Leracamen® APF 10/10

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LERKAMEN® ACF 10/10 / LERKAMEN® ACF 10/20

Composición:

Principios activos: lerkanidipino, enalapril;

Lerkamen® ACF 10/10: 1 comprimido recubierto con película contiene clorhidrato de lerkanidipino 10 mg, equivalente a 9,44 mg de lerkanidipino, y maleato de enalapril 10 mg, equivalente a 7,64 mg de enalapril;

Lerkamen® ACF 10/20: 1 comprimido recubierto con película contiene clorhidrato de lerkanidipino 10 mg, equivalente a 9,44 mg de lerkanidipino, y maleato de enalapril 20 mg, equivalente a 15,29 mg de enalapril;

Excipientes:

lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica (tipo A), povidona K30, bicarbonato sódico, estearato magnésico;

Recubrimiento del comprimido Lerkamen® ACF 10/10: Opadry 02F29056 (hipromelosa 5 cP, dióxido de titanio (E 171), talco, macrogol 6000);

Recubrimiento del comprimido Lerkamen® ACF 10/20: Opadry 02F22330 (hipromelosa 5 cP, dióxido de titanio (E 171), talco, macrogol 6000, laca de aluminio de amarillo de quinoleína (E 104), óxido de hierro amarillo (E 172)).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características físicas y químicas principales:

Lerkamen® ACF 10/10: comprimidos blancos, redondos, biconvexos, recubiertos con película;

Lerkamen® ACF 10/20: comprimidos amarillos, redondos, biconvexos, recubiertos con película.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la ECA y bloqueadores de los canales del calcio: enalapril y lerkanidipino. Código ATC C09BB02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Lercamen® AIT es un medicamento combinado que contiene clorhidrato de lercanidipino (un bloqueador de canales de calcio) y maleato de enalapril (un inhibidor de la ECA), dos agentes antihipertensivos con mecanismos de acción complementarios para el control de la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial.

Enalapril.

El maleato de enalapril es la sal de ácido maleico del enalapril, un derivado de dos aminoácidos: L-alanina y L-prolina. La enzima convertidora de angiotensina (ECA) es una peptidildipeptidasa que cataliza la conversión de angiotensina I en angiotensina II, un potente vasoconstrictor. Tras la absorción, el enalapril se hidroliza a enalaprilato, que inhibe la ECA. La inhibición de la ECA conduce a una disminución de los niveles plasmáticos de angiotensina II, lo que aumenta la actividad plasmática de renina (debido al bloqueo del mecanismo de retroalimentación negativa en la secreción de renina) y a una reducción en la secreción de aldosterona.

Dado que la ECA es idéntica a la cinasa II, el enalapril también puede inhibir la degradación de la bradiquinina, un potente péptido vasodilatador. Sin embargo, el papel de este mecanismo en la acción terapéutica del enalapril aún no ha sido completamente esclarecido.

Aunque el enalapril reduce principalmente la presión arterial mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, también es eficaz en pacientes con niveles bajos de renina plasmática.

En pacientes con hipertensión arterial, el enalapril reduce la presión arterial en posición supina y de pie, sin provocar un aumento significativo de la frecuencia cardíaca.

En casos raros, puede observarse hipotensión ortostática sintomática. En algunos pacientes, la normalización de la presión arterial se logra tras varias semanas de tratamiento. La interrupción repentina del tratamiento con enalapril no provoca un aumento brusco de la presión arterial.

La inhibición efectiva de la actividad de la ECA suele producirse entre 2 y 4 horas tras la administración oral de una dosis de enalapril. El inicio del efecto antihipertensivo generalmente se observa tras 1 hora, con una reducción máxima de la presión arterial entre 4 y 6 horas tras la administración. La duración del efecto depende de la dosis, pero con las dosis recomendadas, el efecto antihipertensivo y hemodinámico dura al menos 24 horas.

Estudios hemodinámicos en pacientes con hipertensión esencial han demostrado que la reducción de la presión arterial se asocia con una disminución de la resistencia vascular periférica y un aumento del gasto cardíaco; no se observó o fue mínima la variación en la frecuencia cardíaca. Tras la administración de enalapril, el flujo sanguíneo renal aumenta, mientras que la velocidad de filtración glomerular permanece sin cambios. No se observan signos de retención de sodio ni de agua. Sin embargo, en pacientes con baja velocidad de filtración glomerular antes del tratamiento, los parámetros generalmente mejoraron.

