Леркамен® апф 10/10: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛЕРКАМЕН® АПФ 10/10 / ЛЕРКАМЕН® АПФ 10/20

Состав:

действующие вещества: лерканидипин, эналаприл;

Леркамен® АПФ 10/10: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит лерканидипина гидрохлорида 10 мг, что эквивалентно лерканидипину 9,44 мг, и эналаприла малеата 10 мг, что эквивалентно эналаприлу 7,64 мг;

Леркамен® АПФ 10/20: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит лерканидипина гидрохлорида 10 мг, что эквивалентно лерканидипину 9,44 мг, и эналаприла малеата 20 мг, что эквивалентно эналаприлу 15,29 мг;

вспомогательные вещества:

лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон К30, натрия гидрокарбонат, магния стеарат;

оболочка таблетки Леркамен® АПФ 10/10: Opadry 02F29056 (гипромеллоза 5 сР, диоксид титана (Е 171), тальк, макрогол 6000);

оболочка таблетки Леркамен® АПФ 10/20: Opadry 02F22330 (гипромеллоза 5 сР, диоксид титана (Е 171), тальк, макрогол 6000, алюминиевый лак хинолинового желтого (Е 104), оксид железа желтый (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Леркамен® АПФ 10/10: белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой;

Леркамен® АПФ 10/20: желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов: эналаприл и лерканидипин. Код АТХ С09ВВ02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Леркамен® АПФ — это комбинированный лекарственный препарат, содержащий лерканидипина гидрохлорид (блокатор кальциевых каналов) и эналаприла малеат (ингибитор АПФ), два антигипертензивных средства с комплементарным механизмом действия для контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией.

Эналаприл.

Эналаприла малеат — это соль малеиновой кислоты эналаприла, являющегося производным двух аминокислот L-аланина и L-пролина. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) — это пептидилдипептидаза, катализирующая превращение ангиотензина I в вазопрессорный ангиотензин II. После абсорбции эналаприл гидролизуется до эналаприлата, который ингибирует АПФ. Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме крови, что увеличивает активность ренина в плазме (вследствие блокирования механизма отрицательной обратной связи при секреции ренина), а также к снижению секреции альдостерона.

Поскольку АПФ идентичен киназе II, эналаприл может также ингибировать распад брадикинина — мощного вазодепрессорного пептида. Однако роль этого механизма в терапевтическом действии эналаприла до сих пор не установлена.

Несмотря на то, что эналаприл снижает артериальное давление главным образом за счёт ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, он также эффективен у пациентов с низким уровнем ренина в плазме крови.

У пациентов с артериальной гипертензией применение эналаприла способствует снижению артериального давления в положении лёжа и стоя без существенного увеличения частоты сердечных сокращений.

В редких случаях наблюдается симптоматическая ортостатическая артериальная гипотензия. У некоторых пациентов нормализация артериального давления происходит в течение нескольких недель лечения. Внезапное прекращение применения эналаприла не приводит к резкому повышению артериального давления.

Эффективное ингибирование активности АПФ обычно наступает через 2–4 часа после однократного перорального приёма эналаприла. Начало антигипертензивного действия, как правило, наблюдается через 1 час, с максимальным снижением артериального давления через 4–6 часов после приёма. Длительность действия зависит от дозы, однако при рекомендуемых дозах антигипертензивное и гемодинамическое действие сохраняется не менее 24 часов.

Гемодинамические исследования у пациентов с эссенциальной гипертензией показали, что снижение артериального давления связано со снижением периферического сосудистого сопротивления и увеличением минутного сердечного выброса; изменений частоты сердечных сокращений не наблюдалось или они были незначительными. После применения эналаприла почечный кровоток увеличивается, в то время как скорость клубочковой фильтрации остаётся без изменений. Признаков задержки натрия и воды не отмечается. Однако у пациентов с низкой скоростью клубочковой фильтрации до лечения показатели, как правило, повышались.

В ходе краткосрочных клинических исследований после применения эналаприла у пациентов с сахарным диабетом и без него, страдающих заболеваниями почек, наблюдалось снижение альбуминурии и экскреции с мочой IgG и общего белка мочи.

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II изучалось в двух крупномасштабных, рандомизированных, контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET представляло собой исследование, проведённое среди пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D — исследование, проведённое среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Данные исследования не выявили значимого благоприятного влияния на исходы заболеваний почек и/или сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них, однако по сравнению с монотерапией отмечался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотонии. С учётом схожести фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II.

Поэтому совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II не рекомендуется пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) — исследование, проведённое для выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или у пациентов с обоими заболеваниями. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и частота инсультов были выше в группе, принимавшей алискирен, по сравнению с группой плацебо, а сообщения о нежелательных явлениях и серьёзных нежелательных явлениях (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек) были чаще в группе, принимавшей алискирен, по сравнению с группой плацебо.

Лерканидипин.

Лерканидипин — это антагонист кальция группы дигидропиридинов, подавляющий трансмембранный приток кальция в сердечную и гладкую мускулатуру. Механизм антигипертензивного действия основан на прямом расслабляющем действии на гладкую мускулатуру сосудов, что приводит к снижению общего периферического сопротивления. Несмотря на короткий период полувыведения лерканидипина, он обладает пролонгированным антигипертензивным действием за счёт высокого коэффициента мембранного распределения и не обладает негативным инотропным действием благодаря высокой сосудистой селективности.

Поскольку вазодилатация, вызванная лерканидипином, развивается постепенно, острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией редко наблюдается у пациентов с артериальной гипертензией.

Как и для других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, антигипертензивная активность лерканидипина в основном обусловлена действием (S)-энантиомера.

Эналаприл/лерканидипин.

Комбинация этих веществ оказывает аддитивный антигипертензивный эффект, при котором снижение артериального давления происходит в большей степени, чем при приёме каждого из компонентов по отдельности.

Леркамен® АПФ 10/10.

В опорном (двойном слепом) дополнительном клиническом исследовании III фазы, проведённом с участием 342 пациентов без клинического ответа на лерканидипин в дозе 10 мг (которые определялись как пациенты с диастолическим артериальным давлением в положении сидя 95–114 мм рт. ст. и как пациенты с систолическим артериальным давлением в положении сидя 140–189 мм рт. ст.), через 12 недель двойной слепой терапии остаточное снижение систолического артериального давления в положении сидя при приёме комбинации эналаприла в дозе 10 мг и лерканидипина в дозе 10 мг оказалось на 5,4 мм рт. ст. выше, чем при приёме только лерканидипина в дозе 10 мг (-7,7 мм рт. ст. по сравнению с -2,3 мм рт. ст., p < 0,001). Кроме того, остаточное снижение диастолического артериального давления в положении сидя оказалось на 2,8 мм рт. ст. выше при приёме комбинации по сравнению с монотерапией (-7,1 мм рт. ст. по сравнению с -4,3 мм рт. ст., p < 0,001). Доля пациентов с клиническим ответом была значительно выше при комбинированной терапии, чем при монотерапии: 41 % по сравнению с 24 % (p < 0,001) для систолического артериального давления в положении сидя и 35 % по сравнению с 24 % (p = 0,032) для диастолического артериального давления в положении сидя. При приёме комбинации препаратов по сравнению с монотерапией значительно чаще наблюдалась нормализация систолического (39 % по сравнению с 22 %, p < 0,001) и диастолического артериального давления в положении сидя (29 % по сравнению с 19 %, p = 0,023). В ходе дальнейшего наблюдения в открытой фазе этого исследования дозу эналаприла можно было увеличить до 20 мг в комбинации с 10 мг лерканидипина, но при условии сохранения показателей артериального давления > 140/90 мм рт. ст.: доза была увеличена у 133 пациентов из 221, и после её увеличения диастолическое артериальное давление в положении сидя нормализовалось у ⅓ пациентов.

