Lerkamen® APF 20/20

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Lerkamen® APF 20/20

Skład:

substancje czynne: lerkanidydypina, enalapryl;

1 tabletka powlekana zawiera lerkanidydypiny hydrochloranu 20 mg (co odpowiada 18,88 mg lerkanidydypiny) oraz enalaprylu maleinianu 20 mg (co odpowiada 15,29 mg enalaprylu);

substancje pomocnicze:

jądro tabletki: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryształowa; sódlowy glikolat skrobi (typ A); powidon (K30); sodowy wodorowęglan; stearyna magnezu;

powłoka filmowa: Opadry 02F23516 (hydroksypropyloceluloza 5 sP, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 6000, tlenek żelaza żółty (E 172), talk, tlenek żelaza czerwony (E 172)).

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane, pomarańczowego koloru, o średnicy 12 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory ACE i blokery kanałów wapniowych: enalapryl i lerkanidydypina.

Kod ATX C09BB02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lerkamen® APF to lek kombinowany składający się z lekarbidypiny hydrochloranu (blokera kanałów wapniowych) i enalaprilu maleinianu (inhibitora ACE) – dwóch leków przeciwhypertensyjnych o uzupełniających się mechanizmach działania, stosowanych w celu kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym esencjalnym.

Enalapril

Enalaprilu maleinian to sól kwasu maleinowego enalaprilu, która jest pochodną dwóch aminokwasów – L-alaniny i L-proliny. Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) to peptydylo-dipeptydaza, która katalizuje przekształcanie angiotensyny I w wazopresyjną angiotensynę II. Po wchłonięciu enalapril ulega hydrolizie do enalaprilatu, który hamuje działanie ACE. Zahamowanie działania ACE prowadzi do obniżenia stężenia angiotensyny II we krwi, co zwiększa aktywność reniny we krwi (w wyniku blokady mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnego wydzielania reniny) oraz do zmniejszenia wydzielania aldosteronu.

Ponieważ ACE jest tożsamy kinazie II, enalapril może również hamować rozpad bradykininy, potężnego peptydu obniżającego ciśnienie tętnicze. Jednak dotąd rola tego mechanizmu w terapeutycznym działaniu enalaprilu nie została wyjaśniona.

Chociaż enalapril obniża ciśnienie tętnicze głównie poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron, jest on również skuteczny u pacjentów z niskim stężeniem reniny we krwi.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stosowanie enalaprilu prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej bez istotnego zwiększenia częstości skurczów serca.

W rzadkich przypadkach obserwuje się objawową ortostatyczną hipotensję tętniczą. U niektórych pacjentów normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu kilku tygodni leczenia. Nagłe przerwanie stosowania enalaprilu nie prowadzi do gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego.

Skuteczne zahamowanie aktywności ACE występuje zazwyczaj w ciągu 2–4 godzin po jednorazowym doustnym podaniu enalaprilu. Początek działania przeciwhypertensyjnego obserwuje się zazwyczaj po 1 godzinie, z maksymalnym obniżeniem ciśnienia tętniczego po 4–6 godzinach od podania. Czas trwania działania zależy od dawki, ale przy zalecanych dawkach działanie przeciwhypertensyjne i hemodynamiczne trwa co najmniej 24 godziny.

Badania hemodynamiczne przeprowadzone u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym esencjalnym wykazały, że obniżenie ciśnienia tętniczego wiąże się ze zmniejszeniem obwodowego oporu naczyniowego i zwiększeniem minutowej objętości wyrzutowej serca; nie obserwowano zmian częstości skurczów serca lub były one niewielkie. Po podaniu enalaprilu dochodzi do wzrostu przepływu krwi przez nerki, natomiast szybkość filtracji kłębuszkowej pozostaje bez zmian. Nie obserwuje się objawów zatrzymania sodu i wody. Jednak u pacjentów z niską szybkością filtracji kłębuszkowej przed leczeniem wartości te zazwyczaj wzrastały.

W krótkotrwałych badaniach klinicznych po podaniu enalaprilu u pacjentów z cukrzycą i bez niej, z chorobą nerek, obserwowano obniżenie albuminurii oraz wydalania z moczem IgG i całkowitego białka moczowego.

W dwóch dużych, randomizowanych badaniach kontrolowanych (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone i w kombinacji z Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) badano jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

ONTARGET to badanie przeprowadzone u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub mózgowo-naczyniową w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 z objawami uszkodzenia narządu docelowego. VA NEPHRON-D to badanie przeprowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Wskazane badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na wyniki chorób nerek i/lub sercowo-naczyniowych oraz na śmiertelność z ich powodu, natomiast w porównaniu z monoterapią stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych te wyniki dotyczą również innych inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

Dlatego jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II nie jest wskazane u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) to badanie przeprowadzone w celu wykrycia pozytywnego efektu dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorami ACE lub blokerami receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobami sercowo-naczyniowymi lub z obydwoma chorobami. Wskazane badanie zostało wcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków. Śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i wystąpienie udaru mózgu występowały częściej w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo, a doniesienia o niepożądanych zdarzeniach i poważnych niepożądanych zdarzeniach (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek) występowały częściej w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo.

Lerkarbidypina

Lerkarbidypina to antagonist wapnia z grupy dihydropirydyn, który hamuje przepływ jonów wapniowych przez błonę w mięśniu sercowym i mięśniu gładkim. Mechanizm działania przeciwhypertensyjnego opiera się na bezpośrednim działaniu rozkurczowym na mięsień gładki naczyń, co prowadzi do zmniejszenia ogólnego oporu obwodowego. Pomimo krótkiego okresu półtrwania eliminacji lerkarbidypiny, wywiera ona przedłużone działanie przeciwhypertensyjne dzięki wysokiemu współczynnikowi rozdziału błonowego i nie wykazuje działania negatywnego inotropowego dzięki wysokiej selektywności naczyniowej.

Ponieważ rozszerzenie naczyń spowodowane przez lerkarbidypinę rozwija się stopniowo, ostra hipotensja tętnicza z odruchową tachykardią rzadko występuje u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Podobnie jak w przypadku innych asymetrycznych 1,4-dihydropirydyn, działanie przeciwhypertensyjne lerkarbidypiny jest głównie związane z aktywnością (S)-enancjomeru.

Enalapril/lerekarbidypina

Połączenie tych substancji wykazuje addytywne działanie przeciwhypertensyjne, przy czym obniżenie ciśnienia tętniczego jest większe niż przy stosowaniu każdego z tych składników oddzielnie.

Lerkamen® APF 20/20

W randomizowanym, podwójnie ślepych badaniach z czynnikowym schematem i kontrolą za pomocą placebo oraz składnika aktywnego, przeprowadzonych u 1039 pacjentów z umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym (określonych jako pacjenci z ciśnieniem tętniczym rozkurczowym w pozycji siedzącej 100–109 mm Hg i ciśnieniem tętniczym skurczowym w pozycji siedzącej w gabinecie < 180 mm Hg oraz pacjenci z ciśnieniem tętniczym rozkurczowym w pozycji siedzącej w domu ≥ 85 mm Hg), pacjenci otrzymujący kombinację enalapril 20 mg/lerekarbidypina 20 mg osiągnęli istotnie większe obniżenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego i skurczowego w pozycji siedzącej w gabinecie i w domu w porównaniu z placebo (P < 0,001). W przypadku stosowania terapii kombinowanej 20 mg/20 mg obserwowano klinicznie istotne różnice w zmianie najniższej wartości ciśnienia tętniczego rozkurczowego w pozycji siedzącej w gabinecie (-15,2 mm Hg, n = 113) w porównaniu z monoterapią enalaprilu w dawce 20 mg (-11,3 mm Hg, P = 0,004, n = 113) lub lerekarbidypiną w dawce 20 mg (-13,0 mm Hg, P = 0,092, n = 113). Podobne różnice w zmianie najniższej wartości ciśnienia tętniczego skurczowego w pozycji siedzącej (19,2 mm Hg) stwierzono w porównaniu z monoterapią lerekarbidypiną w dawce 20 mg (-13,0 mm Hg, P = 0,002) lub enalaprilu w dawce 20 mg (-15,3 mm Hg, P = 0,055). Podobne różnice obserwowano również w odniesieniu do wartości ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego w domu. Istotny wzrost wskaźnika odpowiedzi pod względem ciśnienia tętniczego rozkurczowego w pozycji siedzącej (75 %) i ciśnienia tętniczego skurczowego w pozycji siedzącej (71 %) obserwowano przy terapii kombinowanej 20 mg/20 mg w porównaniu z placebo (P < 0,001) i obydwoma składnikami monoterapii (P < 0,01). Normalizacja ciśnienia tętniczego została osiągnięta dzięki wyższemu odsetkowi pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną 20 mg/20 mg (42 %) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (22 %).

