Letram

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU LETRAM (LETRAM)

Skład:

substancja czynna: lewetyracetam (levetiracetam);

1 ml zawiera 100 mg lewetyracetamu;

substancje pomocnicze: natrium chloridum, natrium acetas trihydricus, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Stężony roztwór do sporządzania roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Lewetyracetam.

Kod ATX N03A X14.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Substancja czynna lewetyracetam jest pochodną pirrolidynu (S-enancjomerem alfa-etylo-2-okso-1-pirolidyno-acetylamidu), której struktura chemiczna różni się od znanych leków przeciwpadaczkowych.

Mechanizm działania

Mechanizm działania lewetyracetamu nie jest w pełni poznany, ale ustalono, że różni się on od mechanizmu działania znanych leków przeciwpadaczkowych. Badania in vitro i in vivo pozwalają przypuszczać, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych cech komórki nerwowej i normalnej neuroprzekaźnictwa.

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na poziomy wewnątrzneuronalne Ca2+ poprzez częściowe hamowanie przepływu przez kanały wapniowe typu N oraz obniżenie uwalniania Ca2+ z wewnątrzneuronalnych magazynów. Ponadto częściowo niweluje on również hamowanie prądu regulowanego przez GABA i glicynę, indukowane cynkiem i β-karbolinami. Ponadto w badaniach in vitro lewetyracetam wiązał się z określonymi miejscami w tkance mózgowej gryzoniów. Miejscem tym jest białko pęcherzykowe synaptyczne 2A, uczestniczące w fuzji pęcherzyków i uwalnianiu neuroprzekaźników. Lewetyracetam i pokrewne analogi wykazują uporządkowaną siłę powinowactwa do białka pęcherzykowego synaptycznego 2A, co koreluje z ich działaniem przeciwpadaczkowym w modelu padaczki wywołanej dźwiękiem u myszy. Wyniki te sugerują, że oddziaływanie między lewetyracetamem a białkiem pęcherzykowym synaptycznym 2A sprzyja działaniu przeciwpadaczkowemu leku.

Skutki farmakodynamiczne

Lewetyracetam zapewnia ochronę przed drgawkami w szerokim spektrum modeli napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych u zwierząt, nie powodując efektu prokonwulsyjnego. Główny metabolit jest nieaktywny.

U ludzi aktywność leku zarówno w formie częściowej, jak i uogólnionej padaczki (epileptiformne objawy / fotoparoksysmalna reakcja) potwierdza obecność szerokiego spektrum profilu farmakologicznego lewetyracetamu.

Farmakokinetyka.

Profil farmakokinetyczny (FK) po podaniu dożylnej opisuje się jako odpowiadający profilowi FK po podaniu doustnym. Jednorazowa dawka 1500 mg lewetyracetamu rozcieńczonego w 100 ml odpowiedniego rozpuszczalnika i podanego dożylnie w ciągu 15 minut jest bioekwiwalentna dawce lewetyracetamu 1500 mg w postaci trzech tabletek po 500 mg podanych doustnie.

Oceniono profile farmakokinetyczne i bezpieczeństwa dawek do 2500 mg i do 4000 mg, rozcieńczonych w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu, podawanych dożylnie w ciągu 5 minut i 15 minut odpowiednio — nie stwierdzono żadnych problemów z profilem bezpieczeństwa.

Lewetyracetam jest związkem o wysokiej rozpuszczalności i wysokiej przepuszczalności. Profil farmakokinetyczny jest liniowy, z niską indywidualną zmiennością. Nie obserwuje się zmian w klirensie po wielokrotnym podawaniu leku. Niezależność profilu FK lewetyracetamu od czasu potwierdzono przez podanie dożylne 1500 mg (2 razy na dobę) przez 4 dni. Nie ma dowodów na zmiany związane z płcią, rasą lub cyklem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i u pacjentów z padaczką.

Dorośli i nastolatkowie.

Rozkład. Brak danych dotyczących rozkładu leku w tkankach człowieka.