Леркамен® АПФ 10/20.

В опорном (двойном слепом) дополнительном клиническом исследовании III фазы, проведённом с участием 327 пациентов без клинического ответа на эналаприл в дозе 20 мг (которые определялись как пациенты с диастолическим артериальным давлением в положении сидя 95–114 мм рт. ст. и как пациенты с систолическим артериальным давлением в положении сидя 140–189 мм рт. ст.), остаточное снижение систолического артериального давления в положении сидя при приёме комбинации эналаприла в дозе 20 мг и лерканидипина в дозе 10 мг оказалось значительно выше, чем при монотерапии (-9,8 мм рт. ст. по сравнению с -6,7 мм рт. ст., p = 0,013). Аналогичная разница наблюдалась и для остаточного снижения диастолического артериального давления в положении сидя (-9,2 мм рт. ст. по сравнению с -7,5 мм рт. ст., p = 0,015). Доля пациентов с клиническим ответом не была значительно выше при комбинированной терапии, чем при монотерапии: 53 % по сравнению с 43 % (p = 0,076) для диастолического артериального давления в положении сидя и 41 % по сравнению с 33 % (p = 0,116) для систолического артериального давления в положении сидя. У незначительно большего процента пациентов, принимавших комбинацию препаратов, наблюдалась нормализация диастолического (48 % по сравнению с 37 %, p = 0,055) и систолического артериального давления в положении сидя (33 % по сравнению с 28 %, p = 0,325) по сравнению с монотерапией.

Фармакокинетика.

При одновременном применении эналаприла и лерканидипина фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

Эналаприл.

Абсорбция.

После перорального приёма эналаприл быстро абсорбируется, и его максимальная концентрация в сыворотке достигается в течение 1 часа. По содержанию эналаприла в моче степень его всасывания при пероральном приёме в виде эналаприла малеата составляет приблизительно 60 %. Наличие пищи в желудочно-кишечном тракте не влияет на абсорбцию эналаприла при пероральном приёме.

Распределение.

После абсорбции перорально принятый эналаприл быстро и широко гидролизуется до эналаприлата — мощного ингибитора АПФ. Пик его концентрации в сыворотке наблюдается примерно через 4 часа после перорального приёма эналаприла малеата. Эффективный период полувыведения эналаприлата после многократного перорального приёма эналаприла составляет 11 часов. У лиц с нормальной функцией почек равновесная концентрация эналаприлата в сыворотке достигается через 4 суток после начала лечения. При концентрациях, превышающих терапевтически значимые, связывание эналаприлата с белками плазмы не превышает 60 %.

Биотрансформация.

Помимо превращения в эналаприлат, данных о значительном метаболизме эналаприла нет.

Элиминация.

Выведение эналаприлата происходит в основном почками. Основным компонентом мочи является эналаприлат (примерно 40 % от принятой дозы) и неизменённый эналаприл (примерно 20 %).

Почечная дисфункция.

Экспозиция эналаприла и эналаприлата повышается у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с лёгкой или умеренной недостаточностью (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) стационарное состояние AUC эналаприлата было примерно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек после приёма 5 мг 1 раз в сутки. При тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) уровень AUC повышался примерно в 8 раз. Эффективный период полувыведения эналаприлата после многократного приёма эналаприла малеата удлиняется при этом уровне почечной недостаточности, а время достижения равновесного состояния концентрации увеличивается (см. раздел «Способ применения и дозы»). Эналаприлат может быть выведен из системного кровотока с помощью гемодиализа. Клиренс диализа составляет 62 мл/мин.

Лактация.

Через 4–6 часов после приёма 20 мг препарата перорально пик концентрации эналаприла в грудном молоке пяти женщин в послеродовом периоде в среднем составил 1,7 мкг/л (диапазон от 0,54 до 5,9 мкг/л). Среднее значение пиков концентрации эналаприлата составило 1,7 мкг/л (диапазон от 1,2 до 2,3 мкг/л); пики концентрации возникали в разное время в течение 24 часов. Согласно данным о уровне пиковой концентрации в грудном молоке, считается, что новорождённый, питающийся исключительно грудным молоком, получает не более 0,16 % препарата от дозы матери, рассчитанной на кг массы. У женщины, принимавшей перорально по 10 мг эналаприла в сутки в течение 11 месяцев, пик концентрации эналаприла (2 мкг/л) наблюдался примерно через 4 часа после приёма дозы, а пик концентрации эналаприлата (0,75 мкг/л) достигался примерно через 9 часов после приёма дозы. При этом общее суточное количество эналаприла в грудном молоке составляло 1,44 мкг/л, а эналаприлата — 0,63 мкг/л соответственно. Через 4 часа после приёма однократной дозы эналаприла 5 мг одной пациенткой и однократной дозы эналаприла 10 мг двумя пациентками уровень содержания эналаприлата в грудном молоке находился ниже предела обнаружения (< 0,2 мкг/л); уровни содержания эналаприла не были установлены.

Лерканидипин.

Абсорбция.

Лерканидипин полностью абсорбируется после перорального приёма, а максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1,5–3 часа.

Два энантиомера лерканидипина показали идентичные профили концентрации в плазме: время пиковой концентрации идентично, а пиковая концентрация в плазме и AUC в среднем в 1,2 раза выше для (S)-энантиомера. Период полувыведения двух энантиомеров в основном одинаков. In vivo взаимопревращение двух энантиомеров не наблюдается.

Вследствие выраженного метаболизма при первом прохождении абсолютная биодоступность перорально принятого лерканидипина натощак составляет приблизительно 10 %. Однако биодоступность у здоровых добровольцев натощак снижается до ⅓ от вышеуказанного значения.

Доступность перорально принятого лерканидипина повышается в 4 раза при его приёме через 2 часа после приёма пищи с высоким содержанием жира. Соответственно, препарат следует принимать до приёма пищи.

Распределение.

Распределение из плазмы в ткани и органы является быстрым и обширным.

Степень связывания с белками плазмы лерканидипина превышает 98 %. Поскольку уровень белка у пациентов с тяжёлой почечной или печеночной дисфункцией снижен, содержание свободных фракций лерканидипина может быть выше.

Биотрансформация.

