Летрам

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛЕТРАМ (LETRAM)

Состав:

действующее вещество: леветирацетам (levetiracetam);

1 мл содержит 100 мг леветирацетама;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия ацетат тригидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код АТХ N03A X14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Активное вещество леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), химическая структура которого отличается от известных противосудорожных лекарственных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, однако установлено, что он отличается от механизма действия известных противосудорожных препаратов. Эксперименты in vitro и in vivo позволяют предположить, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию.

Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путем частичного подавления тока через Са2+-каналы N-типа и снижения высвобождения Са2+ из внутринейрональных депо. Кроме того, он также частично нивелирует подавление ГАМК- и глицин-регулируемого тока, индуцированного цинком и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками мозговой ткани грызунов. Эти участки связывания представляют собой синаптический везикулярный белок 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Леветирацетам и родственные аналоги демонстрируют упорядоченность аффинности к связыванию с синаптическим везикулярным белком 2А, что коррелирует с их противосудорожным действием в аудиогенной модели эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и синаптическим везикулярным белком 2А способствует противосудорожному действию препарата.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей частичных и первично-генерализованных приступов у животных, не вызывая провосудорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.

У человека активность препарата как при частичной, так и при генерализованной форме эпилепсии (эпилептиформные проявления / фотопароксизмальная реакция) подтверждает наличие широкого спектра фармакологического профиля леветирацетама.

Фармакокинетика.

Фармакокинетический (ФК) профиль после внутривенного введения описывается как соответствующий ФК профилю после перорального применения. Однократная доза 1500 мг леветирацетама, разведенного в 100 мл совместимого растворителя и введенного внутривенно в течение 15 минут, является биоэквивалентной дозе леветирацетама 1500 мг в виде трех таблеток по 500 мг, принятых перорально.

Были оценены профили фармакокинетики и безопасности дозировок до 2500 мг и до 4000 мг, разведенных в 100 мл 0,9 % хлорида натрия при внутривенном введении в течение 5 минут и 15 минут соответственно — не выявлено никаких проблем с профилем безопасности.

Леветирацетам является высокорастворимым соединением с высокой проницаемостью. Фармакокинетический профиль является линейным с низкой индивидуальной вариабельностью. Изменений клиренса после многократного применения препарата не наблюдается. Независимость ФК профиля леветирацетама от времени подтверждена внутривенным введением 1500 мг (2 раза в сутки) в течение 4 дней. Нет доказательств наличия каких-либо изменений, связанных с полом, расой или суточным циклом. Фармакокинетический профиль сопоставим у здоровых добровольцев и у пациентов с эпилепсией.

Взрослые и подростки.

Распределение. Данных о распределении препарата в тканях человека нет.

Ни леветирацетам, ни его основной метаболит не связываются в значительной степени с белками плазмы (<10 %). Объем распределения леветирацетама составляет приблизительно 0,5–0,7 л/кг — это значение близко к значению общего объема воды в организме.

Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путем метаболизма (24 % дозы) является ферментативный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита — ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве клеток, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были выявлены два второстепенных метаболита. Один образуется в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6 % от дозы), другой — в результате раскрытия пирролидинового кольца (0,9 % от дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли лишь 0,6 % от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не подавляет глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам проявлял слабое влияние на CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал незначительную индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и данные о взаимодействии in vivo с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на отсутствие значимой индукции ферментов in vivo. Поэтому взаимодействие препарата с другими веществами маловероятно.

Выведение. Период полувыведения препарата из плазмы у взрослых составлял 7±1 ч и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0,96 мл/мин/кг.

Основной путь выведения — с мочой, в среднем 95 % дозы (приблизительно 93 % дозы выделялось в течение 48 часов). Выделение с калом составляло лишь 0,3 % дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляло 66 % и 24 % от дозы соответственно в первые 48 часов.

Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путем клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и о том, что основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к гломерулярной фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается приблизительно на 40 % (10–11 часов). Это связано с ухудшением функций почек у данной популяции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность.

Очевидный общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому для пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составлял приблизительно 25 и 3,1 часа соответственно в междиализный период и во время проведения диализа. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51 % леветирацетама.

Нарушения функции печени.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50 % из-за сопутствующей почечной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Педиатрическая популяция.

Дети в возрасте 4–12 лет.

Фармакокинетика у детей после внутривенного введения не изучалась. Однако с учетом фармакокинетических характеристик леветирацетама у взрослых после внутривенного введения и фармакокинетики у детей после перорального введения, ожидается, что экспозиция (AUC) леветирацетама будет сопоставимой у детей в возрасте от 4 до 12 лет после внутривенного и перорального введения.

