Lercamen® APF 20/20

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LERKAMEN® ARA 20/20

Composición:

Principios activos: lerkanidipino, enalapril;

Cada comprimido recubierto con película contiene clorhidrato de lerkanidipino 20 mg (equivalente a 18,88 mg de lerkanidipino) y maleato de enalapril 20 mg (equivalente a 15,29 mg de enalapril);

Excipientes:

Núcleo del comprimido: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica (tipo A); povidona (K30); bicarbonato sódio; estearato de magnesio;

Recubrimiento filmogénico: Opadry 02F23516 (hipromelosa 5 cP, dióxido de titanio (E 171), macrogol 6000, óxido de hierro amarillo (E 172), talco, óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color naranja, con un diámetro de 12 mm.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la ECA y bloqueadores de los canales del calcio: enalapril y lerkanidipino.

Código ATC C09BB02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Lercamen® IECA es un medicamento combinado compuesto por clorhidrato de lercanidipino (un bloqueador de canales de calcio) y maleato de enalapril (un inhibidor de la ECA), dos agentes antihipertensivos con mecanismos de acción complementarios para el control de la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial.

Enalapril

El maleato de enalapril es la sal de ácido maleico del enalapril, un derivado de dos aminoácidos: L-alanina y L-prolina. La enzima convertidora de angiotensina (ECA) es una peptidildipeptidasa que cataliza la transformación de la angiotensina I en angiotensina II, un potente vasoconstrictor. Tras la absorción, el enalapril se hidroliza a enalaprilato, que inhibe la ECA. La inhibición de la ECA conduce a una disminución de los niveles plasmáticos de angiotensina II, lo que aumenta la actividad plasmática de renina (debido al bloqueo del mecanismo de retroalimentación negativa sobre la secreción de renina) y a una reducción en la secreción de aldosterona.

Dado que la ECA es idéntica a la cinasa II, el enalapril también puede inhibir la degradación de la bradiquinina, un potente péptido vasodilatador. Sin embargo, el papel de este mecanismo en la acción terapéutica del enalapril aún no se ha aclarado.

Aunque el enalapril reduce la presión arterial principalmente mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, también es eficaz en pacientes con niveles bajos de renina plasmática.

En pacientes con hipertensión arterial, el enalapril reduce la presión arterial en posición supina y de pie sin aumentar significativamente la frecuencia cardíaca.

En casos raros, puede ocurrir hipotensión ortostática sintomática. En algunos pacientes, la normalización de la presión arterial se logra tras varias semanas de tratamiento. La interrupción repentina del enalapril no provoca un aumento brusco de la presión arterial.

La inhibición efectiva de la actividad de la ECA generalmente se alcanza entre 2 y 4 horas tras la administración oral de una dosis de enalapril. El inicio del efecto antihipertensivo suele observarse a la 1 hora, con la máxima reducción de la presión arterial entre 4 y 6 horas tras la administración. La duración del efecto depende de la dosis, pero con las dosis recomendadas, el efecto antihipertensivo y hemodinámico dura al menos 24 horas.

Estudios hemodinámicos en pacientes con hipertensión esencial han demostrado que la reducción de la presión arterial se asocia con una disminución de la resistencia vascular periférica y un aumento del gasto cardíaco; no se observó o fue mínima la variación en la frecuencia cardíaca. Tras la administración de enalapril, el flujo sanguíneo renal aumenta, mientras que la velocidad de filtración glomerular permanece sin cambios. No se observan signos de retención de sodio y agua. Sin embargo, en pacientes con baja velocidad de filtración glomerular antes del tratamiento, los parámetros generalmente mejoraron.

En estudios clínicos a corto plazo, tras la administración de enalapril en pacientes con y sin diabetes mellitus y enfermedad renal, se observó una reducción de la albuminuria y de la excreción urinaria de IgG y de proteína total en orina.

La combinación de inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de angiotensina II ha sido estudiada en dos ensayos clínicos amplios, aleatorizados y controlados (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] y VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]).

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2 con signos de daño en órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio realizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no demostraron un beneficio significativo en los resultados renales y/o cardiovasculares ni en la mortalidad, mientras que, en comparación con la monoterapia, se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, daño renal agudo y/o hipotensión. Debido a la similitud farmacodinámica de estos fármacos, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de angiotensina II.

Por lo tanto, la combinación de inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de angiotensina II no está indicada en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el efecto positivo de añadir aliskiren a la terapia estándar con inhibidores de la ECA o bloqueadores del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambos. Este estudio fue interrumpido prematuramente debido al mayor riesgo de eventos adversos. La mortalidad cardiovascular y la incidencia de accidente cerebrovascular fueron más frecuentes en el grupo que recibió aliskiren que en el grupo placebo, y los informes de eventos adversos y eventos adversos graves (hiperkalemia, hipotensión y alteración de la función renal) fueron más frecuentes en el grupo que recibió aliskiren que en el grupo placebo.

Lercanidipino

El lercanidipino es un antagonista del calcio del grupo de las dihidropiridinas que inhibe la entrada transmembranal de calcio en el músculo cardíaco y liso. El mecanismo de acción antihipertensiva se basa en la relajación directa del músculo liso vascular, lo que reduce la resistencia periférica total. A pesar del corto periodo de semivida del lercanidipino, ejerce un efecto antihipertensivo prolongado debido a su alto coeficiente de distribución en membranas y carece de efecto inotrópico negativo gracias a su alta selectividad vascular.

Debido a que la vasodilatación inducida por el lercanidipino se desarrolla gradualmente, rara vez se observa hipotensión arterial aguda con taquicardia refleja en pacientes con hipertensión arterial.

Como ocurre con otros 1,4-dihidropiridinas asimétricos, la actividad antihipertensiva del lercanidipino se debe principalmente al enantiómero (S).

Enalapril/lercanidipino

La combinación de estas sustancias produce un efecto antihipertensivo aditivo, con una reducción de la presión arterial mayor que la observada con cada componente por separado.

Lercamen® IECA 20/20

En un estudio aleatorizado, doble ciego, con diseño factorial y controlado con placebo y principio activo, realizado en 1039 pacientes con hipertensión arterial moderada (definidos como pacientes con presión arterial diastólica sentados entre 100–109 mmHg y presión arterial sistólica sentados en consulta < 180 mmHg, y pacientes con presión arterial diastólica sentados en casa ≥ 85 mmHg), los pacientes que recibieron la combinación de enalapril 20 mg/lercanidipino 20 mg lograron una reducción significativamente mayor de la presión arterial diastólica y sistólica sentados en consulta y en casa en comparación con placebo (P < 0,001). Con la terapia combinada 20 mg/20 mg, se observaron diferencias clínicamente relevantes en el cambio del valor más bajo de presión arterial diastólica sentada en consulta (-15,2 mmHg, n = 113) en comparación con la monoterapia con enalapril 20 mg (-11,3 mmHg, P = 0,004, n = 113) o con lercanidipino 20 mg (-13,0 mmHg, P = 0,092, n = 113). Diferencias similares en el cambio del valor más bajo de presión arterial sistólica sentada (19,2 mmHg) se observaron en comparación con la monoterapia con lercanidipino 20 mg (-13,0 mmHg, P = 0,002) o con enalapril 20 mg (-15,3 mmHg, P = 0,055). Diferencias similares también se observaron en los valores de presión arterial sistólica y diastólica en casa. Un aumento significativo en la respuesta en términos de presión arterial diastólica sentada (75 %) y sistólica sentada (71 %) se observó con la terapia combinada 20 mg/20 mg en comparación con placebo (P < 0,001) y con ambos componentes individuales (P < 0,01). La normalización de la presión arterial se logró en una proporción mayor de pacientes que recibieron terapia combinada 20 mg/20 mg (42 %) en comparación con los que recibieron placebo (22 %).