Лерканидипин широко метаболизируется ферментом CYP3A4; никаких родственных соединений в моче или фекалиях не обнаруживается. Он превращается главным образом в неактивные метаболиты, и приблизительно 50 % дозы выводится с мочой.

Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что лерканидипин незначительно ингибирует два фермента — CYP3A4 и CYP2D6 — при концентрациях, в 160 и 40 раз превышающих его пиковые концентрации в плазме, достигаемые после приёма дозы 20 мг.

Кроме этого, исследования взаимодействия у людей показали, что лерканидипин не изменяет уровень мидазолама (типичного субстрата CYP3A4) в плазме или метопролола (типичного субстрата CYP2D6). Таким образом, при применении лерканидипина в терапевтических дозах ожидать влияния на биотрансформацию препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 или CYP2D6, не следует.

Элиминация.

Элиминация происходит главным образом за счёт биотрансформации. Средний терминальный период полувыведения составляет 8–10 часов; благодаря высокой сродству к липидным мембранам терапевтическая активность сохраняется до 24 часов. После повторного приёма кумуляции не наблюдалось.

Линейность/нелинейность.

Концентрация лерканидипина в плазме после перорального приёма не прямо пропорциональна дозе (нелинейная кинетика). После приёма 10, 20 или 40 мг пиковые концентрации в плазме крови, которые наблюдались, были в соотношении 1:3:8, а площади под фармакокинетической кривой «время-концентрация» в плазме — в соотношении 1:4:18, что указывает на прогрессивное насыщение метаболизма при первом прохождении. Соответственно, доступность повышается с увеличением дозы.

Дополнительная информация о специальных популяциях.

Показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста и у пациентов с лёгкой и умеренной дисфункцией почек или печени подобна таковой в общей популяции пациентов. У пациентов с тяжёлой дисфункцией почек или у пациентов, которым проводят сеансы диализа, концентрации препарата были выше (примерно на 70 %). У пациентов с умеренным или тяжёлым поражением печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку препарат обычно широко метаболизируется в печени.

Доклинические данные по безопасности.

Комбинация эналаприла и лерканидипина.

Возможная токсичность комбинированного препарата эналаприла и лерканидипина изучалась на крысах: препарат вводился перорально в течение 3 месяцев, проведено два теста на генотоксичность. Токсикологический профиль комбинированного препарата не отличался от профилей двух его компонентов при их отдельном применении.

Соответствующие данные существуют отдельно для двух компонентов — эналаприла и лерканидипина.

Эналаприл.

Доклинические данные, полученные в традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности и канцерогенного действия, не выявили какой-либо особой опасности для человека.

Данные исследований репродуктивной токсичности позволяют предположить, что эналаприл не влияет на фертильность и функционирование репродуктивной системы у крыс и не оказывает тератогенного действия. В ходе исследования препарат вводили самкам крыс до спаривания и в течение беременности, во время лактации отмечалась повышенная смертность потомства. Было установлено, что препарат проникает через плаценту и выделяется с молоком. Показано, что препараты класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента оказывают побочное влияние на позднее развитие плода, что может приводить к смерти, врождённым порокам черепа. Кроме того, сообщалось о фетотоксичности, замедлении внутриутробного развития и незаращении артериального протока. Эти нарушения развития частично можно объяснить прямым влиянием ингибиторов АПФ на ренин-ангиотензиновую систему плода, частично — ишемией, связанной с артериальной гипотензией матери, а также снижением плодово-плацентарного кровотока и уменьшением поступления кислорода и питательных веществ к плоду.

Лерканидипин.

Данные, полученные в ходе доклинических стандартных фармакологических исследований безопасности, исследований токсичности многократных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, а также репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие особой опасности препарата для человека.

Значительные эффекты, наблюдавшиеся в длительных исследованиях на крысах и собаках, были прямо или косвенно связаны с известным влиянием высоких доз антагонистов кальция, то есть были следствием чрезмерно высокой фармакодинамической активности.

Лечение лерканидипином не влияло на фертильность и общее функционирование репродуктивной системы у крыс, однако введение высоких доз приводило к гибели потомства в прe- и постимплантационный период, а также к замедлению внутриутробного развития. В исследованиях на крысах и кроликах тератогенного влияния лерканидипина не выявлено, однако тератогенность других препаратов дигидропиридинового ряда в исследованиях на животных была установлена. Применение высоких доз лерканидипина (12 мг/кг/сутки) во время родов может приводить к дистоции.

Распределение лерканидипина и/или его метаболитов в организме беременных животных и их проникновение в молоко не изучались.

Клинические характеристики.

Показания.

Леркамен® АПФ 10/10:

лечение эссенциальной гипертензии у пациентов, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при монотерапии лерканидипином гидрохлоридом в дозе 10 мг. Начинать лечение артериальной гипертензии сразу комбинированным препаратом Леркамен® АПФ 10/10 не следует.

Леркамен® АПФ 10/20:

лечение эссенциальной гипертензии у пациентов, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при монотерапии эналаприлом малеатом в дозе 20 мг. Начинать лечение артериальной гипертензии сразу комбинированным препаратом Леркамен® АПФ 10/20 не следует.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому ингибитору АПФ или блокаторам кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, а также к любой из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).
Наличие в анамнезе ангионевротического отека в результате предыдущего лечения ингибитором АПФ.
Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
Беременность или планирование беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).
Обструкция оттока крови из левого желудочка.
Хроническая сердечная недостаточность, не подвергавшаяся лечению.
Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда, перенесенный в течение последнего месяца.
Тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 30 мл/мин), включая пациентов, находящихся на гемодиализе.
Тяжелая печеночная недостаточность.
Совместное применение с:
мощными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
циклоспорином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение в комбинации с терапией сакубитрилом/валсартаном. Не следует начинать применение эналаприла ранее чем через 36 часов после последнего приема сакубитрила/валсартана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
Одновременное применение препарата Леркамен® АПФ и препаратов, содержащих алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антигипертензивное действие препарата Леркамен® АПФ может усиливаться другими лекарственными средствами, снижающими артериальное давление, такими как диуретики, β-блокаторы, α-блокаторы и другими веществами.

Кроме этого, наблюдаются следующие взаимодействия с каждой из действующих веществ этого лекарственного средства.

Эналаприл малеат.

Препараты, повышающие риск развития ангионевротического отека.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может привести к риску развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), связанная с одновременным применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном, приводит к повышению частоты нежелательных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного средства, действующего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Калийсберегающие диуретики, добавки с калием или заменители соли, содержащие калий.

Обычно уровни калия остаются в пределах нормы, но у некоторых пациентов, получающих эналаприл, может наблюдаться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), добавки, содержащие калий, или вещества, содержащие соли калия, могут привести к значительному повышению концентрации калия в сыворотке. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эналаприла с другими препаратами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Поэтому комбинация эналаприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если такие препараты назначаются одновременно при подтвержденной гипокалиемии, их следует применять с осторожностью и под частым контролем содержания калия в сыворотке (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и циклоспорина может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Гепарин.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и гепарина может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Диуретики (тиазидные и петлевые диуретики).