Farmakokinetyka.

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej przy jednoczesnym stosowaniu enalaprilu i lerekarbidypiny.

Enalapril

Wchłanianie

Po podaniu doustnym enalapril jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga się w ciągu 1 godziny. Ze względu na zawartość enalaprilu w moczu stopień jego wchłaniania po doustnym podaniu w postaci maleinianu enalaprilu wynosi około 60 %. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na wchłanianie enalaprilu po doustnym podaniu.

Rozkład

Po wchłonięciu doustnie podany enalapril szybko i szeroko ulega hydrolizie do enalaprilatu – potężnego inhibitora ACE. Maksimum stężenia w osoczu obserwuje się około 4 godziny po podaniu doustnym maleinianu enalaprilu. Efektywny okres półtrwania eliminacji enalaprilatu po wielokrotnym doustnym podawaniu enalaprilu wynosi 11 godzin. U osób z normalną funkcją nerek stężenie równowagowe enalaprilatu w osoczu osiągane jest po 4 dniach od rozpoczęcia leczenia. W stężeniach przekraczających granicę, które miały znaczenie terapeutyczne, wiązanie enalaprilatu z białkami osocza nie przekracza 60 %.

Biotransformacja

Oprócz konwersji do enalaprilatu nie ma danych o istotnym metabolizmie enalaprilu.

Eliminacja

Eliminacja enalaprilatu odbywa się głównie przez nerki. Głównym składnikiem moczu jest enalaprilat (około 40 % podanej dawki) i niezmieniony enalapril (około 20 %).

Dysfunkcja nerek

Ekspozycja na enalapril i enalaprilat wzrasta u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością łagodną lub umiarkowaną (klirens kreatyniny 40–60 ml/min) stężenie równowagowe AUC enalaprilatu było około 2 razy wyższe niż u pacjentów z normalną funkcją nerek po podaniu 5 mg 1 raz dziennie. W przypadku ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) stężenie AUC wzrastało około 8 razy. Efektywny okres półtrwania eliminacji enalaprilatu po wielokrotnym podawaniu maleinianu enalaprilu wydłuża się przy tym stopniu niewydolności nerek, a czas osiągnięcia stanu równowagi stężenia się wydłuża (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Enalaprilat można usunąć z krwiobiegu ogólnego za pomocą hemodializy. Klirens dializy wynosi 62 ml/min.

Laktacja

4–6 godzin po podaniu 20 mg leku doustnie maksymalne stężenie enalaprilu w mleku matki u pięciu kobiet po porodzie wynosiło średnio 1,7 μg/l (zakres od 0,54 do 5,9 μg/l). Średnia wartość maksymalnych stężeń enalaprilatu wynosiła 1,7 μg/l (zakres od 1,2 do 2,3 μg/l); maksymalne stężenia pojawiały się w różnym czasie w ciągu 24 godzin. Na podstawie danych dotyczących poziomu maksymalnego stężenia w mleku matki uważa się, że niemowlę odżywające się wyłącznie mlekiem matki otrzymuje nie więcej niż 0,16 % dawki matki dostosowanej do masy ciała 1 kg. U kobiety przyjmującej doustnie 10 mg enalaprilu dziennie przez 11 miesięcy maksymalne stężenie enalaprilu (2 μg/l) obserwowano około 4 godziny po podaniu dawki, a maksymalne stężenie enalaprilatu (0,75 μg/l) osiągano około 9 godzin po podaniu dawki. Całkowita dobową ilość enalaprilu w mleku matki wynosiła 1,44 μg/l, a enalaprilatu odpowiednio 0,63 μg/l. 4 godziny po podaniu pojedynczej dawki enalaprilu 5 mg jednej pacjentce i pojedynczej dawki enalaprilu 10 mg dwóm pacjentkom stężenie enalaprilatu w mleku matki było poniżej granicy wykrywalności (< 0,2 μg/l); stężenia enalaprilu nie ustalono.

Lerkarbidypina

Wchłanianie

Lerkarbidypina jest całkowicie wchłaniana po podaniu doustnym, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga się około 1,5–3 godziny.

Dwa enancjomery lerkarbidypiny wykazują identyczne profile stężenia w osoczu: czas osiągnięcia maksymalnego stężenia jest identyczny, a maksymalne stężenie w osoczu i AUC są średnio o 1,2 razy wyższe dla (S)-enancjomeru. Okres półtrwania eliminacji dwóch enancjomerów jest w zasadzie taki sam. In vivo wzajemna zamienność dwóch enancjomerów nie jest obserwowana.

Ze względu na wyraźny metabolizm przy pierwszym przejściu absolutna dostępność biologiczna lerkarbidypiny podanej doustnie w warunkach głodu wynosi około 10 %. Jednak dostępność biologiczna u zdrowych ochotników w warunkach głodu zmniejsza się do ⅓ wartości powyższej.

Dostępność lerkarbidypiny podanej doustnie wzrasta 4-krotnie przy założeniu podania jej 2 godziny po spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu. W związku z tym lek należy przyjmować przed posiłkiem.

Rozkład

Rozkład z osocza do tkanek i narządów jest szybki i szeroki.

Stopień wiązania z białkami osocza lerkarbidypiny przekracza 98 %. Ponieważ poziom białka u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby jest obniżony, zawartość frakcji wolnych lerkarbidypiny może być wyższa.

Biotransformacja

Lerkarbidypina jest szeroko metabolizowana przez enzym CYP3A4; w moczu ani w kale nie wykryto żadnych związków pokrewnych. Przekształca się głównie w metabolity nieaktywne, a około 50 % dawki wydala się z moczem.

Badania in vitro z mikrosomami wątroby ludzkiej wykazały, że lerkarbidypina nieznacznie hamuje dwa enzymy – CYP3A4 i CYP2D6 – przy stężeniach 160 i 40 razy wyższych niż jego maksymalne stężenia w osoczu osiągane po podaniu dawki 20 mg.

Ponadto badania interakcji u ludzi wykazały, że lerkarbidypina nie modyfikuje poziomu midazolamu (typowego substratu CYP3A4) w osoczu ani metoprololu (typowego substratu CYP2D6). W związku z tym przy stosowaniu lerkarbidypiny w dawkach terapeutycznych nie należy oczekiwać wpływu na biotransformację leków metabolizowanych przez CYP3A4 lub CYP2D6.

Eliminacja

Eliminacja odbywa się głównie poprzez biotransformację. Średni okres terminalnego półtrwania wynosi 8–10 godzin; ze względu na wysoką powinowactwo do błon lipidowych działanie terapeutyczne przedłuża się do 24 godzin. Po wielokrotnym podaniu nie obserwuje się kumulacji.