После приема однократной дозы препарата перорально (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией (в возрасте от 6 до 12 лет), период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, скорректированный по массе тела, был приблизительно на 30 % выше, чем у взрослых, больных эпилепсией.

После повторного перорального применения препарата (от 20 до 60 мг/кг/сут) детям, больным эпилепсией (в возрасте от 4 до 12 лет), леветирацетам быстро всасывался. Пиковая концентрация в плазме наблюдалась через 0,5–1 часа после приема препарата. Пиковые концентрации и площадь под кривой зависимости концентрации от времени увеличивались линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял приблизительно 5 часов; видимый общий клиренс — 1,1 мл/мин/кг.

Клинические характеристики.

Показания.

Летрам показан в качестве монотерапии для лечения парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет с впервые выявленной эпилепсией.

Летрам показан в качестве добавочной терапии:

• при парциальных приступах с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков и детей в возрасте от 4 лет с эпилепсией;
• при миоклонических судорогах у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;
• при первичных генерализованных тонико-клонических судорогах у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Летрам, концентрат, является альтернативой для пациентов, когда пероральное применение временно невозможно.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, либо к любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противоэпилептические препараты.

Данные клинических исследований, проведённых у взрослых до регистрации, указывают на то, что леветирацетам не влияет на концентрацию в сыворотке крови существующих противоэпилептических средств (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, габапентина и примидона), а также на то, что противоэпилептические лекарственные средства не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Также отсутствуют явные клинические доказательства значимого взаимодействия лекарственных средств у детей, принимающих леветирацетам в дозе до 60 мг/кг/сут.

Ретроспективная оценка фармакокинетики взаимодействия препаратов у детей с эпилепсией (в возрасте от 4 до 17 лет) подтвердила, что добавочная терапия пероральным леветирацетамом не влияла на стабильные концентрации карбамазепина и вальпроата в сыворотке крови при одновременном применении. Однако данные позволяют предположить, что клиренс леветирацетама будет на 20 % выше у детей, принимающих фермент-индуктирующие противоэпилептические лекарственные средства. Коррекция дозы не требуется.

Пробенецид.

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) блокирует канальцевую секрецию, подавляет почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрация этого метаболита остаётся низкой.

Метотрексат.

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/продлению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, одновременно принимающих эти два лекарственных средства.

Пероральные контрацептивы и другие фармакокинетические взаимодействия.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни лютеинизирующего гормона и прогестерона) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизменными. В свою очередь, дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.

Алкоголь.

Отсутствуют данные о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Особенности применения.

Почечная недостаточность.

Применение леветирацетама у пациентов с почечной недостаточностью требует коррекции дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется оценить функцию почек перед определением дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острое поражение почек.

Применение леветирацетама крайне редко ассоциировалось с острым поражением почек, период возникновения которого варьировал от нескольких дней до нескольких месяцев.

Лабораторные исследования крови.

Описаны редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) при применении леветирацетама, обычно в начале лечения. Общий анализ крови рекомендуется пациентам, у которых наблюдаются выраженная слабость, пирексия, рецидивирующие инфекции или нарушения свёртывания (см. раздел «Побочные реакции»).

Суицид.

У пациентов, получавших антиэпилептические средства (включая леветирацетам), отмечались попытки суицида, суицидальные мысли и поведение. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований антиэпилептических лекарственных средств выявил риск возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен.

Поэтому пациенты должны находиться под наблюдением на предмет появления признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и поведения, и при необходимости должно быть назначено соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) рекомендуется обращаться к врачу при появлении признаков депрессии и/или суицидальных мыслей или поведения.

Необычное или агрессивное поведение.

Леветирацетам может вызывать психотические симптомы и нарушения поведения, включая раздражительность и агрессивность. За пациентами, принимающими леветирацетам, следует наблюдать на предмет развития психических симптомов, свидетельствующих о существенных изменениях настроения и/или личности. При появлении такого поведения рекомендуется адаптировать лечение или постепенно отменить его. В случае необходимости отмены лечения см. раздел «Способ применения и дозы».

Обострение приступов.

Как и при применении других противосудорожных лекарственных средств, применение леветирацетама может редко увеличить частоту или тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщали в течение первого месяца после начала применения леветирацетама или при увеличении дозы. Этот эффект был обратимым после прекращения применения препарата или снижения дозы. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за консультацией к врачу при обострении эпилепсии.