Żaden z lewetyracetamu, ani jego główny metabolit nie wiąże się znacząco z białkami osocza (<10 %). Objętość rozkładu lewetyracetamu wynosi około 0,5–0,7 l/kg — wartość ta jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie.

Metabolizm lewetyracetamu u człowieka jest niewielki. Główną drogą metabolizmu (24 % dawki) jest enzymatyczny hydroliz acetylamidowej grupy. Izoenzymy cytochromu P450 wątrobowego nie uczestniczą w tworzeniu głównego metabolitu — ucb L057. Hydroliza grupy acetylamidowej obserwowana jest w dużej liczbie komórek, w tym komórek krwi. Metabolit ucb L057 jest farmakologicznie nieaktywny.

Zidentyfikowano również dwa wtórne metabolity. Jeden powstaje w wyniku hydroksylacji pierścienia pirrolidynowego (1,6 % dawki), drugi — w wyniku rozwarstwienia pierścienia pirrolidynowego (0,9 % dawki).

Inne niezidentyfikowane składniki stanowiły jedynie 0,6 % dawki.

Nie obserwowano wzajemnej konwersji enancjomerów lewetyracetamu ani jego głównego metabolitu w warunkach in vivo.

W badaniach in vitro lewetyracetam i jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izoenzymów cytochromu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuroniltransferaz (UGT1A1 i UGT1A6) oraz epoksydohydrolazy. Ponadto lewetyracetam nie hamuje glukuronidacji kwasu walproinowego in vitro.

W hodowlach hepatocytów człowieka lewetyracetam wykazywał słabe działanie na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował nieznaczną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro oraz dane o interakcjach in vivo dotyczące doustnych środków antykoncepcyjnych, cyfostatyny i warfaryny wskazują na brak istotnej indukcji enzymów in vivo. Dlatego interakcje leku z innymi substancjami są mało prawdopodobne.

Eliminacja. Okres półtrwania leku w osoczu u dorosłych wynosił 7±1 godz. i nie zależał od dawki, drogi podania ani powtarzalnego stosowania. Średni całkowity klirens wynosił 0,96 ml/min/kg.

Główną drogą eliminacji jest wydalanie z moczem, średnio 95 % dawki (około 93 % dawki wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem wynosiło jedynie 0,3 % dawki.

Skumulowane wydalanie lewetyracetamu i jego głównego metabolitu z moczem wynosiło odpowiednio 66 % i 24 % dawki w pierwszych 48 godzin.

Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 i 4,2 ml/min/kg, co wskazuje na wydalanie lewetyracetamu poprzez filtrację kłębuszkową z późniejszą resorpcją kanalikową oraz że główny metabolit wydala się również poprzez aktywną sekrecję kanalikową oprócz filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu koreluje z klirensiem kreatyniny.

Pacjenci w wieku podeszłym.

U pacjentów w wieku podeszłym okres półtrwania wydłuża się o około 40 % (10–11 godzin). Jest to związane z pogorszeniem funkcji nerek w tej populacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nerek.

Widoczny całkowity klirens lewetyracetamu i jego głównego metabolitu koreluje z klirens kreatyniny. Dlatego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się dostosowanie dawki utrzymującej lewetyracetamu zgodnie z klirens kreatyniny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z anurią w terminalnym stadium choroby nerek okres półtrwania wynosił odpowiednio około 25 i 3,1 godziny między sesjami dializy i podczas jej trwania. W trakcie typowej 4-godzinnej sesji dializy wydalono 51 % lewetyracetamu.

Zaburzenia funkcji wątroby.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby w stopniu lekkim i średnim nie występuje istotna zmiana klirensu lewetyracetamu. U większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby klirens lewetyracetamu zmniejsza się o więcej niż 50 % z powodu współistniejącej niewydolności nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Populacja pediatryczna.

Dzieci w wieku 4–12 lat.

Farmakokinetyka u dzieci po podaniu dożylnej nie była badana. Jednak biorąc pod uwagę charakterystykę farmakokinetyczną lewetyracetamu u dorosłych po podaniu dożylnej oraz farmakokinetykę u dzieci po podaniu doustnym, oczekuje się, że ekspozycja (AUC) lewetyracetamu będzie podobna u dzieci w wieku od 4 do 12 lat po podaniu dożylnym i doustnym.