Farmacocinética.

No se observó interacción farmacocinética cuando se administraron conjuntamente enalapril y lercanidipino.

Enalapril

Absorción

Tras la administración oral, el enalapril se absorbe rápidamente y alcanza su concentración máxima en suero en aproximadamente 1 hora. Debido al contenido urinario de enalapril, el grado de absorción tras la administración oral en forma de maleato de enalapril es de aproximadamente el 60 %. La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal no afecta la absorción del enalapril tras la administración oral.

Distribución

Tras la absorción, el enalapril ingerido por vía oral se hidroliza rápidamente y extensivamente a enalaprilato, un potente inhibidor de la ECA. El pico de concentración en suero se observa aproximadamente a las 4 horas tras la administración oral de maleato de enalapril. La semivida efectiva del enalaprilato tras la administración múltiple oral de enalapril es de 11 horas. En individuos con función renal normal, la concentración sérica en estado de equilibrio del enalaprilato se alcanza tras 4 días de tratamiento. A concentraciones supralimítrofes terapéuticamente relevantes, el enalaprilato se une a proteínas plasmáticas en un porcentaje que no supera el 60 %.

Biotransformación

Además de su conversión a enalaprilato, no existen datos sobre un metabolismo significativo del enalapril.

Eliminación

La eliminación del enalaprilato se produce principalmente por vía renal. El componente principal en orina es el enalaprilato (aproximadamente el 40 % de la dosis administrada) y enalapril sin cambios (aproximadamente el 20 %).

Disfunción renal

La exposición al enalapril y al enalaprilato aumenta en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 40–60 ml/min), el estado estable del AUC del enalaprilato fue aproximadamente dos veces mayor que en pacientes con función renal normal tras la administración de 5 mg una vez al día. En insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min), el AUC aumentó aproximadamente 8 veces. La semivida efectiva del enalaprilato tras la administración múltiple de maleato de enalapril se prolonga en este grado de insuficiencia renal, y el tiempo para alcanzar el estado de equilibrio de concentración aumenta (véase la sección «Posología y forma de administración»). El enalaprilato puede eliminarse del torrente sanguíneo sistémico mediante hemodiálisis. El aclaramiento dialítico es de 62 ml/min.

Lactancia

Entre 4 y 6 horas tras la administración oral de 20 mg del fármaco, la concentración máxima de enalapril en la leche materna de cinco mujeres en el período posparto fue en promedio de 1,7 µg/l (rango de 0,54 a 5,9 µg/l). El valor promedio de los picos de concentración de enalaprilato fue de 1,7 µg/l (rango de 1,2 a 2,3 µg/l); los picos de concentración ocurrieron en momentos diferentes durante 24 horas. Según los datos sobre niveles máximos en la leche materna, se estima que un lactante alimentado exclusivamente con leche materna recibe no más del 0,16 % de la dosis materna ajustada por kg de peso corporal. En una mujer que tomó 10 mg de enalapril oralmente al día durante 11 meses, el pico de concentración de enalapril (2 µg/l) se observó aproximadamente 4 horas tras la dosis, y el pico de concentración de enalaprilato (0,75 µg/l) se alcanzó aproximadamente 9 horas tras la dosis. La cantidad total diaria de enalapril en la leche materna fue de 1,44 µg/l y de enalaprilato de 0,63 µg/l, respectivamente. Cuatro horas tras la administración de una dosis única de enalapril de 5 mg en una paciente y de 10 mg en dos pacientes, el nivel de enalaprilato en la leche materna estuvo por debajo del límite de detección (< 0,2 µg/l); los niveles de enalapril no fueron determinados.

Lercanidipino

Absorción

El lercanidipino se absorbe completamente tras la administración oral, y la concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente entre 1,5 y 3 horas.

Los dos enantiómeros del lercanidipino mostraron perfiles plasmáticos idénticos: el tiempo hasta la concentración máxima es idéntico, y la concentración máxima en plasma y el AUC son en promedio 1,2 veces mayores para el enantiómero (S). La eliminación de semidesintegración de ambos enantiómeros es principalmente similar. No se observa interconversión in vivo entre los dos enantiómeros.

Debido al intenso metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad absoluta del lercanidipino administrado por vía oral en ayunas es de aproximadamente el 10 %. Sin embargo, la biodisponibilidad en voluntarios sanos en ayunas disminuye a un tercio del valor mencionado anteriormente.

La disponibilidad del lercanidipino oral aumenta 4 veces si se administra 2 horas después de una comida rica en grasas. Por lo tanto, el medicamento debe tomarse antes de las comidas.

Distribución

La distribución desde el plasma a tejidos y órganos es rápida y extensa.

El grado de unión a proteínas plasmáticas del lercanidipino supera el 98 %. Dado que los niveles de proteínas están reducidos en pacientes con disfunción renal o hepática grave, el contenido de fracciones libres de lercanidipino puede ser mayor.

Biotransformación

El lercanidipino se metaboliza extensamente por la enzima CYP3A4; no se detectan compuestos parentales en orina ni en heces. Se transforma principalmente en metabolitos inactivos, y aproximadamente el 50 % de la dosis se excreta por orina.

Experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos demostraron que el lercanidipino inhibe ligeramente las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 a concentraciones 160 y 40 veces superiores, respectivamente, a sus concentraciones máximas en plasma alcanzadas tras la dosis de 20 mg.

Además, estudios de interacción en humanos mostraron que el lercanidipino no modifica los niveles plasmáticos de midazolam (substrato típico de CYP3A4) ni de metoprolol (substrato típico de CYP2D6). Por lo tanto, no se espera que el lercanidipino en dosis terapéuticas afecte la biotransformación de fármacos metabolizados por CYP3A4 o CYP2D6.

Eliminación

La eliminación se produce principalmente por biotransformación. El periodo terminal medio de semivida es de 8–10 horas; debido a su alta afinidad por membranas lipídicas, la actividad terapéutica se prolonga hasta 24 horas. Tras la administración repetida, no se observó acumulación.

Linealidad/no linealidad

La concentración plasmática de lercanidipino tras la administración oral no es directamente proporcional a la dosis (cinética no lineal). Tras la administración de 10, 20 o 40 mg, las concentraciones máximas en plasma observadas estuvieron en relación 1:3:8, y las áreas bajo la curva farmacocinética «tiempo-concentración» en plasma en relación 1:4:18, lo que sugiere una saturación progresiva del metabolismo en el primer paso. Por lo tanto, la disponibilidad aumenta con la dosis.