Например, недостаточную эффективность лечения или обострение приступов наблюдали у пациентов с эпилепсией, ассоциированной с мутациями α-субъединицы потенциал-зависимых натриевых каналов.

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ).

В ходе постмаркетингового наблюдения сообщали о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. Леветирацетам следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT, у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, влияющие на интервал QT, и у пациентов с соответствующими сопутствующими заболеваниями сердца или электролитным дисбалансом.

Дети.

Имеющиеся данные у детей не указывают на влияние на рост и половое созревание. Однако потенциальное влияние на когнитивные функции, рост, эндокринную систему, половое созревание при применении препарата детьми остаётся неизвестным.

Вспомогательные вещества

Летрам содержит 2,5 ммоль (или 57 мг) натрия на максимальную разовую дозу (0,8 ммоль (или 19 мг) на флакон). Это следует учитывать, если пациент придерживается диеты с контролируемым потреблением натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста.

Специальные рекомендации следует дать женщинам репродуктивного возраста. Лечение леветирацетамом необходимо пересмотреть, если женщина планирует беременность. Как и при применении всех противосудорожных средств, следует избегать внезапной отмены леветирацетама, поскольку это может привести к приступу судорог, что может иметь серьёзные последствия для женщины и нерождённого ребёнка. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку лечение несколькими противосудорожными лекарственными средствами связано с более высоким риском врождённых пороков, чем при применении монотерапии, в зависимости от комбинации препаратов.

Беременность.

Большое количество постмаркетинговых данных, полученных от беременных женщин, принимавших леветирацетам (более 1800 женщин, из которых 1500 принимали препарат в течение первого триместра), не свидетельствует о повышенном риске значительных врождённых пороков. Имеется лишь ограниченное количество данных о развитии нервной системы детей, подвергшихся воздействию монотерапии леветирацетамом in utero. Однако существующие эпидемиологические исследования (около 100 детей) не свидетельствуют о повышенном риске расстройств или задержки развития нервной системы. Леветирацетам можно применять во время беременности, если после тщательной оценки это считается клинически необходимым. В этом случае рекомендуется применять наименьшую эффективную дозу.

Физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. В период беременности наблюдалось снижение концентрации леветирацетама в плазме крови. Снижение концентрации леветирацетама наиболее выражено в III триместре (до 60 % от исходной концентрации до беременности). Необходимо обеспечивать соответствующее клиническое наблюдение за беременной женщиной, получающей лечение леветирацетамом.

Период лактации.

Леветирацетам проникает в грудное молоко человека. Таким образом, грудное вскармливание не рекомендуется. Однако если применение леветирацетама необходимо в период лактации, следует взвесить пользу и риски лечения и важность грудного вскармливания.

Фертильность.

В исследованиях на животных влияния на фертильность выявлено не было. Потенциальный риск для человека неизвестен, поскольку клинические данные отсутствуют.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами или другими механизмами.

Исследований по изучению влияния лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводили. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость, головокружение и другие симптомы, связанные с влиянием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными при занятии деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что их способность к такой деятельности не нарушена.

Способ применения и дозы.

Терапию леветирацетамом можно начинать с внутривенного или перорального применения. Переход с перорального применения на внутривенное может быть осуществлён непосредственно без титрования. При этом общая суточная доза и кратность применения остаются неизменными.

Частичные приступы.

Рекомендуемая доза для монотерапии (пациенты в возрасте от 16 лет) и дополнительной терапии одинакова и указана ниже.

Все показания.

Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела 50 кг или более.

Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки. Это начальная доза, назначаемая в первый день лечения. Однако врач может назначить более низкую начальную дозу — 250 мг 2 раза в сутки — с учётом оценки снижения частоты судорог по сравнению с потенциальными побочными реакциями. Эту дозу можно увеличить до 500 мг 2 раза в сутки через 2 недели.

В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить до 1500 мг 2 раза в сутки. Изменение дозы возможно путём увеличения или уменьшения на 250 мг или 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 недели.

Подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг и дети в возрасте от 4 лет.

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от массы тела, возраста и дозы. По вопросам коррекции дозировки в зависимости от массы тела см. раздел «Дети».

Продолжительность лечения.

Нет опыта внутривенного применения леветирацетама более 4 дней.

Прекращение лечения.

При необходимости прекращения приёма препарата отмену рекомендуется проводить постепенно (например, для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более — снижать дозу на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 недели; для детей и подростков с массой тела менее 50 кг — разовую дозу следует снижать не более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели).

Особые популяции.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста проводится по тем же рекомендациям, что и у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Почечная недостаточность»).

Почечная недостаточность.