Po przyjęciu jednorazowej dawki leku doustnie (20 mg/kg) u dzieci chorych na padaczkę (w wieku od 6 do 12 lat), okres półtrwania lewetyracetamu wynosił 6 godzin. Widoczny klirens skorygowany względem masy ciała był o około 30 % wyższy niż u dorosłych chorych na padaczkę.

Po wielokrotnym doustnym stosowaniu leku (od 20 do 60 mg/kg/dobę) dzieciom chorym na padaczkę (w wieku od 4 do 12 lat) lewetyracetam szybko się wchłaniał. Maksymalne stężenie w osoczu obserwowano w ciągu 0,5–1 godziny po przyjęciu leku. Stężenia szczytowe i pole pod krzywą zależności stężenia od czasu wzrastały liniowo i zależały od dawki. Okres półtrwania wynosił około 5 godzin; widoczny całkowity klirens — 1,1 ml/min/kg.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Letram jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych, z wtórną generalizacją lub bez niej, u dorosłych i u dzieci w wieku od 16. roku życia z nowo rozpoznaną epilepsją.

Letram jest wskazany jako terapia uzupełniająca:

• napadów częściowych, z wtórną generalizacją lub bez niej, u dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku od 4. roku życia z epilepsją;
• napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12. roku życia z młodzieńczą epilepsją miokloniczną;
• pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12. roku życia z idiopatyczną epilepsją uogólnioną;

Letram, roztwór do wstrzykiwań, stanowi alternatywę dla pacjentów, u których stosowanie doustne jest tymczasowo niemożliwe.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na lewetyracetam, inne pochodne pirrolidynu lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki przeciwpadaczkowe.

Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u dorosłych przed rejestracją wskazują, że lewetyracetam nie wpływa na stężenie w osoczu istniejących leków przeciwpadaczkowych (fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy, fenylobutyrazon, lamotrygina, gabapentyna i primidon) oraz że leki przeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Nie ma również wyraźnych dowodów klinicznie istotnych interakcji leków u dzieci przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60 mg/kg/dobę.

Retrospektywna ocena farmakokinetyki interakcji leków u dzieci z epilepsją (w wieku od 4 do 17 lat) potwierdziła, że terapia uzupełniająca doustnym lewetyracetamem nie wpływała na stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym przy jednoczesnym stosowaniu karbamazepiny i walerynianu. Dane pozwalają jednak przewidywać, że klirens lewetyracetamu będzie o 20% wyższy u dzieci przyjmujących leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy. Korekty dawki nie wymaga się.

Probencyd.

Probencyd (500 mg 4 razy dziennie) blokuje wydzielanie kanalikowe nerek, hamuje klirens nerkowy głównego metabolitu, ale nie samego lewetyracetamu. Stężenie tego metabolitu pozostaje jednak niskie.

Metotreksat.

Donoszono, że jednoczesne stosowanie lewetyracetamu i metotreksatu obniża klirens metotreksatu, co prowadzi do zwiększenia/przedłużenia stężenia metotreksatu we krwi do potencjalnie toksycznych poziomów. Stężenia metotreksatu i lewetyracetamu we krwi należy dokładnie monitorować u pacjentów przyjmujących jednocześnie te dwa leki.

Środki zapobiegające zapłodnieniu doustne i inne interakcje farmakokinetyczne.

Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie zmienia farmakokinetyki doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry endokrynologiczne (stężenia hormonu люtwiczącego i progesteronu) nie ulegały zmianie. Lewetyracetam w dawce dobowej 2000 mg nie zmienia farmakokinetyki cyklosporyny i warfaryny; wartości czasu protrombinowego pozostawały bez zmian. Cyklosporyna, doustne środki antykoncepcyjne i warfaryna z kolei nie wpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu przy jednoczesnym stosowaniu.

Alkohol.

Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania

Niewydolność nerek.

U pacjentów z niewydolnością nerek stosowanie levetiracetamu wymaga dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się ocenę funkcji nerek przed ustaleniem dawki leku (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Ostre uszkodzenie nerek.