Предшествующее лечение высокими дозами диуретиков может привести к снижению объема циркулирующей крови и риску артериальной гипотензии при начале применения эналаприла (см. раздел «Особенности применения»). Гипотензивные эффекты можно уменьшить путем отмены диуретиков, увеличения потребления соли или жидкости или применением низкой начальной дозы эналаприла.

Другие антигипертензивные средства.

Совместное применение этих средств может привести к усилению гипотензивного действия эналаприла. Совместное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими сосудорасширяющими средствами может привести к дополнительному снижению артериального давления.

Литий.

При совместном применении лития с ингибиторами АПФ наблюдалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке и усиление его токсических эффектов. Совместное применение диуретиков тиазидной группы может увеличивать концентрацию лития и, соответственно, усиливать токсические эффекты лития при одновременном применении с ингибиторами АПФ. Поэтому применение эналаприла с препаратами лития не рекомендуется, однако если их одновременное применение необходимо, требуется тщательный мониторинг уровней лития в сыворотке (см. раздел «Особенности применения»).

Трициклические антидепрессанты/антипсихотики/анестетики/наркотические средства.

При совместном применении некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотиков с ингибиторами АПФ возможно дополнительное снижение артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), могут снижать эффективность диуретиков и других антигипертензивных препаратов. Поэтому антигипертензивное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ может быть снижено при одновременном применении с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Совместное применение НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2) и антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ сопровождается аддитивным эффектом в виде повышения концентрации калия в сыворотке и может привести к ухудшению функции почек. Как правило, эти эффекты обратимы. В редких случаях может развиться острая почечная недостаточность, особенно у пациентов с нарушением функции почек (например, у пожилых пациентов или у обезвоженных пациентов, включая тех, кто получает терапию диуретиками). Поэтому совместный прием этих препаратов следует назначать с осторожностью, особенно пациентам с нарушением функции почек. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости. Как после начала совместной терапии, так и в дальнейшем функцию почек следует периодически контролировать.

Препараты золота.

При одновременном применении ингибиторов АПФ, включая эналаприл, с препаратами золота, предназначенными для инъекционного введения (натрия ауротиомалат), были сообщения о возникновении редких нитритоподобных реакций, сопровождающихся такими симптомами, как приливы к лицу, тошнота, рвота и артериальная гипотензия.

Симпатомиметики.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Антидиабетические средства.

Проведенные эпидемиологические исследования позволили предположить, что применение ингибиторов АПФ одновременно с антидиабетическими средствами (инсулин, пероральные гипогликемические препараты) может привести к снижению уровня глюкозы в крови с риском развития гипогликемии. Наиболее вероятно, что данный феномен возникает в первые недели совместного лечения и у пациентов с нарушениями функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Алкоголь.

Алкоголь усиливает гипотензивное действие ингибиторов АПФ.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики и β-блокаторы.

Одновременное применение эналаприла с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитиками и β-блокаторами опасности не представляет.

Лерканидипин.

Одновременное применение противопоказано.

Ингибиторы CYP3A4.

Известно, что лерканидипин метаболизируется ферментом CYP3A4, и поэтому одновременно назначенные ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм и экскрецию лерканидипина.

В рамках исследования взаимодействия с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, было отмечено значительное увеличение уровней плазменных концентраций лерканидипина (15-кратное увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и 8-кратное увеличение Cmax эутомера S-лерканидипина).

Комбинированное применение лерканидипина и мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, ритонавира, эритромицина, тролеандомицина, кларитромицина) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Циклоспорин.

После совместного применения наблюдалось увеличение концентраций обоих препаратов, лерканидипина и циклоспорина, в плазме. Исследование с участием молодых здоровых добровольцев показало, что при введении циклоспорина через 3 часа после приема лерканидипина уровень лерканидипина в плазме не изменяется, однако AUC циклоспорина увеличивается на 27 %. При одновременном применении лерканидипина и циклоспорина наблюдалось 3-кратное увеличение уровня лерканидипина в плазме и увеличение AUC циклоспорина на 21 %.

Циклоспорин и лерканидипин не следует применять вместе (см. раздел «Особенности применения»).

Грейпфрут или сок грейпфрута.

Как и у других дигидропиридинов, метаболизм лерканидипина замедляется под воздействием грейпфрута или сока грейпфрута с последующим повышением системной доступности лерканидипина и усилением гипотензивного действия.

Лерканидипин не следует принимать вместе с грейпфрутом или соком грейпфрута (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение не рекомендуется.

Индукторы CYP3A4.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лерканидипина с индукторами CYP3A4, такими как противосудорожные средства (например, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и рифампицин, поскольку антигипертензивное действие лерканидипина может быть снижено, и необходимо чаще, чем обычно, контролировать уровень артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Алкоголь.

Следует воздерживаться от употребления алкоголя в связи с тем, что он способен усиливать вазодилатирующее действие антигипертензивных препаратов (см. раздел «Особенности применения»).

Меры безопасности, включая коррекцию дозы.

Субстраты CYP3A4.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лерканидипина с другими субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, антиаритмические средства III класса (например, амиодарон, хинидин, соталол).

Мидазолам.

У добровольцев пожилого возраста совместное пероральное применение мидазолама в дозе 20 мг усиливало всасывание лерканидипина (примерно на 40 %), но снижало скорость его всасывания (tmax увеличился с 1,75 до 3 часов). Концентрация мидазолама не изменялась.

Метопролол.

Одновременное применение лерканидипина и метопролола (β-блокатор, выводимый из организма преимущественно через печень) не выявило изменений биодоступности метопролола, тогда как биодоступность лерканидипина снижалась на 50 %. Этот эффект может быть следствием снижения кровотока в печени, вызванного β-блокаторами, и, соответственно, это может происходить и с другими препаратами этого класса. Поэтому лерканидипин можно безопасно применять совместно с блокаторами β-адренорецепторов, однако может потребоваться коррекция дозы.

Дигоксин.

Одновременное применение 20 мг лерканидипина у пациентов, постоянно принимавших β-метилдигоксин, не выявило никакой фармакокинетической взаимодействия. Однако наблюдалось повышение Cmax (среднего максимального значения) дигоксина на 33 %, тогда как не происходило значимых изменений ни AUC (площади под кривой), ни почечного клиренса. Пациенты, одновременно применяющие лерканидипин и дигоксин, должны находиться под строгим контролем на предмет возможного появления клинических признаков интоксикации дигоксином.

Одновременное применение с другими препаратами.

Флуоксетин.

Исследование взаимодействия лерканидипина с флуоксетином как ингибитором СYP2D6 и CYP3A4, проводившееся с участием здоровых добровольцев в возрасте 65±7 лет (среднее значение ± стандартное отклонение), не выявило клинически значимой модификации фармакокинетики лерканидипина.

Циметидин.

Одновременное применение циметидина в дозе 800 мг в сутки не вызывает существенных изменений уровня лерканидипина в плазме, но требуется осторожность при применении значительно больших доз циметидина, поскольку биодоступность, а следовательно, и гипотензивное действие лерканидипина могут повышаться.