Суточную дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния функции почек.

Для взрослых дозу корректируют, как указано в таблице 1.

Для коррекции дозы по таблице необходимо определить уровень клиренса креатинина (КК) у пациента в миллилитрах в минуту, исходя из значения креатинина сыворотки (мг/дл). КК для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг рассчитывают по формуле:

Затем КК корректируют в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ), как показано далее:

Таблица 1

Коррекция дозы для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг, имеющих нарушение функции почек

(1) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуемая нагрузочная доза составляет 750 мг.

(2) После диализа рекомендуемая дополнительная доза — от 250 до 500 мг.

Для детей с нарушением функции почек требуется коррекция дозы леветирацетама в зависимости от состояния функции почек, поскольку клиренс леветирацетама связан с функцией почек. Эти рекомендации основаны на исследовании с участием пациентов с нарушением функции почек.

Для детей и подростков СКФ в мл/мин/1,73 м² можно рассчитать на основании уровня креатинина в сыворотке крови (мг/дл) по следующей формуле (формула Шварца):

ks = 0,55 у детей в возрасте до 13 лет и у девочек-подростков;

ks = 0,7 у мальчиков-подростков.

Таблица 2

Рекомендации по коррекции дозы для детей и подростков с нарушением функции почек и массой тела менее 50 кг

• В первый день лечения леветирацетамом рекомендуемая нагрузочная доза составляет 15 мг/кг (0,15 мл/кг).
  • После диализа рекомендуемая дополнительная доза — от 5 до 10 мг/кг (от 0,05 до 0,10 мл/кг).

Печеночная недостаточность.

Пациентам со слабыми и умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин/1,73 м² суточную поддерживающую дозу рекомендуется снизить на 50 %.

Педиатрические пациенты.

Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от массы тела, возраста и дозы.

Монотерапия. Безопасность и эффективность применения леветирацетама в качестве монотерапии у детей и подростков до 16 лет не установлены.

Данные отсутствуют.

Подростки (в возрасте 16–17 лет) с массой тела от 50 кг с частичными приступами с вторичной генерализацией или без неё, у которых впервые диагностирована эпилепсия. См. выше раздел «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела 50 кг или более».

Дополнительная терапия для детей (в возрасте от 4 до 11 лет) и подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг. Начальная терапевтическая доза составляет 10 мг/кг дважды в сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг дважды в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг дважды в сутки каждые две недели. Следует применять наименьшую эффективную дозу при всех показаниях.

Детям с массой тела 50 кг и более следует применять те же дозы, что и взрослым (при всех показаниях).

См. выше раздел «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела 50 кг или более» (при всех показаниях).

Таблица 3

Рекомендации по дозировке для детей и подростков

• Детям с массой тела 25 кг и менее лечение следует начинать с препарата леветирацетам в дозе 100 мг/мл в виде раствора для перорального применения.
  • Доза для детей и подростков с массой тела от 50 кг такая же, как для взрослых.

Дополнительная терапия для детей до 4 лет. Безопасность и эффективность леветирацетама в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий у младенцев и детей до 4 лет не установлены.

Инструкции по применению, использованию и утилизации

Летрам — это концентрат для приготовления раствора для инфузий, предназначенный только для внутривенного введения. Рекомендуемую дозу следует развести растворителем объёмом не менее 100 мл и вводить внутривенно в течение 15 минут.

В таблице 4 приведены инструкции по приготовлению и введению концентрата Летрам для достижения общей суточной дозы 500 мг, 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг; суточную дозу необходимо разделить на два введения.

Таблица 4

Подготовка и введение Летрама, концентрата для раствора для инфузий

Лекарственное средство предназначено для однократного применения, неиспользованный раствор подлежит утилизации.

Была продемонстрирована физическая и химическая стабильность разбавленного концентрата для инфузий в течение 24 часов в ПВХ-пакетах при температуре 15–25 °С.

Растворители:

• 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций;
• раствор Рингера лактатный для инъекций;
• 5 % раствор глюкозы для инъекций.

Раствор с твердыми частицами или изменённым цветом использовать нельзя. Любой неиспользованный раствор или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Раствор для инфузий после разведения

С микробиологической точки зрения продукт следует использовать немедленно после разведения. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несёт ответственность за условия и продолжительность хранения, которые не должны превышать 24 часов при температуре не выше 25 °С, при условии, что разведение проводилось в контролируемых и асептических условиях.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в качестве монотерапии у детей в возрасте до 16 лет не изучались. Данные отсутствуют.

