Леркамен® апф 20/20

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛЕРКАМЕН® АПФ 20/20

Состав:

Действующие вещества: лерканидипин, эналаприл;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит лерканидипина гидрохлорида 20 мг (что эквивалентно лерканидипину 18,88 мг) и эналаприла малеата 20 мг (что эквивалентно эналаприлу 15,29 мг);

Вспомогательные вещества:

ядро таблетки: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип А); повидон (К30); натрия гидрокарбонат; магния стеарат;

пленочная оболочка: Opadry 02F23516 (гидроксипропилметилцеллюлоза 5 сР, диоксид титана (Е 171), макрогол 6000, оксид железа желтый (Е 172), тальк, оксид железа красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, диаметром 12 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов: эналаприл и лерканидипин.

Код АТХ С09ВВ02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Леркамен® АПФ — это комбинированный лекарственный препарат, состоящий из лерканидипина гидрохлорида (блокатора кальциевых каналов) и эналаприла малеата (ингибитора АПФ) — двух антигипертензивных средств с комплементарным механизмом действия для контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией.

Эналаприл

Эналаприла малеат — это соль малеиновой кислоты эналаприла, являющегося производным двух аминокислот — L-аланина и L-пролина. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) — это пептидилдипептидаза, катализирующая превращение ангиотензина I в вазопрессорный ангиотензин II. После абсорбции эналаприл гидролизуется до эналаприлата, который и ингибирует АПФ. Подавление АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме крови, что повышает активность ренина в плазме (вследствие блокирования механизма отрицательной обратной связи выделения ренина), а также к снижению секреции альдостерона.

Поскольку АПФ идентичен киназе II, эналаприл может также подавлять распад брадикинина — мощного вазодепрессорного пептида. Однако роль этого механизма в терапевтическом действии эналаприла до сих пор не установлена.

Несмотря на то, что эналаприл снижает артериальное давление в основном за счёт подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, он также эффективен у пациентов с низким уровнем ренина в плазме крови.

У пациентов с артериальной гипертензией применение эналаприла способствует снижению артериального давления в положении лёжа и стоя без существенного увеличения частоты сердечных сокращений.

В редких случаях наблюдается симптоматическая ортостатическая артериальная гипотензия. У некоторых пациентов нормализация артериального давления происходит в течение нескольких недель лечения. Внезапное прекращение применения эналаприла не приводит к резкому повышению артериального давления.

Эффективное подавление активности АПФ обычно развивается в течение 2–4 часов после однократного перорального приёма эналаприла. Начало антигипертензивного действия, как правило, наблюдается через 1 час, а максимальное снижение артериального давления достигается через 4–6 часов после приёма. Длительность действия зависит от дозы, однако при рекомендуемых дозах антигипертензивное и гемодинамическое действие сохраняется не менее 24 часов.

Гемодинамические исследования у пациентов с эссенциальной гипертензией показали, что снижение артериального давления связано со снижением периферического сосудистого сопротивления и увеличением минутного сердечного выброса; изменений частоты сердечных сокращений не наблюдалось или они были незначительными. После приёма эналаприла почечный кровоток повышается, тогда как скорость клубочковой фильтрации остаётся без изменений. Признаков задержки натрия и воды не отмечается. Однако у пациентов с низкой скоростью клубочковой фильтрации до лечения показатели, как правило, повышались.

В ходе краткосрочных клинических исследований после применения эналаприла у пациентов с сахарным диабетом и без него, страдающих заболеваниями почек, наблюдалось снижение альбуминурии и экскреции с мочой IgG и общего белка мочи.

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II изучалось в двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET представляло собой исследование, проведённое с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D — исследование, проведённое с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Указанные исследования не выявили значимого благоприятного влияния на исход почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них, однако по сравнению с монотерапией отмечался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. С учётом схожести фармакодинамических свойств этих результатов, они также применимы к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II.

Поэтому совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II не рекомендуется пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) — исследование, проведённое с целью выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или с наличием обоих заболеваний. Исследование было преждевременно прекращено из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и частота инсультов были выше в группе, принимавшей алискирен, по сравнению с группой плацебо, а также чаще сообщались о нежелательных явлениях и серьёзных нежелательных явлениях (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек) в группе, принимавшей алискирен, по сравнению с группой плацебо.

Лерканидипин

Лерканидипин — это антагонист кальция группы дигидропиридинов, который подавляет трансмембранный приток кальция в сердечную и гладкую мускулатуру. Механизм антигипертензивного действия основан на прямом расслабляющем действии на гладкую мускулатуру сосудов, что приводит к снижению общего периферического сопротивления. Несмотря на короткий период полувыведения лерканидипина, он оказывает пролонгированное антигипертензивное действие за счёт высокого коэффициента мембранного распределения и не обладает отрицательным инотропным действием благодаря высокой сосудистой селективности.

Поскольку вазодилатация, вызванная лерканидипином, развивается постепенно, острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией редко наблюдается у пациентов с артериальной гипертензией.

Как и для других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, антигипертензивная активность лерканидипина в основном обусловлена действием (S)-энантиомера.

Эналаприл/лерканидипин

Сочетание этих веществ проявляет аддитивный антигипертензивный эффект, снижение артериального давления происходит в большей степени, чем при приёме каждого из этих компонентов по отдельности.

Леркамен® АПФ 20/20

В рандомизированном двойном слепом исследовании с факториальным дизайном и контролем с помощью плацебо и активного компонента, проведённом с участием 1039 пациентов с умеренной артериальной гипертензией (определённых как пациенты с диастолическим артериальным давлением в положении сидя 100–109 мм рт. ст. и систолическим артериальным давлением в положении сидя в кабинете < 180 мм рт. ст., а также пациенты с диастолическим артериальным давлением в положении сидя дома ≥ 85 мм рт. ст.), пациенты, получавшие комбинацию эналаприл 20 мг/лерканидипин 20 мг, достигли значительно большего снижения диастолического и систолического артериального давления в положении сидя в кабинете и дома по сравнению с плацебо (Р < 0,001). При применении комбинированной терапии 20 мг/20 мг наблюдались клинически значимые различия в изменении наименьшего показателя офисного диастолического артериального давления в положении сидя (-15,2 мм рт. ст., n = 113) по сравнению с монотерапией эналаприлом в дозе 20 мг (-11,3 мм рт. ст., Р = 0,004, n = 113) или лерканидипином в дозе 20 мг (-13,0 мм рт. ст., Р = 0,092, n = 113). Аналогичные различия в изменении наименьшего показателя офисного систолического артериального давления в положении сидя (-19,2 мм рт. ст.) были выявлены по сравнению с монотерапией лерканидипином в дозе 20 мг (-13,0 мм рт. ст., Р = 0,002) или эналаприлом в дозе 20 мг (-15,3 мм рт. ст., Р = 0,055). Аналогичные различия наблюдались и по значениям систолического и диастолического артериального давления дома. Значительное увеличение показателей ответа по диастолическому артериальному давлению в положении сидя (75 %) и систолическому артериальному давлению в положении сидя (71 %) наблюдалось при комбинированной терапии 20 мг/20 мг по сравнению с применением плацебо (Р < 0,001) и обоих монокомпонентов (Р < 0,01). Нормализация артериального давления была достигнута благодаря более высокой доле пациентов, получавших комбинированную терапию 20 мг/20 мг (42 %), по сравнению с теми, кто получал плацебо (22 %).