Симвастатин.

Когда лерканидипин в дозе 20 мг повторно одновременно применяли с 40 мг симвастатина, AUC лерканидипина изменялась незначительно, тогда как AUC симвастатина повышалась до 56 % и AUC его основного метаболита, β-гидроксикислоты, — до 28 %. Маловероятно, что такие изменения являются клинически значимыми. Не ожидается взаимодействия, если лерканидипин принимать утром, а симвастатин — вечером, как это показано для препаратов этой группы.

Варфарин.

Одновременное применение лерканидипина в дозе 20 мг натощак здоровым добровольцам не изменяло фармакокинетику варфарина.

Диуретики и ингибиторы АПФ.

Лерканидипин можно безопасно применять вместе с диуретиками и ингибиторами АПФ.

Другие препараты, влияющие на артериальное давление.

Как и при применении других гипотензивных лекарственных средств, усиление гипотензивного действия может наблюдаться при совместном применении лерканидипина с другими лекарственными средствами, влияющими на артериальное давление, такими как альфа-блокаторы, применяемые для лечения симптомов со стороны мочевыводящих путей, с трициклическими антидепрессантами, нейролептиками. С другой стороны, ослабление гипотензивного действия может наблюдаться при одновременном применении с кортикостероидами.

Дети.

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых.

Особенности применения.

Симптоматическая артериальная гипотензия.

Симптоматическая артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложнённой артериальной гипертензией. При лечении эналаприлом пациентов с артериальной гипертензией риск симптоматической гипотензии возрастает, если нарушены водно-электролитный баланс и происходит потеря жидкости, например, после лечения диуретиками, диеты с ограничением соли, диализа, диареи или рвоты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с сердечной недостаточностью (с сопутствующей почечной недостаточностью или без неё) наблюдалась симптоматическая гипотензия. Она чаще возникает у пациентов с более тяжёлой степенью сердечной недостаточности, что связано с применением высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемией или нарушением функции почек. Лечение таких пациентов следует начинать под медицинским наблюдением, а также следует продолжать это наблюдение при изменении дозы эналаприла и/или диуретика. Эти же рекомендации применимы к пациентам с ишемической болезнью сердца или с цереброваскулярной патологией, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или острому нарушению мозгового кровообращения.

В случае артериальной гипотензии пациента следует перевести в положение лёжа на спине и при необходимости провести внутривенную инфузию физиологического раствора. Обратимое гипотензивное действие не является противопоказанием к дальнейшему применению препарата, которое может быть продолжено после того, как артериальное давление повысится после восполнения объёма.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью и нормальным или низким артериальным давлением эналаприл может способствовать дополнительному снижению артериального давления. Данный эффект является ожидаемым и обычно не является причиной прекращения терапии. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может возникнуть необходимость уменьшения дозы и/или отмены диуретика и/или эналаприла.

Синдром слабости синусового узла.

Лерканидипин необходимо с осторожностью назначать больным с синдромом слабости синусового узла, если не имплантирован искусственный водитель ритма.

Нарушение функции левого желудочка.

Несмотря на то, что гемодинамически контролируемые исследования не выявили никаких нарушений функции желудочков, необходимо с осторожностью применять у больных с нарушением функции левого желудочка.

Ишемическая болезнь сердца.

Предполагается, что применение некоторых препаратов дигидропиридинового ряда короткого действия может ассоциироваться с повышенным сердечно-сосудистым риском у больных ишемической болезнью сердца. Хотя лерканидипин — препарат длительного действия, необходимо быть осторожным при его применении у таких пациентов.

В редких случаях применение некоторых препаратов дигидропиридинового ряда может вызвать преангиальный болевой синдром или стенокардию. Очень редко у больных с уже существующими приступами стенокардии может увеличиваться их частота, продолжительность и тяжесть. Возможны отдельные случаи инфаркта миокарда (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение при нарушении функции почек.

Особая осторожность необходима при применении эналаприла больным с лёгким или умеренным нарушением функции почек. Частью рутинного наблюдения за такими пациентами является плановый контроль уровня калия и креатинина в сыворотке. Сообщения о почечной недостаточности, обусловленной применением эналаприла, касались главным образом больных с тяжёлой сердечной недостаточностью или с основным заболеванием почек, включая стеноз почечных артерий. При своевременной диагностике и соответствующем лечении почечная недостаточность, вызванная действием эналаприла, имеет обратимый характер. У некоторых больных с артериальной гипертензией без предшествующего заболевания почек комбинированное применение эналаприла и диуретического средства может вызвать повышение уровня мочевины и креатинина в крови. Может потребоваться уменьшение дозы эналаприла и/или отмена диуретического средства. В таких случаях следует учитывать наличие стеноза почечной артерии (см. раздел «Особенности применения. Реноваскулярная артериальная гипертензия»).

Реноваскулярная артериальная гипертензия.

Применение ингибиторов АПФ у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки повышает риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности. В этом случае нарушение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями концентрации креатинина в сыворотке. Лечение таких больных необходимо начинать под непосредственным медицинским контролем с применением низких доз и осторожным изменением дозы, а функцию почек необходимо контролировать.

Трансплантация почки.

Опыт применения лерканидипина и эналаприла больным, недавно перенесшим трансплантацию почки, отсутствует. Поэтому таким пациентам применять Леркамен® АПФ не рекомендуется.

Печеночная недостаточность.

Антигипертензивный эффект лерканидипина может усиливаться у больных с нарушением функции печени. Редко при применении ингибиторов АПФ у больных наблюдался синдром, начинающийся с холестатической желтухой или гепатитом, быстро прогрессирующий до внезапного развития некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм этого синдрома неясен. Больные, у которых развилась желтуха или значительно повысился уровень печеночных ферментов при применении ингибиторов АПФ, должны прекратить их приём, и таким пациентам необходимо назначить соответствующее лечение.

Перитонеальный диализ.

Приём лерканидипина ассоциировался с помутнением диализата у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе. Помутнение обусловлено повышенной концентрацией триглицеридов в сливаемом диализате. Хотя механизм развития этого явления не выяснен, помутнение исчезает вскоре после отмены лерканидипина. Следует учитывать эту особенность, поскольку помутнение диализата может быть ошибочно принято за инфекционный перитонеит, что может привести к ненужной госпитализации и назначению эмпирической антибиотикотерапии.

Нейтропения/агранулоцитоз.

У больных, применяющих ингибиторы АПФ, сообщалось о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. Нейтропения выявляется в редких случаях у больных с нормальной функцией почек и без особых факторов риска. Эналаприл следует с особой осторожностью применять больным с васкулярным коллагенозом, при лечении иммунодепрессивными средствами, аллопуринолом, прокаинамидом или при наличии нескольких этих факторов риска, особенно при предшествующем нарушении функции почек. У некоторых пациентов развивались тяжёлые инфекционные процессы, которые не поддавались антибиотикотерапии. При применении эналаприла у таких больных рекомендуется регулярно контролировать лейкоцитарную формулу, а больных необходимо проинструктировать о необходимости сообщать врачу о любых признаках инфекции.

