Letram

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LETRAM (LETRAM)

Composizione:

sostanza attiva: levetiracetam;

1 ml contiene 100 mg di levetiracetam;

sostanze eccipienti: sodio cloruro, sodio acetato triidrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente, incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici. Levetiracetam.

Codice ATC N03A X14.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il principio attivo levetiracetam è un derivato della pirrolidone (l’enantiomero S di alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetammide), chimicamente diverso dai noti farmaci antiepilettici.

Meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione del levetiracetam non è completamente chiarito, ma si è dimostrato diverso da quello dei noti farmaci antiepilettici. Studi in vitro e in vivo suggeriscono che il levetiracetam non altera le caratteristiche fondamentali delle cellule nervose né la normale neurotrasmissione.

Studi in vitro hanno mostrato che il levetiracetam influenza i livelli intraneuronali di Ca²⁺ attraverso un parziale inibizione del flusso attraverso i canali del calcio di tipo N e una riduzione del rilascio di Ca²⁺ dai depositi intraneuronali. Inoltre, attenua parzialmente l’inibizione indotta da zinco e β-carboline del flusso regolato da GABA e glicina. Ulteriori studi in vitro hanno dimostrato che il levetiracetam si lega a specifici siti nel tessuto cerebrale di roditori. Questo sito di legame è la proteina sinaptica vescicolare 2A, coinvolta nella fusione delle vescicole e nel rilascio dei neurotrasmettitori. Il levetiracetam e i suoi analoghi strutturali mostrano un ordine di affinità per il legame con la proteina sinaptica vescicolare 2A che correla con la loro attività anticonvulsivante nel modello di epilessia audiogenica nei topi. Questi risultati suggeriscono che l’interazione tra levetiracetam e la proteina sinaptica vescicolare 2A contribuisce all’effetto antiepilettico del farmaco.

Effetti farmacodinamici

Il levetiracetam protegge contro le convulsioni in un’ampia varietà di modelli animali di crisi parziali e generalizzate primarie, senza indurre effetti proconvulsivanti. Il metabolita principale è inattivo.

Nell’uomo, l’attività del farmaco sia nella forma parziale che generalizzata dell’epilessia (manifestazioni epilettiformi / risposta fotoparossistica) conferma un ampio spettro di profilo farmacologico del levetiracetam.

Farmacocinetica.

Il profilo farmacocinetico (PK) dopo somministrazione endovenosa è descritto come sovrapponibile a quello dopo somministrazione orale. Una dose singola di 1500 mg di levetiracetam, diluita in 100 ml di solvente compatibile e somministrata per via endovenosa nell’arco di 15 minuti, è bioequivalente a una dose di 1500 mg di levetiracetam sotto forma di tre compresse da 500 mg assunte per via orale.

Sono stati valutati i profili farmacocinetici e di sicurezza di dosi fino a 2500 mg e fino a 4000 mg, diluite in 100 ml di cloruro di sodio 0,9% e somministrate per via endovenosa rispettivamente in 5 e 15 minuti: non sono emersi problemi di sicurezza.

Il levetiracetam è un composto altamente solubile con elevata permeabilità. Il profilo farmacocinetico è lineare con bassa variabilità individuale. Non si osservano variazioni nella clearance dopo somministrazione ripetuta. L’indipendenza del profilo PK dal tempo è stata confermata dalla somministrazione endovenosa di 1500 mg (2 volte al giorno) per 4 giorni. Non ci sono evidenze di variazioni correlate al sesso, alla razza o al ritmo circadiano. Il profilo farmacocinetico è comparabile tra soggetti sani e pazienti con epilessia.

Adulti e adolescenti.

Distribuzione. Non sono disponibili dati sulla distribuzione del farmaco nei tessuti umani.

Né il levetiracetam né il suo metabolita principale si legano in misura significativa alle proteine plasmatiche (<10%). Il volume di distribuzione del levetiracetam è di circa 0,5–0,7 l/kg, valore prossimo a quello del volume totale di acqua corporea.