Фармакокинетика.

При одновременном применении эналаприла и лерканидипина фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

Эналаприл

Абсорбция

После перорального приёма эналаприл быстро абсорбируется, и его максимальная концентрация в сыворотке достигается в течение 1 часа. С учётом содержания эналаприла в моче степень его всасывания при пероральном приёме в виде эналаприла малеата составляет приблизительно 60 %. Наличие пищи в желудочно-кишечном тракте не влияет на абсорбцию эналаприла при пероральном приёме.

Распределение

После абсорбции перорально принятый эналаприл быстро и широко гидролизуется до эналаприлата — мощного ингибитора АПФ. Пик его концентрации в сыворотке наблюдается примерно через 4 часа после перорального приёма эналаприла малеата. Эффективный период полувыведения эналаприлата после многократного перорального приёма эналаприла составляет 11 часов. У лиц с нормальной функцией почек равновесная концентрация эналаприлата в сыворотке достигалась через 4 суток после начала лечения. При концентрациях, превышающих терапевтически значимые, связывание эналаприлата с белками плазмы не превышает 60 %.

Биотрансформация

Помимо превращения в эналаприлат, данных о значительном метаболизме эналаприла нет.

Элиминация

Выведение эналаприлата происходит в основном почками. Основным компонентом мочи является эналаприлат (приблизительно 40 % от принятой дозы) и неизменённый эналаприл (приблизительно 20 %).

Почечная дисфункция

Экспозиция эналаприла и эналаприлата повышается у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с лёгкой или умеренной недостаточностью (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) стационарное состояние AUC эналаприлата было приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек после приёма 5 мг 1 раз в сутки. При тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) уровень AUC повышался приблизительно в 8 раз. Эффективный период полувыведения эналаприлата после многократного приёма эналаприла малеата удлиняется при данной степени почечной недостаточности, а время достижения равновесного состояния концентрации увеличивается (см. раздел «Способ применения и дозы»). Эналаприлат может быть выведен из системного кровотока с помощью гемодиализа. Клиренс диализа составляет 62 мл/мин.

Лактация

Через 4–6 часов после приёма 20 мг препарата перорально пик концентрации эналаприла в грудном молоке пяти женщин в послеродовом периоде в среднем составил 1,7 мкг/л (диапазон от 0,54 до 5,9 мкг/л). Среднее значение пиков концентрации эналаприлата составило 1,7 мкг/л (диапазон от 1,2 до 2,3 мкг/л); пики концентрации возникали в разное время в течение 24 часов. Согласно данным о пиковой концентрации в грудном молоке считается, что новорождённый, питающийся исключительно грудным молоком, получает не более 0,16 % дозы матери, рассчитанной на 1 кг массы тела. У женщины, принимавшей перорально по 10 мг эналаприла в сутки в течение 11 месяцев, пик концентрации эналаприла (2 мкг/л) наблюдался примерно через 4 часа после приёма дозы, а пик концентрации эналаприлата (0,75 мкг/л) достигался примерно через 9 часов после приёма дозы. При этом общее суточное количество эналаприла в грудном молоке составило 1,44 мкг/л, а эналаприлата — 0,63 мкг/л соответственно. Через 4 часа после приёма однократной дозы эналаприла 5 мг одной пациенткой и однократной дозы эналаприла 10 мг двумя пациентками уровень содержания эналаприлата в грудном молоке находился ниже предела обнаружения (< 0,2 мкг/л); уровни содержания эналаприла не были установлены.

Лерканидипин

Абсорбция

Лерканидипин полностью абсорбируется после перорального приёма, а максимальная концентрация в плазме достигается приблизительно через 1,5–3 часа.

Два энантиомера лерканидипина показали идентичные профили концентрации в плазме: время пиковой концентрации идентично, а пиковая концентрация в плазме и AUC в среднем в 1,2 раза выше для (S)-энантиомера. Период полувыведения двух энантиомеров в основном одинаков. In vivo взаимопревращение двух энантиомеров не наблюдается.

Вследствие выраженного метаболизма при первом прохождении абсолютная биодоступность перорально принятого лерканидипина натощак составляет приблизительно 10 %. Однако биодоступность у здоровых добровольцев натощак снижается до ⅓ от указанного выше значения.

Доступность перорально принятого лерканидипина повышается в 4 раза при его приёме через 2 часа после приёма пищи с высоким содержанием жира. Соответственно, препарат следует принимать до еды.

Распределение

Распределение из плазмы в ткани и органы является быстрым и обширным.

Степень связывания с белками плазмы лерканидипина превышает 98 %. Поскольку уровень белка у пациентов с тяжёлой почечной или печеночной дисфункцией снижен, содержание свободных фракций лерканидипина может быть выше.

Биотрансформация

Лерканидипин широко метаболизируется ферментом CYP3A4; никаких родственных соединений в моче или фекалиях не обнаруживается. Он превращается в основном в неактивные метаболиты, и приблизительно 50 % дозы выводится с мочой.

Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что лерканидипин незначительно подавляет два фермента — CYP3A4 и CYP2D6 — при концентрациях, в 160 и 40 раз превышающих его пиковые концентрации в плазме, достигаемые после приёма дозы 20 мг.

Кроме того, исследования взаимодействия у людей показали, что лерканидипин не изменяет уровень мидазолама (типичного субстрата CYP3A4) в плазме или метопролола (типичного субстрата CYP2D6). Таким образом, при применении лерканидипина в терапевтических дозах ожидать влияния на биотрансформацию препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 или CYP2D6, не следует.

Элиминация

Элиминация происходит в основном за счёт биотрансформации. Средний терминальный период полувыведения составляет 8–10 часов; благодаря высокой сродству к липидным мембранам терапевтическая активность сохраняется до 24 часов. После повторного приёма кумуляции не наблюдалось.