Stosowanie levetiracetamu rzadko wiązano z ostrym uszkodzeniem nerek, którego początek występował od kilku dni do kilku miesięcy.

Badania laboratoryjne krwi.

Rzadkie przypadki obniżenia liczby komórek krwi (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia i pancytopenia) opisywano w związku z podawaniem levetiracetamu, zazwyczaj na początku leczenia. Pacjentom z wyraźnym osłabieniem, gorączką, nawracającymi infekcjami lub zaburzeniami krzepnięcia zaleca się wykonanie pełnego rozmazu krwi (patrz dział „Działania niepożądane”).

Samobójstwo.

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi (w tym levetiracetamem) obserwowano próby samobójcze, myśli i zachowania samobójcze. Metaanaliza randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwpadaczkowych wykazała zwiększone ryzyko wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka jest nieznany.

Należy zatem obserwować pacjentów pod kątem pojawienia się objawów depresji i/lub myśli i zachowań samobójczych oraz stosować odpowiednie leczenie. Pacjentom (oraz osobom opiekującym się nimi) zaleca się natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów depresji i/lub myśli lub zachowań samobójczych.

Niepokojące lub agresywne zachowanie.

Levetiracetam może powodować objawy psychotyczne i zaburzenia zachowania, w tym drażliwość i agresywność. U pacjentów przyjmujących levetiracetam należy obserwować rozwój objawów psychicznych świadczących o istotnych zmianach nastroju i/lub osobowości. W przypadku pojawienia się takiego zachowania zaleca się dostosowanie terapii lub stopniowe odstawienie leku. W razie konieczności odstawienia leku patrz dział „Sposób stosowania i dawki”.

Zaostrzenie napadów.

Podobnie jak przy stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych, stosowanie levetiracetamu może rzadko zwiększyć częstotliwość lub nasilenie napadów. O tym paradoksalnym efekcie najczęściej informowano w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu stosowania levetiracetamu lub po zwiększeniu dawki. Efekt ten był odwracalny po zaprzestaniu stosowania leku lub po zmniejszeniu dawki. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe skonsultowanie się z lekarzem w przypadku zaostrzenia padaczki.

Na przykład, niewystarczającą skuteczność leczenia lub zaostrzenie napadów obserwowano u pacjentów z padaczką związaną z mutacjami alfa-podjednostki potencjałozależnych kanałów sodowych.

Wydłużenie odcinka QT w EKG.

W okresie po wprowadzeniu na rynek donoszono o rzadkich przypadkach wydłużenia odcinka QT w EKG. Levetiracetam należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wydłużeniem odcinka QT, u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wpływające na odcinek QT oraz u pacjentów z chorobami serca lub zaburzeniami elektrolitowymi.

Dzieci.

Dostępne dane dotyczące dzieci nie wskazują na wpływ na wzrost i dojrzewanie płciowe. Jednak potencjalny wpływ na zdolności poznawcze, wzrost, układ内分泌owy i dojrzewanie płciowe w przypadku stosowania leku u dzieci pozostaje nieznany.

Substancje pomocnicze

Letram zawiera 2,5 mmol (lub 57 mg) sodu w maksymalnej pojedynczej dawce (0,8 mmol (lub 19 mg) na fiolkę). Należy to uwzględnić, jeśli pacjent przestrzega diety z ograniczonym spożyciem sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobietom w wieku rozrodczym należy udzielić specjalnych zaleceń. Leczenie levetiracetamem należy przeanalizować, jeśli kobieta planuje ciążę. Tak jak przy stosowaniu wszystkich leków przeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego odstawienia levetiracetamu, ponieważ może to prowadzić do napadów drgawkowych, co może mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. Jeśli to możliwe, należy preferować monoterapię, ponieważ leczenie kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi wiąże się z wyższym ryzykiem wad wrodzonych niż monoterapia, w zależności od kombinacji leków.

Ciąża.