Metabolismo del levetiracetam nell’uomo è trascurabile. La via principale di metabolismo (24% della dose) è l’idrolisi enzimatica del gruppo acetammide. Le isoforme del citocromo P450 epatico non sono coinvolte nella formazione del metabolita principale — ucb L057. L’idrolisi del gruppo acetammide è stata osservata in molte cellule, comprese quelle del sangue. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo.

Sono stati identificati anche due metaboliti minori: uno derivante dall’idrossilazione dell’anello pirrolidone (1,6% della dose), l’altro dalla rottura dell’anello pirrolidinico (0,9% della dose).

Altri componenti non identificati rappresentano solo lo 0,6% della dose.

Non è stata osservata interconversione degli enantiomeri del levetiracetam o del suo metabolita principale in condizioni in vivo.

Studi in vitro hanno dimostrato che il levetiracetam e il suo metabolita principale non inibiscono l’attività delle principali isoforme del citocromo P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), delle glucuroniltransferasi (UGT1A1 e UGT1A6) e dell’epossidoidrolasi. Inoltre, il levetiracetam non inibisce in vitro la glucuronidazione dell’acido valproico. In colture di epatociti umani, il levetiracetam ha mostrato un debole effetto su CYP1A2, SULT1E1 o UGT1A1. Il levetiracetam induce in modo trascurabile CYP2B6 e CYP3A4. I dati in vitro e quelli sugli studi di interazione in vivo con contraccettivi orali, digossina e warfarin indicano l’assenza di una significativa induzione enzimatica in vivo. Pertanto, interazioni farmacologiche con altre sostanze sono improbabili.

Eliminazione. Il tempo di dimezzamento plasmatico del farmaco negli adulti è di 7±1 ore e non dipende dalla dose, dalla via di somministrazione né dalla somministrazione ripetuta. La clearance totale media è di 0,96 ml/min/kg.

La via principale di eliminazione è urinaria, con una media del 95% della dose (circa il 93% della dose eliminata entro 48 ore). L’eliminazione fecale è solo dello 0,3% della dose.

L’eliminazione cumulativa urinaria di levetiracetam e del suo metabolita principale è stata rispettivamente del 66% e del 24% della dose entro le prime 48 ore.

La clearance renale di levetiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg, indicando che il levetiracetam viene eliminato mediante filtrazione glomerulare seguita da riassorbimento tubulare, mentre il metabolita principale viene eliminato anche mediante secrezione tubulare attiva oltre alla filtrazione glomerulare. L’eliminazione del levetiracetam correla con la clearance della creatinina.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani, il tempo di dimezzamento aumenta di circa il 40% (10–11 ore), a causa del deterioramento della funzionalità renale in questa popolazione (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza renale.

La clearance totale apparente di levetiracetam e del suo metabolita principale correla con la clearance della creatinina. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale moderata o grave si raccomanda un’adeguata riduzione della dose di mantenimento di levetiracetam in base alla clearance della creatinina (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con anuria allo stadio terminale della malattia renale, il tempo di dimezzamento è di circa 25 ore tra le sedute di dialisi e di 3,1 ore durante la dialisi. In una seduta di dialisi tipica della durata di 4 ore, viene eliminato il 51% del levetiracetam.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non si osservano variazioni clinicamente significative nella clearance del levetiracetam. Nella maggior parte dei pazienti con grave compromissione epatica, la clearance del levetiracetam è ridotta di oltre il 50% a causa dell’insufficienza renale concomitante (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Popolazione pediatrica.

Bambini di età compresa tra 4 e 12 anni.

La farmacocinetica nei bambini dopo somministrazione endovenosa non è stata studiata. Tuttavia, considerando le caratteristiche farmacocinetiche del levetiracetam negli adulti dopo somministrazione endovenosa e la farmacocinetica nei bambini dopo somministrazione orale, si prevede che l’esposizione (AUC) al levetiracetam sia simile nei bambini di età compresa tra 4 e 12 anni dopo somministrazione endovenosa e orale.