Liniowość/nieliniowość

Stężenie lerkarbidypiny w osoczu po podaniu doustnym nie jest bezpośrednio proporcjonalne do dawki (kinetyka nieliniowa). Po podaniu 10, 20 lub 40 mg maksymalne stężenia w osoczu krwi, które obserwowano, były w stosunku 1:3:8, a powierzchnie pod krzywą farmakokinetyczną „czas-stężenie” w osoczu – w stosunku 1:4:18, co sugeruje progresywną nasycenie metabolizmu przy pierwszym przejściu. W związku z tym dostępność zwiększa się wraz ze wzrostem dawki.

Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych populacji

Wykazano, że farmakokinetyka lerkarbidypiny u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodną i umiarkowaną dysfunkcją nerek lub wątroby jest podobna do tej obserwowanej w ogólnej populacji pacjentów. U pacjentów z ciężką dysfunkcją nerek lub u pacjentów poddawanych sesjom dializy stężenia leku były wyższe (około 70 %). U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim uszkodzeniem wątroby ogólnoustrojowa dostępność biologiczna lerkarbidypiny prawdopodobnie wzrasta, ponieważ lek jest zazwyczaj szeroko metabolizowany w wątrobie.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Kombinacja enalaprilu i lerkarbidypiny

Możliwą toksyczność kombinowanego leku enalaprilu i lerkarbidypiny badano na szczurach: lek podawano doustnie przez 3 miesiące, przeprowadzono dwa testy genotoksyczności. Profil toksykologiczny leku kombinowanego nie różnił się od profili dwóch jego składników stosowanych oddzielnie.

Dane odpowiednie istnieją osobno dla dwóch składników – enalaprilu i lerkarbidypiny.

Enalapril

Dane przedkliniczne uzyskane w tradycyjnych badaniach farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności wielokrotnych dawek, genotoksyczności i działania rakotwórczego nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Dane badań toksyczności rozrodczej pozwalają przypuszczać, że enalapril nie wpływa na płodność i funkcjonowanie układu rozrodczego u szczurów i nie wywiera działania teratogennego. W trakcie badania samicom szczurów podawano lek przed skojarzeniem i przez cały okres ciąży, podczas laktacji odnotowano zwiększoną śmiertelność potomstwa. Wykazano, że lek przenika przez łożysko i wydostaje się z mlekiem. Wykazano, że leki z grupy inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę mają niepożądany wpływ na późny rozwój płodu, co może prowadzić do śmierci, wad wrodzonych czaszki. Ponadto donoszono o fetotoksyczności, spowolnieniu rozwoju wewnątrzmacicznego i niezamknięciu przewodu tętniczego. Te zaburzenia rozwoju można częściowo wyjaśnić bezpośrednim wpływem inhibitorów ACE na układ renina-angiotensyna płodu, częściowo – niedokrwieniem związanym z hipotensją matki, a także zmniejszeniem przepływu krwi przez łożysko i zmniejszeniem dopływu tlenu i substancji odżywczych do płodu.

Lerkarbidypina

Dane uzyskane w trakcie standardowych badań przedklinicznych farmakologii bezpieczeństwa, badań toksyczności wielokrotnych dawek, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz toksyczności rozrodczej wskazują na brak szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Istotne efekty obserwowane w długotrwałych badaniach na szczurach i psach były bezpośrednio lub pośrednio związane z znanym wpływem wysokich dawek antagonistów wapnia, tj. były konsekwencją nadmiernie wysokiej aktywności farmakodynamicznej.

Leczenie lerkarbidypiną nie wpływało na płodność i ogólne funkcjonowanie układu rozrodczego u szczurów, jednak podawanie wysokich dawek prowadziło do śmierci potomstwa w okresie przed- i poimplantacyjnym oraz do spowolnienia rozwoju wewnątrzmacicznego. W badaniach na szczurach i królikach nie wykazano działania teratogennego lerkarbidypiny, jednak teratogenny wpływ innych leków z grupy dihydropirydyn w badaniach na zwierzętach został wykazany. Stosowanie wysokich dawek lerkarbidypiny (12 mg/kg/dobę) w czasie porodów może prowadzić do dystocji.

Proces rozkładu lerkarbidypiny i/lub jej metabolitów w organizmie ciężarnych zwierząt oraz ich przenikanie do mleka nie został zbadany.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lerkamen® APF 20/20 stosuje się w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane za pomocą 20 mg enalaprylu i 20 mg lerkandypiny stosowanych jednocześnie w postaci oddzielnych tabletów.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na którykolwiek inhibitor ACE lub bloker kanału wapniowego z grupy dihydropirydyn, a także na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz sekcja „Skład”).
• W wywiadzie występowanie obrzęku naczynioruchowego spowodowanego wcześniejszą terapią inhibitory ACE.
• Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny.
• Ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji”).
• Przeszkoda w odpływie krwi z lewej komory serca.
• Niewydolność serca w przebiegu, której nie prowadzono leczenia.
• Nietrwałe dławica piersiowa lub okres w ciągu jednego miesiąca po przebytym zawale mięśnia sercowego.
• Ciężka niewydolność nerek (eGFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie.
• Ciężka niewydolność wątroby.
• Jednoczesne stosowanie z:
• silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”);
• cyklosporyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”);
• grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie w połączeniu z terapią sakubitrylem/valsartanem. Nie należy rozpoczynać stosowania enalaprylu wcześniej niż 36 godzin po ostatnim przyjęciu sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).
• Jednoczesne stosowanie leku Lerkamen® APF z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Farmakodynamika”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Działanie przeciwhipertensyjne leku Lerkamen® APF może być wzmocnione przez inne leki obniżające ciśnienie tętnicze, takie jak środki moczopędne, β-blokery, α-blokery oraz inne substancje.

Ponadto obserwowane są poniższe interakcje z każdą z substancji czynnych tego leku.

Enalapryl malan

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz wyldagliptyną może prowadzić do ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), związana z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu, prowadzi do zwiększenia częstości działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z zastosowaniem jednego środka działającego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Farmakodynamika”).

Środki moczopędne zatrzymujące potas, suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas

Ogólnie poziomy potasu pozostają w normie, jednak u niektórych pacjentów przyjmujących enalapryl może wystąpić hiperkaliemia. Środki moczopędne zatrzymujące potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), suplementy zawierające potas lub substancje zawierające sole potasu mogą prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu enalaprylu z innymi lekami zwiększającymi zawartość potasu w surowicy krwi, takimi jak trimetoprym i ko-trymoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprym działa jak środek moczopędny zatrzymujący potas, podobnie jak amilorid. Dlatego kombinacja enalaprylu z powyższym lekami nie jest zalecana. Jeśli te leki są stosowane współbieżnie w przypadku potwierdzonej hipokaliemii, należy stosować je z ostrożnością i pod częstym kontrolą stężenia potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Cyklosporyna

Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolę poziomu potasu w surowicy krwi.

Heparyna

Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolę poziomu potasu w surowicy krwi.

Środki moczopędne (tiazydowe i pętlowe środki moczopędne)

Wcześniejsze leczenie wysokimi dawkami środków moczopędnych może prowadzić do zmniejszenia objętości krwi krążącej i ryzyka hipotensji tętniczej na początku stosowania enalaprylu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Efekty hipotensyjne można zmniejszyć poprzez odstawienie środków moczopędnych, zwiększenie spożycia soli lub płynów lub zastosowanie niskiej dawki początkowej enalaprylu.

