Lercamen® APF 20/20

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LERCAMEN® APF 20/20

Composizione:

Principi attivi: lercanidipina, enalapril;

1 compressa rivestita con film contiene cloridrato di lercanidipina 20 mg (equivalente a lercanidipina 18,88 mg) e maleato di enalapril 20 mg (equivalente a enalapril 15,29 mg);

Sostanze ausiliarie:

nucleo della compressa: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; sodio carbossimetilamido (tipo A); povidone (K30); bicarbonato di sodio; magnesio stearato;

rivestimento film: Opadry 02F23516 (idrossipropilmetilcellulosa 5 cP, diossido di titanio (E 171), macrogol 6000, talco, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse, rivestite con film, di colore arancione, diametro 12 mm.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e bloccanti dei canali del calcio: enalapril e lercanidipina.

Codice ATC C09BB02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Lercamen® APF è un medicinale combinato composto da lercanidipina cloridrato (un bloccante dei canali del calcio) ed enalapril maleato (un inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina, ACE) – due agenti antipertensivi con meccanismi d’azione complementari per il controllo della pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale.

Enalapril

L’enalapril maleato è il sale dell’acido maleico dell’enalapril, derivato da due amminoacidi: L-alanina e L-prolina. L’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) è una peptidil-dipeptidasi che catalizza la trasformazione dell’angiotensina I nell’angiotensina II, un potente vasocostrittore. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato a enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE determina una riduzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, un aumento dell’attività reninica plasmatica (a causa dell’inibizione del meccanismo di feedback negativo sulla secrezione del renina) e una riduzione della secrezione di aldosterone.

Poiché l’ACE è identico alla chinasi II, l’enalapril potrebbe anche inibire la degradazione della bradichinina, un potente vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo di questo meccanismo nell’effetto terapeutico dell’enalapril non è ancora chiaro.

Nonostante l’enalapril riduca la pressione arteriosa principalmente attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, risulta efficace anche in pazienti con bassi livelli plasmatici di renina.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l’uso di enalapril determina una riduzione della pressione arteriosa in posizione supina e ortostatica, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca. In rari casi si osserva ipotensione ortostatica sintomatica. In alcuni pazienti, la normalizzazione della pressione arteriosa avviene nel corso di alcune settimane di trattamento. L’interruzione improvvisa dell’enalapril non provoca un brusco aumento della pressione arteriosa.

Un’inibizione efficace dell’attività dell’ACE si verifica generalmente entro 2-4 ore dopo la somministrazione orale di una dose di enalapril. L’effetto antipertensivo inizia generalmente entro 1 ora, con riduzione massima della pressione arteriosa entro 4-6 ore. La durata dell’effetto dipende dalla dose; con le dosi raccomandate, l’effetto antipertensivo ed emodinamico dura almeno 24 ore.

Studi emodinamici condotti su pazienti con ipertensione essenziale hanno dimostrato che la riduzione della pressione arteriosa è associata a una diminuzione della resistenza vascolare periferica e ad un aumento della gittata cardiaca; non si osservano variazioni significative della frequenza cardiaca. Dopo la somministrazione di enalapril, il flusso ematico renale aumenta, mentre la velocità di filtrazione glomerulare rimane invariata. Non si osservano segni di ritenzione di sodio e acqua. Tuttavia, nei pazienti con bassa velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, i valori tendono generalmente ad aumentare.

In studi clinici a breve termine, nei pazienti con diabete e senza diabete affetti da nefropatia, l’uso di enalapril ha determinato una riduzione dell’albuminuria e dell’escrezione urinaria di IgG e proteine totali urinarie.

L’associazione di inibitori dell’ACE e di antagonisti recettoriali dell’angiotensina II è stata studiata in due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone e in combinazione con Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET era uno studio condotto su pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o di diabete mellito di tipo 2 con segni di danno d’organo. VA NEPHRON-D era uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Tali studi non hanno evidenziato un effetto favorevole significativo sui risultati renali e/o cardiovascolari né sulla mortalità correlata, mentre, rispetto alla monoterapia, è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. Data la similarità delle proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell’ACE e antagonisti recettoriali dell’angiotensina II.

Pertanto, l’associazione di inibitori dell’ACE e antagonisti recettoriali dell’angiotensina II non è raccomandata nei pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) era uno studio progettato per valutare l’effetto positivo dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell’ACE o antagonisti recettoriali dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di eventi avversi. La mortalità per malattia cardiovascolare e l’insorgenza di ictus sono risultate più elevate nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo, e le segnalazioni di eventi avversi e di eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione e alterazioni della funzionalità renale) sono state più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Lercanidipina

La lercanidipina è un antagonista del calcio della classe delle diidropiridine, che inibisce l’ingresso transmembrana del calcio nel muscolo cardiaco e liscio. Il meccanismo d’azione antipertensivo si basa sulla diretta azione rilassante sul muscolo liscio vascolare, con conseguente riduzione della resistenza vascolare periferica totale. Nonostante il breve emivita di eliminazione della lercanidipina, essa esercita un effetto antipertensivo prolungato grazie al suo elevato coefficiente di ripartizione lipidica ed è priva di effetto inotropo negativo grazie alla sua elevata selettività vascolare.

Poiché la vasodilatazione indotta dalla lercanidipina si sviluppa gradualmente, l’ipotensione arteriosa acuta con tachicardia riflessa è rara nei pazienti con ipertensione arteriosa.

Come per altri 1,4-diidropiridinici asimmetrici, l’attività antipertensiva della lercanidipina è principalmente attribuibile all’azione dell’enantiomero (S).

Enalapril/lercanidipina

La combinazione di queste sostanze mostra un effetto antipertensivo additivo, con una riduzione della pressione arteriosa maggiore rispetto all’assunzione di ciascun componente singolarmente.

Lercamen® APF 20/20

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, con disegno fattoriale, controllato con placebo e principio attivo, condotto su 1039 pazienti con ipertensione arteriosa moderata (definiti come pazienti con pressione arteriosa diastolica seduta di 100–109 mmHg e pressione arteriosa sistolica seduta in ambulatorio < 180 mmHg, e pazienti con pressione arteriosa diastolica seduta a casa ≥ 85 mmHg), i pazienti trattati con la combinazione di enalapril 20 mg/lercanidipina 20 mg hanno ottenuto una riduzione significativamente maggiore della pressione arteriosa diastolica e sistolica seduta in ambulatorio e a casa rispetto al placebo (P < 0,001). Con la terapia combinata 20 mg/20 mg, si sono osservate differenze clinicamente significative nel cambiamento del valore minimo della pressione arteriosa diastolica seduta in ambulatorio (-15,2 mmHg, n = 113) rispetto alla monoterapia con enalapril 20 mg (-11,3 mmHg, P = 0,004, n = 113) o lercanidipina 20 mg (-13,0 mmHg, P = 0,092, n = 113). Simili differenze nel cambiamento del valore minimo della pressione arteriosa sistolica seduta in ambulatorio (-19,2 mmHg) sono state osservate rispetto alla monoterapia con lercanidipina 20 mg (-13,0 mmHg, P = 0,002) o enalapril 20 mg (-15,3 mmHg, P = 0,055). Simili differenze sono state osservate anche per i valori di pressione arteriosa sistolica e diastolica a casa. Un significativo aumento della risposta in termini di pressione arteriosa diastolica seduta (75%) e sistolica seduta (71%) è stato osservato con la terapia combinata 20 mg/20 mg rispetto al placebo (P < 0,001) e ai due componenti singoli (P < 0,01). La normalizzazione della pressione arteriosa è stata raggiunta in una percentuale maggiore di pazienti trattati con terapia combinata 20 mg/20 mg (42%), rispetto a quelli trattati con placebo (22%).