Información adicional sobre poblaciones especiales

Se ha demostrado que la farmacocinética del lercanidipino en pacientes ancianos y en pacientes con disfunción renal o hepática leve o moderada es similar a la observada en la población general de pacientes. En pacientes con disfunción renal grave o en aquellos sometidos a sesiones de diálisis, las concentraciones del fármaco fueron más altas (aproximadamente un 70 %). En pacientes con afectación hepática moderada o grave, la biodisponibilidad sistémica del lercanidipino probablemente aumenta, ya que el fármaco generalmente se metaboliza extensamente en el hígado.

Datos preclínicos de seguridad

Combinación de enalapril y lercanidipino

La posible toxicidad del fármaco combinado de enalapril y lercanidipino se estudió en ratas: el fármaco se administró por vía oral durante 3 meses, y se realizaron dos pruebas de genotoxicidad. El perfil toxicológico del fármaco combinado no difirió de los perfiles de sus dos componentes cuando se administraron por separado.

Existen datos relevantes disponibles por separado para cada uno de los dos componentes: enalapril y lercanidipino.

Enalapril

Los datos preclínicos obtenidos en estudios tradicionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis múltiples, genotoxicidad y carcinogenicidad no revelan ningún peligro especial para el ser humano.

Los datos de estudios de toxicidad reproductiva permiten suponer que el enalapril no afecta la fertilidad ni el funcionamiento del sistema reproductivo en ratas, ni ejerce efecto teratogénico. En un estudio, se administró el fármaco a hembras de rata antes del apareamiento y durante el embarazo; durante la lactancia se observó una mortalidad aumentada en la descendencia. Se demostró que el fármaco atraviesa la placenta y se excreta en la leche. Se ha demostrado que los fármacos de la clase de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina tienen efectos adversos sobre el desarrollo fetal tardío, que pueden provocar muerte fetal, malformaciones congénitas del cráneo. Además, se ha informado de fetotoxicidad, retraso del desarrollo intrauterino y persistencia del conducto arterioso. Estos trastornos del desarrollo pueden explicarse parcialmente por el efecto directo de los inhibidores de la ECA sobre el sistema renina-angiotensina fetal, y parcialmente por isquemia relacionada con la hipotensión arterial materna, así como por la reducción del flujo sanguíneo placentario y la disminución del aporte de oxígeno y nutrientes al feto.

Lercanidipino

Los datos obtenidos en estudios preclínicos estándar de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis múltiples, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad reproductiva indican la ausencia de riesgos especiales para el ser humano.

Los efectos significativos observados en estudios prolongados en ratas y perros estuvieron directa o indirectamente relacionados con el conocido efecto de altas dosis de antagonistas del calcio, es decir, consecuencia de una actividad farmacodinámica excesivamente alta.

El tratamiento con lercanidipino no afectó la fertilidad ni el funcionamiento general del sistema reproductivo en ratas, aunque la administración de altas dosis provocó la muerte de la descendencia en los períodos pre y posimplantación, así como retraso del desarrollo intrauterino. En estudios en ratas y conejos no se detectó efecto teratogénico del lercanidipino, aunque se ha demostrado teratogenicidad de otros fármacos de la serie dihidropiridínica en estudios en animales. La administración de altas dosis de lercanidipino (12 mg/kg/día) durante el parto puede provocar distocia.

No se han estudiado el proceso de distribución del lercanidipino y/o sus metabolitos en organismos de animales gestantes ni su paso a la leche.

Características clínicas.

Indicaciones.

Lercamen® AIE 20/20 se utiliza para el tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes adultos cuya presión arterial esté adecuadamente controlada con 20 mg de enalaprilo y 20 mg de lercanidipino administrados simultáneamente como tabletas individuales.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a cualquier inhibidor de la ECA o bloqueadores de los canales de calcio del grupo dihidropiridínico, así como a cualquiera de los excipientes (ver sección «Composición»).
• Antecedentes de angioedema como consecuencia de un tratamiento previo con un inhibidor de la ECA.
• Angioedema hereditario o idiópatico.
• Embarazo o planificación de embarazo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Obstrucción del flujo sanguíneo desde el ventrículo izquierdo.
• Insuficiencia cardíaca congestiva no tratada.
• Angina inestable o período de hasta un mes tras un infarto de miocardio.
• Insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min), incluidos pacientes en hemodiálisis.
• Insuficiencia hepática grave.
• Administración concomitante con:
• inhibidores potentes del CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»);
• ciclosporina (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»);
• pomelo o zumo de pomelo (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).
• No debe administrarse simultáneamente en combinación con tratamiento con sacubitrilo/valsartán. No se debe iniciar el enalaprilo antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Precauciones de uso»).
• La administración concomitante del medicamento Lercamen® AIE con medicamentos que contienen aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Farmacodinámica»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

La acción antihipertensiva de Lercamen® AIE puede potenciarse con otros medicamentos que reducen la presión arterial, tales como diuréticos, β-bloqueantes, α-bloqueantes y otras sustancias.

Además, se observan las siguientes interacciones con cada uno de los principios activos de este medicamento.

Maleato de enalaprilo

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racadotril, inhibidores del mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina puede aumentar el riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).

Bloqueo doble del sistema renina-angiotensina-aldosterona

Los datos de estudios clínicos muestran que el bloqueo doble del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), asociado al uso concomitante de inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskiren, aumenta la frecuencia de eventos adversos, tales como hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo agente que actúa sobre el SRAA (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio

Generalmente, los niveles de potasio permanecen dentro de lo normal, pero en algunos pacientes que reciben enalaprilo puede observarse hiperkalemia. Los diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos que contienen potasio o sustancias que contienen sales de potasio pueden provocar un aumento significativo de la concentración sérica de potasio. Debe tenerse precaución al administrar enalaprilo concomitantemente con otros medicamentos que aumentan la concentración de potasio en suero, como trimetoprim o cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que el trimetoprim actúa como un diurético ahorrador de potasio, similar al amilorida. Por tanto, no se recomienda la combinación de enalaprilo con los medicamentos mencionados anteriormente. Si estos medicamentos se administran conjuntamente debido a una hipokalemia demostrada, deben usarse con precaución y bajo control frecuente de los niveles séricos de potasio (ver sección «Precauciones de uso»).

Ciclosporina

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y ciclosporina puede provocar hiperkalemia. Se recomienda controlar el nivel sérico de potasio.

Heparina

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y heparina puede provocar hiperkalemia. Se recomienda controlar el nivel sérico de potasio.

Diuréticos (tiazídicos y diuréticos de asa)

El tratamiento previo con dosis altas de diuréticos puede provocar una reducción del volumen sanguíneo circulante y un riesgo de hipotensión arterial al iniciar el tratamiento con enalaprilo (ver sección «Precauciones de uso»). Los efectos hipotensores pueden reducirse mediante la suspensión de los diuréticos, el aumento de la ingesta de sal o líquidos, o mediante el uso de una dosis inicial baja de enalaprilo.