Dopo somministrazione orale singola (20 mg/kg) in bambini con epilessia (6–12 anni), il tempo di dimezzamento del levetiracetam è stato di 6 ore. La clearance apparente, corretta per il peso corporeo, è risultata circa il 30% più alta rispetto agli adulti con epilessia.

Dopo somministrazione orale ripetuta (20–60 mg/kg/giorno) in bambini con epilessia (4–12 anni), il levetiracetam viene rapidamente assorbito. La concentrazione plasmatica massima si verifica entro 0,5–1 ora dall’assunzione. Le concentrazioni massime e l’area sotto la curva concentrazione-tempo aumentano linearmente con la dose. Il tempo di dimezzamento è di circa 5 ore; la clearance totale apparente è di 1,1 ml/min/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Letram è indicato come monoterapia per il trattamento delle crisi parziali, con o senza generalizzazione secondaria, negli adulti e negli adolescenti a partire dai 16 anni di età con epilessia di recente diagnosi.

Letram è indicato come terapia aggiuntiva:

• per crisi parziali, con o senza generalizzazione secondaria, negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 4 anni di età con epilessia;
• per crisi miocloniche negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia mioclonica giovanile;
• per crisi tonico-cloniche generalizzate primarie negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia generalizzata idiopatica.

Letram, concentrato, rappresenta un'alternativa per i pazienti in cui la somministrazione orale è temporaneamente impossibile.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al levetiracetam o ad altri derivati della pirrolidone, o a qualsiasi eccipiente.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci antiepilettici.

I dati clinici pre-registrazione negli adulti indicano che il levetiracetam non influenza la concentrazione plasmatica dei farmaci antiepilettici esistenti (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone) e che i farmaci antiepilettici non influenzano la farmacocinetica del levetiracetam.

Non sono inoltre emerse evidenze cliniche di interazioni significative con altri farmaci nei bambini che assumono levetiracetam fino a una dose di 60 mg/kg/die.

Una valutazione retrospettiva della farmacocinetica delle interazioni nei bambini con epilessia (da 4 a 17 anni) ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam per somministrazione orale non influisce sulla concentrazione plasmatica in stato stazionario quando somministrata contemporaneamente a carbamazepina e valproato. Tuttavia, i dati suggeriscono che la clearance del levetiracetam potrebbe essere del 20% superiore nei bambini che assumono farmaci antiepilettici induttori enzimatici. Non è richiesta alcuna correzione della dose.

Probenecid.

La probenecid (500 mg quattro volte al giorno) blocca la secrezione tubulare renale, inibisce la clearance renale del metabolita principale, ma non del levetiracetam stesso. Tuttavia, la concentrazione di questo metabolita rimane bassa.

Metotrexato.

È stato riportato che l'assunzione contemporanea di levetiracetam e metotrexato riduce la clearance del metotrexato, portando ad un aumento o prolungamento della concentrazione plasmatica di metotrexato fino a livelli potenzialmente tossici. I livelli plasmatici di metotrexato e levetiracetam devono essere attentamente monitorati nei pazienti che assumono contemporaneamente questi due farmaci.

Contraccettivi orali e altre interazioni farmacocinetiche.

Il levetiracetam alla dose giornaliera di 1000 mg non modifica la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); gli indici endocrini (livelli dell'ormone luteinizzante e progesterone) non sono modificati. Il levetiracetam alla dose giornaliera di 2000 mg non modifica la farmacocinetica della digossina e della warfarina; i valori del tempo di protrombina sono rimasti invariati. La digossina, i contraccettivi orali e la warfarina a loro volta non influenzano la farmacocinetica del levetiracetam quando somministrati contemporaneamente.

Alcol.