En estudios clínicos a corto plazo, tras la administración de enalapril en pacientes con y sin diabetes mellitus y con enfermedad renal, se observó una reducción de la albuminuria y de la excreción urinaria de IgG y proteína total en orina.

La combinación de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II ha sido evaluada en dos estudios clínicos aleatorizados, controlados y amplios (ONTARGET (Ensayo Global de Telmisartán en Curso Solo y en Combinación con Ramipril) y VA NEPHRON-D (Estudio de la Enfermedad Renal en la Diabetes de la Administración de Asuntos de Veteranos)).

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2 con signos de daño en órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio realizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Los datos de estos estudios no mostraron un beneficio significativo en los resultados renales y/o cardiovasculares ni en la mortalidad asociada, mientras que, en comparación con la monoterapia, se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, daño renal agudo y/o hipotensión. Debido a la similitud de las propiedades farmacodinámicas, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de receptores de angiotensina II.

Por tanto, la combinación de inhibidores de la ECA y bloqueadores de receptores de angiotensina II no está indicada en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Estudio de Aliskiren en Diabetes Tipo 2 con Ensayos Cardiovasculares y Renales) fue un estudio diseñado para evaluar el efecto positivo de añadir aliskiren a la terapia estándar con inhibidores de la ECA o bloqueadores de receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambos. Este estudio fue interrumpido prematuramente debido al mayor riesgo de eventos adversos. La mortalidad cardiovascular y la incidencia de accidente cerebrovascular fueron más frecuentes en el grupo que recibió aliskiren que en el grupo placebo, y los informes de eventos adversos y eventos adversos graves (hiperkalemia, hipotensión y alteración de la función renal) fueron más frecuentes en el grupo que recibió aliskiren que en el grupo placebo.

Lercanidipino.

El lercanidipino es un antagonista del calcio del grupo de las dihidropiridinas que inhibe la entrada transmembrana de calcio en el músculo cardíaco y liso. El mecanismo de acción antihipertensiva se basa en la relajación directa del músculo liso vascular, lo que conduce a una disminución de la resistencia periférica total. A pesar del corto período de semivida del lercanidipino, tiene un efecto antihipertensivo prolongado debido a su alto coeficiente de partición en membranas y carece de efecto inotrópico negativo gracias a su alta selectividad vascular.

Debido a que la vasodilatación inducida por el lercanidipino se desarrolla gradualmente, la hipotensión arterial aguda con taquicardia refleja rara vez se observa en pacientes con hipertensión arterial.

Al igual que con otros dihidropiridinas asimétricas 1,4, la actividad antihipertensiva del lercanidipino está principalmente determinada por la acción del enantiómero (S).

Enalapril/lercanidipino.

La combinación de estas sustancias tiene un efecto antihipertensivo aditivo, con una reducción de la presión arterial mayor que con cada uno de los componentes por separado.

Lercamen® AIT 10/10.

En un estudio clínico adicional de fase III, controlado y doble ciego, realizado en 342 pacientes sin respuesta clínica al lercanidipino 10 mg (definidos como pacientes con presión arterial diastólica sentados entre 95 y 114 mm Hg y presión arterial sistólica sentados entre 140 y 189 mm Hg), tras 12 semanas de terapia doble ciego, la reducción residual de la presión arterial sistólica en posición sentado con la combinación de enalapril 10 mg y lercanidipino 10 mg fue 5,4 mm Hg mayor que con lercanidipino 10 mg solo (-7,7 mm Hg frente a -2,3 mm Hg, p < 0,001). Además, la reducción residual de la presión arterial diastólica en posición sentado fue 2,8 mm Hg mayor con la combinación que con la monoterapia (-7,1 mm Hg frente a -4,3 mm Hg, p < 0,001). La proporción de pacientes con respuesta clínica fue significativamente mayor con el tratamiento combinado que con la monoterapia: 41 % frente a 24 % (p < 0,001) para la presión arterial sistólica sentados y 35 % frente a 24 % (p = 0,032) para la presión arterial diastólica sentados. Con la combinación de fármacos, en comparación con la monoterapia, se observó con mayor frecuencia la normalización de la presión arterial sistólica (39 % frente a 22 %, p < 0,001) y diastólica en posición sentado (29 % frente a 19 %, p = 0,023). Durante la fase abierta de seguimiento de este estudio, se permitió aumentar la dosis de enalapril hasta 20 mg en combinación con 10 mg de lercanidipino, siempre que los valores de presión arterial fueran > 140/90 mm Hg: la dosis se aumentó en 133 de 221 pacientes, y tras el aumento, la presión arterial diastólica sentados se normalizó en ⅓ de los pacientes.