Otros antihipertensivos

La administración concomitante de estos medicamentos puede potenciar el efecto hipotensores del enalaprilo. La administración concomitante con nitroglicerina y otros nitratos o vasodilatadores puede provocar una reducción adicional de la presión arterial.

Litio

Durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA se ha observado un aumento reversible de la concentración sérica de litio y un aumento de sus efectos tóxicos. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar la concentración de litio y, por tanto, potenciar sus efectos tóxicos cuando se administra junto con inhibidores de la ECA. Por tanto, no se recomienda el uso de enalaprilo con medicamentos que contienen litio, pero si su administración conjunta es necesaria, se requiere un control riguroso de los niveles séricos de litio (ver sección «Precauciones de uso»).

Antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos/sustancias narcóticas

Durante la administración concomitante de ciertos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con inhibidores de la ECA, puede producirse una reducción adicional de la presión arterial (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, incluidos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), pueden reducir la eficacia de los diuréticos y otros antihipertensivos. Por tanto, la acción antihipertensiva de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II o de los inhibidores de la ECA puede reducirse cuando se administran concomitantemente con AINE, incluidos los inhibidores selectivos de COX-2.

La administración conjunta de AINE (incluidos los inhibidores selectivos de COX-2) y antagonistas de los receptores de la angiotensina II o inhibidores de la ECA se asocia con un efecto aditivo en cuanto al aumento de la concentración sérica de potasio y puede provocar deterioro de la función renal. Por lo general, estos efectos son reversibles. En casos raros, puede desarrollarse insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes de edad avanzada o deshidratados, incluidos aquellos que reciben tratamiento con diuréticos). Por tanto, la administración conjunta de estos medicamentos debe prescribirse con precaución, especialmente en pacientes con alteración de la función renal. Los pacientes deben recibir una cantidad adecuada de líquidos. Tanto tras el inicio del tratamiento combinado como posteriormente, la función renal debe controlarse periódicamente.

Preparaciones de oro

Con la administración concomitante de inhibidores de la ECA, incluido el enalaprilo, con preparaciones de oro por vía inyectable (tiomalato sódico de oro), se han notificado reacciones raras similares a la nitritación, con síntomas como sofocos, náuseas, vómitos e hipotensión arterial.

Simpaticomiméticos

Los simpaticomiméticos pueden disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Medicamentos antidiabéticos

Estudios epidemiológicos han sugerido que el uso de inhibidores de la ECA junto con medicamentos antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucemiantes orales) puede provocar una reducción de la glucosa en sangre con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con alteración de la función renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Alcohol

El alcohol potencia el efecto hipotensores de los inhibidores de la ECA.

Ácido acetilsalicílico, trombolíticos y β-bloqueantes

La administración concomitante de enalaprilo con ácido acetilsalicílico (en dosis cardiológicas), trombolíticos y β-bloqueantes no representa peligro.

Lercanidipino

Administración concomitante contraindicada

Inhibidores del CYP3A4

Se sabe que el lercanidipino se metaboliza mediante la enzima CYP3A4, por lo que los inhibidores del CYP3A4 administrados concomitantemente pueden afectar su metabolismo y excreción.

En un estudio de interacción con ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, se observó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de lercanidipino (un aumento 15 veces mayor del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) y un aumento 8 veces mayor de la Cmáx del eutómero S-lercanidipino).

La administración combinada de lercanidipino e inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina, claritromicina) está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Ciclosporina

Tras la administración conjunta se observó un aumento de las concentraciones plasmáticas de ambos medicamentos, lercanidipino y ciclosporina. Un estudio con voluntarios sanos jóvenes mostró que, cuando se administra ciclosporina 3 horas después de la toma de lercanidipino, el nivel plasmático de lercanidipino no cambia, pero el AUC de ciclosporina aumenta en un 27 %. Con la administración concomitante de lercanidipino y ciclosporina se observó un aumento 3 veces mayor del nivel de lercanidipino en plasma y un aumento del AUC de ciclosporina en un 21 %.

No se deben administrar ciclosporina y lercanidipino conjuntamente (ver sección «Precauciones de uso»).

Pomelo o zumo de pomelo

Al igual que con otros dihidropiridínicos, el metabolismo del lercanidipino se ralentiza por el pomelo o el zumo de pomelo, lo que aumenta la biodisponibilidad sistémica del lercanidipino y potencia su efecto hipotensores.

No se debe tomar lercanidipino junto con pomelo o zumo de pomelo (ver sección «Contraindicaciones»).

Administración concomitante no recomendada

Inductores del CYP3A4

Debe tenerse precaución al administrar lercanidipino concomitantemente con inductores del CYP3A4, tales como medicamentos anticonvulsivos (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) y rifampicina, ya que la acción antihipertensiva del lercanidipino puede reducirse y será necesario controlar la presión arterial con mayor frecuencia de lo habitual (ver sección «Precauciones de uso»).

Alcohol

Se debe evitar el consumo de alcohol, ya que puede potenciar el efecto vasodilatador de los medicamentos antihipertensivos (ver sección «Precauciones de uso»).

Medidas de seguridad, incluyendo ajuste de dosis

Sustratos del CYP3A4

Debe tenerse precaución al administrar lercanidipino concomitantemente con otros sustratos del CYP3A4, tales como terfenadina, astemizol, antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, quinidina, sotalol).

Midazolam

En voluntarios de edad avanzada, la administración concomitante oral de midazolam en dosis de 20 mg potenció la absorción de lercanidipino (aproximadamente un 40 %), pero redujo la velocidad de absorción (el tmax aumentó de 1,75 a 3 horas). La concentración de midazolam no cambió.

Metoprolol

La administración concomitante de lercanidipino y metoprolol (un β-bloqueante eliminado principalmente por el hígado) no alteró la biodisponibilidad del metoprolol, mientras que la biodisponibilidad del lercanidipino se redujo en un 50 %. Este efecto puede deberse a la reducción del flujo sanguíneo hepático provocada por los β-bloqueantes, y por tanto podría ocurrir también con otros medicamentos de esta clase. Por tanto, el lercanidipino puede administrarse de forma segura junto con β-bloqueantes, aunque puede ser necesario ajustar la dosis.

Digoxina

La administración concomitante de 20 mg de lercanidipino en pacientes que tomaban habitualmente β-metildigoxina no mostró ninguna interacción farmacocinética. Sin embargo, se observó un aumento del 33 % en la Cmáx (valor máximo medio) de digoxina, sin cambios significativos en el AUC (área bajo la curva) ni en el aclaramiento renal. Los pacientes que toman lercanidipino y digoxina simultáneamente deben estar bajo estricto control por posibles signos clínicos de intoxicación por digoxina.

Administración concomitante con otros medicamentos

Fluoxetina

Un estudio de interacción entre lercanidipino y fluoxetina, un inhibidor del CYP2D6 y del CYP3A4, realizado con voluntarios sanos de 65 ± 7 años (media ± desviación estándar), no mostró modificaciones clínicamente relevantes en la farmacocinética del lercanidipino.