Non sono disponibili dati sull'interazione tra levetiracetam e alcol.

Caratteristiche particolari di impiego.

Insufficienza renale.

L'uso di levetiracetam nei pazienti con insufficienza renale richiede un'adeguata aggiustamento della dose. Nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di stabilire la dose del farmaco (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Lesione renale acuta.

L'uso di levetiracetam è stato molto raramente associato a lesione renale acuta, con un periodo di insorgenza variabile da alcuni giorni a diversi mesi.

Esami ematici di laboratorio.

Sono stati riportati raramente casi di riduzione del numero delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in relazione all'uso di levetiracetam, di solito all'inizio del trattamento. Si raccomanda un emocromo completo nei pazienti che presentano debolezza marcata, febbre, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Suicidio.

Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici (incluso il levetiracetam) sono stati osservati tentativi di suicidio, pensieri suicidi e comportamenti suicidari. Un'analisi metanalitica di studi randomizzati controllati con placebo ha evidenziato un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari con l'uso di farmaci antiepilettici. Il meccanismo di questo rischio è sconosciuto.

Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di depressione e/o pensieri e comportamenti suicidari, e deve essere avviato un trattamento adeguato. Ai pazienti (e alle persone che se ne prendono cura) si raccomanda di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi depressivi e/o di pensieri o comportamenti suicidari.

Comportamento insolito o aggressivo.

Il levetiracetam può causare sintomi psicotici e disturbi del comportamento, inclusa irritabilità e aggressività. I pazienti in trattamento con levetiracetam devono essere monitorati per lo sviluppo di sintomi psichici indicativi di significativi cambiamenti dell'umore e/o della personalità. In caso di comparsa di tali comportamenti, si raccomanda di adattare il trattamento o di interromperlo gradualmente. In caso di necessità di sospensione del trattamento, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Peggioramento delle crisi.

Come con altri farmaci antiepilettici, l'uso di levetiracetam può raramente aumentare la frequenza o la gravità delle crisi. Questo effetto paradossale è stato più frequentemente riportato durante il primo mese di trattamento con levetiracetam o dopo un aumento della dose. Tale effetto è risultato reversibile dopo l'interruzione del farmaco o la riduzione della dose. Ai pazienti si raccomanda di consultare immediatamente il medico in caso di peggioramento dell'epilessia.

Ad esempio, una ridotta efficacia del trattamento o il peggioramento delle crisi sono stati osservati in pazienti con epilessia associata a mutazioni della subunità alfa dei canali del sodio dipendenti dal potenziale.

Prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma (ECG).

Durante la sorveglianza post-commercializzazione sono stati riportati rari casi di prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG. Il levetiracetam deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento dell'intervallo QT, nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che influenzano l'intervallo QT, e nei pazienti con patologie cardiache preesistenti o squilibri elettrolitici.

Bambini.

I dati disponibili nei bambini non indicano effetti sulla crescita e sulla maturazione sessuale. Tuttavia, l'eventuale impatto sulle capacità cognitive, sulla crescita, sul sistema endocrino e sulla maturazione sessuale con l'uso del farmaco nei bambini rimane sconosciuto.

Sostanze eccipienti.

Letram contiene 2,5 mmol (o 57 mg) di sodio per dose massima singola (0,8 mmol (o 19 mg) per flaconcino). Questo aspetto deve essere preso in considerazione se il paziente segue una dieta con controllo dell'assunzione di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Particolari raccomandazioni devono essere fornite alle donne in età fertile. Il trattamento con levetiracetam deve essere riesaminato se una donna pianifica una gravidanza. Come con tutti gli antiepilettici, si deve evitare la sospensione improvvisa di levetiracetam, poiché ciò potrebbe causare crisi convulsive, con potenziali gravi conseguenze per la donna e per il feto. Ove possibile, si raccomanda la terapia con un solo farmaco, poiché il trattamento con più farmaci antiepilettici è associato a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda della combinazione di farmaci utilizzati.