Lercamen® AIT 10/20.

En un estudio clínico adicional de fase III, controlado y doble ciego, realizado en 327 pacientes sin respuesta clínica al enalapril 20 mg (definidos como pacientes con presión arterial diastólica sentados entre 95 y 114 mm Hg y presión arterial sistólica sentados entre 140 y 189 mm Hg), la reducción residual de la presión arterial sistólica en posición sentado con la combinación de enalapril 20 mg y lercanidipino 10 mg fue significativamente mayor que con la monoterapia (-9,8 mm Hg frente a -6,7 mm Hg, p = 0,013). Una diferencia similar se observó en la reducción residual de la presión arterial diastólica sentados (-9,2 mm Hg frente a -7,5 mm Hg, p = 0,015). La proporción de pacientes con respuesta clínica no fue significativamente mayor con el tratamiento combinado que con la monoterapia: 53 % frente a 43 % (p = 0,076) para la presión arterial diastólica sentados y 41 % frente a 33 % (p = 0,116) para la presión arterial sistólica sentados. En un porcentaje ligeramente mayor de pacientes que recibieron la combinación de fármacos, se observó la normalización de la presión arterial diastólica (48 % frente a 37 %, p = 0,055) y sistólica sentados (33 % frente a 28 %, p = 0,325) en comparación con la monoterapia.

Farmacocinética.

No se observó interacción farmacocinética al administrar conjuntamente enalapril y lercanidipino.

Enalapril.

Absorción.

Tras la administración oral, el enalapril se absorbe rápidamente y su concentración máxima en suero se alcanza en aproximadamente 1 hora. Según el contenido urinario de enalapril, el grado de absorción tras la administración oral en forma de maleato de enalapril es aproximadamente del 60 %. La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal no afecta la absorción del enalapril tras la administración oral.

Distribución.

Tras la absorción, el enalapril administrado por vía oral se hidroliza rápidamente y extensivamente a enalaprilato, un potente inhibidor de la ECA. El pico de concentración sérica se observa aproximadamente a las 4 horas tras la administración oral de maleato de enalapril. La semivida efectiva del enalaprilato tras la administración múltiple oral de enalapril es de 11 horas. En individuos con función renal normal, la concentración sérica de equilibrio de enalaprilato se alcanza tras 4 días de tratamiento. A concentraciones superiores al umbral terapéutico, el enalaprilato se une a proteínas plasmáticas en un porcentaje que no supera el 60 %.

Biotransformación.

Además de su conversión a enalaprilato, no hay datos sobre un metabolismo significativo del enalapril.

Eliminación.

La eliminación del enalaprilato ocurre principalmente por vía renal. El componente principal en la orina es el enalaprilato (aproximadamente el 40 % de la dosis administrada) y enalapril sin cambios (aproximadamente el 20 %).

Disfunción renal.

La exposición al enalapril y al enalaprilato aumenta en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 40–60 ml/min), el estado estable del AUC de enalaprilato fue aproximadamente dos veces mayor que en pacientes con función renal normal tras la administración de 5 mg una vez al día. En la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min), el AUC aumentó aproximadamente ocho veces. El período efectivo de semivida del enalaprilato tras la administración múltiple de maleato de enalapril se prolonga con este grado de insuficiencia renal, y el tiempo para alcanzar el estado de equilibrio aumenta (véase la sección «Posología y forma de administración»). El enalaprilato puede eliminarse del torrente sanguíneo mediante hemodiálisis. El aclaramiento dialítico es de 62 ml/min.

Lactancia.

Entre 4 y 6 horas tras la administración oral de 20 mg del fármaco, la concentración máxima de enalapril en la leche materna de cinco mujeres posparto fue en promedio de 1,7 µg/l (rango de 0,54 a 5,9 µg/l). El valor promedio de los picos de concentración de enalaprilato fue de 1,7 µg/l (rango de 1,2 a 2,3 µg/l); los picos de concentración ocurrieron en momentos diferentes durante 24 horas. Según los datos sobre el nivel de concentración máxima en la leche materna, se considera que un recién nacido alimentado exclusivamente con leche materna recibe no más del 0,16 % del fármaco respecto a la dosis materna ajustada por kg de peso. En una mujer que tomó 10 mg de enalapril por vía oral al día durante 11 meses, el pico de concentración de enalapril (2 µg/l) se observó aproximadamente 4 horas tras la dosis, y el pico de concentración de enalaprilato (0,75 µg/l) se alcanzó aproximadamente 9 horas tras la dosis. La cantidad total diaria de enalapril en la leche materna fue de 1,44 µg/l y de enalaprilato 0,63 µg/l, respectivamente. Cuatro horas tras la administración de una dosis única de enalapril 5 mg en una paciente y de enalapril 10 mg en dos pacientes, el nivel de enalaprilato en la leche materna estuvo por debajo del límite de detección (< 0,2 µg/l); los niveles de enalapril no fueron determinados.