Farmacocinetica.

Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica con la somministrazione concomitante di enalapril e lercanidipina.

Enalapril

Absorbimento

Dopo somministrazione orale, l’enalapril viene rapidamente assorbito e la concentrazione massima nel siero si raggiunge entro 1 ora. Sulla base dell’escrezione urinaria di enalapril, il grado di assorbimento dopo somministrazione orale di enalapril maleato è di circa il 60%. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale non influenza l’assorbimento dell’enalapril.

Distribuzione

Dopo l’assorbimento, l’enalapril somministrato per via orale viene rapidamente ed estensivamente idrolizzato a enalaprilato, un potente inibitore dell’ACE. Il picco di concentrazione nel siero si osserva circa 4 ore dopo la somministrazione orale di enalapril maleato. L’emivita efficace dell’enalaprilato dopo somministrazione orale ripetuta di enalapril è di 11 ore. In soggetti con normale funzionalità renale, la concentrazione plasmatica di equilibrio dell’enalaprilato viene raggiunta entro 4 giorni dall’inizio del trattamento. A concentrazioni terapeuticamente rilevanti, il legame dell’enalaprilato alle proteine plasmatiche non supera il 60%.

Biotrasformazione

Oltre alla conversione in enalaprilato, non esistono dati su un significativo metabolismo dell’enalapril.

Eliminazione

L’eliminazione dell’enalaprilato avviene principalmente attraverso i reni. I principali componenti urinari sono l’enalaprilato (circa il 40% della dose somministrata) e l’enalapril invariato (circa il 20%).

Disfunzione renale

L’esposizione a enalapril ed enalaprilato aumenta nei pazienti con insufficienza renale. In pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 40–60 ml/min), la concentrazione plasmatica di equilibrio dell’enalaprilato è circa 2 volte superiore rispetto a quella di pazienti con normale funzionalità renale dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. In caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l’AUC aumenta di circa 8 volte. L’emivita efficace dell’enalaprilato dopo somministrazione ripetuta di enalapril maleato si prolunga in questo grado di insufficienza renale, e il tempo per raggiungere lo stato di equilibrio aumenta (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi. Il clearance dialitico è di 62 ml/min.

Allattamento

Da 4 a 6 ore dopo l’assunzione orale di 20 mg del farmaco, la concentrazione massima di enalapril nel latte materno di cinque donne nel periodo postparto è stata in media di 1,7 µg/l (intervallo da 0,54 a 5,9 µg/l). Il valore medio dei picchi di concentrazione di enalaprilato è stato di 1,7 µg/l (intervallo da 1,2 a 2,3 µg/l); i picchi di concentrazione si sono verificati in tempi diversi entro 24 ore. Sulla base dei dati sulla concentrazione massima nel latte materno, si ritiene che un neonato allattato esclusivamente al seno riceva non più dello 0,16% della dose materna, calcolata per kg di peso corporeo. In una donna che ha assunto 10 mg di enalapril al giorno per 11 mesi, il picco di concentrazione di enalapril (2 µg/l) è stato osservato circa 4 ore dopo l’assunzione della dose, e il picco di concentrazione di enalaprilato (0,75 µg/l) circa 9 ore dopo. La quantità totale giornaliera di enalapril nel latte materno è stata di 1,44 µg/l e di enalaprilato di 0,63 µg/l, rispettivamente. Quattro ore dopo la somministrazione di una dose singola di enalapril 5 mg in una paziente e di una dose singola di enalapril 10 mg in due pazienti, il livello di enalaprilato nel latte materno era al di sotto del limite di rilevabilità (< 0,2 µg/l); i livelli di enalapril non sono stati determinati.

Lercanidipina

Absorbimento

La lercanidipina viene completamente assorbita dopo somministrazione orale, e la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta in circa 1,5–3 ore.

I due enantiomeri della lercanidipina mostrano profili plasmatici identici: il tempo di concentrazione massima è identico, e la concentrazione massima nel plasma e l’AUC sono mediamente 1,2 volte superiori per l’enantiomero (S). L’emivita di eliminazione dei due enantiomeri è sostanzialmente la stessa. In vivo, non si osserva interconversione tra i due enantiomeri.

A causa del marcato metabolismo al primo passaggio, la biodisponibilità assoluta della lercanidipina somministrata per via orale a digiuno è di circa il 10%. Tuttavia, la biodisponibilità in volontari sani a digiuno si riduce a circa un terzo di questo valore.

La disponibilità della lercanidipina somministrata per via orale aumenta di 4 volte se assunta 2 ore dopo un pasto ricco di grassi. Pertanto, il medicinale deve essere assunto prima dei pasti.

Distribuzione

La distribuzione dal plasma ai tessuti e agli organi è rapida ed estesa.

Il grado di legame della lercanidipina alle proteine plasmatiche supera il 98%. Poiché i livelli proteici sono ridotti in pazienti con grave disfunzione epatica o renale, la frazione libera di lercanidipina può essere più elevata.

Biotrasformazione

La lercanidipina viene ampiamente metabolizzata dall’enzima CYP3A4; non vengono rilevati composti parenti nell’urina o nelle feci. Viene trasformata principalmente in metaboliti inattivi, e circa il 50% della dose viene eliminato con le urine.

Esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che la lercanidipina inibisce lievemente due enzimi – CYP3A4 e CYP2D6 – a concentrazioni 160 e 40 volte superiori rispetto alle concentrazioni plasmatiche di picco raggiunte dopo una dose da 20 mg.

Inoltre, studi sull’interazione nell’uomo hanno mostrato che la lercanidipina non modifica i livelli plasmatici di midazolam (substrato tipico di CYP3A4) o di metoprololo (substrato tipico di CYP2D6). Pertanto, non è atteso alcun effetto sulla biotrasformazione di farmaci metabolizzati da CYP3A4 o CYP2D6 con l’uso terapeutico della lercanidipina.

Eliminazione

L’eliminazione avviene principalmente attraverso biotrasformazione. L’emivita terminale media è di 8–10 ore; grazie all’elevata affinità per le membrane lipidiche, l’attività terapeutica persiste fino a 24 ore. Dopo somministrazione ripetuta, non si osserva cumulo.

Linearità/non linearità

La concentrazione plasmatica di lercanidipina dopo somministrazione orale non è direttamente proporzionale alla dose (cinetica non lineare). Dopo somministrazione di 10, 20 o 40 mg, le concentrazioni massime nel plasma sono state nel rapporto 1:3:8, e le aree sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma nel rapporto 1:4:18, indicando una saturazione progressiva del metabolismo al primo passaggio. Di conseguenza, la disponibilità aumenta con l’aumentare della dose.