Gravidanza.

Un ampio numero di dati post-commercializzazione provenienti da donne in gravidanza che hanno assunto levetiracetam (oltre 1800 donne, di cui 1500 durante il primo trimestre) non indica un aumento del rischio di malformazioni congenite significative. Esiste solo un numero limitato di dati riguardo allo sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti in utero alla monoterapia con levetiracetam. Tuttavia, gli studi epidemiologici disponibili (circa 100 bambini) non indicano un aumento del rischio di disturbi o ritardi nello sviluppo del sistema nervoso. Il levetiracetam può essere utilizzato durante la gravidanza se, dopo un'attenta valutazione, si ritiene clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa.

Le modificazioni fisiologiche durante la gravidanza possono alterare la concentrazione di levetiracetam. Durante la gravidanza si è osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di levetiracetam. La riduzione della concentrazione di levetiracetam è più pronunciata nel III trimestre (fino al 60% rispetto alla concentrazione pre-gravidanza). È necessario assicurare un adeguato monitoraggio clinico della donna incinta in trattamento con levetiracetam.

Allattamento.

Il levetiracetam passa nel latte materno umano. Pertanto, l'allattamento al seno non è raccomandato. Tuttavia, se l'uso di levetiracetam è necessario durante l'allattamento, devono essere valutati attentamente i benefici e i rischi del trattamento e l'importanza dell'allattamento.

Fertilità.

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità. Il potenziale rischio nell'uomo è sconosciuto, poiché non sono disponibili dati clinici.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto del farmaco sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. A causa della possibile sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza, vertigini e altri sintomi correlati all'effetto sul sistema nervoso centrale, specialmente all'inizio del trattamento o durante l'aumento della dose. Pertanto, tali pazienti devono essere cauti nelle attività che richiedono un'elevata concentrazione, come la guida di autoveicoli o il lavoro con macchinari. Ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di autoveicoli o dall'uso di macchinari finché non si sia stabilito che la loro capacità di svolgere tali attività non è compromessa.

Modalità e posologia.

La terapia con levetiracetam può essere iniziata per via endovenosa o per os. È possibile passare direttamente dalla somministrazione orale a quella endovenosa senza necessità di titolazione. In tal caso, la dose giornaliera totale e la frequenza di somministrazione rimangono invariate.

Crisi parziali.

La dose raccomandata per la monoterapia (pazienti di età pari o superiore a 16 anni) e per la terapia aggiuntiva è la stessa e indicata di seguito.

Tutte le indicazioni.

Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo di 50 kg o superiore.

La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa è la dose iniziale da somministrare già dal primo giorno di trattamento. Tuttavia, il medico può scegliere una dose iniziale inferiore di 250 mg due volte al giorno, in base alla valutazione del rapporto tra riduzione della frequenza delle crisi e potenziali reazioni avverse. Tale dose può essere aumentata a 500 mg due volte al giorno dopo 2 settimane.

In base al quadro clinico e alla tollerabilità del farmaco, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 1500 mg due volte al giorno. Le modifiche della dose possono essere effettuate aumentando o riducendo di 250 mg o 500 mg due volte al giorno ogni 2–4 settimane.

Adolescenti (da 12 a 17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg e bambini a partire da 4 anni.

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione più appropriati in base al peso corporeo, all'età e alla dose richiesta. Per quanto riguarda l'adeguamento del dosaggio in funzione del peso corporeo, si rimanda alla sezione «Bambini».

Durata del trattamento.

Non vi è esperienza di somministrazione endovenosa di levetiracetam per un periodo superiore a 4 giorni.

Sospensione del trattamento.

In caso di necessità di interrompere il trattamento, si raccomanda di farlo in modo graduale (ad esempio, per adulti e adolescenti con peso corporeo di 50 kg o superiore: ridurre la dose di 500 mg due volte al giorno ogni 2−4 settimane; per bambini e adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg: ridurre la dose singola di non più di 10 mg/kg due volte al giorno ogni 2 settimane).