Гиперчувствительность/ангионевротический отёк.

При лечении ингибиторами АПФ, в частности эналаприлом, сообщалось о развитии ангионевротического отёка лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Такой отёк может развиться в любой момент в течение лечения. В этом случае следует немедленно прекратить приём эналаприла; пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного исчезновения всех симптомов. Даже если отёк затрагивает только язык, без сопутствующей дыхательной недостаточности, необходимо длительное наблюдение, поскольку лечение антигистаминными средствами и кортикостероидами может оказаться недостаточным.

В редких случаях сообщалось о смерти пациента в связи с ангиоотёком гортани или языка. При отёке языка, голосовой щели или гортани отмечается повышенный риск обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, перенесших операцию на дыхательных путях.

Если отёк распространяется на язык, голосовую щель или гортань и может вызвать обструкцию дыхательных путей, следует немедленно проводить соответствующее лечение, которое может включать подкожное введение раствора адреналина 1:1000 (0,3 мл – 0,5 мл) и/или мероприятия по обеспечению проходимости дыхательных путей.

У представителей негроидной расы отмечены более частые случаи ангиоотёка по сравнению с другими пациентами, получавшими ингибиторы АПФ.

Пациенты с ангиоотёком другой этиологии в анамнезе при назначении ингибиторов АПФ относятся к группе повышенного риска в отношении данного осложнения (см. раздел «Протипоказания»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска возникновения ангиоотёка. Лечение сакубитрилом/валсартаном не следует начинать ранее чем через 36 часов после применения последней дозы эналаприла. Терапию эналаприлом нельзя начинать ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Протипоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременный приём ингибиторов АПФ с ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может повышать риск развития ангиоотёка (например, отёк дыхательных путей или языка с респираторным нарушением или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо соблюдать осторожность на начальном этапе приёма ракекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптина пациентам, которые уже принимают ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии, направленной против яда перепончатокрылых.

Анафилактоидные реакции, угрожающие жизни, редко возникают при применении ингибиторов АПФ и одновременном проведении десенсибилизирующей терапии против яда перепончатокрылых. Таких реакций можно избежать путём временной отмены приёма ингибитора АПФ до начала десенсибилизирующей терапии.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

Анафилактоидные реакции, угрожающие жизни, редко возникают при применении ингибиторов АПФ и одновременном проведении афереза ЛПНП с декстраном сульфатом. Таких реакций можно избежать путём временной отмены приёма ингибитора АПФ перед каждой процедурой афереза.

Гипогликемия.

У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные антидиабетические препараты или инсулин, в начале лечения ингибиторами АПФ необходим тщательный контроль гипогликемии, особенно в первый месяц комбинированной терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кашель.

Сообщалось о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель имеет непродуктивный характер и прекращается после отмены препарата. Кашель в результате лечения ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургические вмешательства/анестезия.

Во время больших хирургических операций или при анестезии с применением средств, вызывающих артериальную гипотензию, эналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично к компенсаторному высвобождению ренина. Если при этом возникает артериальная гипотензия, которую можно объяснить этими механизмами взаимодействия, она может быть скорректирована путём увеличения объёма жидкости.

Калий сыворотки крови.

Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. Эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушениями функции почек и/или у пациентов, принимающих добавки калия (включая солевые заменители), калийсберегающие диуретики, триметоприм или ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол) и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина, может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина необходимо применять с осторожностью пациентам, принимающим ингибиторы АПФ, и контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Литий.

Комбинация лития и эналаприла, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС).

Существуют свидетельства, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиренов увеличивает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС при совместном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиренов не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Если терапия с двойной блокадой является абсолютно необходимой, её следует проводить только под наблюдением специалиста, а также на фоне тщательного наблюдения за функцией почек, содержанием электролитов и артериальным давлением.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II не показано пациентам с диабетической нефропатией.

Индукторы CYP3A4.

Индукторы CYP3A4, такие как противосудорожные средства (например, фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, могут снижать уровень лерканидипина в сыворотке крови, и поэтому эффективность действия лерканидипина может оказаться ниже ожидаемой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Этнические различия.

Как и при применении других ингибиторов АПФ, у пациентов негроидной расы антигипертензивный эффект эналаприла может быть менее выраженным, чем у пациентов других рас, возможно, из-за большей распространённости низкого уровня ренина у лиц данной расы.

Беременность.

Лекарственное средство противопоказано беременным или женщинам, которые планируют беременность. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешённым к применению в период беременности.

Лактация.

Леркамен® АПФ не рекомендован к применению в период лактации (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Дети.

Безопасность и эффективность данного комбинированного препарата для детей в ходе контролируемых исследований не доказаны.

Алкоголь.

Следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может привести к усилению сосудорасширяющего антигипертензивного действия лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лактоза.

Это лекарственное средство содержит лактозу. Больным с наследственной непереносимостью галактозы, с дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять Леркамен® АПФ.

Натрий.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Эналаприл.

Применение ингибиторов АПФ (эналаприл) не рекомендуется в первом триместре беременности (см. раздел «Особенности применения»). Применение ингибиторов АПФ (эналаприл) противопоказано во втором и третьем триместрах беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпидемиологические данные о риске тератогенного действия, связанного с применением ингибиторов АПФ в I триместре беременности, не позволяют сделать какие-либо определённые выводы; однако незначительное повышение риска не может быть исключено. Пациенткам, планирующим беременность, следует заменить терапию ингибиторами АПФ на терапию альтернативными антигипертензивными средствами, которые имеют установленный профиль безопасности для применения в период беременности, за исключением случаев, когда терапия ингибиторами АПФ считается необходимой. При диагностике беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости начать терапию альтернативными средствами.

Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности приводит у человека к эффектам фетотоксичности (ухудшение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) (см. раздел « Доклинические данные по безопасности»). У матери возможен развитие олигогидрамниона, вероятно, как проявление сниженной функции почек плода; что может привести к контрактурам конечностей, краниоцефальным деформациям и гипоплазии лёгких. При применении ингибитора АПФ со второго триместра беременности следует проводить ультразвуковое исследование пациенток для проверки функции почек и состояния костей черепа. Новорождённых, матери которых принимали ингибиторы АПФ, необходимо наблюдать в отношении артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лерканидипин.

Отсутствуют данные о применении лерканидипина беременным женщинам. В исследованиях на животных тератогенных эффектов (см. раздел «Доклинические данные по безопасности») выявлено не было, однако эти эффекты проявлялись под воздействием других дигидропиридиновых соединений.

Приём лерканидипина не рекомендован беременным или женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют эффективную контрацепцию (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинация эналаприла и лерканидипина.

Данных о применении малеата эналаприла/гидрохлорида лерканидипина беременным недостаточно или отсутствуют. Исследования на животных недостаточны для выводов о репродуктивной токсичности (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Соответственно вышесказанному, приём препарата Леркамен® АПФ противопоказан беременным и женщинам, планирующим беременность. При диагностике беременности лечение данным лекарственным средством следует немедленно прекратить и при необходимости начать терапию альтернативными средствами.