Lercanidipino.

Absorción.

El lercanidipino se absorbe completamente tras la administración oral, y la concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente entre 1,5 y 3 horas.

Los dos enantiómeros del lercanidipino mostraron perfiles idénticos en plasma: el tiempo de concentración máxima es idéntico, y la concentración máxima en plasma y el AUC son aproximadamente 1,2 veces mayores para el enantiómero (S). La semivida de eliminación de ambos enantiómeros es principalmente similar. No se observa interconversión in vivo entre los dos enantiómeros.

Debido al intenso metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad absoluta del lercanidipino administrado por vía oral en ayunas es aproximadamente del 10 %. Sin embargo, la biodisponibilidad en voluntarios sanos en ayunas disminuye a ⅓ del valor mencionado anteriormente.

La disponibilidad del lercanidipino oral aumenta cuatro veces si se administra 2 horas tras una comida rica en grasas. Por tanto, el medicamento debe tomarse antes de las comidas.

Distribución.

La distribución desde el plasma a tejidos y órganos es rápida y extensa.

El grado de unión a proteínas plasmáticas del lercanidipino supera el 98 %. Dado que los niveles de proteínas en pacientes con disfunción renal o hepática grave están disminuidos, el contenido de fracciones libres de lercanidipino puede ser mayor.

Biotransformación.

El lercanidipino se metaboliza extensamente por la enzima CYP3A4; no se detectan compuestos relacionados en orina ni heces. Se transforma principalmente en metabolitos inactivos y aproximadamente el 50 % de la dosis se excreta por orina.

Experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos demostraron que el lercanidipino inhibe ligeramente dos enzimas, CYP3A4 y CYP2D6, a concentraciones 160 y 40 veces superiores, respectivamente, a sus concentraciones máximas en plasma alcanzadas tras la dosis de 20 mg.

Además, estudios de interacción en humanos mostraron que el lercanidipino no modifica los niveles plasmáticos de midazolam (un sustrato típico de CYP3A4) ni de metoprolol (un sustrato típico de CYP2D6). Por tanto, no se espera que el lercanidipino modifique la biotransformación de fármacos que se metabolizan mediante CYP3A4 o CYP2D6 cuando se administra en dosis terapéuticas.

Eliminación.

La eliminación ocurre principalmente mediante biotransformación. El período terminal medio de semivida es de 8–10 horas; debido a su alta afinidad por membranas lipídicas, la actividad terapéutica se prolonga hasta 24 horas. Tras la administración repetida, no se observó acumulación.

Linealidad/no linealidad.

La concentración de lercanidipino en plasma tras la administración oral no es directamente proporcional a la dosis (cinética no lineal). Tras la administración de 10, 20 o 40 mg, las concentraciones máximas observadas en plasma fueron en relación 1:3:8, y las áreas bajo la curva farmacocinética «tiempo-concentración» en plasma en relación 1:4:18, lo que sugiere una saturación progresiva del metabolismo en el primer paso. Por tanto, la disponibilidad aumenta con la dosis.

Información adicional sobre poblaciones especiales.

Se ha demostrado que la farmacocinética del lercanidipino en pacientes de edad avanzada y en pacientes con disfunción renal o hepática leve o moderada es similar a la observada en la población general de pacientes. En pacientes con disfunción renal grave o en aquellos sometidos a sesiones de diálisis, las concentraciones del fármaco fueron más altas (aproximadamente 70 %). En pacientes con afectación hepática moderada o grave, la biodisponibilidad sistémica del lercanidipino probablemente aumenta, ya que el fármaco generalmente se metaboliza extensivamente en el hígado.

Datos preclínicos de seguridad.

Combinación de enalapril y lercanidipino.

La posible toxicidad del fármaco combinado de enalapril y lercanidipino se estudió en ratas: el fármaco se administró por vía oral durante 3 meses, y se realizaron dos pruebas de genotoxicidad. El perfil toxicológico del fármaco combinado no difirió de los perfiles de sus dos componentes cuando se administraron por separado.