Popolazioni particolari.

Pazienti anziani (65 anni e oltre).

La dose per i pazienti anziani deve essere aggiustata secondo le stesse raccomandazioni previste per i pazienti con insufficienza renale (vedi sezione «Insufficienza renale»).

Insufficienza renale.

La dose giornaliera deve essere adattata individualmente in base allo stato della funzionalità renale.

Negli adulti, la dose deve essere aggiustata come indicato nella tabella 1.

Per l'aggiustamento della dose sulla base della tabella, è necessario determinare il valore del clearancio della creatinina (CC) del paziente in millilitri al minuto, calcolato a partire dal valore della creatinina sierica (mg/dl). Il CC negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo superiore a 50 kg viene calcolato secondo la formula:

Successivamente, le CC vengono corrette in base alla superficie corporea (SC), come indicato di seguito:

Tabella 1

Adeguamento della dose per adulti e adolescenti con peso corporeo superiore a 50 kg che presentano compromissione della funzionalità renale

(1) Nel primo giorno di trattamento con levetiracetam, è raccomandata una dose di carico di 750 mg.

(2) Dopo la dialisi, è raccomandata una dose aggiuntiva compresa tra 250 e 500 mg.

Nei bambini con compromissione della funzionalità renale è necessario un aggiustamento della dose di levetiracetam in base allo stato della funzionalità renale, poiché il clearanсe del levetiracetam è correlato alla funzionalità renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio condotto su pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Nei bambini e negli adolescenti, la clearance corporea (CC) in ml/min/1,73 m² può essere calcolata in base al livello di creatinina nel siero (mg/dl) utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz):

ks = 0,55 nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle ragazze adolescenti;

ks = 0,7 nei ragazzi adolescenti.

Tabella 2

Raccomandazioni per la correzione della dose nei bambini e negli adolescenti con compromissione della funzione renale e con peso corporeo inferiore a 50 kg

• Il primo giorno di trattamento con levetiracetam si raccomanda una dose di carico di 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
  • Dopo la dialisi si raccomanda una dose supplementare di 5-10 mg/kg (da 0,05 a 0,10 ml/kg).

Insufficienza epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina potrebbe non rispecchiare pienamente il grado di insufficienza renale. Pertanto, nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min/1,73 m² si raccomanda di ridurre la dose giornaliera di mantenimento del 50%.

Pazienti pediatrici.

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione più appropriati in base al peso corporeo, all'età e alla dose richiesta.

Monoterapia.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di levetiracetam come monoterapia nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 16 anni non sono state stabilite.

Dati non disponibili.

Adolescenti (di età compresa tra 16 e 17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg con crisi parziali, con o senza generalizzazione secondaria, nei quali è stata diagnosticata per la prima volta l'epilessia. Vedi sezione precedente «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12-17 anni) con peso corporeo di 50 kg o superiore».

Terapia aggiuntiva per bambini (4-11 anni) e adolescenti (12-17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg. La dose terapeutica iniziale è di 10 mg/kg due volte al giorno.

In base alla risposta clinica e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 30 mg/kg due volte al giorno. L'aumento o la riduzione della dose non deve superare i 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane. Si deve utilizzare la dose efficace più bassa per tutte le indicazioni.

Nei bambini con peso corporeo di 50 kg o superiore si devono utilizzare le stesse dosi previste per gli adulti (per tutte le indicazioni).

Vedi sezione precedente «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12-17 anni) con peso corporeo di 50 kg o superiore» (per tutte le indicazioni).

Tabella 3

Raccomandazioni posologiche per bambini e adolescenti

• Per i bambini con un peso corporeo pari o inferiore a 25 kg, il trattamento deve essere iniziato con levitiracetam 100 mg/ml in forma di soluzione orale.
  • La dose per bambini e adolescenti con un peso corporeo di 50 kg è la stessa prevista per gli adulti.