Кормление грудью.

Эналаприл.

Некоторые фармакокинетические данные показывают очень низкие концентрации эналаприла в грудном молоке (см. раздел «Фармакокинетика»). Хотя незначительные концентрации ингибиторов АПФ не имеют клинического значения, из-за гипотетического риска возникновения побочных реакций у новорождённых (влияние на сердечно-сосудистую систему и функцию почек), а также в связи с недостаточностью опыта клинического применения, проводить лечение эналаприлом пациенток, которые кормят грудью недоношенных или детей первых недель жизни, не рекомендуется. При грудном вскармливании новорождённого в более старшем возрасте приём препарата Леркамен® АПФ матерью допускается только в случае крайней необходимости и при условии медицинского наблюдения за новорождённым в отношении возникновения побочных реакций.

Лерканидипин.

Данные о выделении лерканидипина/метаболитов с грудным молоком отсутствуют. Риск для новорождённых/младенцев не исключён. Лерканидипин не следует применять в период кормления грудью.

Комбинация эналаприла и лерканидипина.

Соответственно вышесказанному, Леркамен® АПФ не рекомендуется к применению в период кормления грудью.

Фертильность.

Клинические данные о лерканидипине отсутствуют. Сообщалось о случаях, когда у некоторых пациентов, принимающих блокаторы кальциевых каналов, возникали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида, способные негативно влиять на процесс оплодотворения. При повторных неудачных попытках экстракорпорального оплодотворения, а также при отсутствии других объяснений следует допускать возможность того, что причиной этих неудач могло быть применение блокаторов кальциевых каналов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леркамен® АПФ оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Однако следует быть осторожным, поскольку могут возникать головокружение, астения, утомляемость, а в редких случаях — сонливость (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Леркамен® АПФ 10/10.

Если артериальное давление пациента недостаточно контролируется при монотерапии гидрохлоридом лерканидипина в дозе 10 мг, лечение можно продолжить, применяя дозу гидрохлорида лерканидипина 20 мг, либо можно применить комбинированный лекарственный препарат Леркамен® АПФ 10/10.

Рекомендуется индивидуальный подбор дозы с учётом компонентов препарата. В клинически приемлемых случаях возможна прямая замена монотерапии на комбинированный препарат с фиксированными дозами компонентов.

Леркамен® АПФ 10/20.

Если артериальное давление пациента недостаточно контролируется при монотерапии малеатом эналаприла в дозе 20 мг, лечение можно продолжить, применяя более высокие дозы малеата эналаприла, либо можно применить комбинированный лекарственный препарат Леркамен® АПФ 10/20.

Дозировка.

Рекомендуемая доза — одна таблетка один раз в день, не менее чем за 15 минут до еды.

Пациенты пожилого возраста.

Доза зависит от состояния почек пациента (см. раздел «Пациенты с нарушением функции почек»).

Пациенты с нарушением функции почек.

Леркамен® АПФ противопоказан пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или пациентам, которым проводится гемодиализ (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с лёгким или умеренным нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени.

Леркамен® АПФ противопоказан пациентам с тяжёлым нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с лёгким или умеренным нарушением функции печени.

Способ применения.

Меры предосторожности при приёме данного лекарственного препарата или при обращении с ним:

препарат следует преимущественно принимать утром, не менее чем за 15 минут до завтрака;
данный препарат не следует принимать вместе с грейпфрутовым соком (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Противопоказания»).

Дети.

Применение препарата Леркамен® АПФ детям для лечения артериальной гипертензии не показано.

Передозировка.

В рамках послерегистрационного опыта сообщалось о нескольких случаях преднамеренной передозировки, потребовавших госпитализации, связанных с приёмом эналаприла/лерканидипина в дозах от 100 до 1000 мг каждого вещества. Симптомы, о которых сообщалось (снижение систолического давления, брадикардия, тревожность, сонливость и боль в боку), могли быть следствием одновременного применения других лекарственных препаратов в высоких дозах (например, β-блокаторов).

Симптомы передозировки эналаприла и лерканидипина по отдельности.

Наиболее явные признаки передозировки эналаприла, о которых сообщалось до настоящего времени, — это значительная артериальная гипотензия (начинающаяся примерно через шесть часов после приёма таблеток), сопровождающаяся блокадой ренин-ангиотензиновой системы и ступором. При передозировке ингибиторами АПФ могут развиваться такие симптомы: острая сосудистая недостаточность, нарушения электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, сердцебиение, брадикардия, головокружение, тревожность и кашель. После приёма 300 мг и 440 мг эналаприла уровень эналаприлата в сыворотке крови был выше соответственно в 100 и 200 раз по сравнению с уровнем, обычно наблюдаемым после приёма терапевтических доз.

Как и в случае с другими дигидропиридинами, передозировка лерканидипина вызывает выраженную периферическую вазодилатацию с существенной гипотензией и рефлекторной тахикардией. Однако при очень высоких дозах может теряться периферическая избирательность, что приводит к брадикардии и негативному инотропному эффекту. Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с передозировкой, были гипотензия, головокружение, головная боль и сердцебиение.

Лечение при передозировке эналаприла и лерканидипина по отдельности.

При передозировке эналаприла рекомендуется внутривенная инфузия физиологического раствора. При развитии артериальной гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение. По возможности следует провести инфузию ангиотензина II и/или внутривенное введение катехоламинов. При оказании помощи сразу после приёма таблеток следует принять меры по удалению малеата эналаприла из желудочно-кишечного тракта (например, путём индукции рвоты, промывания желудка, введения абсорбентов или сульфата натрия). Эналаприлат из кровотока может быть выведен с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При стойкой брадикардии показано лечение с использованием кардиостимулятора. При этом следует постоянно контролировать жизненно важные показатели, концентрации электролитов и креатинина в сыворотке крови.

При применении лерканидипина клинически значимая гипотензия требует активной сердечно-сосудистой поддержки, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, укладывание пациента в горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями и контроль объёма циркулирующей жидкости и диуреза. В связи с продолжительным фармакологическим действием лерканидипина важно наблюдать за сердечно-сосудистым состоянием пациента не менее 24 часов. Поскольку препарат обладает высокой способностью к связыванию с белками, маловероятно, что диализ будет эффективным. За пациентами, у которых ожидается интоксикация от умеренной до тяжёлой степени, следует наблюдать в условиях строгого медицинского контроля.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности.

Безопасность препарата Леркамен® АПФ оценивали в ходе пяти двойных слепых контролируемых клинических исследований и в двух долгосрочных открытых расширенных фазах. В общей сложности 1141 пациент получал Леркамен® АПФ. Побочные реакции данной комбинированной терапии соответствуют побочным реакциям, характерным для компонентов препарата при их применении по отдельности. Побочные реакции, которые чаще всего возникают при лечении препаратом Леркамен® АПФ: кашель (4,03 %), головокружение (1,67 %) и головная боль (1,67 %).