Existen datos relevantes por separado para los dos componentes: enalapril y lercanidipino.

Enalapril.

Los datos preclínicos obtenidos en estudios tradicionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis múltiples, genotoxicidad y carcinogenicidad no revelan ningún riesgo especial para el ser humano.

Los datos de estudios de toxicidad reproductiva permiten suponer que el enalapril no afecta la fertilidad ni el funcionamiento del sistema reproductivo en ratas, ni ejerce efecto teratogénico. En el estudio, el fármaco se administró a hembras de rata antes del apareamiento y durante el embarazo; durante la lactancia se observó una mortalidad aumentada en la descendencia. Se demostró que el fármaco atraviesa la placenta y se excreta en la leche. Se ha demostrado que los fármacos de la clase de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina tienen efectos adversos sobre el desarrollo tardío del feto, lo que puede provocar muerte, malformaciones congénitas del cráneo. Además, se ha informado de fetotoxicidad, retraso del desarrollo intrauterino y persistencia del conducto arterioso. Estos trastornos del desarrollo pueden explicarse parcialmente por el efecto directo de los inhibidores de la ECA sobre el sistema renina-angiotensina fetal, y parcialmente por isquemia relacionada con la hipotensión materna, así como por una disminución del flujo sanguíneo placentario y una reducción en el suministro de oxígeno y nutrientes al feto.

Lercanidipino.

Los datos obtenidos en estudios preclínicos estándar de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis múltiples, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad reproductiva indican la ausencia de riesgos especiales para el ser humano.

Los efectos significativos observados en estudios prolongados en ratas y perros estuvieron directa o indirectamente relacionados con el efecto conocido de altas dosis de antagonistas del calcio, es decir, consecuencia de una actividad farmacodinámica excesivamente alta.

El tratamiento con lercanidipino no afectó la fertilidad ni el funcionamiento general del sistema reproductivo en ratas, aunque la administración de dosis altas provocó la muerte de la descendencia en los períodos pre y posimplantación, así como un retraso en el desarrollo intrauterino. En estudios en ratas y conejos no se observó efecto teratogénico del lercanidipino, aunque en estudios animales se ha demostrado la teratogenicidad de otros fármacos de la serie de dihidropiridinas. La administración de dosis altas de lercanidipino (12 mg/kg/día) durante el parto puede provocar distocia.

No se han estudiado el proceso de distribución del lercanidipino y/o sus metabolitos en organismos de animales gestantes ni su penetración en la leche.

Características clínicas.

Indicaciones.

Lerкамen® ARA 10/10:

tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes en los que la presión arterial no está suficientemente controlada con monoterapia de lercanidipino clorhidrato en dosis de 10 mg. No se debe iniciar el tratamiento de la hipertensión arterial directamente con el medicamento combinado Lerкамen® ARA 10/10.

Lerкамen® ARA 10/20:

tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes en los que la presión arterial no está suficientemente controlada con monoterapia de maleato de enalapril en dosis de 20 mg. No se debe iniciar el tratamiento de la hipertensión arterial directamente con el medicamento combinado Lerкамen® ARA 10/20.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a cualquier inhibidor de la ECA o bloqueadores de los canales de calcio del grupo dihidropiridínico, así como a cualquiera de los excipientes (véase la sección «Composición»).
• Antecedentes de angioedema debido a tratamiento previo con un inhibidor de la ECA.
• Angioedema hereditario o idiópatico.
• Embarazo o intención de embarazo (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Obstrucción del flujo sanguíneo desde el ventrículo izquierdo.
• Insuficiencia cardíaca congestiva no tratada.
• Angina inestable o infarto de miocardio en el último mes.
• Insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min), incluyendo pacientes en hemodiálisis.
• Insuficiencia hepática grave.
• Uso concomitante con:
• inhibidores potentes del CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• ciclosporina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• pomelo o zumo de pomelo (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Uso simultáneo en combinación con terapia de sacubitrilo/valsartán. No se debe iniciar el tratamiento con enalapril antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).
• El uso simultáneo del medicamento Lerкамen® ARA con medicamentos que contienen aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La acción antihipertensiva del medicamento Lerкамen® ARA puede potenciarse por otros medicamentos que reducen la presión arterial, como diuréticos, betabloqueadores, alfa-bloqueadores y otras sustancias.

Además, se observan las siguientes interacciones con cada uno de los principios activos de este medicamento.

Maleato de enalapril.

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema.