Duża liczba danych z okresu po wprowadzeniu na rynek, uzyskanych od kobiet w ciąży stosujących levetiracetam (ponad 1800 kobiet, z których 1500 stosowało lek w I trymestrze), nie wskazuje na zwiększone ryzyko poważnych wad wrodzonych. Istnieje jedynie ograniczona liczba danych dotyczących rozwoju układu nerwowego dzieci narażonych na monoterapię levetiracetamem in utero. Jednak istniejące badania epidemiologiczne (około 100 dzieci) nie wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń lub opóźnienia rozwoju układu nerwowego. Levetiracetam może być stosowany w czasie ciąży, jeśli po dokładnej ocenie zostanie uznany za klinicznie konieczny. W takim przypadku zaleca się stosowanie najniższej skutecznej dawki.

Zmiany fizjologiczne w okresie ciąży mogą wpływać na stężenie levetiracetamu. W czasie ciąży obserwowano obniżenie stężenia levetiracetamu w osoczu krwi. Obniżenie stężenia levetiracetamu jest największe w III trymestrze (do 60% w stosunku do stężenia przed ciążą). Należy zapewnić odpowiednie kliniczne nadzorowanie ciężarnej kobiety leczonej levetiracetamem.

Okres karmienia piersią.

Levetiracetam przenika do mleka matki. W związku z tym karmienie piersią nie jest zalecane. Jednak jeśli konieczne jest stosowanie levetiracetamu w okresie karmienia piersią, należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem oraz znaczenie karmienia piersią.

Fekundność.

Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane, ponieważ nie ma dostępnych danych klinicznych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ leku na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń. Ze względu na możliwą indywidualną wrażliwość niektórzy pacjenci mogą odczuwać senność, zawroty głowy i inne objawy związane z wpływem na ośrodkowy układ nerwowy, szczególnie na początku leczenia lub w trakcie zwiększania dawki. Takim pacjentom należy zalecić ostrożność podczas wykonywania czynności wymagających zwiększonej koncentracji uwagi, np. prowadzenia samochodu lub pracy z innymi urządzeniami. Pacjentom zaleca się powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami, dopóki nie ustali się, czy ich zdolność do wykonywania tych czynności nie jest zaburzona.

Sposób stosowania i dawki.

Terapię lewetyracetamem można rozpoczynać zarówno w drodze dożylnej, jak i doustnej. Przejście z leczenia doustnego na dożylne może być wykonane bezpośrednio bez potrzeby tytracji. Całkowita dawka dobowa i częstotliwość podawania pozostają wówczas bez zmian.

Napady częściowe.

Zalecana dawka dla monoterapii (pacjenci w wieku od 16 lat) oraz terapii wspomagającej jest taka sama i podana poniżej.

Wszystkie wskazania.

Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (12–17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej.

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg 2 razy na dobę. Jest to dawka początkowa przepisywana w pierwszym dniu leczenia. Jednakże niższą dawkę początkową 250 mg 2 razy na dobę może zastosować lekarz, biorąc pod uwagę ocenę zmniejszenia częstości napadów w porównaniu z potencjalnymi reakcjami niepożądanej. Dawka ta może być zwiększona do 500 mg 2 razy na dobę po 2 tygodniach.

W zależności od obrazu klinicznego i tolerancji leku dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg 2 razy na dobę. Zmiany dawki można dokonywać poprzez zwiększanie lub zmniejszanie o 250 mg lub 500 mg 2 razy na dobę co 2–4 tygodnie.

Nastolatkowie (od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg oraz dzieci od 4. roku życia.

Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać leku, dawkowanie i formę leku w zależności od masy ciała, wieku i dawki. W przypadku dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała należy zapoznać się z sekcją „Dzieci”.

Czas trwania leczenia.

Brak doświadczenia w stosowaniu lewetyracetamu dożylnej przez okres dłuższy niż 4 dni.

Przerywanie leczenia.

W razie konieczności przerwania przyjmowania leku zaleca się stopniowe odstawienie (np. u dorosłych i nastolatków o masie ciała 50 kg i więcej – zmniejszanie dawki o 500 mg 2 razy na dobę co 2–4 tygodnie; u dzieci i nastolatków o masie ciała mniejszej niż 50 kg – zmniejszanie dawki pojedynczej nie więcej niż o 10 mg/kg 2 razy na dobę co 2 tygodnie).