Inne leki przeciwhipertensyjne

Współbieżne stosowanie tych środków może prowadzić do wzmocnienia działania hipotensyjnego enalaprylu. Współbieżne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia może prowadzić do dodatkowego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Lit

Podczas współbieżnego stosowania litu z inhibitorami ACE obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy krwi oraz nasilenie jego efektów toksycznych. Współbieżne stosowanie środków moczopędnych z grupy tiazydów może zwiększać stężenie litu i tym samym nasilać efekty toksyczne litu przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami ACE. Dlatego stosowanie enalaprylu z lekami zawierającymi lit nie jest zalecane, ale jeśli ich jednoczesne stosowanie jest konieczne, wymagany jest staranny monitoring poziomów litu w surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/lek przeciwwąchowe/środki znieczulające/narkotyki

Przy współbieżnym stosowaniu niektórych środków znieczulających, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i leków przeciwwąchowych z inhibitorami ACE możliwe jest dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Leki przeciwbólowe niesteroidowe, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2

Leki przeciwbólowe niesteroidowe (NSAID), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2), mogą zmniejszać skuteczność środków moczopędnych i innych leków przeciwhipertensyjnych. Dlatego działanie przeciwhipertensyjne antagonistów receptora angiotensyny II lub inhibitorów ACE może być zmniejszone przy jednoczesnym stosowaniu z NSAID, w tym selektywnymi inhibitorami COX-2.

Wspólne stosowanie NSAID (w tym selektywnych inhibitorów COX-2) i antagonistów receptora angiotensyny II lub inhibitorów ACE wiąże się z addytywnym efektem w postaci zwiększenia stężenia potasu w surowicy i może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek. Zazwyczaj te efekty są odwracalne. W rzadkich przypadkach może rozwinąć się ostra niewydolność nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u pacjentów starszych lub odwodnionych, w tym tych leczonych lekami moczopędnymi). Dlatego wspólne przyjmowanie tych leków należy przepisywać z ostrożnością, szczególnie pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią ilość płynów. Funkcję nerek należy okresowo kontrolować zarówno po rozpoczęciu wspólnej terapii, jak i później.

Preparaty złota

Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, w tym enalaprylu, z lekami na bazie złota podawanymi w formie wstrzyknięć (sód aurotiomalowy), zgłaszano rzadkie reakcje typu nitrytowego, objawiające się takimi objawami jak rumień twarzy, nudności, wymioty i hipotensja tętnicza.

Sympatomyketyki

Sympatomyketyki mogą osłabiać działanie przeciwhipertensyjne inhibitorów ACE.

Leki przeciwcukrzycowe

Przeprowadzone badania epidemiologiczne pozwoliły założyć, że stosowanie inhibitorów ACE razem z lekami przeciwcukrzycowymi (insulina, doustne leki hipoglikemiczne) może prowadzić do obniżenia poziomu glukozy we krwi z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Ten fenomen najprawdopodobniej występuje w pierwszych tygodniach leczenia łącznego i u chorych z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Działania niepożądane”).

Alkohol

Alkohol nasila działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Kwas acetylosalicylowy, trombolityki i β-blokery

Jednoczesne stosowanie enalaprylu z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach kardiologicznych), trombolitykami i β-blokerami nie stanowi zagrożenia.

Lerkandypina

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane

Inhibitory CYP3A4

Wiadomo, że lerkandypina jest metabolizowana przez enzym CYP3A4, a zatem jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 może wpływać na metabolizm i wydalanie lerkandypiny.

W ramach badania interakcji z ketokonazolem, silnym inhibitorym CYP3A4, zaobserwowano istotny wzrost poziomów stężeń lerkandypiny w osoczu (15-krotny wzrost pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) i 8-krotny wzrost Cmax eutomery S-lerkandypiny).

Stosowanie lerkandypiny w połączeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, rytonawirem, erytromycyną, troleandomycyną, klaritromycyną) jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cyklosporyna

Po wspólnym stosowaniu zaobserwowano wzrost stężeń obu leków, lerkandypiny i cyklosporyny, w osoczu. Badanie z udziałem młodych zdrowych ochotników wykazało, że po podaniu cyklosporyny 3 godziny po przyjęciu lerkandypiny poziom lerkandypiny w osoczu nie zmienia się, natomiast AUC cyklosporyny wzrasta o 27%. Przy jednoczesnym stosowaniu lerkandypiny i cyklosporyny zaobserwowano 3-krotny wzrost poziomu lerkandypiny w osoczu i wzrost AUC cyklosporyny o 21%.

Cyklosporynę i lerkandypinę nie należy stosować razem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Grejpfrut lub sok grejpfrutowy

Tak jak w przypadku innych dihydropirydyn, metabolizm lerkandypiny jest opóźniany pod wpływem grejpfruta lub soku grejpfrutowego, co prowadzi do dalszego zwiększenia dostępności systemowej lerkandypiny i nasilenia działania hipotensyjnego.

Lerkandypinę nie należy przyjmować razem z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Induktory CYP3A4

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu lerkandypiny z induktorami CYP3A4, takimi jak leki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) i ryfampicyna, ponieważ działanie przeciwhipertensyjne lerkandypiny może być osłabione i konieczna jest częstsza niż zwykle kontrola poziomu ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Alkohol

Należy powstrzymać się od spożycia alkoholu, ponieważ może on nasilać działanie rozszerzające naczynia leków przeciwhipertensyjnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zasady bezpieczeństwa, w tym korekta dawki

Substraty CYP3A4

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu lerkandypiny z innymi substratami CYP3A4, takimi jak terfenadyna, astemizol, leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, chinidyna, sotalol).

Midazolam

U starszych ochotników jednoczesne doustne stosowanie midazolamu w dawce 20 mg nasilało wchłanianie lerkandypiny (około o 40%), ale zmniejszało szybkość jej wchłaniania (tmax wzrosło z 1,75 do 3 godzin). Stężenie midazolamu nie zmieniało się.

Metroprolol

Jednoczesne stosowanie lerkandypiny i metoprololu (β-bloker, który jest wydalany głównie przez wątrobę) nie wykazało zmiany biodostępności metoprololu, natomiast biodostępność lerkandypiny zmniejszała się o 50%. Ten efekt może być wynikiem zmniejszenia przepływu krwi przez wątrobę spowodowanego przez β-blokery i może występować również z innymi lekami tej klasy. Dlatego lerkandypinę można bezpiecznie stosować współbieżnie z blokerami β-adrenoreceptorów, ale może być konieczna korekta dawki.

Digoksyna

Jednoczesne stosowanie 20 mg lerkandypiny u pacjentów, którzy stale przyjmowali β-metylodigoksynę, nie wykazało żadnej interakcji farmakokinetycznej. Jednak zaobserwowano wzrost Cmax (średniego maksymalnego poziomu) digoksyny o 33%, podczas gdy nie wystąpiły istotne zmiany ani AUC (pole pod krzywą), ani klirensu nerkowego. Pacjenci, którzy jednocześnie stosują lerkandypinę i digoksynę, powinni być pod ścisłą kontrolą pod kątem możliwego wystąpienia klinicznych objawów zatrucia digoksyną.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Fluoksetyna

Badanie interakcji lerkandypiny z fluoksetyną jako inhibitorym CYP2D6 i CYP3A4, przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników w wieku 65 ± 7 lat (średnia wartość ± odchylenie standardowe), nie wykazało klinicznie istotnej modyfikacji farmakokinetyki lerkandypiny.

Cymetydyna

Jednoczesne stosowanie cymetydyny w dawce 800 mg na dobę nie powoduje istotnych zmian poziomu lerkandypiny w osoczu, jednak wymagana jest ostrożność przy stosowaniu znacznie wyższych dawek cymetydyny, ponieważ biodostępność, a tym samym działanie hipotensyjne lerkandypiny, może wzrosnąć.