Informazioni aggiuntive su popolazioni speciali

È stato dimostrato che la farmacocinetica della lercanidipina in pazienti anziani e in pazienti con disfunzione renale o epatica lieve o moderata è simile a quella osservata nella popolazione generale di pazienti. In pazienti con grave disfunzione renale o in pazienti sottoposti a dialisi, le concentrazioni del farmaco sono state più elevate (circa il 70%). In pazienti con compromissione epatica moderata o grave, la biodisponibilità sistemica della lercanidipina è probabilmente aumentata, poiché il farmaco viene generalmente ampiamente metabolizzato nel fegato.

Dati preclinici di sicurezza

Combinazione di enalapril e lercanidipina

La possibile tossicità del farmaco combinato enalapril e lercanidipina è stata studiata nei ratti: il farmaco è stato somministrato per via orale per 3 mesi e sono stati effettuati due test di genotossicità. Il profilo tossicologico del farmaco combinato non differisce da quello dei due componenti somministrati singolarmente.

Dati pertinenti sono disponibili separatamente per i due componenti – enalapril e lercanidipina.

Enalapril

I dati preclinici ottenuti negli studi tradizionali di farmacologia della sicurezza, tossicità da dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno non evidenziano particolari rischi per l’uomo.

I dati degli studi di tossicità riproduttiva suggeriscono che l’enalapril non influisce sulla fertilità e sul funzionamento del sistema riproduttivo nei ratti e non ha effetti teratogeni. Tuttavia, quando il farmaco è stato somministrato a femmine di ratto prima dell’accoppiamento e durante la gravidanza, durante l’allattamento è stata osservata un’aumentata mortalità della prole. È stato dimostrato che il farmaco attraversa la placenta ed è escreto nel latte. È stato dimostrato che i farmaci della classe degli inibitori dell’ACE hanno effetti collaterali sullo sviluppo tardivo del feto, che possono portare alla morte, malformazioni craniche congenite. Inoltre, sono stati riportati effetti fetotossici, ritardo dello sviluppo intrauterino e mancata chiusura del dotto arterioso. Questi disturbi dello sviluppo possono essere parzialmente spiegati dall’azione diretta degli inibitori dell’ACE sul sistema renina-angiotensina fetale, parzialmente dall’ischemia legata all’ipotensione materna, nonché dalla riduzione del flusso ematico placentare e dall’apporto ridotto di ossigeno e nutrienti al feto.

Lercanidipina

I dati ottenuti negli studi preclinici standard di farmacologia della sicurezza, tossicità da dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva indicano l’assenza di particolari rischi per l’uomo.

Gli effetti significativi osservati negli studi a lungo termine su ratti e cani erano direttamente o indirettamente legati all’effetto noto di alte dosi di antagonisti del calcio, cioè erano conseguenza di un’eccessiva attività farmacodinamica.

Il trattamento con lercanidipina non ha influenzato la fertilità e il funzionamento generale del sistema riproduttivo nei ratti, ma la somministrazione di alte dosi ha causato morte della prole nei periodi pre- e post-impianto e ritardo dello sviluppo intrauterino. Negli studi su ratti e conigli non è stata osservata teratogenicità della lercanidipina, tuttavia la teratogenicità di altri farmaci della serie delle diidropiridine è stata osservata negli studi sugli animali. L’uso di alte dosi di lercanidipina (12 mg/kg/giorno) durante il parto può causare distocia.

La distribuzione della lercanidipina e/o dei suoi metaboliti nell’organismo delle femmine gravide e il loro passaggio nel latte non sono stati studiati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Lercamen® APF 20/20 è indicato per il trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti in cui la pressione arteriosa è adeguatamente controllata con 20 mg di enalapril e 20 mg di lercanidipina assunti contemporaneamente come compresse separate.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità a qualsiasi inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o ai calcio antagonisti di tipo diidropiridinico, o a qualsiasi eccipiente (vedere sezione «Composizione»).
• Presenza anamnestica di angioedema in seguito a precedente trattamento con un inibitore dell'ACE.
• Angioedema ereditario o idiopatico.
• Gravidanza o progettazione di una gravidanza (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Uso in gravidanza e allattamento»).
• Ostacolo al deflusso ematico dal ventricolo sinistro.
• Insufficienza cardiaca congestizia non precedentemente trattata.
• Angina instabile o periodo entro un mese dall'infarto miocardico.
• Grave insufficienza renale (GFR < 30 ml/min), compresi i pazienti in emodialisi.
• Grave insufficienza epatica.
• Trattamento concomitante con:
• potenti inibitori del CYP3A4 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• ciclosporina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• pompelmo o succo di pompelmo (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Non deve essere utilizzato contemporaneamente in combinazione con terapia a base di sacubitril/valsartan. L'assunzione di enalapril non deve essere iniziata prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).
• L'associazione di Lercamen® APF con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'effetto antipertensivo di Lercamen® APF può essere potenziato da altri medicinali che riducono la pressione arteriosa, come diuretici, beta-bloccanti, alfa-bloccanti e altre sostanze.

Inoltre, si osservano le seguenti interazioni con ciascuna delle sostanze attive di questo medicinale.

Maleato di enalapril

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema

L'associazione di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

L'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE con racadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

I dati degli studi clinici mostrano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), dovuto all'uso concomitante di inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, aumenta l'incidenza di eventi avversi come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul SRAA (vedere sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Farmacodinamica»).

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio

I livelli di potassio di solito rimangono entro limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con enalapril può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), gli integratori contenenti potassio o sostanze contenenti sali di potassio possono causare un aumento significativo della concentrazione di potassio nel siero. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di enalapril con altri medicinali che aumentano la concentrazione di potassio nel siero, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all'amiloride. Pertanto, la combinazione di enalapril con i medicinali sopra citati non è raccomandata. Se questi medicinali sono prescritti concomitantemente in caso di ipokaliemia documentata, devono essere utilizzati con cautela e con un controllo frequente della concentrazione di potassio nel siero (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Ciclosporina

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e ciclosporina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Eparina

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE ed eparina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Diuretici (tiazidici e diuretici dell'ansa)

Un trattamento precedente con alte dosi di diuretici può causare una riduzione del volume ematico circolante e un rischio di ipotensione arteriosa all'inizio del trattamento con enalapril (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti interrompendo i diuretici, aumentando l'assunzione di sale o liquidi, oppure utilizzando una bassa dose iniziale di enalapril.