Osobne populacje.

Pacjenci w podeszłym wieku (od 65 roku życia).

Dawkę u pacjentów w podeszłym wieku należy dostosowywać zgodnie z tymi samymi zaleceniami, co u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Niewydolność nerek”).

Niewydolność nerek.

Dawkę dobową należy dobrać indywidualnie w zależności od stanu funkcji nerek.

U dorosłych dawkę należy dostosować zgodnie z tabelą 1.

W celu dostosowania dawki według tabeli należy określić poziom klirensu kreatyniny (KK) u pacjenta w mililitrach na minutę, na podstawie wartości kreatyniny osocza (mg/dl). KK u dorosłych i nastolatków o masie ciała większej niż 50 kg oblicza się według wzoru:

Następnie PK koryguje się zgodnie z powierzchnią ciała (PC), jak pokazano dalej:

Tabela 1

Dostosowanie dawki dla dorosłych i nastolatków o masie ciała powyżej 50 kg z zaburzeniem funkcji nerek

(1) W pierwszy dzień leczenia lewetyracetamem zalecana dawka ładunkowa wynosi 750 mg.

(2) Po dializacji zalecana dawka uzupełniająca wynosi od 250 do 500 mg.

U dzieci z zaburzeniem funkcji nerek konieczna jest korekta dawki lewetyracetamu zgodnie ze stanem funkcji nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest związany z funkcją nerek. Ta rekomendacja oparta jest na badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

U dzieci i nastolatków wartość CLK w ml/min/1,73 m² można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl) według następującego wzoru (wzór Schwartz'a):

ks = 0,55 u dzieci w wieku do 13 lat oraz u nastolatek;

ks = 0,7 u chłopców-adolescentów.

Tabela 2

Rekomendacje dotyczące korekty dawki dla dzieci i młodzieży z zaburzeniem funkcji nerek o masie ciała mniejszej niż 50 kg

• W pierwszym dniu leczenia lewetiracetamem zalecana dawka ładunkowa wynosi 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
  • Po dializie zalecana dawka uzupełniająca wynosi od 5 do 10 mg/kg (od 0,05 do 0,10 ml/kg).

Niewydolność wątroby.

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby klirens kreatyniny może nie w pełni odzwierciedlać stopnia niewydolności nerek. Dlatego u pacjentów z klirens kreatyniny < 60 ml/min/1,73 m² zaleca się zmniejszenie dawki dobowej o 50%.

Pacjenci pediatryczni.

Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać leku, dawkowanie i formę leku w zależności od masy ciała, wieku i dawki.

Monoterapia. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania lewetiracetamu jako monoterapii u dzieci i nastolatków do 16 roku życia nie zostały ustalone.

Brak danych.

Nastolatkowie (w wieku 16–17 lat) z masą ciała od 50 kg z napadami częściowymi, z wtórną generalizacją lub bez niej, u których po raz pierwszy zdiagnozowano padaczkę. Zobacz powyżej sekcję „Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (12–17 lat) z masą ciała 50 kg lub więcej”.

Terapia uzupełniająca u dzieci (w wieku od 4 do 11 lat) i nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) z masą ciała poniżej 50 kg. Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 10 mg/kg dwa razy dziennie.

W zależności od odpowiedzi klinicznej i skuteczności dawkę można zwiększyć do 30 mg/kg dwa razy dziennie. Dawki nie należy zwiększać ani zmniejszać o więcej niż 10 mg/kg dwa razy dziennie co dwa tygodnie. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę we wszystkich wskazaniach.

Dzieciom z masą ciała 50 kg i więcej należy stosować te same dawki, co dorosłym (we wszystkich wskazaniach).

Zobacz powyżej sekcję „Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (12–17 lat) z masą ciała 50 kg lub więcej” (we wszystkich wskazaniach).