Линейность/нелинейность

Концентрация лерканидипина в плазме после перорального приёма не прямо пропорциональна дозе (нелинейная кинетика). После приёма 10, 20 или 40 мг пиковые концентрации в плазме крови, которые наблюдались, были в соотношении 1:3:8, а площади под фармакокинетической кривой «время-концентрация» в плазме — в соотношении 1:4:18, что предполагает прогрессивное насыщение метаболизма при первом прохождении. Соответственно, доступность повышается с увеличением дозы.

Дополнительная информация о специальных популяциях

Показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста и у пациентов с лёгкой и умеренной дисфункцией почек или печени аналогична таковой в общей популяции пациентов. У пациентов с тяжёлой дисфункцией почек или у пациентов, проходящих сеансы диализа, концентрации препарата были выше (приблизительно на 70 %). У пациентов с умеренным или тяжёлым поражением печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку препарат обычно широко метаболизируется в печени.

Доклинические данные по безопасности

Комбинация эналаприла и лерканидипина

Возможная токсичность комбинированного препарата эналаприла и лерканидипина изучалась на крысах: препарат вводился перорально в течение 3 месяцев, проведено два теста на генотоксичность. Токсикологический профиль комбинированного препарата не отличался от профилей двух его компонентов при их отдельном применении.

Соответствующие данные существуют отдельно для двух компонентов — эналаприла и лерканидипина.

Эналаприл

Доклинические данные, полученные в традиционных исследованиях по фармакологии безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности и канцерогенного действия, не выявили какой-либо особой опасности для человека.

Данные исследований репродуктивной токсичности позволяют предположить, что эналаприл не влияет на фертильность и функционирование репродуктивной системы у крыс и не оказывает тератогенного действия. В ходе исследования препарат вводили самкам крыс до спаривания и в течение беременности, во время лактации отмечалась повышенная смертность потомства. Было установлено, что препарат проникает через плаценту и выделяется с молоком. Показано, что препараты класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента оказывают побочное влияние на позднее развитие плода, что может приводить к смерти, врождённым патологиям черепа. Кроме того, сообщалось о фетотоксичности, замедлении внутриутробного развития и незаращении артериального протока. Эти нарушения развития частично можно объяснить прямым влиянием ингибиторов АПФ на ренин-ангиотензиновую систему плода, частично — ишемией, связанной с артериальной гипотензией матери, а также снижением плодово-плацентарного кровотока и уменьшением поступления кислорода и питательных веществ к плоду.

Лерканидипин

Данные, полученные в ходе доклинических стандартных фармакологических исследований по безопасности, исследований токсичности многократных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, а также репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие особой опасности препарата для человека.

Значительные эффекты, наблюдавшиеся в длительных исследованиях на крысах и собаках, были прямо или косвенно связаны с известным влиянием высоких доз антагонистов кальция, то есть являлись следствием чрезмерно высокой фармакодинамической активности.

Лечение лерканидипином не влияло на фертильность и общее функционирование репродуктивной системы у крыс, однако введение высоких доз приводило к гибели потомства в пред- и постимплантационный период, а также к замедлению внутриутробного развития. В исследованиях на крысах и кроликах тератогенного влияния лерканидипина выявлено не было, однако тератогенность других препаратов дигидропиридинового ряда в исследованиях на животных была установлена. Применение высоких доз лерканидипина (12 мг/кг/сутки) во время родов может привести к дистоции.

Процесс распределения лерканидипина и/или его метаболитов в организме беременных животных и их проникновение в молоко не изучались.

Клинические характеристики.

Показания.

Леркамен® АПФ 20/20 применяют для лечения эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов, у которых артериальное давление контролируется надлежащим образом при помощи 20 мг эналаприла и 20 мг лерканидипина, применяемых одновременно в виде отдельных таблеток.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к любому ингибитору АПФ или блокаторам кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, а также к любой из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).
• Наличие в анамнезе ангионевротического отека в результате предыдущего лечения ингибитором АПФ.
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
• Беременность или планирование беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).
• Препятствие оттоку крови из левого желудочка.
• Хроническая сердечная недостаточность, не подвергавшаяся лечению.
• Нестабильная стенокардия или период в течение одного месяца после перенесенного инфаркта миокарда.
• Тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 30 мл/мин), включая пациентов, находящихся на гемодиализе.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Совместное применение с:
• мощными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• циклоспорином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение в комбинации с терапией сакубитрилом/валсартаном. Не следует начинать применение эналаприла ранее чем через 36 часов после последнего приема сакубитрила/валсартана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
• Одновременное применение препарата Леркамен® АПФ и препаратов, содержащих алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антигипертензивное действие препарата Леркамен® АПФ может усиливаться другими лекарственными средствами, снижающими артериальное давление, такими как диуретики, β-блокаторы, α-блокаторы и другие вещества.

Кроме этого, наблюдаются нижеперечисленные взаимодействия с каждой из действующих веществ этого лекарственного средства.

Эналаприл малеат

Препараты, повышающие риск возникновения ангионевротического отека

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск возникновения ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиrolимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может привести к риску развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), связанная с одновременным применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена, приводит к повышению частоты нежелательных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного средства, действующего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Калийсберегающие диуретики, добавки с калием или солевые заменители, содержащие калий

Обычно уровни калия остаются в пределах нормы, но у некоторых пациентов, получающих эналаприл, может наблюдаться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), добавки, содержащие калий, или вещества, содержащие соли калия, могут привести к значительному повышению концентрации калия в сыворотке. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эналаприла с другими препаратами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, в частности как амилорид. Поэтому комбинация эналаприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если такие препараты назначаются одновременно при подтвержденной гипокалиемии, их следует применять с осторожностью и под частым контролем содержания калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин

При одновременном применении ингибиторов АПФ и циклоспорина может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Гепарин

При одновременном применении ингибиторов АПФ и гепарина может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Диуретики (тиазидные и петлевые диуретики)

Предшествующее лечение высокими дозами диуретиков может привести к снижению объема циркулирующей крови и риску артериальной гипотензии при начале применения эналаприла (см. раздел «Особенности применения»). Гипотензивные эффекты можно уменьшить путем отмены диуретиков, увеличения потребления соли или жидкости или применением низкой начальной дозы эналаприла.

Другие антигипертензивные средства

Совместное применение этих средств может привести к усилению гипотензивного действия эналаприла. Совместное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими сосудорасширяющими средствами может привести к дополнительному снижению артериального давления.

Литий

При совместном применении лития с ингибиторами АПФ наблюдалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и усиление его токсических эффектов. Совместное применение тиазидных диуретиков может увеличивать концентрацию лития и, соответственно, усиливать токсические эффекты лития при одновременном применении с ингибиторами АПФ. Поэтому применение эналаприла с препаратами лития не рекомендуется, но если их одновременное применение необходимо, требуется тщательный мониторинг уровней лития в сыворотке (см. раздел «Особенности применения»).