Altri antipertensivi

L'uso concomitante di questi medicinali può potenziare l'effetto ipotensivo di enalapril. L'associazione con nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può causare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Litio

Durante l'uso concomitante di litio con inibitori dell'ACE sono stati osservati aumenti reversibili della concentrazione di litio nel siero e un potenziamento degli effetti tossici. L'uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare la concentrazione di litio e quindi potenziare gli effetti tossici del litio quando assunto contemporaneamente agli inibitori dell'ACE. Pertanto, l'uso concomitante di enalapril con medicinali a base di litio non è raccomandato; tuttavia, se necessario, è richiesto un rigoroso monitoraggio dei livelli di litio nel siero (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici/opioidi

L'uso concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con inibitori dell'ACE può causare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Antinfiammatori non steroidei, compresi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2

Gli antinfiammatori non steroidei (ANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), possono ridurre l'efficacia dei diuretici e di altri antipertensivi. Pertanto, l'effetto antipertensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II o degli inibitori dell'ACE può essere ridotto con l'uso concomitante di ANS, compresi gli inibitori selettivi della COX-2.

L'uso concomitante di ANS (inclusi gli inibitori selettivi della COX-2) e antagonisti del recettore dell'angiotensina II o inibitori dell'ACE è associato a un effetto additivo nell'aumento della concentrazione di potassio nel siero e può causare un peggioramento della funzionalità renale. Di norma, questi effetti sono reversibili. In rari casi può svilupparsi insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con compromissione della funzionalità renale (ad esempio pazienti anziani o disidratati, compresi quelli in terapia con diuretici). Pertanto, l'uso concomitante di questi medicinali deve essere prescritto con cautela, specialmente nei pazienti con compromissione renale. I pazienti devono ricevere un'adeguata idratazione. La funzionalità renale deve essere controllata periodicamente sia all'inizio che durante la terapia concomitante.

Preparati a base di oro

Durante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, inclusi enalapril, con preparati a base di oro somministrati per via iniettiva (sodio aurotiomalato), sono stati riportati casi rari di reazioni simili a quelle da nitrito, caratterizzate da sintomi come vampate, nausea, vomito e ipotensione arteriosa.

Simpaticomimetici

I simpaticomimetici possono attenuare l'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE.

Antidiabetici

Studi epidemiologici hanno suggerito che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE con antidiabetici (insulina, farmaci ipoglicemizzanti orali) può causare una riduzione del livello di glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile durante le prime settimane di trattamento concomitante e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Effetti indesiderati»).

Alcol

L'alcol potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori dell'ACE.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e beta-bloccanti

L'uso concomitante di enalapril con acido acetilsalicilico (in dosi cardiologiche), trombolitici e beta-bloccanti non comporta rischi.

Lercanidipina

Uso concomitante controindicato

Inibitori del CYP3A4

È noto che la lercanidipina è metabolizzata dall'enzima CYP3A4; pertanto, inibitori concomitanti del CYP3A4 possono influenzare il metabolismo e l'escrezione della lercanidipina.

In uno studio di interazione con chetoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, si è osservato un marcato aumento delle concentrazioni plasmatiche di lercanidipina (incremento di 15 volte dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e aumento di 8 volte della Cmax dell'eutomero S-lerecanidipina).

L'associazione di lercanidipina con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina, claritromicina) è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Ciclosporina

Dopo l'uso concomitante si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi i farmaci, lercanidipina e ciclosporina. Uno studio condotto su volontari sani giovani ha mostrato che, somministrando ciclosporina 3 ore dopo l'assunzione di lercanidipina, il livello plasmatico di lercanidipina non cambia, ma l'AUC della ciclosporina aumenta del 27%. Con l'assunzione concomitante di lercanidipina e ciclosporina si è osservato un aumento triplo del livello di lercanidipina nel plasma e un aumento dell'AUC della ciclosporina del 21%.

Lercanidipina e ciclosporina non devono essere utilizzate contemporaneamente (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Pompelmo o succo di pompelmo

Come per altre diidropiridine, il metabolismo della lercanidipina è rallentato dal pompelmo o dal succo di pompelmo, con conseguente aumento della biodisponibilità sistemica della lercanidipina e potenziamento dell'effetto ipotensivo.

La lercanidipina non deve essere assunta insieme al pompelmo o al succo di pompelmo (vedere sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante non raccomandato

Induttori del CYP3A4

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di lercanidipina con induttori del CYP3A4, come farmaci anticonvulsivanti (ad esempio fenitoina, fenobarbital, carbamazepina) e rifampicina, poiché l'effetto antipertensivo della lercanidipina può essere ridotto e può essere necessario monitorare più frequentemente del solito la pressione arteriosa (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Alcol

Si raccomanda di astenersi dal consumo di alcol poiché può potenziare l'effetto vasodilatatore dei farmaci antipertensivi (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Misure di sicurezza, compresa la correzione della dose

Sostanze substrato del CYP3A4

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di lercanidipina con altre sostanze substrato del CYP3A4, come terfenadina, astemizolo, antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, chinidina, sotalolo).

Midazolam

In volontari anziani, l'assunzione concomitante orale di midazolam in dose di 20 mg ha aumentato l'assorbimento della lercanidipina (circa del 40%), ma ne ha ridotto la velocità di assorbimento (tmax aumentato da 1,75 a 3 ore). La concentrazione di midazolam non è cambiata.

Metoprololo

L'assunzione concomitante di lercanidipina e metoprololo (beta-bloccante eliminato principalmente attraverso il fegato) non ha modificato la biodisponibilità del metoprololo, mentre quella della lercanidipina è diminuita del 50%. Questo effetto potrebbe essere dovuto alla riduzione del flusso ematico epatico indotta dai beta-bloccanti e potrebbe verificarsi anche con altri farmaci di questa classe. Pertanto, la lercanidipina può essere utilizzata in sicurezza in associazione con i beta-bloccanti, ma potrebbe essere necessaria una correzione della dose.

Digossina

L'assunzione concomitante di 20 mg di lercanidipina in pazienti che assumevano regolarmente beta-metildigossina non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche. Tuttavia, si è osservato un aumento della Cmax (valore massimo medio) della digossina del 33%, senza significative variazioni né dell'AUC (area sotto la curva) né del clearance renale. I pazienti che assumono contemporaneamente lercanidipina e digossina devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio per possibili segni clinici di intossicazione da digossina.

Uso concomitante con altri medicinali

Fluoxetina

Uno studio di interazione tra lercanidipina e fluoxetina, inibitore del CYP2D6 e del CYP3A4, condotto su volontari sani di età media di 65 ± 7 anni (media ± deviazione standard), non ha evidenziato modificazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica della lercanidipina.

Cimetidina

L'assunzione concomitante di cimetidina in dose di 800 mg al giorno non causa variazioni significative dei livelli plasmatici di lercanidipina, ma è necessaria cautela con dosi maggiori di cimetidina, poiché la biodisponibilità e quindi l'effetto ipotensivo della lercanidipina potrebbero aumentare.

Simvastatina

Quando la lercanidipina in dose di 20 mg è stata somministrata ripetutamente in associazione con 40 mg di simvastatina, l'AUC della lercanidipina è cambiata in modo irrilevante, mentre l'AUC della simvastatina è aumentata fino al 56% e l'AUC del suo metabolita principale, l'acido β-idrossiacido, fino al 28%. È improbabile che tali variazioni siano clinicamente significative. Non è prevista interazione se la lercanidipina viene assunta al mattino e la simvastatina alla sera, come dimostrato per i farmaci di questa classe.