Cimetidina

La administración concomitante de cimetidina en dosis de 800 mg al día no provoca cambios significativos en los niveles plasmáticos de lercanidipino, pero debe tenerse precaución con dosis mucho más altas de cimetidina, ya que la biodisponibilidad, y por tanto el efecto hipotensores del lercanidipino, podrían aumentar.

Sinvastatina

Cuando se administraron repetidamente 20 mg de lercanidipino junto con 40 mg de sinvastatina, el AUC del lercanidipino cambió ligeramente, mientras que el AUC de la sinvastatina aumentó hasta un 56 % y el AUC de su metabolito principal, el ácido β-hidroxibutírico, hasta un 28 %. Es poco probable que estos cambios sean clínicamente relevantes. No se espera interacción si se toma lercanidipino por la mañana y sinvastatina por la noche, como se ha demostrado para medicamentos de este grupo.

Warfarina

La administración concomitante de lercanidipino en dosis de 20 mg en ayunas no alteró la farmacocinética de la warfarina en voluntarios sanos.

Diuréticos e inhibidores de la ECA

El lercanidipino puede administrarse de forma segura junto con diuréticos e inhibidores de la ECA.

Otros medicamentos que afectan la presión arterial

Como con otros medicamentos antihipertensivos, puede observarse un aumento del efecto hipotensores al administrar lercanidipino conjuntamente con otros medicamentos que afectan la presión arterial, tales como α-bloqueantes (usados para tratar síntomas urinarios), antidepresivos tricíclicos y neurolépticos. Por otro lado, puede observarse una disminución del efecto hipotensores con la administración concomitante de corticosteroides.

Pacientes pediátricos

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con adultos.

Características de uso.

Hipotensión arterial sintomática

La hipotensión arterial sintomática rara vez se observa en pacientes con hipertensión arterial no complicada. Al tratar con enalapril a pacientes con hipertensión arterial, el riesgo de hipotensión sintomática aumenta si existe un desequilibrio hidroelectrolítico y pérdida de líquidos, por ejemplo, tras tratamiento con diuréticos, dieta baja en sal, diálisis, diarrea o vómitos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En pacientes con insuficiencia cardíaca (con o sin insuficiencia renal asociada) se ha observado hipotensión arterial sintomática. Esta ocurre más frecuentemente en pacientes con insuficiencia cardíaca más grave, relacionada con el uso de altas dosis de diuréticos de asa, hiponatremia o alteración de la función renal. El tratamiento de estos pacientes debe iniciarse bajo supervisión médica, y dicha supervisión debe continuar al modificar la dosis de enalapril y/o del diurético. Las mismas recomendaciones se aplican a pacientes con enfermedad isquémica del corazón o patología cerebrovascular, en quienes una reducción excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular agudo.

En caso de hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición supina y, si es necesario, administrarse una infusión intravenosa de solución fisiológica. El efecto hipotensor reversible no constituye una contraindicación para el uso posterior del medicamento, que puede continuarse una vez que la presión arterial haya aumentado tras la reposición del volumen.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca y presión arterial normal o baja, el enalapril puede provocar una reducción adicional de la presión arterial. Este efecto es esperado y generalmente no justifica la interrupción del tratamiento. Si la hipotensión arterial se vuelve sintomática, puede ser necesario reducir la dosis y/o suspender el diurético y/o el enalapril.

Síndrome del nódulo sinusal

Lercanidipino debe administrarse con precaución a pacientes con síndrome del nódulo sinusal si no se ha implantado un marcapasos.

Alteración de la función del ventrículo izquierdo

A pesar de que estudios hemodinámicos controlados no han detectado alteraciones en la función ventricular, debe usarse con precaución en pacientes con alteración de la función del ventrículo izquierdo.

Enfermedad isquémica del corazón

Se presume que el uso de ciertos fármacos de la serie dihidropiridínica de acción corta puede asociarse con un mayor riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedad isquémica del corazón. Aunque el lercanidipino es un fármaco de acción prolongada, debe tenerse precaución al administrarlo a estos pacientes.

En casos raros, el uso de ciertos fármacos de la serie dihidropiridínica puede provocar dolor precordial o angina de pecho. Muy raramente, en pacientes con angina de pecho preexistente, puede aumentar la frecuencia, duración e intensidad de los episodios. Pueden ocurrir casos aislados de infarto de miocardio (ver sección «Reacciones adversas»).

Uso en alteración de la función renal

Se requiere especial precaución al usar enalapril en pacientes con alteración leve o moderada de la función renal. Parte del seguimiento rutinario en estos pacientes incluye el control programado de los niveles séricos de potasio y creatinina. Los informes de insuficiencia renal asociada al uso de enalapril se han referido principalmente a pacientes con insuficiencia cardíaca grave o con enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal. Con diagnóstico oportuno y tratamiento adecuado, la insuficiencia renal inducida por enalapril es reversible. En algunos pacientes con hipertensión arterial sin enfermedad renal previa, la combinación de enalapril con un diurético puede provocar un aumento de los niveles de urea y creatinina en sangre. Puede ser necesario reducir la dosis de enalapril y/o suspender el diurético. En tales casos, debe considerarse la posibilidad de estenosis de la arteria renal (ver sección «Características de uso. Hipertensión arterial renovascular»).

Hipertensión arterial renovascular

El uso de inhibidores de la ECA en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o en un único riñón funcional aumenta el riesgo de hipotensión arterial e insuficiencia renal. En estos casos, la alteración de la función renal puede presentarse con cambios mínimos en la concentración sérica de creatinina. El tratamiento de estos pacientes debe iniciarse bajo estricto control médico, con dosis bajas y ajuste cuidadoso de la dosis, y debe monitorizarse la función renal.

Trasplante renal

No existe experiencia con el uso de lercanidipino y enalapril en pacientes que han recibido recientemente un trasplante renal. Por tanto, no se recomienda el uso de Lercamen® ACF en estos pacientes.

Insuficiencia hepática

El efecto antihipertensivo del lercanidipino puede potenciarse en pacientes con alteración de la función hepática. Rara vez, con el uso de inhibidores de la ECA, se ha observado un síndrome que comienza con ictericia colestásica o hepatitis que progresa rápidamente a necrosis hepática fulminante, a veces con desenlace letal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. Los pacientes que desarrollen ictericia o un aumento significativo de enzimas hepáticas durante el tratamiento con inhibidores de la ECA deben suspender el fármaco y recibir tratamiento adecuado.

Diálisis peritoneal

La administración de lercanidipino se ha asociado con turbidez del dializado en pacientes sometidos a diálisis peritoneal. La turbidez se debe a un aumento de la concentración de triglicéridos en el dializado de salida. Aunque el mecanismo de este fenómeno no está claro, la turbidez desaparece poco después de suspender el lercanidipino. Esta característica debe tenerse en cuenta, ya que la turbidez del dializado puede interpretarse erróneamente como peritonitis infecciosa, lo que podría llevar a hospitalización innecesaria y tratamiento antibiótico empírico.