Tabela 3

Rekomendacje dotyczące dawek dla dzieci i nastolatków

• Dla dzieci o masie ciała 25 kg i mniej leczenie należy rozpoczynać od 100 mg/ml lewetyracetamu w postaci roztworu do użycia doustnego.
  • Dawkowanie dla dzieci i młodzieży o masie ciała od 50 kg jest takie samo jak u dorosłych.

Terapia uzupełniająca dla dzieci do 4. roku życia. Bezpieczeństwo i skuteczność lewetyracetamu w postaci stężonego roztworu do przygotowania roztworu do wlewów dożylnych u niemowląt i dzieci do 4. roku życia nie zostały ustalone.

Instrukcje dotyczące stosowania, użytkowania i utylizacji

Letram to stężony roztwór do przygotowania roztworu do infuzji, przeznaczony wyłącznie do podania dożylnej. Zalecaną dawkę należy rozpuścić w rozpuszczalniku w objętości nie mniejszej niż 100 ml i podawać dożylne przez 15 minut.

W tabeli 4 przedstawiono instrukcje przygotowania i podania stężonego roztworu Letram w celu osiągnięcia całkowitej dobowej dawki 500 mg, 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg; dobową dawkę należy podzielić na dwa podania.

Tabela 4

Przygotowanie i podawanie stężonego roztworu Letram do roztworu do infuzji

Lekarstwo przeznaczone jest do jednorazowego użytku, nieużyty roztwór należy zutylizować.

Wykazano stabilność fizyczną i chemiczną rozcieńczonego stężonego roztworu do wlewu przez 24 godziny w workach z PVC w temperaturze 15–25 °C.

Rozpuszczalniki:

• 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań;
• roztwór Ringera mlekowego do wstrzykiwań;
• 5 % roztwór glukozy do wstrzykiwań.

Nie należy stosować roztworu zawierającego cząstki stałe lub zmienionego koloru. Wszelkie nieużyte roztwory lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi wymogami.

Roztwór do wlewu po rozcieńczeniu

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy stosować natychmiast po rozcieńczeniu. Jeżeli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania, które nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, pod warunkiem że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i bezpiecznych warunkach aseptycznych.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku jako monoterapii u dzieci w wieku do 16 roku życia nie zostały zbadane. Brak dostępnych danych.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania lewetyracetamu w postaci stężonego roztworu do przygotowania roztworu do wlewu u niemowląt i dzieci w wieku do 4 lat nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Objawy. Przy przedawkowaniu lewetyracetamu obserwowano senność, pobudzenie, agresję, depresję świadomości; depresję funkcji oddechowej oraz śpiączkę.

Leczenie. Po ostrym przedawkowaniu można przepłukać żołądek, wywołać wymioty. Nie istnieje specyficzny antydotum na lewetyracetam. W przypadku przedawkowania leczenie powinno być objawowe i może obejmować hemodializę. Skuteczność usuwania lewetyracetamu wynosi 60%, a pierwotnego metabolitu — 74%.

Efekty uboczne

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to rinit, senność, ból głowy, zwiększona zmęczalność i zawroty głowy. Podany profil działań niepożądanych opiera się na analizie uogólnionych danych z randomizowanych badań klinicznych z udziałem placebo we wszystkich wskazaniach, w których w sumie uczestniczyło 3416 pacjentów leczonych levetiramem. Dane te uzupełnione zostały o wyniki zastosowania levetiramu w odpowiednich otwartych badaniach rozszerzonych oraz doświadczeniem z okresu postmarketingowego. Profil bezpieczeństwa levetiramu jest ogólnie podobny w różnych grupach wiekowych (dorośli i dzieci) w odniesieniu do ustalonych wskazań w epilepsji. Ze względu na ograniczone dane dotyczące wpływu levetiramu podawanego dożylnie oraz biorąc pod uwagę bioekwiwalentność, informacja dotycząca bezpieczeństwa levetiramu podawanego dożylnie będzie oparta na danych dotyczących doustnego stosowania leku.

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (dotyczące dorosłych, nastolatków, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca) oraz w okresie postmarketingowym wymieniono w tabeli 5 według układów narządów i z określeniem częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); rzadko (≥ 1/1000 do <1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10000).