Warfarin

L'assunzione concomitante di lercanidipina in dose di 20 mg a digiuno non ha modificato la farmacocinetica del warfarin in volontari sani.

Diuretici e inibitori dell'ACE

La lercanidipina può essere utilizzata in sicurezza insieme a diuretici e inibitori dell'ACE.

Altri medicinali che influenzano la pressione arteriosa

Come con altri farmaci antipertensivi, un potenziamento dell'effetto ipotensivo può verificarsi con l'uso concomitante di lercanidipina con altri medicinali che influenzano la pressione arteriosa, come alfa-bloccanti utilizzati per il trattamento dei sintomi urinari, antidepressivi triciclici e neurolettici. D'altro canto, un'attenuazione dell'effetto ipotensivo può verificarsi con l'uso concomitante di corticosteroidi.

Bambini

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipotensione arteriosa sintomatica

L’ipotensione arteriosa sintomatica è raramente osservata in pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. Nel trattamento con enalapril di pazienti con ipertensione arteriosa, il rischio di ipotensione sintomatica aumenta in caso di squilibrio idroelettrolitico e perdita di liquidi, ad esempio dopo terapia con diuretici, dieta povera di sale, dialisi, diarrea o vomito (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’ipotensione sintomatica è stata osservata in pazienti con insufficienza cardiaca (con o senza insufficienza renale concomitante). Si verifica più frequentemente in pazienti con insufficienza cardiaca più grave, spesso associata all’uso di alte dosi di diuretici dell’ansa, iponatriemia o compromissione della funzione renale. Il trattamento di tali pazienti deve essere iniziato sotto controllo medico e questo monitoraggio deve proseguire anche in caso di modifica della dose di enalapril e/o del diuretico. Le stesse raccomandazioni si applicano ai pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cerebrovascolare, nei quali un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può portare a infarto miocardico o ictus acuto.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere effettuata un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. L’effetto ipotensivo reversibile non costituisce controindicazione all’ulteriore uso del medicinale, che può essere ripreso dopo il ripristino del volume ematico e il conseguente aumento della pressione arteriosa.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa normale o bassa, l’enalapril può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa. Questo effetto è prevedibile e di solito non rappresenta motivo per interrompere la terapia. Se l’ipotensione arteriosa diventa sintomatica, potrebbe rendersi necessaria la riduzione della dose e/o la sospensione del diuretico e/o dell’enalapril.

Sindrome da bradichardia sinusale

Il lercanidipino deve essere somministrato con cautela ai pazienti con sindrome da bradichardia sinusale se non è stato impiantato un pacemaker.

Disfunzione del ventricolo sinistro

Nonostante studi emodinamici controllati non abbiano evidenziato alterazioni della funzione ventricolare, il lercanidipino deve essere usato con cautela nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro.

Cardiopatia ischemica

Si ritiene che l’uso di alcuni farmaci diidropiridinici a breve durata d’azione possa essere associato a un aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti con cardiopatia ischemica. Sebbene il lercanidipino sia un farmaco a lunga durata d’azione, si raccomanda cautela nel suo impiego in tali pazienti.

In rari casi, l’uso di alcuni farmaci diidropiridinici può causare dolore precordiale o angina. Molto raramente, nei pazienti con episodi anginosi preesistenti, può aumentare la frequenza, la durata e la gravità degli attacchi. Sono stati riportati singoli casi di infarto miocardico (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Uso in caso di compromissione della funzione renale

Particolare cautela è richiesta nell’uso di enalapril in pazienti con lieve o moderata compromissione della funzione renale. Il monitoraggio routinario di questi pazienti include il controllo periodico dei livelli sierici di potassio e creatinina. I casi di insufficienza renale associati all’uso di enalapril riguardavano principalmente pazienti con grave insufficienza cardiaca o con malattia renale di base, compresa la stenosi delle arterie renali. Se diagnosticata tempestivamente e trattata adeguatamente, l’insufficienza renale indotta da enalapril è reversibile. In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza preesistente malattia renale, la terapia combinata con enalapril e un diuretico può causare un aumento dell’urea e della creatinina nel sangue. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di enalapril e/o sospendere il diuretico. In tali casi, si deve considerare la possibile presenza di stenosi dell’arteria renale (vedere sezione «Caratteristiche particolari di impiego. Ipertensione renovascolare»).

Ipertensione renovascolare

L’uso di inibitori dell’ACE in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria renale di un rene unico funzionante aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale. In questi casi, il danno renale può verificarsi anche con lievi variazioni della concentrazione sierica di creatinina. Il trattamento di tali pazienti deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con dosi basse e aggiustamento graduale della dose, e la funzione renale deve essere monitorata.

Trapianto renale

Non esistono dati sull’uso di lercanidipino ed enalapril in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale. Pertanto, l’uso di Lercamen® APF non è raccomandato in tali pazienti.

Insufficienza epatica

L’effetto antipertensivo del lercanidipino può essere potenziato in pazienti con compromissione della funzione epatica. Raramente, durante l’uso di inibitori dell’ACE, si è osservato un quadro clinico che inizia con ittero colestatico o epatite, che progredisce rapidamente a necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questo quadro non è chiaro. I pazienti che sviluppano ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori dell’ACE devono interrompere il farmaco e devono ricevere un’appropriata terapia.

Dialisi peritoneale

L’assunzione di lercanidipino è stata associata a opacizzazione del dializzato in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale. L’opacizzazione è dovuta a un aumento della concentrazione di trigliceridi nel dializzato effluente. Sebbene il meccanismo di questo fenomeno non sia chiaro, l’opacizzazione scompare rapidamente dopo la sospensione del lercanidipino. Tale caratteristica deve essere tenuta in considerazione poiché l’opacizzazione del dializzato può essere erroneamente interpretata come peritonite infettiva, portando a un ricovero ospedaliero non necessario e a un trattamento antibiotico empirico.

Neutropenia/agranulocitosi

In pazienti trattati con inibitori dell’ACE sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. La neutropenia si verifica raramente in pazienti con normale funzione renale e senza particolari fattori di rischio. L’enalapril deve essere usato con particolare cautela in pazienti con collagene vascolare, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo, procainamide o con la presenza di più di questi fattori di rischio, specialmente in caso di preesistente compromissione della funzione renale. In alcuni pazienti si sono sviluppate gravi infezioni resistenti alla terapia antibiotica. Nei pazienti trattati con enalapril e con questi fattori di rischio si raccomanda un controllo regolare della formula leucocitaria e si deve informare il paziente della necessità di riferire immediatamente qualsiasi segno di infezione.

Ipersensibilità/angioedema

Durante il trattamento con inibitori dell’ACE, in particolare con enalapril, sono stati riportati casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Tale edema può svilupparsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tal caso, l’assunzione di enalapril deve essere immediatamente interrotta; il paziente deve rimanere sotto controllo medico fino alla completa scomparsa di tutti i sintomi. Anche se l’edema interessa solo la lingua, senza insufficienza respiratoria concomitante, è necessario un prolungato monitoraggio, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

In rari casi sono stati riportati decessi correlati a edema della laringe o della lingua. In caso di edema della lingua, della glottide o della laringe, il rischio di ostruzione delle vie aeree è aumentato, specialmente nei pazienti sottoposti a interventi sulle vie aeree.