Neutropenia/agranulocitosis

En pacientes que toman inhibidores de la ECA se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. La neutropenia se presenta raramente en pacientes con función renal normal y sin factores de riesgo especiales. El enalapril debe usarse con especial precaución en pacientes con colagenosis vascular, tratamiento con inmunosupresores, allopurinol, procainamida o con varios de estos factores de riesgo, especialmente si existe alteración previa de la función renal. En algunos pacientes se han desarrollado infecciones graves que no respondieron a antibióticos. En pacientes que reciben enalapril se recomienda controlar regularmente el recuento leucocitario, y deben instruirse sobre la necesidad de informar al médico ante cualquier signo de infección.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico

Durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, particularmente con enalapril, se han notificado casos de edema angioneurótico de cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe. Este edema puede desarrollarse en cualquier momento durante el tratamiento. En tal caso, debe suspenderse inmediatamente el enalapril; el paciente debe permanecer bajo supervisión médica hasta la desaparición completa de todos los síntomas. Incluso si el edema afecta solo a la lengua, sin insuficiencia respiratoria asociada, se requiere observación prolongada, ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides puede ser insuficiente.

En casos raros se han notificado muertes relacionadas con edema de laringe o lengua. Cuando el edema afecta a la lengua, glotis o laringe, existe un riesgo elevado de obstrucción de las vías respiratorias, especialmente en pacientes que han sido sometidos a cirugía de las vías respiratorias.

Si el edema afecta a la lengua, glotis o laringe y puede provocar obstrucción de las vías respiratorias, debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado, que puede incluir la administración subcutánea de adrenalina al 1:1000 (0,3 ml – 0,5 ml) y/o medidas para asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias.

En pacientes de raza negra se han observado casos más frecuentes de edema angioneurótico en comparación con otros pacientes que reciben inhibidores de la ECA.

Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico de otra etiología pertenecen al grupo de riesgo elevado para esta complicación al iniciar inhibidores de la ECA (ver sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico. No debe iniciarse el tratamiento con sacubitrilo/valsartán antes de 36 horas tras la última dosis de enalapril. El tratamiento con enalapril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racecadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua con o sin alteración respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe tenerse precaución al iniciar racecadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptina en pacientes que ya reciben inhibidores de la ECA.

Reacciones anafilactoides durante la terapia de desensibilización contra el veneno de himenópteros

Reacciones anafilactoides potencialmente mortales se han observado raramente durante el uso de inhibidores de la ECA y la terapia de desensibilización simultánea contra el veneno de himenópteros. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el inhibidor de la ECA antes de iniciar la terapia de desensibilización.

Reacciones anafilactoides durante aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)

Reacciones anafilactoides potencialmente mortales se han observado raramente durante el uso de inhibidores de la ECA y la aféresis simultánea de LDL con dextrano sulfato. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el inhibidor de la ECA antes de cada procedimiento de aféresis.

Hipoglucemia

En pacientes con diabetes que reciben antidiabéticos orales o insulina, es necesario un control cuidadoso de la hipoglucemia al iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA, especialmente durante el primer mes de terapia combinada (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tos

Se ha notificado la aparición de tos durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Habitualmente, la tos es no productiva y cesa tras la suspensión del fármaco. La tos inducida por inhibidores de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.

Intervenciones quirúrgicas/anestesia

Durante cirugías mayores o anestesia con agentes que provocan hipotensión arterial, el enalapril bloquea la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina. Si se produce hipotensión arterial explicada por estos mecanismos de interacción, puede corregirse mediante la expansión del volumen de líquidos.

Potasio sérico

Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperpotasemia, ya que inhiben la liberación de aldosterona. El efecto es generalmente leve en pacientes con función renal normal. Sin embargo, en pacientes con alteración de la función renal y/o en aquellos que toman suplementos de potasio (incluyendo sustitutos de sal), diuréticos ahorradores de potasio, trimetoprim o co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), y especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de la angiotensina, puede desarrollarse hiperpotasemia. Los diuréticos ahorradores de potasio y los bloqueadores de los receptores de la angiotensina deben usarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de la ECA, y debe monitorizarse el nivel sérico de potasio y la función renal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Litio

La combinación de litio y enalapril generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existen evidencias de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por tanto, el bloqueo dual del SRAA con la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskiren no se recomienda (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»).

Si la terapia con bloqueo dual es absolutamente necesaria, debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con observación cuidadosa de la función renal, los electrolitos séricos y la presión arterial.

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II no está indicada en pacientes con nefropatía diabética.

Inductores del CYP3A4

Los inductores del CYP3A4, como los anticonvulsivos (por ejemplo fenitoína, carbamazepina) y la rifampicina, pueden reducir los niveles séricos de lercanidipino, por lo que la eficacia del lercanidipino puede ser menor de lo esperado (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Diferencias étnicas

Como con otros inhibidores de la ECA, en pacientes de raza negra el efecto antihipertensivo del enalapril puede ser menos pronunciado que en pacientes de otras razas, posiblemente debido a una mayor prevalencia de niveles bajos de renina en esta población.

Embarazo

El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento con este medicamento, debe suspenderse inmediatamente y reemplazarse por otro medicamento permitido durante el embarazo.

Lactancia

Lercamen® ACF no se recomienda durante la lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia de este medicamento combinado no han sido establecidas en niños durante estudios controlados.

Alcohol

Debe evitarse el consumo de alcohol, ya que puede potenciar el efecto antihipertensivo vasodilatador de los medicamentos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Enalapril

El uso de inhibidores de la ECA (enalapril) no se recomienda durante el primer trimestre del embarazo (ver sección «Características de uso»). El uso de inhibidores de la ECA (enalapril) está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo teratogénico asociado al uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no permiten sacar conclusiones definitivas; sin embargo, no puede descartarse un ligero aumento del riesgo. A las pacientes que planean quedar embarazadas se les debe sustituir el tratamiento con inhibidores de la ECA por otro antihipertensivo con perfil de seguridad establecido durante el embarazo, excepto cuando el tratamiento con inhibidores de la ECA se considere necesario. Al diagnosticarse el embarazo, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA y, si es necesario, iniciarse con un fármaco alternativo.

El uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestres del embarazo produce efectos feto-tóxicos (deterioro de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperpotasemia) (ver sección « Datos preclínicos de seguridad»). En la madre puede desarrollarse oligohidramnios, probablemente como manifestación de deterioro de la función renal fetal; lo que puede provocar contracturas de extremidades, deformidades craneocefálicas e hipoplasia pulmonar. Si se usa un inhibidor de la ECA a partir del segundo trimestre del embarazo, debe realizarse ecografía para evaluar la función renal y el estado del cráneo fetal. Los recién nacidos cuyas madres han tomado inhibidores de la ECA deben vigilarse por hipotensión arterial (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Lercanidipino

No existen datos sobre el uso de lercanidipino en mujeres embarazadas. En estudios en animales no se han observado efectos teratogénicos (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»), aunque tales efectos se han observado con otras sustancias dihidropiridínicas.

No se recomienda el uso de lercanidipino en mujeres embarazadas o en mujeres en edad fértil que no usen un método anticonceptivo eficaz (ver sección «Características de uso»).