Terapia aggiuntiva per bambini sotto i 4 anni. Non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia del levitiracetam sotto forma di concentrato per soluzione per infusione nei neonati e nei bambini sotto i 4 anni di età.

Istruzioni per l'uso, l'applicazione e lo smaltimento

Letram è un concentrato per soluzione per infusione, destinato esclusivamente all'uso endovenoso. La dose raccomandata deve essere diluita con un solvente in un volume non inferiore a 100 ml e somministrata per via endovenosa nell'arco di 15 minuti.

La tabella 4 fornisce le istruzioni per la preparazione e la somministrazione del concentrato Letram al fine di ottenere una dose giornaliera totale di 500 mg, 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg; la dose giornaliera deve essere suddivisa in due somministrazioni.

Tabella 4

Preparazione e somministrazione di Letram, concentrato per soluzione per infusione

Il medicinale è destinato a un solo utilizzo; la soluzione non utilizzata deve essere smaltita.

È stata dimostrata stabilità chimica e fisica del concentrato diluito per infusione per 24 ore in sacche in PVC alla temperatura di 15–25 °C.

Solventi:

• Soluzione 0,9 % di sodio cloruro per iniezione;
• Soluzione di Ringer lattato per iniezione;
• Soluzione 5 % di glucosio per iniezione.

Non utilizzare soluzioni contenenti particelle solide o che presentino cambiamenti di colore. Ogni soluzione non utilizzata o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Soluzione per infusione dopo diluizione

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, l'utilizzatore è responsabile delle condizioni e della durata dello stoccaggio, che non devono superare le 24 ore a una temperatura non superiore a 25 °C, a condizione che la diluizione sia stata effettuata in condizioni controllate e asettiche.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale come monoterapia nei bambini di età inferiore a 16 anni non sono state studiate. Non sono disponibili dati.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di levetiracetam come concentrato per preparare soluzione per infusione nei neonati e nei bambini di età inferiore a 4 anni non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Sintomi. In caso di sovradosaggio di levetiracetam sono stati osservati sonnolenza, agitazione, aggressività, depressione della coscienza; depressione della funzione respiratoria e coma.

Trattamento. Dopo un sovradosaggio acuto, è possibile effettuare lo svuotamento gastrico o indurre il vomito. Non esiste un antidoto specifico per il levetiracetam. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e può includere emodialisi. L'efficacia di rimozione del levetiracetam è del 60 %, del metabolita primario è del 74 %.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state nasofaringite, sonnolenza, cefalea, affaticamento e capogiri. Il profilo delle reazioni avverse riportato si basa su un'analisi aggregata dei dati degli studi clinici controllati con placebo per tutte le indicazioni, nei quali hanno partecipato complessivamente 3416 pazienti trattati con levitiracetam. Questi dati sono integrati dall'esperienza con levitiracetam in studi aperti estesi pertinenti e dall'esperienza post-marketing. Il profilo di sicurezza del levitiracetam è generalmente simile nei diversi gruppi d'età (adulti e bambini) per le indicazioni epatili stabilite. Poiché i dati sull'effetto del levitiracetam per somministrazione endovenosa sono limitati e considerata la bioequivalenza, le informazioni sulla sicurezza del levitiracetam per somministrazione endovenosa si baseranno sui dati relativi alla somministrazione orale del medicinale.

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici (per adulti, adolescenti, bambini e neonati a partire da 1 mese di età) e durante il periodo post-marketing sono elencate nella Tabella 5, classificate per sistemi e organi e con l'indicazione della loro frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a <1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a <1/100); raro (da ≥ 1/10000 a <1/1000); e molto raro (<1/10000).

Tabella 5

* La prevalenza è significativamente più alta nei giapponesi rispetto ai pazienti di origine non giapponese.