Se l’edema coinvolge la lingua, la glottide o la laringe e può causare ostruzione delle vie aeree, deve essere immediatamente avviato un trattamento appropriato, che può includere l’iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3 ml – 0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree.

Nei soggetti di razza nera sono stati osservati casi più frequenti di angioedema rispetto ad altri pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE.

I pazienti con anamnesi di angioedema di altra eziologia appartengono al gruppo a rischio aumentato per questo tipo di complicanza quando trattati con inibitori dell’ACE (vedere sezione «Controindicazioni»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di enalapril. Il trattamento con enalapril non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’assunzione contemporanea di inibitori dell’ACE con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua con o senza alterazioni respiratorie) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessario usare cautela all’inizio del trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin nei pazienti già in trattamento con inibitori dell’ACE.

Reazioni anafilattoidi durante la terapia di desensibilizzazione contro il veleno di imenotteri

Reazioni anafilattoidi potenzialmente letali si verificano raramente durante l’uso di inibitori dell’ACE e contemporanea terapia di desensibilizzazione contro il veleno di imenotteri. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’assunzione dell’inibitore dell’ACE prima dell’inizio della terapia di desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Reazioni anafilattoidi potenzialmente letali si verificano raramente durante l’uso di inibitori dell’ACE e contemporanea aferesi LDL con destran solfato. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’assunzione dell’inibitore dell’ACE prima di ogni procedura di aferesi.

Ipopoglicemia

Nei pazienti con diabete mellito in trattamento con farmaci antidiabetici orali o insulina, è necessario un attento monitoraggio dell’ipoglicemia all’inizio del trattamento con inibitori dell’ACE, specialmente durante il primo mese di terapia combinata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tosse

È stato riportato l’insorgenza di tosse durante il trattamento con inibitori dell’ACE. Di solito la tosse è non produttiva e cessa dopo la sospensione del farmaco. La tosse indotta da inibitori dell’ACE deve essere considerata nel processo diagnostico differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia

Durante interventi chirurgici maggiori o anestesia con agenti che causano ipotensione arteriosa, l’enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se in tali circostanze si verifica ipotensione arteriosa spiegabile con questi meccanismi, essa può essere corretta aumentando il volume di liquidi.

Potassio sierico

Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. L’effetto è generalmente lieve nei pazienti con normale funzione renale. Tuttavia, nei pazienti con compromissione della funzione renale e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) e specialmente antagonisti dell’aldosterone o bloccanti dei recettori dell’angiotensina, può svilupparsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE e deve essere monitorato il livello di potassio nel siero e la funzione renale (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio

L’associazione di litio ed enalapril generalmente non è raccomandata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono evidenze che l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del RAAS con l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se una terapia con blocco doppio del RAAS è strettamente necessaria, essa deve essere condotta solo sotto la supervisione di uno specialista e con un attento monitoraggio della funzione renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa.

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II non è indicato nei pazienti con nefropatia diabetica.

Induttori del CYP3A4

Gli induttori del CYP3A4, come i farmaci anticonvulsivanti (ad esempio fenitoina, carbamazepina) e la rifampicina, possono ridurre i livelli di lercanidipino nel siero e pertanto l’efficacia del lercanidipino potrebbe risultare inferiore al previsto (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Differenze etniche

Come per altri inibitori dell’ACE, l’effetto antipertensivo dell’enalapril nei pazienti di razza nera può essere meno marcato rispetto ad altri gruppi etnici, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina in questa popolazione.

Gravidanza

Il medicinale è controindicato in gravidanza o in donne che intendono concepire. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, l’uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.

Allattamento

Lercamen® APF non è raccomandato durante l’allattamento (vedere sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di questo medicinale combinato nei bambini non sono state dimostrate negli studi controllati.

Alcol

Si deve evitare l’assunzione di alcol poiché può potenziare l’effetto vasodilatatore antipertensivo dei farmaci (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Lercamen® APF.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Enalapril

L’uso di inibitori dell’ACE (enalapril) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). L’uso di inibitori dell’ACE (enalapril) è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

I dati epidemiologici sul rischio di effetti teratogeni associati all’uso di inibitori dell’ACE durante il I trimestre di gravidanza non consentono di trarre conclusioni certe; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Alle pazienti che pianificano una gravidanza si deve sostituire la terapia con inibitori dell’ACE con una terapia alternativa con profilo di sicurezza stabilito per l’uso in gravidanza, salvo nei casi in cui la terapia con inibitori dell’ACE sia considerata necessaria. Alla diagnosi di gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, iniziata una terapia alternativa.

L’uso di inibitori dell’ACE durante il II e III trimestre di gravidanza provoca nell’uomo effetti fetotossici (peggioramento della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia) (vedere sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Nella madre può svilupparsi oligoidramnios, probabilmente come manifestazione di ridotta funzione renale fetale; ciò può portare a contratture degli arti, deformità craniocefaliche e ipoplasia polmonare. In caso di uso di un inibitore dell’ACE a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si deve effettuare un’ecografia per monitorare la funzione renale e lo stato delle ossa craniche del feto. I neonati di madri trattate con inibitori dell’ACE devono essere monitorati per ipotensione arteriosa (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Lercanidipino

Non esistono dati sull’uso di lercanidipino in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti teratogeni (vedere sezione «Dati preclinici di sicurezza»), tuttavia tali effetti sono stati osservati con altre sostanze diidropiridiniche.

L’assunzione di lercanidipino non è raccomandata in donne in gravidanza o in donne in età fertile che non usano un metodo contraccettivo efficace (vedere sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Combinazione di enalapril e lercanidipino

I dati sull’uso di maleato di enalapril/cloridrato di lercanidipino in donne in gravidanza sono insufficienti o mancanti. Gli studi sugli animali non sono sufficienti per trarre conclusioni sulla tossicità riproduttiva (vedere sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Alla luce di quanto sopra, il medicinale è controindicato in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, l’uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.

Allattamento

Enalapril

Alcuni dati farmacocinetici mostrano concentrazioni molto basse di enalapril nel latte materno (vedere sezione «Farmacocinetica»). Sebbene concentrazioni trascurabili di inibitori dell’ACE non abbiano significato clinico, a causa del rischio ipotetico di effetti indesiderati nei neonati (effetti sul sistema cardiovascolare e sulla funzione renale) e della mancanza di esperienza clinica sufficiente, non è raccomandato trattare con enalapril le pazienti che allattano neonati prematuri o neonati nelle prime settimane di vita. L’uso di Lercamen® APF da parte della madre durante l’allattamento di neonati più grandi è ammesso solo in caso di assoluta necessità e sotto stretto controllo medico per monitorare eventuali effetti indesiderati nel neonato.

Lercanidipino

Non esistono dati sull’escrezione di lercanidipino/metaboliti nel latte materno. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. Il lercanidipino non deve essere usato durante l’allattamento.