Безопасность и эффективность применения леветирацетама в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий у новорождённых и детей в возрасте до 4 лет не установлены.

Передозировка .

Симптомы . При передозировке леветирацетамом наблюдались сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение сознания; угнетение дыхательной функции и кома.

Лечение. После острой передозировки можно промыть желудок, вызвать рвоту. Специфического антидота для леветирацетама нет. В случае передозировки лечение должно быть симптоматическим и может включать гемодиализ. Эффективность выведения леветирацетама составляет 60 %, первичного метаболита — 74 %.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщали о таких побочных реакциях, как назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение. Профиль побочных реакций, приведенный ниже, основан на обобщенном анализе данных плацебо-контролируемых клинических исследований по всем показаниям, в которых в общей сложности приняли участие 3416 пациентов, получавших леветирацетам. Эти данные дополнены данными применения леветирацетама в соответствующих расширенных открытых исследованиях, а также послерегистрационным опытом. Профиль безопасности леветирацетама, как правило, схож в возрастных группах (взрослые и дети) в отношении установленных показаний при эпилепсии. Поскольку данные о влиянии леветирацетама при внутривенном введении ограничены и с учетом биоэквивалентности, информация о безопасности леветирацетама для внутривенного введения будет основываться на данных о пероральном применении препарата.

Побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях (в отношении взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца) и в постмаркетинговый период, указаны в таблице 5 по системам органов и с определением их частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000).

Таблица 5

* Распространенность значительно выше у японцев по сравнению с пациентами неяпонского происхождения.

** В период пострегистрационного наблюдения очень редкие случаи развития обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) наблюдались у пациентов с ОКР или психическими нарушениями в анамнезе.

Описание отдельных нежелательных реакций

Риск анорексии выше при одновременном применении топирамата и леветирацетама.

В нескольких случаях алопеции нормальное состояние восстанавливалось после прекращения приема леветирацетама.

В некоторых случаях панцитопении была установлена супрессия костного мозга.

Случаи энцефалопатии обычно наблюдались в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимыми после прекращения терапии.

Дети

Среди пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет в общей сложности 190 пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 60 из этих пациентов получали леветирацетам в ходе плацебо-контролируемых исследований. Среди пациентов в возрасте 4–16 лет в общей сложности 645 пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 233 из этих пациентов получали леветирацетам в ходе плацебо-контролируемых исследований. В обеих указанных возрастных группах эти данные дополнены данными о применении леветирацетама в пострегистрационный период.

Кроме того, в ходе пострегистрационного исследования безопасности препарата лечение получали 101 младенец в возрасте до 12 месяцев. Новых данных о безопасности применения леветирацетама младенцам с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев получено не было.

Профиль побочных реакций леветирацетама в целом схож в различных возрастных группах и при всех утвержденных показаниях эпилепсии. Результаты по безопасности применения препарата детям, полученные в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением побочных реакций со стороны поведения и психики, которые у детей наблюдались чаще, чем у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет рвота (очень часто, 11,2 %), возбуждение (часто, 3,4 %), изменение настроения (часто, 2,1 %), аффективная лабильность (часто, 1,7 %), агрессия (часто, 8,2 %), отклонения в поведении (часто, 5,6 %) и летаргия (часто, 3,9 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности. У младенцев и детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7 %) и нарушения координации (часто, 3,3 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности.

Известно, что в исследовании безопасности у детей проводилась оценка влияния леветирацетама на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей в возрасте от 4 до 16 лет с частичными приступами. Леветирацетам не отличался (не проявлял меньшей эффективности) от плацебо по изменениям по сравнению с исходными показателями по шкале «Внимание и память — Лейтер Р», суммарного балла скрининга памяти в популяции по протоколу. Результаты, связанные с поведенческими и эмоциональными функциями, указывали на усиление у пациентов, получавших леветирацетам, агрессивного поведения, определяемого стандартизированно и систематически с использованием валидизированных инструментов (СВСL — Achenbach Child Behavior Checklist — Контрольный список детского поведения Ахенбаха). Однако у пациентов, принимавших леветирацетам в рамках длительного исследования с открытой этикеткой с отслеживанием отдаленных результатов, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческой и эмоциональной функции, в частности показатели агрессивного поведения не были хуже исходных.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 5 мл (500 мг) во флаконе, по 1 или по 10 флаконов в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Аспиро Фарма Лимитед / Aspiro Pharma Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Сі.№321, Биотех парк, Фейз-ІІІ, Каркапатла Виледж, Маркук Мандал, Сиддипет Дист-502281, Телангана Стейт, Индия.

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.