Трициклические антидепрессанты/антипсихотики/анестетики/наркотические средства

При совместном применении некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотиков с ингибиторами АПФ возможно дополнительное снижение артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), могут снижать эффективность диуретиков и других антигипертензивных препаратов. Поэтому антигипертензивное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ может быть снижено при одновременном применении с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Совместное применение НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2) и антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ сопровождается аддитивным эффектом в виде повышения концентрации калия в сыворотке и может приводить к ухудшению функции почек. Как правило, указанные эффекты обратимы. В редких случаях может развиваться острая почечная недостаточность, особенно у пациентов с нарушением функции почек (например, у пожилых пациентов или обезвоженных пациентов, включая тех, кто получает терапию диуретиками). Поэтому совместный прием этих препаратов следует назначать с осторожностью, особенно пациентам с нарушением функции почек. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости. Как после начала совместной терапии, так и в дальнейшем функцию почек следует периодически контролировать.

Препараты золота

При одновременном применении ингибиторов АПФ, включая эналаприл, с препаратами золота, предназначенными для инъекционного введения (натрия ауротиомалат), сообщалось о возникновении редких нитритоподобных реакций, сопровождающихся такими симптомами, как приливы к лицу, тошнота, рвота и артериальная гипотензия.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Антидиабетические средства

Проведенные эпидемиологические исследования позволили предположить, что применение ингибиторов АПФ одновременно с антидиабетическими средствами (инсулин, пероральные гипогликемические препараты) может привести к снижению уровня глюкозы в крови с риском возникновения гипогликемии. Наиболее вероятно, этот феномен возникает в первые недели совместного лечения и у пациентов с нарушениями функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Алкоголь

Алкоголь усиливает гипотензивное действие ингибиторов АПФ.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики и β-блокаторы

Одновременное применение эналаприла с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитиками и β-блокаторами опасности не представляет.

Лерканидипин

Одновременное применение противопоказано

Ингибиторы CYP3A4

Известно, что лерканидипин метаболизируется ферментом CYP3A4, и поэтому одновременно назначенные ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм и экскрецию лерканидипина.

В рамках исследования взаимодействия с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, было отмечено значительное увеличение уровней плазменных концентраций лерканидипина (15-кратное увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и 8-кратное увеличение Cmax эутомера S-лерканидипина).

Комбинированное применение лерканидипина и мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, ритонавира, эритромицина, тролеандомицина, кларитромицина) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Циклоспорин

После совместного применения наблюдалось увеличение концентраций обоих препаратов, лерканидипина и циклоспорина, в плазме. Исследование с участием молодых здоровых добровольцев показало, что при введении циклоспорина через 3 часа после приема лерканидипина уровень лерканидипина в плазме не изменяется, однако AUC циклоспорина увеличивается на 27 %. При одновременном применении лерканидипина и циклоспорина наблюдалось 3-кратное увеличение уровня лерканидипина в плазме и увеличение AUC циклоспорина на 21 %.

Циклоспорин и лерканидипин не следует применять вместе (см. раздел «Особенности применения»).

Грейпфрут или сок грейпфрута

Как и у других дигидропиридинов, метаболизм лерканидипина замедляется под влиянием грейпфрута или сока грейпфрута с последующим повышением системной доступности лерканидипина и усилением гипотензивного действия.

Лерканидипин не следует принимать вместе с грейпфрутом или соком грейпфрута (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение не рекомендуется

Индукторы CYP3A4

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лерканидипина с индукторами CYP3A4, такими как противосудорожные средства (например, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и рифампицин, поскольку антигипертензивное действие лерканидипина может быть снижено, и необходимо чаще, чем обычно, контролировать уровень артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Алкоголь

Следует воздерживаться от употребления алкоголя в связи с тем, что он способен усиливать вазодилатирующее действие антигипертензивных препаратов (см. раздел «Особенности применения»).

Меры предосторожности, включая коррекцию дозы

Субстраты CYP3A4

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лерканидипина с другими субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, антиаритмические средства III класса (например, амиодарон, хинидин, соталол).

Мидазолам

У добровольцев пожилого возраста совместное пероральное применение мидазолама в дозе 20 мг усиливало всасывание лерканидипина (приблизительно на 40 %), но снижало скорость его всасывания (tmax увеличился с 1,75 до 3 часов). Концентрация мидазолама не изменялась.

Метопролол

Одновременное применение лерканидипина и метопролола (β-блокатор, выводящийся из организма преимущественно через печень) не выявило изменений биодоступности метопролола, тогда как биодоступность лерканидипина снижалась на 50 %. Этот эффект может быть следствием снижения кровотока в печени, вызванного β-блокаторами, и, соответственно, это может происходить и с другими препаратами этого класса. Поэтому лерканидипин можно безопасно применять совместно с блокаторами β-адренорецепторов, но может потребоваться коррекция дозы.

Дигоксин

Одновременное применение 20 мг лерканидипина у пациентов, постоянно принимавших β-метилдигоксин, не выявило никакой фармакокинетической взаимодействия. Однако наблюдалось повышение Cmax (среднего максимального значения) дигоксина на 33 %, тогда как не происходило значимых изменений ни AUC (площадь под кривой), ни почкового клиренса. Пациенты, одновременно принимающие лерканидипин и дигоксин, должны находиться под строгим контролем на предмет возможного появления клинических признаков интоксикации дигоксином.

Одновременное применение с другими препаратами

Флуоксетин

Исследование взаимодействия лерканидипина с флуоксетином как ингибитором СYP2D6 и CYP3A4, проведенное с участием здоровых добровольцев в возрасте 65 ± 7 лет (среднее значение ± стандартное отклонение), не выявило клинически значимой модификации фармакокинетики лерканидипина.

Циметидин

Одновременное применение циметидина в дозе 800 мг в сутки не вызывает существенных изменений уровня лерканидипина в плазме, но требуется осторожность при применении значительно больших доз циметидина, поскольку биодоступность, а следовательно, и гипотензивное действие лерканидипина могут повышаться.

Симвастатин

Когда лерканидипин в дозе 20 мг повторно одновременно применяли с 40 мг симвастатина, AUC лерканидипина изменялась незначительно, тогда как AUC симвастатина повышалась до 56 % и AUC его основного метаболита, β-гидроксикислоты, — до 28 %. Маловероятно, что такие изменения являются клинически значимыми. Не ожидается взаимодействия, если лерканидипин принимать утром, а симвастатин — вечером, как это показано для препаратов этой группы.

Варфарин

Одновременное применение лерканидипина в дозе 20 мг натощак не изменяло фармакокинетику варфарина у здоровых добровольцев.