Simwastatyna

Gdy lerkandypinę w dawce 20 mg stosowano powtórnie i jednocześnie z 40 mg simwastatyny, AUC lerkandypiny zmieniało się nieznacznie, natomiast AUC simwastatyny wzrastało do 56%, a AUC jej głównego metabolitu, kwasu β-hydroksykwasowego, do 28%. Mało prawdopodobne, że takie zmiany są klinicznie istotne. Nie oczekuje się interakcji, jeśli lerkandypinę przyjmuje się rano, a simwastatynę wieczorem, co zostało wykazane dla leków tej grupy.

Warczyn

Jednoczesne stosowanie lerkandypiny w dawce 20 mg na czczo nie zmieniało farmakokinetyki warfaryny u zdrowych ochotników.

Środki moczopędne i inhibitory ACE

Lerkandypinę można bezpiecznie stosować razem ze środkami moczopędnymi i inhibitorami ACE.

Inne leki wpływające na ciśnienie tętnicze

Tak jak przy stosowaniu innych leków hipotensyjnych, nasilenie działania hipotensyjnego może być obserwowane przy współbieżnym stosowaniu lerkandypiny z innymi lekami wpływającymi na ciśnienie tętnicze, takimi jak alfa-blokery stosowane w leczeniu objawów ze strony dróg moczowych, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki. Z drugiej strony, osłabienie działania hipotensyjnego może być obserwowane przy jednoczesnym stosowaniu z kortykosteroidami.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie z udziałem dorosłych.

Szczególne środki ostrożności.

Przetężenie tętnicze objawowe

Przetężenie tętnicze objawowe rzadko występuje u pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniową chorobą serca. Ryzyko hipotensji objawowej podczas leczenia enalaprylem wzrasta u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których występuje zaburzenie równowagi wodno-elektrolitowej i utrata płynu, np. po leczeniu diuretykami, diecie ubogiej w sól, dializie, biegunkach lub wymiotach (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Hipotensja objawowa obserwowana była u pacjentów z niewydolnością serca (z towarzyszącą lub bez niewydolności nerek). Zjawisko to występuje częściej u pacjentów z cięższą niewydolnością serca, co wiąże się z zastosowaniem wysokich dawek diuretyków pętlowych, hiponatremią lub zaburzeniem funkcji nerek. Leczenie takich pacjentów należy rozpoczynać pod nadzorem medycznym, a także kontynuować obserwację podczas zmiany dawki enalaprylu i/lub diuretyku. Te same zalecenia dotyczą pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub z patologią naczyniową mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub ostrego zaburzenia krążenia mózgowego.

W przypadku hipotensji tętniczej pacjent powinien zostać ułożony w pozycji leżącej na plecach, a w razie potrzeby przeprowadzona powinna zostać wewnątrzżylowa infuzja fizjologicznego roztworu soli. Odwracalne działanie hipotensyjne nie stanowi przeciwwskazania do dalszego stosowania leku, które może być kontynuowane po podniesieniu ciśnienia tętniczego po uzupełnieniu objętości.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca i normalnym lub niskim ciśnieniem tętniczym enalapryl może powodować dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego. Ten efekt jest oczekiwany i zazwyczaj nie stanowi powodu do przerywania terapii. Jeśli hipotensja tętnicza staje się objawowa, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki i/lub odstawienia diuretyku i/lub enalaprylu.

Zespół słabości węzła zatokowego

Lerkanydypin należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z zespołem słabości węzła zatokowego, jeśli nie został zaimplantowany sztuczny stymulator rytmu.

Zaburzenia funkcji lewej komory

Mimo że badania kontrolowane hemodynamicznie nie wykazały zaburzeń funkcji komór, należy stosować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami funkcji lewej komory.

Choroba niedokrwienna serca

Przewiduje się, że stosowanie niektórych leków z grupy dihydropirydyn o krótkim czasie działania może być związane ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Chociaż lerkanydypin jest lekiem o długim czasie działania, należy zachować ostrożność przy jego stosowaniu u takich pacjentów.

W rzadkich przypadkach stosowanie niektórych leków z grupy dihydropirydyn może powodować ból przedsercowy lub dławicę. Bardzo rzadko u pacjentów z istniejącymi napadami dławicy może dojść do zwiększenia ich częstotliwości, czasu trwania i nasilenia. Możliwe są pojedyncze przypadki zawału mięśnia sercowego (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Stosowanie przy zaburzeniach funkcji nerek

Szczególna ostrożność jest wymagana przy stosowaniu enalaprylu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Częścią rutynowej obserwacji takich pacjentów jest zaplanowana kontrola stężenia potasu i kreatyniny w surowicy. Doniesienia o niewydolności nerek spowodowanej stosowaniem enalaprylu dotyczyły głównie pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z chorobą podstawową nerek, w tym z zwężeniem tętnic nerkowych. W przypadku wczesnej diagnostyki i odpowiedniego leczenia niewydolność nerek spowodowana działaniem enalaprylu ma charakter odwracalny. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez wcześniejszej choroby nerek jednoczesne stosowanie enalaprylu i środka moczopędnego może spowodować wzrost stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Może być konieczne zmniejszenie dawki enalaprylu i/lub odstawienie środka moczopędnego. W takich przypadkach należy wziąć pod uwagę możliwość zwężenia tętnicy nerkowej (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności. Nadciśnienie nerkowe”).

Nadciśnienie nerkowe

Stosowanie inhibitorów ACE u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej jedynego działającego nerki zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek. W tym przypadku zaburzenia funkcji nerek mogą występować przy jedynie nieznacznych zmianach stężenia kreatyniny w surowicy. Leczenie takich chorych należy rozpoczynać pod bezpośrednim nadzorem medycznym z zastosowaniem niskich dawek i ostrożną zmianą dawki, a funkcję nerek należy kontrolować.

Przeszczepienie nerki

Brak doświadczenia w stosowaniu lerkanydypinu i enalaprylu u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki. Dlatego stosowanie Lerkamen® APF nie jest zalecane tym pacjentom.

Niewydolność wątroby

Działanie przeciwciśnieniowe lerkanydypinu może być wzmocnione u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby. Rzadko podczas stosowania inhibitorów ACE u pacjentów obserwowany jest zespół rozpoczynający się od żółtaczki cholesterycznej lub zapalenia wątroby, które szybko postępuje do nagłego rozwoju martwicy wątroby, czasem z końcowym skutkiem śmiertelnym. Mechanizm tego zespołu nie jest znany. Pacjenci, u których rozwinęła się żółtaczka lub istotnie wzrosło stężenie enzymów wątrobowych podczas stosowania inhibitorów ACE, powinni przerwać ich stosowanie, a pacjentom tym należy przepisać odpowiednie leczenie.

Dializa peritonealna

Stosowanie lerkanydypinu było związane z mętnieniem dializatu u pacjentów poddawanych dializie peritonealnej. Mętnienie jest spowodowane zwiększoną koncentracją trójglicerydów w odpływowym dializacie. Choć mechanizm rozwoju tego zjawiska nie jest znany, mętnienie znika wkrótce po odstawieniu lerkanydypinu. Należy wziąć pod uwagę tę cechę, ponieważ mętnienie dializatu może być błędnie uznane za zakaźny zapalenie otrzewnej, co może prowadzić do niepotrzebnej hospitalizacji i przepisywania empirycznej terapii antybiotykowej.