Краткое описание побочных реакций в виде таблицы.

В таблице ниже приведены побочные реакции, сообщавшиеся в ходе клинических исследований препарата Леркамен® АПФ, распределённые по органам и системам органов MedDRA и частоте возникновения, для которых установлено явное причинно-следственное отношение. Классификация частоты: очень часто (> 1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (оценка по имеющимся данным невозможна).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто	Тромбоцитопения
Редко	Снижение уровня гемоглобина
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко	Повышенная чувствительность
Нарушения со стороны питания и обмена веществ
Нечасто	Гиперкалиемия
Нарушения со стороны психики
Нечасто	Ощущение тревоги
Нарушения со стороны нервной системы
Часто	Головокружение, головная боль
Нечасто	Головокружение при вставании
Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта
Нечасто	Головокружение
Редко	Шум в ушах
Нарушения со стороны сердца
Нечасто	Тахикардия, сердцебиение
Нарушения со стороны сосудистой системы
Нечасто	Приливы, гипотония
Редко	Острая сосудистая недостаточность
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто	Кашель
Редко	Сухость в горле, боль в ротоглотке
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Нечасто	Боль в животе, запор, тошнота
Редко	Диспепсия, отек губ, заболевания языка, диарея, сухость во рту, гингивит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто	Повышение уровня АЛТ и АСТ
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто	Эритема
Редко	Ангионевротический отек, отек лица, дерматит, сыпь, крапивница
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани
Нечасто	Артралгия
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто	Поллакиурия
Редко	Никтурия, полиурия
Нарушения со стороны половой системы и молочных желез
Редко	Эректильная дисфункция
Общие нарушения и нарушения в месте введения
Нечасто	Астения, утомляемость, ощущение жара, периферические отеки

Нежелательные эффекты, возникшие только у одного пациента, указаны с частотой «редко».

Дополнительная информация по отдельным компонентам.

Побочные реакции, о которых сообщалось в отношении одного из компонентов (энаприла или лерканидипина), могут также быть потенциальными побочными реакциями препарата Леркамен® АПФ, даже если они не наблюдались во время клинических испытаний или в постмаркетинговый период.

Эналаприл по отдельности.

Эналаприл может вызывать следующие побочные реакции.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия (включая апластическую и гемолитическую).

Редко: нейтропения, снижение концентрации гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Нарушения со стороны эндокринной системы.

Неизвестно: синдром нарушения секреции антидиуретического гормона (SIADH).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания.

Нечасто: гипогликемия (см. раздел «Особенности применения»).

Психические расстройства.

Часто: депрессия.

Нечасто: спутанность сознания, повышенная возбудимость, бессонница.

Редко: патологические сновидения, нарушения сна.

Нарушения со стороны нервной системы.

Очень часто: головокружение.

Часто: головная боль, обморок, изменение вкуса.

Нечасто: сонливость, парестезии, головокружение.

Нарушения со стороны органов зрения.

Очень часто: нечеткость зрения.

Нарушения со стороны органов слуха и слухового лабиринта.

Нечасто: шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца.

Часто: боль в груди, нарушение ритма, стенокардия, тахикардия.

Нечасто: сердцебиение, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения*, вероятно, вследствие тяжелой гипотензии у пациентов из группы риска (см. раздел «Особенности применения»).

* Частота возникновения явлений по сравнению с частотой при приеме плацебо и в группах активного контроля в клинических испытаниях.

Нарушения со стороны сосудистой системы.

Часто: гипотензия (включая ортостатическую гипотензию).

Нечасто: приливы, ортостатическая гипотензия.

Редко: болезнь Рейно.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения.

Очень часто: кашель.

Часто: одышка.

Нечасто: ринорея, боль в горле или охриплость голоса, бронхоспазм/астма.

Редко: легочный инфильтрат, ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота.

Часто: диарея, боль в животе.

Нечасто: кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Редко: стоматит/афтозные язвы, глоссит.

Очень редко: ангионевротический отек кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.

Редко: печеночная недостаточность, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), гепатит с некрозом, холестаз (включая желтуху).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: сыпь, повышенная чувствительность/ангионевротический отек (зарегистрированы случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: гипергидроз, зуд, крапивница, алопеция.

Редко: полиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, экссудативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пузырчатка, эритродермия.

Описан симптомокомплекс, который может включать следующие явления: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, положительный титр АНА, повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз. Возможны сыпь, фоточувствительность или другие нарушения со стороны кожи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани, костей.

Нечасто: мышечные судороги.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы.

Нечасто: почечная дисфункция, почечная недостаточность, протеинурия.

Редко: олигурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: импотенция.

Редко: гинекомастия.

Общие нарушения.

Очень часто: астения.

Часто: утомляемость.

Нечасто: слабость, лихорадка.

Данные обследования.

Часто: гиперкалиемия, повышение сывороточной концентрации креатинина.

Нечасто: повышение концентрации мочевины в крови, гипонатриемия.

Редко: повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в сыворотке.

Лерканидипин по отдельности.

В контролируемых клинических исследованиях и в постмаркетинговый период наиболее распространенными побочными реакциями были: периферические отеки, головная боль, приливы, тахикардия и сердцебиение.

Нарушения со стороны иммунной системы.

Редко: повышенная чувствительность.

Нарушения со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение.

Редко: сонливость, обморок.

Нарушения со стороны сердца.

Часто: тахикардия, сердцебиение.

Редко: стенокардия.

Нарушения со стороны сосудистой системы.

Часто: приливы.

Нечасто: гипотензия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Нечасто: тошнота, диспепсия, боль в верхней части живота.

Редко: рвота, диарея.

Неизвестно: гипертрофия десен1, мутные выделения из брюшной полости1.

Нарушения со стороны печени.

Неизвестно: повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови1.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: сыпь, зуд.

Редко: крапивница.

Неизвестно: ангионевротический отек1.

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани.

Нечасто: миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.

Нечасто: полиурия.

Редко: поллакиурия.

Общие нарушения.

Часто: периферические отеки.

Нечасто: астения, утомляемость.

Редко: боль в груди.

1 Побочные реакции, о которых известно из спонтанной отчетности в постмаркетинговый период.

Некоторые препараты дигидропиридинового ряда редко могут вызывать прекардиальную боль или стенокардию. Очень редко у пациентов с уже существующими приступами стенокардии возможно увеличение их частоты, продолжительности и тяжести. В отдельных случаях может развиваться инфаркт миокарда.

Лерканидипин не оказывает негативного влияния на уровень сахара в крови и липидов в сыворотке крови.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua или через веб-сайт компании https://www.berlin-chemie.ua.

Срок годности.

2 года. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Для защиты от света и влаги препарат хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Рекордати Индустриа Кимика е Фармачеутика С.п.А., Италия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виа Маттео Чивитали, 1 – 20148 Милан (МИ), Италия.

Заявитель.

Менарини Интернешнл Оперейшнс Люксембург С.А., Люксембург.

Местонахождение заявителя.

1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург.

По лицензии компании РЕКОРДАТИ.