Диуретики и ингибиторы АПФ

Лерканидипин можно безопасно применять вместе с диуретиками и ингибиторами АПФ.

Другие препараты, влияющие на артериальное давление

Как и при применении других гипотензивных лекарственных средств, усиление гипотензивного действия может наблюдаться при совместном применении лерканидипина с другими лекарственными средствами, влияющими на артериальное давление, такими как альфа-блокаторы, применяемые для лечения симптомов со стороны мочевыводящих путей, с трициклическими антидепрессантами, нейролептиками. С другой стороны, ослабление гипотензивного действия может наблюдаться при одновременном применении с кортикостероидами.

Дети

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых.

Особенности применения.

Симптоматическая артериальная гипотензия

Симптоматическая артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. При лечении эналаприлом пациентов с артериальной гипертензией риск симптоматической гипотензии возрастает при нарушении водно-электролитного баланса и потере жидкости, например, после лечения диуретиками, при диете с ограничением соли, диализе, диарее или рвоте (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с сердечной недостаточностью (с сопутствующей почечной недостаточностью или без таковой) наблюдалась симптоматическая гипотензия. Она чаще возникает у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности, что связано с применением высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемией или нарушением функции почек. Лечение таких пациентов следует начинать под медицинским наблюдением, а также следует продолжать это наблюдение при изменении дозы эналаприла и/или диуретика. Эти же рекомендации применимы к пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярной патологией, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или острому нарушению мозгового кровообращения.

В случае артериальной гипотензии пациента следует перевести в положение лежа на спине и, при необходимости, провести внутривенную инфузию физиологического раствора. Обратимое гипотензивное действие не является противопоказанием к дальнейшему применению препарата, которое может быть продолжено после повышения артериального давления вследствие восполнения объема.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью и нормальным или низким артериальным давлением эналаприл может способствовать дополнительному снижению артериального давления. Этот эффект является ожидаемым и обычно не является причиной прекращения терапии. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может возникнуть необходимость уменьшения дозы и/или отмены диуретика и/или эналаприла.

Синдром слабости синусового узла

Лерканидипин необходимо с осторожностью назначать пациентам с синдромом слабости синусового узла, если не имплантирован искусственный водитель ритма.

Нарушение функции левого желудочка

Несмотря на то, что гемодинамически контролируемые исследования не выявили нарушений функции желудочков, необходимо с осторожностью применять препарат пациентам с нарушением функции левого желудочка.

Ишемическая болезнь сердца

Предполагается, что применение некоторых препаратов дигидропиридинового ряда короткого действия может быть связано с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с ишемической болезнью сердца. Хотя лерканидипин — препарат длительного действия, необходимо соблюдать осторожность при его применении у таких пациентов.

В редких случаях применение некоторых препаратов дигидропиридинового ряда может вызвать преангиальный болевой синдром или стенокардию. Очень редко у пациентов с уже существующими приступами стенокардии может увеличиваться их частота, продолжительность и тяжесть. Возможны отдельные случаи инфаркта миокарда (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение при нарушении функции почек

Особая осторожность необходима при применении эналаприла пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек. Частью рутинного наблюдения за такими пациентами является плановый контроль уровня калия и креатинина в сыворотке. Сообщения о почечной недостаточности, обусловленной применением эналаприла, касались в основном пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или с основным заболеванием почек, включая стеноз почечных артерий. При своевременной диагностике и соответствующем лечении почечная недостаточность, вызванная действием эналаприла, имеет обратимый характер. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без предшествующего заболевания почек комбинированное применение эналаприла и диуретического средства может вызвать повышение уровня мочевины и креатинина в крови. Может потребоваться уменьшение дозы эналаприла и/или отмена диуретического средства. В таких случаях следует учитывать наличие стеноза почечной артерии (см. раздел «Особенности применения. Реноваскулярная артериальная гипертензия»).

Реноваскулярная артериальная гипертензия

Применение ингибиторов АПФ у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки повышает риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности. В этом случае нарушение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями концентрации креатинина в сыворотке. Лечение таких пациентов необходимо начинать под непосредственным медицинским контролем с применением низких доз и осторожной коррекцией дозы, а функцию почек необходимо контролировать.

Трансплантация почки

Опыт применения лерканидипина и эналаприла пациентам, недавно перенесшим трансплантацию почки, отсутствует. Поэтому применение Леркамен® АПФ таким пациентам не рекомендуется.

Печеночная недостаточность

Антигипертензивный эффект лерканидипина может усиливаться у пациентов с нарушением функции печени. Редко при применении ингибиторов АПФ у пациентов наблюдался синдром, начинающийся холестатической желтухой или гепатитом, быстро прогрессирующий до внезапного развития некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм этого синдрома неясен. Пациенты, у которых развилась желтуха или значительно повысился уровень печеночных ферментов при применении ингибиторов АПФ, должны прекратить их прием, и таким пациентам необходимо назначить соответствующее лечение.

Перитонеальный диализ

Прием лерканидипина ассоциировался с помутнением диализата у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе. Помутнение обусловлено повышенной концентрацией триглицеридов в сливаемом диализате. Хотя механизм развития этого явления не выяснен, помутнение исчезает вскоре после отмены лерканидипина. Следует учитывать эту особенность, поскольку помутнение диализата может быть ошибочно принято за инфекционный перитонит, что может привести к ненужной госпитализации и назначению эмпирической антибиотикотерапии.

Нейтропения/агранулоцитоз

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, сообщалось о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. Нейтропения выявляется в редких случаях у пациентов с нормальной функцией почек и без особых факторов риска. Эналаприл следует с особой осторожностью применять пациентам с васкулярным коллагенозом, при лечении иммунодепрессивными средствами, аллопуринолом, прокаинамидом или при наличии нескольких из этих факторов риска, особенно при предшествующем нарушении функции почек. У некоторых пациентов развивались тяжелые инфекционные процессы, не поддающиеся антибиотикотерапии. При применении эналаприла у таких пациентов рекомендуется регулярно контролировать лейкоцитарную формулу, а пациентов необходимо проинструктировать о необходимости сообщать врачу о любых признаках инфекции.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

При лечении ингибиторами АПФ, в частности эналаприлом, сообщалось о развитии ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Такой отек может развиться в любой момент во время лечения. В этом случае необходимо немедленно прекратить прием эналаприла; пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного исчезновения всех симптомов. Даже если отек затрагивает только язык, без сопутствующей дыхательной недостаточности, требуется длительное наблюдение, поскольку лечение антигистаминными средствами и кортикостероидами может быть недостаточным.