Neutropenia/agranulocytoza

U pacjentów stosujących inhibitory ACE donoszono o rozwoju neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. Neutropenia występuje rzadko u pacjentów z normalną funkcją nerek i bez szczególnych czynników ryzyka. Enalapryl należy stosować z szczególną ostrożnością pacjentom z kolagenozą naczyniową, podczas leczenia środkami immunosupresyjnymi, allopurynolem, prokainamidem lub przy obecności kilku z tych czynników ryzyka, szczególnie przy wcześniejszym zaburzeniu funkcji nerek. U niektórych pacjentów rozwijały się ciężkie procesy infekcyjne, które nie odpowiadały na terapię antybiotykową. Przy stosowaniu enalaprylu u takich pacjentów zaleca się regularną kontrolę wzoru krwi białej, a pacjentów należy poinstruować o konieczności powiadomienia lekarza o wszelkich objawach infekcji.

Wzmożona wrażliwość/obrzęk naczynioruchowy

Podczas leczenia inhibitorami ACE, w szczególności enalaprylem, donoszono o rozwoju obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, krtani i/lub gardła. Obrzęk ten może się rozwinąć w dowolnym momencie trwania leczenia. W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie enalaprylu; pacjent powinien pozostawać pod nadzorem medycznym do całkowitego zniknięcia wszystkich objawów. Nawet jeśli obrzęk dotyczy tylko języka, bez towarzyszącej niewydolności oddechowej, wymagane jest długotrwałe obserwowanie, ponieważ leczenie środkami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może być niewystarczające.

W rzadkich przypadkach donoszono o śmierci pacjenta z powodu obrzęku krtani lub języka. Przy obrzęku języka, krtani lub gardła występuje zwiększony ryzyko obturacji dróg oddechowych, szczególnie u pacjentów, którzy przeszli operację dróg oddechowych.

Jeśli obrzęk rozprzestrzenia się na język, krtani lub gardło i może powodować obturację dróg oddechowych, należy natychmiast przeprowadzić odpowiednie leczenie, które może obejmować podskórne podanie roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3 ml – 0,5 ml) i/lub działania zapewniające przepustowość dróg oddechowych.

U przedstawicieli rasy czarnoskórej częściej obserwowano przypadki obrzęku naczynioruchowego w porównaniu z innymi pacjentami otrzymującymi inhibitory ACE.

Pacjenci z wywiadem obrzęku naczynioruchowego innej etiologii należą do grupy podwyższonego ryzyka w odniesieniu do tego powikłania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sakubitrylem/walsartanem nie należy rozpoczynać wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki enalaprylu. Terapię enalaprylem nie można rozpoczynać wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczkadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i wyldaglitypinem może zwiększać ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniem oddechowym lub bez niego) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy zachować ostrożność na wstępnym etapie przyjmowania raczkadotrylu, inhibitorów mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i wyldaglitypinu pacjentom, którzy już przyjmują inhibitory ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii desensybilizacyjnej przeciw jadowi owadów błonkowych

Reakcje anafilaktyczne zagrażające życiu rzadko występują podczas stosowania inhibitorów ACE i jednoczesnego przeprowadzania terapii desensybilizacyjnej przeciw jadowi owadów błonkowych. Takich reakcji można uniknąć poprzez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE przed rozpoczęciem terapii desensybilizacyjnej.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)

Reakcje anafilaktyczne zagrażające życiu rzadko występują podczas stosowania inhibitorów ACE i jednoczesnego przeprowadzania aferezy LDL z dekstranem siarczanem. Takich reakcji można uniknąć poprzez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE przed każdą procedurą aferezy.

Hipoglikemia

U pacjentów z cukrzycą, którzy otrzymują doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę, na początku leczenia inhibitorami ACE wymagana jest staranna kontrola hipoglikemii, szczególnie w pierwszym miesiącu terapii skojarzonej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kaszel

Donoszono o wystąpieniu kaszlu podczas leczenia inhibitorami ACE. Zazwyczaj kaszel ma charakter nieproduktywny i ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel spowodowany leczeniem inhibitorem ACE należy wziąć pod uwagę przy różnicowaniu diagnostycznym kaszlu.

Zabiegi operacyjne/narkoza

Podczas dużych zabiegów chirurgicznych lub przy narkozie z zastosowaniem środków powodujących hipotensję tętniczą, enalapryl blokuje tworzenie angiotensyny II wtórnej do kompensacyjnego uwalniania reniny. Jeśli wówczas wystąpi hipotensja tętnicza, którą można wyjaśnić tymi mechanizmami interakcji, może ona być skorygowana przez zwiększenie objętości płynu.

Stężenie potasu w surowicy krwi

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Efekt ten jest zazwyczaj nieznaczny u pacjentów z normalną funkcją nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i/lub u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym substytuty soli), moczopędne zatrzymujące potas, trimetoprym lub ko-trimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol) i szczególnie antyagonisty aldosteronu lub blokery receptorów angiotensyny może wystąpić hiperkaliemia. Moczopędne zatrzymujące potas i blokery receptorów angiotensyny należy stosować z ostrożnością pacjentom przyjmującym inhibitory ACE oraz kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi i funkcję nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Lit

Kombinacja litu i enalaprylu zazwyczaj nie jest zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny zwiększa ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i obniżenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS w kontekście jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny nie jest zalecana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Farmakodynamika”).

Jeśli terapia z podwójną blokadą jest absolutnie konieczna, powinna być przeprowadzana wyłącznie pod nadzorem specjalisty oraz na tle starannej kontroli funkcji nerek, zawartości elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II nie jest wskazane pacjentom z nefropatią cukrzycową.

Induktory CYP3A4

Induktory CYP3A4, takie jak leki przeciwpadaczkowe (np. fenytoina, karbamazepina) i ryfampicyna, mogą obniżać stężenie lerkanydypinu w surowicy krwi, a zatem skuteczność działania lerkanydypinu może okazać się niższa niż oczekiwana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Różnice etniczne

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów ACE, u pacjentów rasy czarnoskórej działanie przeciwciśnieniowe enalaprylu może być mniej wyrażone niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie ze względu na większą rozpowszechnienie niskiego stężenia reniny u osób tej rasy.

Ciąża

Lek jest przeciwwskazany kobietom w ciąży lub kobietom planującym zajść w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia tym lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Karmienie piersią

Lerkamen® APF nie jest zalecany do stosowania w okresie karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tego leku kombinowanego u dzieci nie zostały potwierdzone w badaniach kontrolowanych.

Alkohol

Należy unikać spożycia alkoholu, ponieważ może on prowadzić do nasilenia działania przeciwciśnieniowego leków rozszerzających naczynia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Laktoza

Ten lek zawiera laktozę. Pacjentom z dziedziczną nietolerancją galaktozy, z niedoborem laktozy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować Lerkamen® APF.

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Enalapryl

Stosowanie inhibitorów ACE (enalapryl) nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Stosowanie inhibitorów ACE (enalapryl) jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego związanego ze stosowaniem inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie pozwalają na wyciągnięcie żadnych pewnych wniosków; jednakże nieznaczne zwiększenie ryzyka nie może być wykluczone. Pacjentkom planującym zajść w ciążę należy zastąpić terapię inhibitorami ACE terapią alternatywnymi lekami przeciwciśnieniowymi, które mają potwierdzony profil bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy terapia inhibitorami ACE jest uznawana za konieczną. Gdy stwierdzi się ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć terapię lekami alternatywnymi.

Stosowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży prowadzi u ludzi do efektów fetotoksycznych (pogorszenie funkcji nerek, oligohydramnios, spowolnienie kostnienia kości czaszki) i toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia) (patrz sekcja „ Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). U matki może dojść do rozwoju oligohydramniosu, prawdopodobnie jako przejawu obniżonej funkcji nerek płodu; co może prowadzić do kontraktur kończyn, deformacji czaszki i hipoplazji płuc. W przypadku stosowania inhibitora ACE od drugiego trymestru ciąży należy przeprowadzić badanie ultrasonograficzne pacjentek w celu sprawdzenia funkcji nerek i stanu kości czaszki. Noworodkom, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy obserwować pod kątem hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”).