Combinazione di enalapril e lercanidipino

Alla luce di quanto sopra, Lercamen® APF non è raccomandato durante l’allattamento.

Fertilità

Non esistono dati clinici sul lercanidipino. Sono stati riportati casi in cui alcuni pazienti in trattamento con bloccanti dei canali del calcio hanno sviluppato alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi, potenzialmente in grado di influenzare negativamente il processo di fecondazione. In caso di ripetuti insuccessi di fecondazione in vitro, in assenza di altre spiegazioni, si deve considerare la possibilità che tali insuccessi siano dovuti all’uso di bloccanti dei canali del calcio.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Lercamen® APF ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, si deve prestare cautela poiché possono verificarsi capogiri, astenia, affaticamento e, raramente, sonnolenza (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia di somministrazione

Lercamen® APF 20/20

I pazienti adulti il cui controllo della pressione arteriosa è adeguato con enalapril 20 mg e lercanidipina 20 mg assunti contemporaneamente come compresse separate, possono passare al medicinale combinato Lercamen® APF 20/20.

Posologia

La dose raccomandata è di una compressa al giorno, assunta almeno 15 minuti prima di un pasto.

Pazienti anziani

La dose dipende dallo stato renale del paziente (vedere più avanti "Pazienti con compromissione renale").

Pazienti con compromissione renale

Lercamen® APF è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) o nei pazienti sottoposti a emodialisi (vedere le sezioni "Controindicazioni" e "Avvertenze speciali"). È necessario usare cautela nel trattare pazienti con compromissione renale lieve o moderata.

Pazienti con compromissione epatica

Lercamen® APF è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. È necessario usare cautela nel trattare pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.

Modalità di somministrazione

Precauzioni da adottare nell’assunzione o nella manipolazione di questo medicinale:

• il medicinale deve essere assunto principalmente al mattino, almeno 15 minuti prima della colazione;
• questo medicinale non deve essere assunto con succo di pompelmo (vedere le sezioni "Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione" e "Controindicazioni").

Bambini

L’uso di Lercamen® APF nei bambini per il trattamento dell’ipertensione arteriosa non è indicato.

Sovradosaggio

Nell’ambito dell’esperienza post-commercializzazione sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio intenzionale, che hanno richiesto ricovero in ospedale, associati all’assunzione di enalapril/lercanidipina in dosi comprese tra 100 e 1000 mg per ciascuna sostanza. I sintomi riportati (riduzione della pressione sistolica, bradicardia, agitazione, sonnolenza e dolore laterale) potrebbero essere conseguenti all’assunzione concomitante di altri medicinali in dosi elevate (ad esempio beta-bloccanti).

Sintomi da sovradosaggio di enalapril e lercanidipina singolarmente

I segni più evidenti di sovradosaggio di enalapril finora riportati sono una marcata ipotensione arteriosa, che inizia circa sei ore dopo l’assunzione delle compresse e si accompagna a blocco del sistema renina-angiotensina e stato di stordimento. In caso di sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono manifestarsi sintomi quali insufficienza vascolare acuta, alterazioni elettrolitiche, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, vertigini, ansia e tosse. Dopo l’assunzione di 300 mg e 440 mg di enalapril, i livelli sierici di enalaprilato sono risultati rispettivamente 100 e 200 volte superiori rispetto ai livelli osservati dopo l’assunzione di dosi terapeutiche.

Come per altri diidropiridinici, il sovradosaggio di lercanidipina provoca una marcata vasodilatazione periferica con ipotensione significativa e tachicardia riflessa. Tuttavia, in dosi molto elevate, la selettività periferica può essere persa, causando bradicardia ed effetto inotropo negativo. Le reazioni avverse più comuni associate al sovradosaggio sono state ipotensione, vertigini, cefalea e palpitazioni.

Trattamento in caso di sovradosaggio di enalapril e lercanidipina singolarmente

In caso di sovradosaggio di enalapril, si raccomanda l’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina. Se possibile, si raccomanda l’infusione di angiotensina II e/o l’amministrazione endovenosa di catecolammine. Se l’intervento è immediato dopo l’assunzione delle compresse, si devono adottare misure per rimuovere l’enalapril maleato dal tratto gastrointestinale (ad esempio inducendo il vomito, lavanda gastrica, somministrazione di assorbenti o solfato di sodio). L’enalaprilato può essere rimosso dal circolo ematico mediante emodialisi (vedere la sezione "Avvertenze speciali"). In caso di bradicardia persistente, è indicata la terapia con stimolatore cardiaco. In tale contesto, è necessario monitorare costantemente i parametri vitali, le concentrazioni sieriche degli elettroliti e della creatinina.

Nel caso di assunzione di lercanidipina, l’ipotensione clinicamente significativa richiede un attivo supporto cardiovascolare, compreso un frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, posizione supina con gli arti inferiori sollevati, e controllo del volume di fluidi circolanti e della diuresi. Data la lunga durata d’azione farmacologica della lercanidipina, è importante monitorare lo stato cardiovascolare del paziente per almeno 24 ore. Poiché il principio attivo presenta un elevato legame proteico, è improbabile che la dialisi risulti efficace. I pazienti con intossicazione da moderata a grave devono essere osservati in condizioni di stretta sorveglianza.

Effetti indesiderati.

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

La sicurezza del medicinale Lercamen® APF è stata valutata in cinque studi clinici controllati in doppio cieco e in due fasi aperte a lungo termine. In totale, 1141 pazienti hanno ricevuto Lercamen® APF. Gli effetti indesiderati di questa terapia combinata corrispondono a quelli osservati con i singoli componenti del medicinale quando somministrati separatamente. Le reazioni avverse più frequenti durante il trattamento con Lercamen® APF sono: tosse (4,03%), capogiri (1,67%) e cefalea (1,67%).

Descrizione sintetica delle reazioni avverse in forma di tabella

Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse riportate negli studi clinici con Lercamen® APF, classificate per sistemi e organi secondo la terminologia MedDRA e per frequenza di occorrenza, e per le quali esiste un chiaro rapporto di causalità. La classificazione per frequenza è la seguente: molto comune (> 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Alterazioni del sistema emolinfopoietico
Non comune	Trombocitopenia
Raro	Diminuzione dei livelli di emoglobina
Alterazioni del sistema immunitario
Raro	Ipersensibilità
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
Non comune	Iperkaliemia
Alterazioni dello stato psichico
Non comune	Sensazione di ansia
Alterazioni del sistema nervoso
Comune	Capogiri, cefalea
Non comune	Capogiri ortostatici
Alterazioni dell’orecchio e del labirinto
Non comune	Vertigini
Raro	Acufene
Alterazioni cardiache
Non comune	Tachicardia, palpitazioni
Alterazioni del sistema vascolare
Non comune	Flush, ipotensione
Raro	Insufficienza vascolare acuta
Alterazioni dell’apparato respiratorio, torace e mediastino
Comune	Tosse
Raro	Secchezza della gola, dolore alla faringe
Alterazioni gastrointestinali
Non comune	Dolore addominale, stitichezza, nausea
Raro	Dispepsia, gonfiore delle labbra, patologie della lingua, diarrea, secchezza orale, gengivite
Alterazioni epatiche e delle vie biliari
Non comune	Aumento dei livelli di ALT e AST
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune	Eritema
Raro	Angioedema, gonfiore del viso, dermatite, eruzioni cutanee, orticaria
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune	Artralgia
Alterazioni renali e delle vie urinarie
Non comune	Polakiuria
Raro	Nicturia, poliuria
Alterazioni del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie
Raro	Disfunzione erettile
Alterazioni sistemiche e condizioni in sede di somministrazione
Non comune	Astenia, affaticamento, sensazione di calore, edemi periferici

Gli effetti indesiderati verificatisi in un solo paziente sono riportati con frequenza «raro».