В редких случаях сообщалось о смерти пациента вследствие ангионевротического отека гортани или языка. При отеке языка, голосовой щели или гортани отмечается повышенный риск обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, перенесших операцию на дыхательных путях.

Если отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань и может вызвать обструкцию дыхательных путей, необходимо немедленно проводить соответствующее лечение, которое может включать подкожное введение раствора адреналина 1:1000 (0,3 мл – 0,5 мл) и/или мероприятия по обеспечению проходимости дыхательных путей.

У представителей негроидной расы отмечены более частые случаи ангионевротического отека по сравнению с другими пациентами, получавшими ингибиторы АПФ.

Пациенты с анамнезом ангионевротического отека другой этиологии при назначении ингибиторов АПФ относятся к группе повышенного риска по данному осложнению (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Лечение сакубитрилом/валсартаном не следует начинать ранее чем через 36 часов после применения последней дозы эналаприла. Терапию эналаприлом нельзя начинать ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременный прием ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может повышать риск развития ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка с респираторным нарушением или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо соблюдать осторожность на начальном этапе приема рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптина пациентам, которые уже принимают ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии, направленной против яда перепончатокрылых

Анафилактоидные реакции, угрожающие жизни, редко возникают при применении ингибиторов АПФ и одновременном проведении десенсибилизирующей терапии против яда перепончатокрылых. Таких реакций можно избежать путем временной отмены приема ингибитора АПФ до начала десенсибилизирующей терапии.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)

Анафилактоидные реакции, угрожающие жизни, редко возникают при применении ингибиторов АПФ и одновременном проведении афереза ЛПНП с декстраном сульфатом. Таких реакций можно избежать путем временной отмены приема ингибитора АПФ перед каждой процедурой афереза.

Гипогликемия

У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные антидиабетические препараты или инсулин, в начале лечения ингибиторами АПФ необходим тщательный контроль гипогликемии, особенно в первый месяц комбинированной терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кашель

Сообщалось о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель имеет непродуктивный характер и прекращается после отмены препарата. Кашель вследствие лечения ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургические вмешательства/анестезия

Во время крупных хирургических операций или при анестезии с применением средств, вызывающих артериальную гипотензию, эналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично к компенсаторному высвобождению ренина. Если при этом возникает артериальная гипотензия, которую можно объяснить этими механизмами взаимодействия, она может быть скорректирована путем увеличения объема жидкости.

Калий сыворотки крови

Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку они подавляют выделение альдостерона. Эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушениями функции почек и/или у пациентов, принимающих добавки калия (включая заменители соли), калийсберегающие диуретики, триметоприм или ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол) и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина, может развиться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина необходимо применять с осторожностью пациентам, принимающим ингибиторы АПФ, и контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Литий

Комбинация лития и эналаприла, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные, что совместное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС на фоне совместного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Если терапия с двойной блокадой является абсолютно необходимой, то ее следует проводить только под наблюдением специалиста, а также на фоне тщательного наблюдения за функцией почек, содержанием электролитов и артериальным давлением.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II не показано пациентам с диабетической нефропатией.

Индукторы CYP3A4

Индукторы CYP3A4, такие как противосудорожные средства (например, фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, могут снижать уровень лерканидипина в сыворотке крови, и поэтому эффективность действия лерканидипина может оказаться ниже ожидаемой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Этнические различия

Как и при применении других ингибиторов АПФ, у пациентов негроидной расы антигипертензивный эффект эналаприла может быть менее выраженным, чем у пациентов других рас, возможно, вследствие большей распространенности низкого уровня ренина у лиц этой расы.

Беременность

Препарат противопоказан беременным или женщинам, которые планируют беременность. Если во время лечения этим препаратом подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим препаратом, разрешенным к применению при беременности.

Лактация

Леркамен® АПФ не рекомендуется к применению в период лактации (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Дети

Безопасность и эффективность применения этого комбинированного препарата у детей в ходе контролируемых исследований не доказаны.

Алкоголь

Следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может привести к усилению сосудорасширяющего антигипертензивного действия лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лактоза

Этот лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, с дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять Леркамен® АПФ.

Натрий

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Эналаприл

Применение ингибиторов АПФ (эналаприл) не рекомендуется в I триместре беременности (см. раздел «Особенности применения»). Применение ингибиторов АПФ (эналаприл) противопоказано во II и III триместрах беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпидемиологические данные о риске тератогенного действия, связанного с применением ингибиторов АПФ в I триместре беременности, не позволяют сделать определенные выводы; однако незначительное повышение риска не может быть исключено. Пациенткам, планирующим беременность, следует заменить терапию ингибиторами АПФ на терапию альтернативными антигипертензивными средствами, имеющими установленный профиль безопасности для применения в период беременности, за исключением случаев, когда терапия ингибиторами АПФ считается необходимой. При диагностике беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости начать терапию альтернативными средствами.

Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности приводит у человека к эффектам фетотоксичности (ухудшение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) (см. раздел « Доклинические данные по безопасности»). У матери возможен риск развития олигогидрамниона, вероятно, как проявление сниженной функции почек плода; что может привести к контрактурам конечностей, краниоцефальным деформациям и гипоплазии легких. При применении ингибитора АПФ со второго триместра беременности следует проводить ультразвуковое исследование пациенток для проверки функции почек и состояния костей черепа. Новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ, необходимо наблюдать на предмет артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лерканидипин

Отсутствуют данные о применении лерканидипина беременным женщинам. В исследованиях на животных тератогенных эффектов (см. раздел «Доклинические данные по безопасности») выявлено не было, однако эти эффекты проявлялись под воздействием других дигидропиридиновых соединений.

Прием лерканидипина не рекомендуется беременным или женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинация эналаприла и лерканидипина

Данных о применении малеата эналаприла/гидрохлорида лерканидипина беременным недостаточно или отсутствуют. Исследования на животных недостаточны для выводов о репродуктивной токсичности (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

В связи с вышеизложенным препарат противопоказан беременным или женщинам, которые планируют беременность. Если во время лечения этим препаратом подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим препаратом, разрешенным к применению при беременности.

Кормление грудью

Эналаприл

Некоторые фармакокинетические данные показывают очень низкие концентрации эналаприла в грудном молоке (см. раздел «Фармакокинетика»). Хотя незначительные концентрации ингибиторов АПФ не имеют клинического значения, из-за гипотетического риска возникновения побочных реакций у новорожденных (влияние на сердечно-сосудистую систему и функцию почек), а также в связи с недостаточностью опыта клинического применения, лечение эналаприлом пациенток, кормящих грудью недоношенных или детей первых недель жизни, не рекомендуется. При грудном вскармливании более старших детей прием препарата Леркамен® АПФ матерью допускается только в случае крайней необходимости и при условии медицинского наблюдения за ребенком на предмет возникновения побочных реакций.