Combinación de enalapril y lercanidipino

Los datos sobre el uso de maleato de enalapril/clorhidrato de lercanidipino en embarazadas son insuficientes o inexistentes. Los estudios en animales son insuficientes para concluir sobre toxicidad reproductiva (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»).

Por lo anterior, el medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento con este medicamento, debe suspenderse inmediatamente y reemplazarse por otro medicamento permitido durante el embarazo.

Lactancia

Enalapril

Algunos datos farmacocinéticos muestran concentraciones muy bajas de enalapril en la leche materna (ver sección «Farmacocinética»). Aunque concentraciones bajas de inhibidores de la ECA no tienen relevancia clínica, debido al riesgo hipotético de reacciones adversas en lactantes (efecto sobre el sistema cardiovascular y función renal), y por la falta de experiencia clínica, no se recomienda tratar con enalapril a pacientes que amamantan recién nacidos prematuros o lactantes de las primeras semanas de vida. La administración de Lercamen® ACF a la madre durante la lactancia de un lactante mayor solo se permite en caso de extrema necesidad y bajo supervisión médica del lactante para detectar reacciones adversas.

Lercanidipino

No existen datos sobre la excreción de lercanidipino/metabolitos en la leche materna. El riesgo para recién nacidos/lactantes no puede descartarse. No debe administrarse lercanidipino durante la lactancia.

Combinación de enalapril y lercanidipino

Por lo anterior, Lercamen® ACF no se recomienda durante la lactancia.

Fertilidad

No existen datos clínicos sobre lercanidipino. Se han notificado casos en los que algunos pacientes que toman bloqueadores de canales de calcio presentaron alteraciones bioquímicas reversibles en la cabeza del espermatozoide, que podrían afectar negativamente la fertilización. En casos de fracasos repetidos de fertilización in vitro, y en ausencia de otras explicaciones, debe considerarse la posibilidad de que los bloqueadores de canales de calcio hayan sido la causa.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Lercamen® ACF tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria. Sin embargo, debe tenerse precaución, ya que pueden presentarse mareo, astenia, fatiga y, en casos raros, somnolencia (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

Lercamen® AINE 20/20

Los pacientes adultos cuya presión arterial esté adecuadamente controlada con enalapril 20 mg y lercanidipino 20 mg administrados simultáneamente como tabletas separadas, pueden pasar al medicamento combinado Lercamen® AINE 20/20.

Dosificación

La dosis recomendada es una tableta una vez al día, al menos 15 minutos antes de las comidas.

Pacientes de edad avanzada

La dosis depende del estado de la función renal del paciente (ver más abajo «Pacientes con alteración de la función renal»).

Pacientes con alteración de la función renal

Lercamen® AINE está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función renal (clearance de creatinina < 30 ml/min) o en pacientes sometidos a hemodiálisis (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»). Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con alteración leve o moderada de la función renal.

Pacientes con alteración de la función hepática

Lercamen® AINE está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función hepática. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con alteración leve o moderada de la función hepática.

Vía de administración

Precauciones al tomar este medicamento o al manipularlo:

• el medicamento debe tomarse preferiblemente por la mañana, al menos 15 minutos antes del desayuno;
• este medicamento no debe tomarse con zumo de pomelo (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Contraindicaciones»).

Niños.

No se recomienda el uso de Lercamen® AINE en niños para el tratamiento de la hipertensión arterial.

Sobredosis.

En el marco de la experiencia poscomercialización, se han notificado varios casos de sobredosis intencional que requirieron hospitalización tras la ingestión de enalapril/lercanidipino en dosis de entre 100 y 1000 mg de cada sustancia. Los síntomas notificados (descenso de la presión sistólica, bradicardia, inquietud, somnolencia y dolor lateral) podrían deberse al uso concomitante de otros medicamentos en dosis elevadas (por ejemplo, betabloqueantes).

Síntomas de sobredosis de enalapril y lercanidipino por separado

Las manifestaciones más evidentes de sobredosis de enalapril notificadas hasta la fecha son una marcada hipotensión arterial, que comienza aproximadamente seis horas después de la ingestión de las tabletas y se asocia con bloqueo del sistema renina-angiotensina y estupor. En caso de sobredosis con inhibidores de la ECA pueden presentarse síntomas como insuficiencia vascular aguda, alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos. Tras la ingestión de 300 mg y 440 mg de enalapril, los niveles séricos de enalaprilato fueron 100 y 200 veces superiores, respectivamente, a los observados tras la administración de dosis terapéuticas.

Como ocurre con otros dihidropiridínicos, la sobredosis de lercanidipino provoca una marcada vasodilatación periférica con hipotensión significativa y taquicardia refleja. Sin embargo, en dosis muy elevadas puede perderse la selectividad periférica, lo que puede provocar bradicardia y efecto inotrópico negativo. Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con la sobredosis han sido hipotensión, mareo, cefalea y palpitaciones.

Tratamiento en caso de sobredosis de enalapril y lercanidipino por separado

En caso de sobredosis de enalapril, se recomienda la infusión intravenosa de solución salina fisiológica. Si se desarrolla hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal. Siempre que sea posible, se recomienda la infusión de angiotensina II y/o la administración intravenosa de catecolaminas. Si la asistencia se proporciona inmediatamente tras la ingestión de las tabletas, deben tomarse medidas para eliminar el maleato de enalapril del tracto gastrointestinal (por ejemplo, mediante inducción del vómito, lavado gástrico, administración de agentes absorbentes o sulfato de sodio). El enalaprilato puede eliminarse del torrente circulatorio mediante hemodiálisis (ver sección «Precauciones y advertencias»). En caso de bradicardia persistente, está indicada la terapia con estimulación cardíaca. Durante el tratamiento, deben vigilarse constantemente los signos vitales, así como las concentraciones séricas de electrolitos y creatinina.

En caso de sobredosis con lercanidipino, la hipotensión clínicamente significativa requiere un soporte cardiovascular activo, que incluya control frecuente de la función cardíaca y respiratoria, colocación del paciente en posición horizontal con las extremidades inferiores elevadas, y control del volumen circulante y la diuresis. Debido a la acción farmacológica prolongada del lercanidipino, es importante vigilar el estado cardiovascular del paciente durante al menos 24 horas. Dado que el fármaco tiene una alta capacidad de unión a proteínas, es poco probable que la diálisis sea eficaz. Los pacientes con intoxicación esperada de grado moderado a grave deben mantenerse bajo observación estricta.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad

La seguridad del medicamento Lercamen® ARA fue evaluada en cinco estudios clínicos controlados doble ciego y en dos fases abiertas prolongadas. En total, 1141 pacientes recibieron Lercamen® ARA. Los efectos adversos de esta terapia combinada corresponden a los efectos adversos propios de los componentes individuales del medicamento cuando se administran por separado. Las reacciones adversas que con mayor frecuencia ocurren durante el tratamiento con Lercamen® ARA son: tos (4,03 %), mareo (1,67 %) y cefalea (1,67 %).