El uso simultáneo de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicado, ya que aumenta el riesgo de angioedema (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

El uso concomitante de inhibidores de la ECA con racadotril, inhibidores del mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina puede aumentar el riesgo de angioedema (véase la sección «Precauciones de uso»).

Bloqueo doble del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Los datos de estudios clínicos muestran que el bloqueo doble del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), asociado al uso simultáneo de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren, conduce a un aumento de la frecuencia de eventos adversos, tales como hipotensión, hiperaldosteronemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo agente que actúa sobre el SRAA (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos salinos que contienen potasio.

Generalmente, los niveles de potasio permanecen dentro de lo normal, pero en algunos pacientes que reciben enalapril puede observarse hiperpotasemia. Los diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos que contienen potasio o sustancias que contienen sales de potasio pueden provocar un aumento significativo de la concentración de potasio en suero. Se debe tener precaución al usar enalapril concomitantemente con otros medicamentos que aumentan el contenido de potasio en suero, como trimetoprim o cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que el trimetoprim actúa como un diurético ahorrador de potasio, similar al amilorida. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de enalapril con los medicamentos mencionados anteriormente. Si estos medicamentos se prescriben conjuntamente debido a hipokalemia demostrada, deben usarse con precaución y bajo control frecuente de los niveles de potasio en suero (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ciclosporina.

El uso simultáneo de inhibidores de la ECA y ciclosporina puede provocar hiperpotasemia. Se recomienda controlar el nivel de potasio en suero sanguíneo.

Heparina.

El uso simultáneo de inhibidores de la ECA y heparina puede provocar hiperpotasemia. Se recomienda controlar el nivel de potasio en suero sanguíneo.

Diuréticos (tiazídicos y diuréticos de asa).

El tratamiento previo con dosis altas de diuréticos puede provocar una disminución del volumen sanguíneo circulante y un riesgo de hipotensión arterial al iniciar el tratamiento con enalapril (véase la sección «Precauciones de uso»). Los efectos hipotensivos pueden reducirse mediante la suspensión de los diuréticos, el aumento de la ingesta de sal o líquidos, o el uso de una dosis baja inicial de enalapril.

Otros antihipertensivos.

El uso concomitante de estos medicamentos puede potenciar el efecto hipotensor de enalapril. El uso concomitante con nitroglicerina y otros nitratos o vasodilatadores puede provocar una disminución adicional de la presión arterial.

Litio.

Durante el uso concomitante de litio con inhibidores de la ECA se ha observado un aumento reversible de la concentración de litio en suero y un aumento de sus efectos tóxicos. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar la concentración de litio y, por lo tanto, potenciar los efectos tóxicos del litio al usarse simultáneamente con inhibidores de la ECA. Por lo tanto, no se recomienda el uso de enalapril con medicamentos que contienen litio, pero si su uso simultáneo es necesario, se requiere un monitoreo cuidadoso de los niveles de litio en suero (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos/agentes narcóticos.

El uso concomitante de algunos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede provocar una disminución adicional de la presión arterial (véase la sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroides, incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2.

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), pueden reducir la eficacia de los diuréticos y otros antihipertensivos. Por lo tanto, la acción antihipertensiva de los antagonistas de los receptores de angiotensina II o inhibidores de la ECA puede reducirse al usarse simultáneamente con AINE, incluyendo inhibidores selectivos de COX-2.

El uso conjunto de AINE (incluyendo inhibidores selectivos de COX-2) y antagonistas de los receptores de angiotensina II o inhibidores de la ECA se asocia con un efecto aditivo en cuanto al aumento de la concentración de potasio en suero y puede provocar un deterioro de la función renal. Generalmente, estos efectos son reversibles. En casos raros, puede desarrollarse insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes de edad avanzada o deshidratados, incluyendo aquellos que reciben terapia con diuréticos). Por lo tanto, la administración conjunta de estos medicamentos debe prescribirse con precaución, especialmente en pacientes con alteración de la función renal. Los pacientes deben recibir una cantidad adecuada de líquidos. Tras el inicio de la terapia combinada y posteriormente, la función renal debe controlarse periódicamente.

Medicamentos de oro.

Al usar simultáneamente inhibidores de la ECA, incluyendo enalapril, con medicamentos de oro administrados por vía inyectable (tiomalato de sodio), se han notificado reacciones raras similares a la nitritación, acompañadas de síntomas como sofocos, náuseas, vómitos e hipotensión arterial.

Simpaticomiméticos.

Los simpaticomiméticos pueden disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Agentes antidiabéticos.