Лерканидипин

Данные о выделении лерканидипина/метаболитов с грудным молоком отсутствуют. Риск для новорожденных/младенцев не исключен. Лерканидипин не следует применять в период кормления грудью.

Комбинация эналаприла и лерканидипина

В связи с вышеизложенным Леркамен® АПФ не рекомендуется к применению в период кормления грудью.

Фертильность

Клинические данные по лерканидипину отсутствуют. Сообщалось о случаях, когда у некоторых пациентов, принимающих блокаторы кальциевых каналов, возникали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида, способные негативно влиять на процесс оплодотворения. При повторных неудачных попытках экстракорпорального оплодотворения, а также при отсутствии других объяснений следует допускать возможность того, что причиной этих неудач могло быть применение блокаторов кальциевых каналов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леркамен® АПФ оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Однако следует быть осторожным, поскольку могут возникать головокружение, астения, утомляемость, а в редких случаях — сонливость (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Леркамен® АПФ 20/20

Взрослых пациентов, у которых артериальное давление эффективно контролируется при помощи эналаприла 20 мг и лерканидипина 20 мг, применяемых одновременно в виде отдельных таблеток, можно перевести на комбинированный лекарственный препарат Леркамен® АПФ 20/20.

Дозировка

Рекомендуемая доза — одна таблетка один раз в день, не менее чем за 15 минут до еды.

Пациенты пожилого возраста

Доза зависит от состояния почек пациента (см. ниже «Пациенты с нарушением функции почек»).

Пациенты с нарушением функции почек

Леркамен® АПФ противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или пациентам, находящимся на гемодиализе (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Леркамен® АПФ противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени.

Способ применения

Меры предосторожности при приеме этого лекарственного препарата или обращении с ним:

• препарат следует принимать преимущественно утром, не менее чем за 15 минут до завтрака;
• этот препарат не следует принимать вместе с грейпфрутовым соком (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Противопоказания»).

Дети.

Применение препарата Леркамен® АПФ детям для лечения артериальной гипертензии не показано.

Передозировка.

В рамках послерегистрационного опыта сообщалось о нескольких случаях преднамеренной передозировки, требовавших госпитализации, связанных с приемом эналаприла/лерканидипина в дозах от 100 до 1000 мг каждой из веществ. Симптомы, о которых сообщалось (снижение систолического давления, брадикардия, беспокойство, сонливость и боль в боку), могли быть обусловлены сопутствующим применением других лекарственных препаратов в высоких дозах (например, β-блокаторов).

Симптомы передозировки эналаприла и лерканидипина по отдельности

Наиболее явные признаки передозировки эналаприла, о которых сообщалось ранее, — это значительная артериальная гипотензия, которая начинается примерно через шесть часов после приема таблеток и сопровождается блокадой ренин-ангиотензиновой системы и ступором. При передозировке ингибиторов АПФ могут развиваться такие симптомы: острая сосудистая недостаточность, нарушения электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, сердцебиение, брадикардия, головокружение, тревожность и кашель. После приема 300 мг и 440 мг эналаприла уровень эналаприлата в сыворотке крови был выше соответственно в 100 и 200 раз по сравнению с уровнем, обычно наблюдаемым после приема терапевтических доз.

Как и при других дигидропиридинах, передозировка лерканидипина вызывает выраженное периферическое вазодилатацию с выраженной гипотензией и рефлекторной тахикардией. Однако при очень высоких дозах может теряться периферическая избирательность, что приводит к брадикардии и отрицательному инотропному эффекту. Наиболее распространенными нежелательными реакциями, связанными с передозировкой, были гипотензия, головокружение, головная боль и сердцебиение.

Лечение при передозировке эналаприла и лерканидипина по отдельности

При передозировке эналаприла рекомендуется внутривенная инфузия физиологического раствора. При развитии артериальной гипотензии пациента следует перевести в горизонтальное положение. По возможности следует провести инфузию ангиотензина II и/или внутривенное введение катехоламинов. При оказании помощи сразу после приема таблеток следует принять меры по удалению эналаприла малеата из желудочно-кишечного тракта (например, путем индукции рвоты, промывания желудка, введения абсорбентов или сульфата натрия). Эналаприлат можно вывести из кровотока с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При стойкой брадикардии показано лечение с использованием кардиостимулятора. При этом следует постоянно контролировать жизненно важные показатели, концентрации электролитов и креатинина в сыворотке крови.

При применении лерканидипина клинически значимая гипотензия требует активной сердечно-сосудистой поддержки, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, обеспечение пациенту горизонтального положения с приподнятыми нижними конечностями и контроль объема циркулирующей жидкости и диуреза. В связи с продолжительным фармакологическим действием лерканидипина важно наблюдать за сердечно-сосудистым состоянием пациента не менее 24 часов. Поскольку препарат обладает высокой способностью связывания с белками, маловероятно, что диализ будет эффективным. За пациентами, у которых ожидается интоксикация от умеренной до тяжелой степени, следует наблюдать в условиях строгого медицинского контроля.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Безопасность препарата Леркамен® АПФ оценивали в ходе пяти двойных слепых контролируемых клинических исследований и в двух долгосрочных открытых расширенных фазах. В общей сложности 1141 пациент получал Леркамен® АПФ. Побочные эффекты такой комбинированной терапии соответствуют тем побочным эффектам, которые характерны для компонентов препарата при их применении по отдельности. Побочные реакции, которые наиболее часто возникают при лечении препаратом Леркамен® АПФ: кашель (4,03 %), головокружение (1,67 %) и головная боль (1,67 %).

Краткое описание побочных реакций в виде таблицы

В таблице ниже перечислены побочные реакции, сгруппированные по органам и системам органов MedDRA и частоте возникновения, о которых сообщалось в ходе клинических исследований препарата Леркамен® АПФ и для которых существует явная причинно-следственная связь. Классификация частоты: очень часто (> 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (оценка по имеющимся данным невозможна).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто	Тромбоцитопения
Редко	Снижение уровня гемоглобина
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко	Повышенная чувствительность
Нарушения со стороны питания и обмена веществ
Нечасто	Гиперкалиемия
Нарушения со стороны психики
Нечасто	Ощущение тревоги
Нарушения со стороны нервной системы
Часто	Головокружение, головная боль
Нечасто	Головокружение при вставании
Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта
Нечасто	Головокружение
Редко	Шум в ушах
Нарушения со стороны сердца
Нечасто	Тахикардия, сердцебиение
Нарушения со стороны сосудистой системы
Нечасто	Приливы, гипотония
Редко	Острая сосудистая недостаточность
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения
Часто	Кашель
Редко	Сухость в горле, боль в ротоглотке
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Нечасто	Боль в животе, запор, тошнота
Редко	Диспепсия, отек губ, заболевания языка, диарея, сухость во рту, гингивит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто	Повышение уровня АЛТ и АСТ
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто	Эритема
Редко	Ангионевротический отек, отек лица, дерматит, сыпь, крапивница
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани
Нечасто	Артралгия
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто	Поликиурия
Редко	Никтурия, полиурия
Нарушения со стороны половой системы и молочных желез
Редко	Эректильная дисфункция
Общие нарушения и нарушения в месте введения
Нечасто	Астения, утомляемость, ощущение жара, периферические отеки

Нежелательные эффекты, возникшие только у одного пациента, указаны с частотой «редко».