Lerkanydypin

Brak danych dotyczących stosowania lerkanydypinu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano efektów teratogennych (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”), jednakże efekty te występowały pod wpływem innych związków dihydropirydynowych.

Stosowanie lerkanydypinu nie jest zalecane kobietom w ciąży ani kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Kombinacja enalaprylu i lerkanydypinu

Dane dotyczące stosowania maleinianu enalaprylu/chlorku lerkanydypinu u kobiet w ciąży są niewystarczające lub nieistniejące. Badania na zwierzętach są niewystarczające do wyciągnięcia wniosków dotyczących toksyczności reprodukcyjnej (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Z uwagi na powyższe lek jest przeciwwskazany kobietom w ciąży lub kobietom planującym zajść w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia tym lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Karmienie piersią

Enalapryl

Niektóre dane farmakokinetyczne wskazują na bardzo niskie stężenia enalaprylu w mleku matki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Choć niewielkie stężenia inhibitorów ACE nie mają znaczenia klinicznego, ze względu na hipotetyczne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u noworodków (wpływ na układ sercowo-naczyniowy i funkcję nerek), a także z powodu niewystarczającego doświadczenia klinicznego stosowania, leczenie enalaprylem pacjentek karmiących piersią wcześniaki lub dzieci pierwszych tygodni życia nie jest zalecane. Przy karmieniu piersią noworodka w starszym wieku stosowanie leku Lerkamen® APF przez matkę jest dopuszczalne tylko w przypadku skrajnej konieczności i pod warunkiem nadzoru medycznego nad noworodkiem pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Lerkanydypin

Brak danych dotyczących wydzielania lerkanydypinu/metabolitów z mlekiem matki. Ryzyko dla noworodków/niemowląt nie jest wykluczone. Lerkanydypin nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

Kombinacja enalaprylu i lerkanydypinu

Z uwagi na powyższe Lerkamen® APF nie jest zalecany do stosowania w okresie karmienia piersią.

Plodność

Brak danych klinicznych dotyczących lerkanydypinu. Donoszono o przypadkach, w których u niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych występowały odwracalne zmiany biochemiczne w głowie plemników, które mogą negatywnie wpływać na proces zapłodnienia. W przypadku powtarzających się nieudanych prób zapłodnienia in vitro, a także przy braku innych wyjaśnień, należy wziąć pod uwagę możliwość, że przyczyną tych niepowodzeń mogło być stosowanie blokerów kanałów wapniowych.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Lerkamen® APF ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i innych urządzeń. Należy jednak zachować ostrożność, ponieważ mogą występować zawroty głowy, osłabienie, zmęczenie, a w rzadkich przypadkach – senność (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Lerkamen® APF 20/20

Dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane za pomocą enalaprilu 20 mg i lerkandypinu 20 mg stosowanych jednocześnie w postaci oddzielnych tabletek, można przełożyć na lek połączony Lerkamen® APF 20/20.

Dawkowanie

Zalecana dawka to jedna tabletka jednorazowo dziennie, co najmniej 15 minut przed posiłkiem.

Pacjenci w wieku podeszłym

Dawka zależy od stanu funkcji nerek pacjenta (patrz niżej „Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Lerkamen® APF jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Lerkamen® APF jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby.

Sposób stosowania

Środki ostrożności podczas przyjmowania tego leku lub podczas obchodzenia się z nim:

• lek należy głównie przyjmować rano, co najmniej 15 minut przed śniadaniem;
• nie należy przyjmować tego leku z sokiem grejpfrutowym (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Przeciwwskazania”).

Dzieci.

Nie wskazuje się stosowania leku Lerkamen® APF dzieciom w leczeniu nadciśnienia tętniczego.

Przedawkowanie.

W ramach doświadczeń po rejestracji zgłoszono kilka przypadków celowego przedawkowania, które wymagały hospitalizacji i były związane z przyjmowaniem enalaprilu/lerkandypinu w dawkach od 100 do 1000 mg każdej substancji. Objawy, o których informowano (obniżenie ciśnienia skurczowego, bradykardia, niepokój, senność i ból w boku), mogły być skutkiem współistniejącego stosowania innych leków w wysokich dawkach (np. β-blokatorów).

Objawy przedawkowania enalaprilu i lerkandypinu oddzielnie

Najbardziej wyraźne objawy przedawkowania enalaprilu, o których dotychczas informowano, to znaczne tętnicze nadciśnienie, które rozpoczyna się około sześciu godzin po przyjęciu tabletek i towarzyszy mu blokada układu renina-angiotensyna i stupor. Przy przedawkowaniu inhibitorów ACE mogą rozwijać się takie objawy jak: ostra niewydolność naczyniowa, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek, nadwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia, zawroty głowy, niepokój i kaszel. Po przyjęciu 300 mg i 440 mg enalaprilu stężenie enalaprilatu w osoczu było odpowiednio 100 i 200 razy wyższe niż po przyjęciu dawek terapeutycznych.

Podobnie jak w przypadku innych dihydropirydyn, przedawkowanie lerkandypinu powoduje wyraźną wazodilatację obwodową z istotną hipotensją i odruchową tachykardią. Jednakże przy bardzo wysokich dawkach może dojść do utraty selektywności obwodowej, co może spowodować bradykardię i negatywny efekt inotropowy. Najczęstsze niepożądane reakcje związane z przedawkowaniem to hipotensja, zawroty głowy, ból głowy i kołatanie serca.

Leczenie w przypadku przedawkowania enalaprilu i lerkandypinu oddzielnie

W przypadku przedawkowania enalaprilu zaleca się wlewanie dożylnie roztworu fizjologicznego. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej. Jeśli to możliwe, należy przeprowadzić wlewanie angiotensyny II i/lub podać dożylnie katecholaminy. W przypadku natychmiastowej pomocy po przyjęciu tabletek należy podjąć działania mające na celu usunięcie maleinianu enalaprilu z przewodu pokarmowego (np. poprzez wywołanie wymiotów, przepłukanie żołądka, podanie sorbentów lub siarczanu sodu). Enalaprilat można usunąć z krążenia za pomocą hemodializy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). W przypadku trwałej bradykardii wskazane jest leczenie z zastosowaniem stymulatora serca. Należy stale monitorować wskaźniki życiowe, stężenia elektrolitów i kreatyniny w osoczu.

Po zastosowaniu lerkandypinu klinicznie istotna hipotensja wymaga aktywnej pomocy sercowo-naczyniowej, w tym częstego monitorowania czynności serca i oddychania, ułożenia pacjenta w pozycji poziomej z podniesionymi kończynami dolnymi oraz kontroli objętości krwi krążącej i wydzielania moczu. Ze względu na długotrwałe działanie farmakologiczne lerkandypinu ważne jest monitorowanie stanu sercowo-naczyniowego pacjenta przez co najmniej 24 godziny. Ponieważ lek charakteryzuje się wysokim powinowactwem do wiązania z białkami, mało prawdopodobne jest, że dializa będzie skuteczna. Pacjentów, u których oczekuje się zatrucia od umiarkowanego do ciężkiego, należy obserwować w warunkach ścisłej opieki.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo leku Lerkamen® APF oceniano w trakcie pięciu podwójnie ślepych, kontrolowanych badań klinicznych oraz dwóch długoterminowych, otwartych faz rozszerzonych. Ogółem 1141 pacjentów otrzymywało lek Lerkamen® APF. Efekty uboczne tej terapii skojarzonej odpowiadają efektom ubocznym charakterystycznym dla poszczególnych składników leku, gdy są stosowane oddzielnie. Reakcje uboczne, które występowały najczęściej podczas leczenia lekiem Lerkamen® APF: kaszel (4,03%), zawroty głowy (1,67%) i ból głowy (1,67%).