Tabela 5

* Częstość występowania jest istotnie wyższa u Japończyków w porównaniu z pacjentami niebędącymi Japończykami.

** Podczas nadzoru popożyciowego bardzo rzadkie przypadki rozwoju zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (ZOK) obserwowano u pacjentów z ZOK lub zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie.

Opis poszczególnych niepożądanych reakcji

Ryzyko anoreksji jest wyższe w przypadku jednoczesnego stosowania topiramatu i lewetyrasetamu.

W kilku przypadkach alopecji powrót do stanu normalnego obserwowano po zaprzestaniu przyjmowania lewetyrasetamu.

W niektórych przypadkach pancytopenii stwierdzono supresję szpiku kostnego.

Przypadki encefalopatii obserwowano zazwyczaj na początku leczenia (od kilku dni do kilku miesięcy) i były one odwracalne po zaprzestaniu leczenia.

Dzieci

Wśród pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 4 lat łącznie 190 pacjentów otrzymywało leczenie lewetyrasetamem w trakcie badań dodatkowych z kontrolą placebo i otwartych. 60 z tych pacjentów stosowało lewetyrasetam w trakcie badań z kontrolą placebo. Wśród pacjentów w wieku 4–16 lat łącznie 645 pacjentów otrzymywało leczenie lewetyrasetamem w trakcie badań dodatkowych z kontrolą placebo i otwartych. 233 z tych pacjentów stosowało lewetyrasetam w trakcie badań z kontrolą placebo. W obu wymienionych grupach wiekowych dane te uzupełnione zostały informacjami dotyczącymi stosowania lewetyrasetamu w okresie popożyciowym.

Dodatkowo, w trakcie badania popożyciowego oceniającego bezpieczeństwo leczenia, udział brało 101 niemowląt w wieku do 12 miesięcy. Nie uzyskano nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania lewetyrasetamu u niemowląt z epilepsją w wieku do 12 miesięcy.

Profil niepożądanych reakcji lewetyrasetamu jest ogólnie podobny w różnych grupach wiekowych i przy wszystkich zatwierdzonych wskazaniach w epilepsji. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci uzyskane w trakcie badań klinicznych z kontrolą placebo odpowiadały profilowi bezpieczeństwa lewetyrasetamu u dorosłych, z wyjątkiem niepożądanych reakcji ze strony zachowania i psychiki, które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 16 lat wymioty (bardzo często, 11,2 %), pobudzenie (często, 3,4 %), zaburzenia nastroju (często, 2,1 %), niestabilność afektywna (często, 1,7 %), agresja (często, 8,2 %), zaburzenia zachowania (często, 5,6 %) oraz letargia (często, 3,9 %) występowały częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ogólnym profilu bezpieczeństwa. U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat drażliwość (bardzo często, 11,7 %) oraz zaburzenia koordynacji (często, 3,3 %) występowały częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ogólnym profilu bezpieczeństwa.

Wiadomo, że w badaniu oceniającym bezpieczeństwo u dzieci oceniano wpływ lewetyrasetamu na wskaźniki poznawcze i neuropsychologiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Lewetyrasetam nie różnił się (nie wykazywał mniejszej skuteczności) od placebo pod względem zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi w skali „Uwaga i pamięć – Leiter R”, całkowitego wyniku skriningu pamięci w populacji według protokołu. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych wskazywały na nasilenie się u pacjentów leczonych lewetyrasetamem zachowania agresywnego, które było oceniane w sposób standaryzowany i systematyczny, z wykorzystaniem walidowanych narzędzi (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Kwestynarz zachowania dziecka Achenbacha). Jednak u pacjentów przyjmujących lewetyrasetam w ramach długoterminowego badania otwartego z długoterminową obserwacją średnio nie obserwowano pogorszenia funkcji behawioralnych i emocjonalnych, w szczególności wskaźniki zachowania agresywnego nie były gorsze niż wartości wyjściowe.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny do Farmakonadzoru pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 5 ml (500 mg) w fiolce, po 1 lub 10 fiolach w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Aspiro Pharma Limited / Aspiro Pharma Limited.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia jego działalności.

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.