Описание отдельных побочных реакций

Частота отдельных зарегистрированных побочных реакций, часто наблюдаемых при монотерапии эналаприлом и лерканидипином, представлена в приведенной ниже таблице в соответствии с данными двойного слепого рандомизированного факториального клинического исследования.

	Плацебо (n = 113)	E20 (n = 111)	L20 (n = 113)	E20/L20 (n = 116)
Участники с любыми побочными реакциями	5,3 %	10,8 %	8,8 %	8,6 %
Кашель	1,8 %	3,6 %	-	1,7 %
Головокружение	-	1,8 %	-	0,9 %
Головная боль	0,9 %	0,9 %	1,8 %	0,9 %
Периферические отеки	0,9 %	-	1,8 %	-
Тахикардия	-	1,8 %	3,5 %	0,9 %
Учащенное сердцебиение	-	0,9 %	0,9 %	-
Приливы	-	-	1,8 %	0,9 %
Сыпь	-	0,9 %	0,9 %	-
Утомляемость	-	-	-	0,9 %

Дополнительная информация по отдельным компонентам

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении одного из компонентов (эналаприл или лерканидипин), могут также потенциально возникать при применении препарата Леркамен® АПФ, даже если они не наблюдались во время клинических исследований или в постмаркетинговый период.

Эналаприл по отдельности

Эналаприл может вызывать следующие побочные реакции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Нечасто: анемия (включая апластическую и гемолитическую).

Редко: нейтропения, снижение концентрации гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны эндокринной системы

Неизвестно: синдром нарушения секреции антидиуретического гормона (SIADH).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: гипогликемия (см. раздел «Особенности применения»).

Психические расстройства

Часто: депрессия.

Нечасто: спутанность сознания, повышенная возбудимость, бессонница.

Редко: патологические сновидения, нарушения сна.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение.

Часто: головная боль, синкопе, нарушение вкуса.

Нечасто: сонливость, парестезии, головокружение.

Со стороны органов зрения

Очень часто: нечеткость зрения.

Со стороны органов слуха и слухового лабиринта

Нечасто: шум в ушах.

Со стороны сердца

Часто: боль в груди, нарушение ритма, стенокардия, тахикардия.

Нечасто: сердцебиение, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения*, вероятно, вследствие тяжелой гипотензии у пациентов из группы риска (см. раздел «Особенности применения»).

* Частота возникновения явлений по сравнению с частотой при приеме плацебо и в группах активного контроля в клинических исследованиях.

Со стороны сосудистой системы

Часто: гипотензия (включая ортостатическую гипотензию).

Нечасто: приливы, ортостатическая гипотензия.

Редко: болезнь Рейно.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Очень часто: кашель.

Часто: одышка.

Нечасто: ринорея, боль в горле или охриплость голоса, бронхоспазм/астма.

Редко: легочный инфильтрат, ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: диарея, боль в животе.

Нечасто: кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Редко: стоматит/афтозные язвы, глоссит.

Очень редко: ангионевротический отек кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: печеночная недостаточность, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), гепатит с некрозом, холестаз (включая желтуху).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, повышенная чувствительность/ангионевротический отек (зарегистрированы случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани (см. раздел «Особенности применения»)).

Нечасто: гипергидроз, зуд, крапивница, алопеция.

Редко: многоформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, буллезные высыпания, эритродермия.

Описан симптомокомплекс, который может включать следующие проявления: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, положительный титр АНА, повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз. Возможны сыпь, фоточувствительность или другие нарушения со стороны кожи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани, костей

Нечасто: мышечные судороги.

Со стороны почек и мочевыводящей системы

Нечасто: нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия.

Редко: олигурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: импотенция.

Редко: гинекомастия.

Общие нарушения

Очень часто: астения.

Часто: утомляемость.

Нечасто: слабость, лихорадка.

Данные обследования

Часто: гиперкалиемия, повышение сывороточной концентрации креатинина.

Нечасто: повышение концентрации мочевины в крови, гипонатриемия.

Редко: повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в сыворотке.

Лерканидипин по отдельности

В контролируемых клинических исследованиях и в постмаркетинговый период наиболее часто отмечались следующие побочные реакции: периферические отеки, головная боль, приливы, тахикардия и сердцебиение.

Со стороны иммунной системы

Редко: повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение.

Редко: сонливость, синкопе.

Со стороны сердца

Часто: тахикардия, сердцебиение.

Редко: стенокардия.

Со стороны сосудистой системы

Часто: приливы.

Нечасто: гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: тошнота, диспепсия, боль в верхней части живота.

Редко: рвота, диарея.

Неизвестно: гипертрофия десен\1, мутные выделения из брюшной полости\1.

Со стороны печени

Неизвестно: повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови\1.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: сыпь, зуд.

Редко: крапивница.

Неизвестно: ангионевротический отек\1.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани

Нечасто: миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: полиурия.

Редко: полакиурия.

Общие нарушения

Часто: периферические отеки.

Нечасто: астения, утомляемость.

Редко: боль в груди.

\1 Побочные реакции, о которых известно из спонтанных сообщений в постмаркетинговый период.

Некоторые препараты дигидропиридинового ряда редко могут вызывать прекардиальную боль или стенокардию. Очень редко у пациентов с уже существующими приступами стенокардии возможно увеличение их частоты, продолжительности и тяжести. В отдельных случаях может развиваться инфаркт миокарда.

Лерканидипин не оказывает негативного влияния на уровень сахара в крови и липидов в сыворотке крови.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения пользы и риска при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Для защиты от света и влаги препарат следует хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Рекордати Индустриа Кимика е Фармачеутика С.п.А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Виа Маттео Чивитали, 1 – 20148 Милан (МИ), Италия.

Заявитель.

Менарини Интернешнл Оперейшнс Люксембург С.А.

Местонахождение заявителя.

1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург.

По лицензии компании РЕКОРДАТИ