Krótki opis reakcji ubocznych w formie tabeli

W poniższej tabeli reakcje uboczne są pogrupowane według układów narządów MedDRA i częstości występowania, o których zgłaszano podczas badań klinicznych leku Lerkamen® APF i dla których istnieje wyraźna związek przyczynowo-skutkowy. Klasyfikacja częstości: bardzo często (> 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); niezbyt często (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Niepożądane skutki, które wystąpiły tylko u jednego pacjenta, podano z częstością „rzadko”.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Częstość poszczególnych zarejestrowanych działań niepożądanych, które często obserwuje się w monoterapii enalaprylem i lerkanydypinem, przedstawiono w poniższej tabeli zgodnie z danymi podwójnie ślepego, randomizowanego, badania klinicznego typu czynnikowego.

Dodatkowe informacje dotyczące poszczególnych składników

Efekty uboczne zgłaszane podczas stosowania jednego z komponentów (enalapril lub lerkanydypina) mogą również być potencjalnymi efektami ubocznymi leku Lerkamen® APF, nawet jeśli nie były one obserwowane podczas badań klinicznych ani w okresie postmarketingowym.

Enalapryl indywidualnie

Enalapryl może powodować następujące skutki uboczne.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego

Nieczęsto: anemia (w tym aplastyczna i hemolityczna).

Rzadko: neutropenia, obniżenie stężenia hemoglobiny, obniżenie hematokrytu, trombocytopenia, agranulocytoza, niedoczynność szpiku kostnego, pancytopenia, chłoniakowatość, zaburzenia autoimmunologiczne.

Zaburzenia układu endokrynnego

Nieznane: zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH).

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania

Nieczęsto: hipoglikemia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zaburzenia psychiczne

Często: depresja.

Nieczęsto: dezorientacja, podwyższona pobudliwość, bezsenność.

Rzadko: patologiczne sny, zaburzenia snu.

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: zawroty głowy.

Często: ból głowy, omdlenia, zaburzenia smaku.

Nieczęsto: senność, parestezje, zawroty głowy.

Zaburzenia narządu wzroku

Bardzo często: zamazanie widzenia.

Zaburzenia narządu słuchu i labiryntu

Nieczęsto: szumy w uszach.

Zaburzenia serca

Często: ból w klatce piersiowej, zaburzenia rytmu, dławica piersiowa, tachykardia.

Nieczęsto: kołatanie serca, zawał mięśnia sercowego lub zaburzenia krążenia mózgowego*, prawdopodobnie wtórne do ciężkiej hipotensji u pacjentów z grupy ryzyka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

* Częstość występowania zjawisk w porównaniu z częstotliwością przy stosowaniu placebo i w grupach aktywnego kontroli w badaniach klinicznych.

Zaburzenia układu naczyniowego

Często: hipotensja (w tym hipotensja ortostatyczna).

Nieczęsto: napływy gorąca, hipotensja ortostatyczna.

Rzadko: choroba Raynauda.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej

Bardzo często: kaszel.

Często: duszność.

Nieczęsto: rhinorrea, ból gardła lub chrypka, skurcz oskrzeli/astma.

Rzadko: infiltrat płucny, katar, alergiczny alveolit/eozynofilowa zapalenie płuc.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Bardzo często: nudności.

Często: biegunka, ból brzucha.

Nieczęsto: niedrożność jelit, zapalenie trzustki, wymioty, dyspepsja, zaparcia, anoreksja, podrażnienie żołądka, suchość w ustach, wrzody peptyczne.

Rzadko: stomatyt/owrzodzenia aftowe, glosyt.

Bardzo rzadko: obrzęk jelita.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: niewydolność wątroby, zapalenie wątroby (hepatocelularne lub cholestotyczne), zapalenie wątroby z martwicą, cholestaza (w tym z żółtaczką).

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych

Często: wysypka, nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy (zarejestrowano przypadki obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, fałdów głosowych i/lub krtani (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”)).

Nieczęsto: hiperhidroza, swędzenie, pokrzywka, łysienie.

Rzadko: różnorodna rumień, zespół Stevensa-Johnsona, odłuszczeniowe zapalenie skóry, toksyczny epidermalny nekroliz, pęcherzyca, erytrodermia.

Opisano zespół objawów, który może obejmować: gorączkę, zapalenie osierdzia, zapalenie naczyń, mięśnioból/miozyt, ból stawów/artretyzm, dodatni miana ANA, podwyższenie OB, eozynofilię i leukocytozę. Może występować wysypka, nadwrażliwość na światło lub inne zaburzenia skóry.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej, kości

Nieczęsto: skurcze mięśni.

Zaburzenia nerek i układu moczowego

Nieczęsto: dysfunkcja nerek, niewydolność nerek, proteinuria.

Rzadko: oliguria.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Nieczęsto: impotencja.

Rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne

Bardzo często: osłabienie.

Często: zmęczenie.

Nieczęsto: słabość, gorączka.

Dane badań

Często: hiperkaliemia, podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy.

Nieczęsto: podwyższenie stężenia mocznika we krwi, hiponatremia.

Rzadko: podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, podwyższenie stężenia bilirubiny w surowicy.

Lerkanydypina indywidualnie

W kontrolowanych badaniach klinicznych oraz w okresie postmarketingowym najczęściej występujące skutki uboczne to: obrzęki obwodowe, ból głowy, napływy gorąca, tachykardia i kołatanie serca.

Zaburzenia układu odpornościowego

Rzadko: nadwrażliwość.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy.

Nieczęsto: zawroty głowy.

Rzadko: senność, omdlenia.

Zaburzenia serca

Często: tachykardia, kołatanie serca.

Rzadko: dławica piersiowa.

Zaburzenia układu naczyniowego

Często: napływy gorąca.

Nieczęsto: hipotensja.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Nieczęsto: nudności, dyspepsja, ból w górnej części brzucha.

Rzadko: wymioty, biegunka.

Nieznane: nadżółwięcie dziąseł1, mętne wydzieliny z jamy brzusznej1.

Zaburzenia wątroby

Nieznane: podwyższenie stężenia transaminaz w surowicy krwi1.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych

Nieczęsto: wysypka, swędzenie.

Rzadko: pokrzywka.

Nieznane: obrzęk naczynioruchowy1.

Zaburzenia mięśni szkieletowych i tkanki łącznej

Nieczęsto: mialgia.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieczęsto: poliuria.

Rzadko: polakiuria.

Zaburzenia ogólne

Często: obrzęki obwodowe.

Nieczęsto: osłabienie, zmęczenie.

Rzadko: ból w klatce piersiowej.

1 Skutki uboczne znane z dobrowolnych zgłoszeń w okresie postmarketingowym.

Niektóre leki z grupy dihydropirydyn mogą rzadko powodować ból przedsercowy lub dławicę piersiową. Bardzo rzadko u pacjentów z istniejącymi napadami dławicy może dojść do zwiększenia ich częstotliwości, czasu trwania i nasilenia. W pojedynczych przypadkach może dojść do zawału mięśnia sercowego.

Lerkanydypina nie wywiera negatywnego wpływu na poziom glukozy we krwi ani na poziom lipidów w surowicy krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych skutków ubocznych

Zgłaszanie skutków ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych skutków ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Nie stosować leku po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Aby chronić przed działaniem światła i wilgoci, lek należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 14 tabletek powlekanych oponką w blisterze; po 2 blistry w tece kartonowej.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Via Matteo Civitali, 1 – 20148 Mediolan (MI), Włochy.

Wniosek.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Adres wnioskodawcy.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luksemburg, Luksemburg.

Na licencji firmy RECORDATI