Estudios epidemiológicos han sugerido que el uso de inhibidores de la ECA junto con agentes antidiabéticos (insulina, fármacos hipoglucemiantes orales) puede provocar una disminución del nivel de glucosa en sangre con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con alteración de la función renal (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Alcohol.

El alcohol potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA.

Ácido acetilsalicílico, trombolíticos y betabloqueadores.

El uso simultáneo de enalapril con ácido acetilsalicílico (en dosis cardiológicas), trombolíticos y betabloqueadores no representa peligro.

Lercanidipino.

Uso simultáneo contraindicado.

Inhibidores del CYP3A4.

Se sabe que el lercanidipino es metabolizado por la enzima CYP3A4, por lo que los inhibidores del CYP3A4 administrados simultáneamente pueden afectar el metabolismo y la excreción del lercanidipino.

En un estudio de interacción con ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A4, se observó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de lercanidipino (un aumento 15 veces mayor del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) y un aumento 8 veces mayor de la Cmáx del eutómero S-lorcánidipino).

La combinación de lercanidipino con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina, claritromicina) está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Ciclosporina.

Tras el uso conjunto se observó un aumento de las concentraciones plasmáticas tanto de lercanidipino como de ciclosporina. Un estudio realizado con voluntarios sanos jóvenes mostró que al administrar ciclosporina 3 horas después de la toma de lercanidipino, el nivel de lercanidipino en plasma no cambia, pero el AUC de ciclosporina aumenta un 27 %. Con el uso simultáneo de lercanidipino y ciclosporina se observó un aumento 3 veces mayor del nivel de lercanidipino en plasma y un aumento del AUC de ciclosporina del 21 %.

No se deben usar ciclosporina y lercanidipino conjuntamente (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pomelo o zumo de pomelo.

Como en otros dihidropiridínicos, el metabolismo del lercanidipino se ralentiza por el pomelo o el zumo de pomelo, con un aumento subsiguiente de la biodisponibilidad sistémica del lercanidipino y una potenciación del efecto hipotensor.

No se debe tomar lercanidipino junto con pomelo o zumo de pomelo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Uso simultáneo no recomendado.

Inductores del CYP3A4.

Debe tenerse precaución al usar lercanidipino concomitantemente con inductores del CYP3A4, como medicamentos anticonvulsivantes (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) y rifampicina, ya que la acción antihipertensiva del lercanidipino puede reducirse, y es necesario controlar con mayor frecuencia de lo habitual el nivel de presión arterial (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alcohol.

Se debe abstenerse del consumo de alcohol, ya que puede potenciar el efecto vasodilatador de los medicamentos antihipertensivos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Medidas de seguridad, incluyendo ajuste de dosis.

Sustratos del CYP3A4.

Debe tenerse precaución al prescribir lercanidipino concomitantemente con otros sustratos del CYP3A4, como terfenadina, astemizol, antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, quinidina, sotalol).

Midazolam.

En voluntarios de edad avanzada, el uso concomitante oral de midazolam en dosis de 20 mg potenció la absorción de lercanidipino (aproximadamente un 40 %), pero redujo la velocidad de absorción (el tmax aumentó de 1,75 a 3 horas). La concentración de midazolam no cambió.

Metoprolol.

El uso simultáneo de lercanidipino y metoprolol (un betabloqueador que se elimina principalmente por el hígado) no mostró cambios en la biodisponibilidad del metoprolol, mientras que la biodisponibilidad del lercanidipino disminuyó un 50 %. Este efecto puede deberse a una reducción del flujo sanguíneo hepático provocado por los betabloqueadores, y por lo tanto, podría ocurrir también con otros medicamentos de esta clase. Por lo tanto, el lercanidipino puede usarse de forma segura concomitantemente con betabloqueadores, aunque puede ser necesario ajustar la dosis.

Digitalis.

El uso simultáneo de 20 mg de lercanidipino en pacientes que tomaban metildigoxina de forma continua no mostró ninguna interacción farmacocinética. Sin embargo, se observó un aumento de la Cmáx (valor máximo medio) de digoxina en un 33 %, sin cambios significativos en el AUC (área bajo la curva) ni en el aclaramiento renal. Los pacientes que usan simultáneamente lercanidipino y digoxina deben estar bajo control estricto por posibles signos clínicos de intoxicación por digoxina.

Uso simultáneo con otros medicamentos.

Fluoxetina.

Un estudio de interacción entre lercanidipino y fluoxetina como inhibidor del CYP2D6 y CYP3A4, realizado con voluntarios sanos de 65±7 años (media ± desviación estándar), no mostró modificaciones clínicamente significativas en la farmacocinética del lercanidipino.