Descrizione delle singole reazioni avverse

La frequenza delle singole reazioni avverse registrate, comunemente osservate con la monoterapia con enalapril e lercanidipino, è riportata nella tabella sottostante in base ai dati di uno studio clinico randomizzato in doppio cieco a fattori incrociati.

	Placebo (n = 113)	E20 (n = 111)	L20 (n = 113)	E20/L20 (n = 116)
Partecipanti con qualsiasi reazione avversa	5,3 %	10,8 %	8,8 %	8,6 %
Tosse	1,8 %	3,6 %	-	1,7 %
Capogiri	-	1,8 %	-	0,9 %
Cefalea	0,9 %	0,9 %	1,8 %	0,9 %
Edema periferico	0,9 %	-	1,8 %	-
Tachicardia	-	1,8 %	3,5 %	0,9 %
Palpitazioni	-	0,9 %	0,9 %	-
Flush	-	-	1,8 %	0,9 %
Eruzione cutanea	-	0,9 %	0,9 %	-
Stanchezza	-	-	-	0,9 %

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti

Gli effetti indesiderati riportati con l’uso di uno dei componenti (enalapril o lercanidipina) possono rappresentare anche potenziali effetti indesiderati del medicinale Lercamen® APF, anche se non osservati durante gli studi clinici o nel periodo post-marketing.

Enalapril singolarmente

L’enalapril può causare gli effetti indesiderati elencati di seguito.

Alterazioni del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia (inclusa aplastica ed emolitica).

Raro: neutropenia, riduzione della concentrazione di emoglobina, riduzione dell’ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, soppressione del midollo osseo, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni.

Disturbi del sistema endocrino

Non noto: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: ipoglicemia (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi psichici

Comune: depressione.

Non comune: confusione mentale, aumento dell’eccitabilità, insonnia.

Raro: sogni patologici, disturbi del sonno.

Disturbi del sistema nervoso

Molto comune: capogiri.

Comune: cefalea, sincope, alterazione del gusto.

Non comune: sonnolenza, parestesie, vertigini.

Disturbi dell’occhio

Molto comune: visione offuscata.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto

Non comune: acufene.

Disturbi cardiaci

Comune: dolore toracico, aritmia, angina pectoris, tachicardia.

Non comune: palpitazioni, infarto del miocardio o disturbi della circolazione cerebrale*, probabilmente secondari a ipotensione grave in pazienti a rischio (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

* Frequenza degli eventi in confronto alla frequenza con placebo e nei gruppi di controllo attivo negli studi clinici.

Disturbi vascolari

Comune: ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica).

Non comune: vampate, ipotensione ortostatica.

Raro: malattia di Raynaud.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Molto comune: tosse.

Comune: dispnea.

Non comune: rinite, dolore alla gola o raucedine, broncospasmo/asma.

Raro: infiltrato polmonare, rinite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila.

Disturbi gastrointestinali

Molto comune: nausea.

Comune: diarrea, dolore addominale.

Non comune: ostruzione intestinale, pancreatite, vomito, dispepsia, stitichezza, anoressia, irritazione gastrica, bocca secca, ulcere peptiche.

Raro: stomatite/ulcere aftose, glossite.

Molto raro: angioedema intestinale.

Disturbi epatobiliari

Raro: insufficienza epatica, epatite (epatocellulare o colestasica), epatite con necrosi, colestasi (inclusa con ittero).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, ipersensibilità/angioedema (sono stati riportati casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»)).

Non comune: iperidrosi, prurito, orticaria, alopecia.

Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritrodermia.

È stato descritto un complesso sintomatologico che può includere: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, titolo positivo di ANA, aumento della VES, eosinofilia e leucocitosi. Possono manifestarsi eruzioni cutanee, fotosensibilità o altri disturbi della cute.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa

Non comune: crampi muscolari.

Disturbi renali e urinari

Non comune: disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria.

Raro: oliguria.

Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella

Non comune: impotenza.

Raro: ginecomastia.

Disturbi generali

Molto comune: astenia.

Comune: affaticamento.

Non comune: debolezza, febbre.

Esami diagnostici

Comune: iperkaliemia, aumento della concentrazione sierica di creatinina.

Non comune: aumento dell’azotemia, iponatriemia.

Raro: aumento dell’attività degli enzimi epatici, aumento dei livelli sierici di bilirubina.

Lercanidipina singolarmente

Negli studi clinici controllati e nel periodo post-marketing, gli effetti indesiderati più comuni sono stati: edemi periferici, cefalea, vampate, tachicardia e palpitazioni.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: ipersensibilità.

Disturbi del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: capogiri.

Raro: sonnolenza, sincope.

Disturbi cardiaci

Comune: tachicardia, palpitazioni.

Raro: angina pectoris.

Disturbi vascolari

Comune: vampate.

Non comune: ipotensione.

Disturbi gastrointestinali

Non comune: nausea, dispepsia, dolore addominale superiore.

Raro: vomito, diarrea.

Non noto: ipertrofia gengivale1, secrezioni torbide dal peritoneo1.

Disturbi epatici

Non noto: aumento dei livelli sierici delle transaminasi1.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzioni cutanee, prurito.

Raro: orticaria.

Non noto: angioedema1.

Disturbi del muscolo scheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: mialgia.

Disturbi renali e delle vie urinarie

Non comune: poliuria.

Raro: polachiuria.

Disturbi generali

Comune: edemi periferici.

Non comune: astenia, affaticamento.

Raro: dolore toracico.

1 Effetti indesiderati noti dalla segnalazione spontanea nel periodo post-marketing.

Alcuni medicinali della classe dei diidropiridinici possono raramente causare dolore precordiale o angina pectoris. Molto raramente, in pazienti con attacchi di angina pectoris preesistenti, può verificarsi un aumento della frequenza, durata e gravità degli episodi. In singoli casi, può svilupparsi un infarto del miocardio.

La lercanidipina non esercita effetti negativi sui livelli ematici di glucosio e lipidi sierici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto di effetti indesiderati e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC. Per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità, conservarlo nell’imballaggio originale. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 14 compresse rivestite con film in un blister; 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Via Matteo Civitali, 1 – 20148 Milano (MI), Italia.

Richiedente.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Indirizzo del richiedente.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Lussemburgo, Lussemburgo.

Sotto licenza della società RECORDATI