** Durante la sorveglianza post-marketing, sono stati riportati casi molto rari di sviluppo di disturbi ossessivo-compulsivi (DOC) in pazienti con anamnesi di DOC o disturbi psichici.

Descrizione di singole reazioni avverse

Il rischio di anoressia è maggiore in caso di somministrazione concomitante di topiramato e Letram.

In alcuni casi, la normalizzazione della condizione è stata osservata dopo l’interruzione del trattamento con Letram.

In alcuni casi di pancitopenia è stata riscontrata soppressione del midollo osseo.

I casi di encefalopatia sono generalmente stati osservati all’inizio del trattamento (da alcuni giorni a diversi mesi) e sono risultati reversibili dopo l’interruzione del trattamento.

Bambini

Tra i pazienti di età compresa tra 1 mese e 4 anni, complessivamente 190 pazienti hanno ricevuto il trattamento con Letram durante studi aggiuntivi controllati con placebo e studi aperti. Di questi, 60 pazienti hanno ricevuto Letram durante studi controllati con placebo. Tra i pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, complessivamente 645 pazienti hanno ricevuto il trattamento con Letram durante studi aggiuntivi controllati con placebo e studi aperti. Di questi, 233 pazienti hanno ricevuto Letram durante studi controllati con placebo. Per entrambi i gruppi di età sopra indicati, questi dati sono stati integrati con informazioni sull’uso di Letram nel periodo post-registrazione.

Inoltre, in uno studio post-registrazione sulla sicurezza del farmaco, 101 neonati di età inferiore a 12 mesi hanno ricevuto il trattamento. Non sono emerse nuove informazioni sulla sicurezza dell’uso di Letram nei neonati con epilessia di età inferiore a 12 mesi.

Il profilo delle reazioni avverse di Letram è in generale simile tra i diversi gruppi di età e per tutte le indicazioni approvate per l’epilessia. I risultati sulla sicurezza dell’uso del farmaco nei bambini ottenuti negli studi clinici controllati con placebo corrispondono al profilo di sicurezza di Letram negli adulti, ad eccezione degli effetti avversi comportamentali e psichiatrici, che nei bambini si sono verificati con maggiore frequenza rispetto agli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, vomito (molto frequente, 11,2%), agitazione (frequente, 3,4%), alterazione dell’umore (frequente, 2,1%), labilità affettiva (frequente, 1,7%), aggressività (frequente, 8,2%), alterazioni del comportamento (frequente, 5,6%) e letargia (frequente, 3,9%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altri gruppi di età o rispetto al profilo di sicurezza generale. Nei neonati e nei bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, irritabilità (molto frequente, 11,7%) e disturbi della coordinazione (frequente, 3,3%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altri gruppi di età o rispetto al profilo di sicurezza generale.

È noto che in uno studio sulla sicurezza condotto su bambini è stata valutata l’influenza di Letram sugli indicatori cognitivi e neuropsicologici nei bambini di età compresa tra 4 e 16 anni con crisi parziali. Letram non si è differenziato (non ha mostrato minore efficacia) rispetto al placebo riguardo ai cambiamenti rispetto ai valori basali nel punteggio del test "Attenzione e memoria – Leiter R" e nel punteggio totale dello screening della memoria nella popolazione per protocollo. I risultati relativi alle funzioni comportamentali ed emotive hanno indicato un aumento, nei pazienti trattati con Letram, di comportamenti aggressivi, valutati in modo standardizzato e sistematico mediante strumenti validati (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Lista di controllo del comportamento infantile di Achenbach). Tuttavia, nei pazienti che hanno assunto Letram durante uno studio a lungo termine in aperto con follow-up a lungo termine, in media non è stato osservato un peggioramento delle funzioni comportamentali ed emotive, in particolare i punteggi relativi al comportamento aggressivo non sono risultati peggiori rispetto ai valori basali.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato per la Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

5 ml (500 mg) in flacone, 1 o 10 flaconi per confezione.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Aspiro Pharma Limited / Aspiro Pharma Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.