Descripción breve de las reacciones adversas en forma de tabla

En la tabla siguiente se muestran las reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos con Lercamen® ARA, clasificadas por órganos y sistemas según MedDRA y por frecuencia de aparición, y para las cuales existe una relación causal clara. La clasificación por frecuencia es: muy frecuente (> 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100); rara (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy rara (< 1/10000); no conocida (la evaluación no es posible con los datos disponibles).

Los efectos adversos que aparecieron en un solo paciente se indican con frecuencia «rara».

Descripción de reacciones adversas individuales

La frecuencia de reacciones adversas individuales registradas, comúnmente observadas con monoterapia de enalapril y lercanidipino, se presenta en la siguiente tabla según datos de un estudio clínico factorial aleatorizado y doble ciego.

Información adicional sobre componentes individuales

Las reacciones adversas notificadas con el uso de uno de los componentes (enalapril o lercanidipino) pueden ser también reacciones adversas potenciales del medicamento Lercamen® ARA-II, incluso si no se han observado durante los ensayos clínicos o en el período poscomercialización.

Enalapril individualmente

El enalapril puede provocar las siguientes reacciones adversas.

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático

Poco frecuentes: anemia (incluyendo anemia aplásica y hemolítica).

Raras: neutropenia, disminución de la concentración de hemoglobina, disminución del hematocrito, trombocitopenia, agranulocitosis, supresión de la médula ósea, pancitopenia, linfadenopatía, enfermedades autoinmunes.

Alteraciones del sistema endocrino

Desconocida frecuencia: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Poco frecuentes: hipoglucemia (ver sección «Instrucciones de uso»).

Alteraciones psiquiátricas

Frecuentes: depresión.

Poco frecuentes: confusión, excitabilidad aumentada, insomnio.

Raras: sueños patológicos, trastornos del sueño.

Alteraciones del sistema nervioso

Muy frecuentes: mareo.

Frecuentes: cefalea, síncope, alteración del gusto.

Poco frecuentes: somnolencia, parestesias, vértigo.

Alteraciones oculares

Muy frecuentes: visión borrosa.

Alteraciones del oído y del laberinto

Poco frecuentes: acúfenos.

Alteraciones cardíacas

Frecuentes: dolor torácico, arritmia, angina de pecho, taquicardia.

Poco frecuentes: palpitaciones, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular*, probablemente secundarios a hipotensión grave en pacientes de riesgo (ver sección «Instrucciones de uso»).

* Frecuencia de aparición en comparación con placebo y con grupos de control activo en ensayos clínicos.

Alteraciones vasculares

Frecuentes: hipotensión (incluyendo hipotensión ortostática).

Poco frecuentes: sofocos, hipotensión ortostática.

Raras: enfermedad de Raynaud.

Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino

Muy frecuentes: tos.

Frecuentes: disnea.

Poco frecuentes: rinorrea, dolor de garganta o ronquera, broncoespasmo/asma.

Raras: infiltrado pulmonar, rinitis, alveolitis alérgica/neumonía eosinofílica.

Alteraciones gastrointestinales

Muy frecuentes: náuseas.

Frecuentes: diarrea, dolor abdominal.

Poco frecuentes: obstrucción intestinal, pancreatitis, vómitos, dispepsia, estreñimiento, anorexia, irritación gástrica, sequedad bucal, úlceras pépticas.

Raras: estomatitis/úlceras aftosas, glossitis.

Muy raras: angioedema intestinal.

Alteraciones hepáticas y de las vías biliares

Raras: insuficiencia hepática, hepatitis (hepatocelular o colestásica), hepatitis con necrosis, colestasis (incluyendo ictericia).

Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos

Frecuentes: erupción cutánea, hipersensibilidad/angioedema (se han notificado casos de angioedema facial, de extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (ver sección «Instrucciones de uso»)).

Poco frecuentes: hiperhidrosis, prurito, urticaria, alopecia.

Raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica, penfigoide, eritrodermia.

Se ha descrito un complejo de síntomas que puede incluir fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, título positivo de ANA, aumento de la VSG, eosinofilia y leucocitosis. Puede presentarse erupción cutánea, fotosensibilidad u otras alteraciones cutáneas.

Alteraciones del sistema musculoesquelético, tejido conectivo y huesos

Poco frecuentes: calambres musculares.

Alteraciones renales y del sistema urinario

Poco frecuentes: disfunción renal, insuficiencia renal, proteinuria.

Raras: oliguria.

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias

Poco frecuentes: impotencia.

Raras: ginecomastia.

Alteraciones generales

Muy frecuentes: astenia.

Frecuentes: fatiga.

Poco frecuentes: debilidad, fiebre.

Datos de laboratorio

Frecuentes: hiperkalemia, aumento de la concentración sérica de creatinina.

Poco frecuentes: aumento de la urea en sangre, hiponatremia.

Raras: aumento de la actividad de enzimas hepáticas, aumento del nivel sérico de bilirrubina.

Lercanidipino individualmente

En estudios clínicos controlados y durante el período poscomercialización, las reacciones adversas más frecuentes fueron: edemas periféricos, cefalea, sofocos, taquicardia y palpitaciones.

Alteraciones del sistema inmunitario

Raras: hipersensibilidad.

Alteraciones del sistema nervioso

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: mareo.

Raras: somnolencia, síncope.

Alteraciones cardíacas

Frecuentes: taquicardia, palpitaciones.

Raras: angina de pecho.

Alteraciones vasculares

Frecuentes: sofocos.

Poco frecuentes: hipotensión.

Alteraciones gastrointestinales

Poco frecuentes: náuseas, dispepsia, dolor abdominal superior.

Raras: vómitos, diarrea.

Desconocida frecuencia: hiperplasia gingival\textsuperscript{1}, secreción turbia del peritoneo\textsuperscript{1}.

Alteraciones hepáticas

Desconocida frecuencia: aumento de transaminasas en suero\textsuperscript{1}.

Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos

Poco frecuentes: erupciones cutáneas, prurito.

Raras: urticaria.

Desconocida frecuencia: angioedema\textsuperscript{1}.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo

Poco frecuentes: mialgia.

Alteraciones renales y del sistema urinario

Poco frecuentes: poliuria.

Raras: polaquiuria.

Alteraciones generales

Frecuentes: edemas periféricos.

Poco frecuentes: astenia, fatiga.

Raras: dolor torácico.

\textsuperscript{1} Reacciones adversas notificadas espontáneamente durante el período poscomercialización.

Algunos medicamentos de la serie dihidropiridínica pueden rara vez provocar dolor precordial o angina de pecho. Muy raramente, en pacientes con angina de pecho preexistente, puede aumentar la frecuencia, duración e intensidad de los episodios. En casos aislados, puede desarrollarse infarto de miocardio.

El lercanidipino no ejerce efecto negativo sobre los niveles de glucosa en sangre ni sobre los lípidos séricos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información en Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación. Conservar a temperatura no superior a 25 ºC. Para protegerlo de la luz y la humedad, conservar en el envase original. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 14 comprimidos recubiertos con película por blíster; 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Via Matteo Civitali, 1 – 20148 Milán (MI), Italia.

Titular del registro.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Dirección del titular del registro.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxemburgo, Luxemburgo.

Bajo licencia de la compañía RECORDATI