Cimetidina.

El uso concomitante de cimetidina en dosis de 800 mg al día no provoca cambios significativos en los niveles plasmáticos de lercanidipino, pero se requiere precaución al usar dosis mucho más altas de cimetidina, ya que la biodisponibilidad, y por lo tanto el efecto hipotensor del lercanidipino, podrían aumentar.

Simvastatina.

Cuando se administró repetidamente lercanidipino en dosis de 20 mg simultáneamente con 40 mg de simvastatina, el AUC de lercanidipino cambió ligeramente, mientras que el AUC de simvastatina aumentó hasta un 56 % y el AUC de su metabolito principal, el ácido β-hidroxibutírico, hasta un 28 %. Es poco probable que estos cambios sean clínicamente significativos. No se espera interacción si se toma lercanidipino por la mañana y simvastatina por la noche, como se ha demostrado para medicamentos de este grupo.

Warfarina.

El uso concomitante de lercanidipino en dosis de 20 mg en ayunas en voluntarios sanos no alteró la farmacocinética de warfarina.

Diuréticos e inhibidores de la ECA.

El lercanidipino puede usarse de forma segura junto con diuréticos e inhibidores de la ECA.

Otros medicamentos que afectan la presión arterial.

Como con otros medicamentos antihipertensivos, puede observarse un aumento del efecto hipotensor al usar lercanidipino concomitantemente con otros medicamentos que afectan la presión arterial, como alfa-bloqueadores usados para tratar síntomas urinarios, antidepresivos tricíclicos y neurolépticos. Por otro lado, puede observarse una disminución del efecto hipotensor al usarlo simultáneamente con corticosteroides.

Pacientes pediátricos.

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con adultos.

Características de uso.

Hipotensión arterial sintomática.

La hipotensión arterial sintomática rara vez se observa en pacientes con hipertensión arterial no complicada. En el tratamiento con enalapril de pacientes con hipertensión arterial, el riesgo de hipotensión sintomática aumenta si existe un desequilibrio hidroelectrolítico y pérdida de líquidos, por ejemplo, tras tratamiento con diuréticos, dieta con restricción de sal, diálisis, diarrea o vómitos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En pacientes con insuficiencia cardíaca (con o sin insuficiencia renal asociada) se ha observado hipotensión arterial sintomática. Esta ocurre más frecuentemente en pacientes con insuficiencia cardíaca más grave, relacionada con el uso de dosis altas de diuréticos de asa, hiponatremia o alteración de la función renal. El tratamiento de estos pacientes debe iniciarse bajo supervisión médica, y debe continuar dicha supervisión durante los cambios de dosis de enalapril y/o del diurético. Las mismas recomendaciones se aplican a pacientes con enfermedad isquémica cardíaca o patología cerebrovascular, en quienes una reducción excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular agudo.

En caso de hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición supina y, si es necesario, administrarse una infusión intravenosa de solución fisiológica. La hipotensión reversible no constituye una contraindicación para la continuación del tratamiento, que puede proseguir una vez que la presión arterial haya aumentado tras la reposición del volumen.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca y presión arterial normal o baja, el enalapril puede provocar una disminución adicional de la presión arterial. Este efecto es esperado y generalmente no justifica la interrupción del tratamiento. Si la hipotensión arterial se vuelve sintomática, puede ser necesario reducir la dosis y/o suspender el diurético y/o el enalapril.

Síndrome del seno enfermo.

Lercanidipino debe administrarse con precaución a pacientes con síndrome del seno enfermo si no se ha implantado un marcapasos.

Alteración de la función del ventrículo izquierdo.

Aunque estudios hemodinámicos controlados no han mostrado alteraciones en la función ventricular, debe usarse con precaución en pacientes con alteración de la función del ventrículo izquierdo.

Enfermedad cardíaca isquémica.

Se ha sugerido que el uso de ciertos fármacos dihidropiridínicos de acción corta puede asociarse con un mayor riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedad cardíaca isquémica. Aunque lercanidipino es un fármaco de acción prolongada, debe tenerse precaución al administrarlo a estos pacientes.

En casos raros, el uso de ciertos fármacos dihidropiridínicos puede provocar dolor precordial o angina de pecho. Muy raramente, en pacientes con angina de pecho preexistente, puede aumentar la frecuencia, duración y gravedad de los episodios. Pueden ocurrir casos aislados de infarto de miocardio (véase la sección «Reacciones adversas»).

Uso en alteración de la función renal.

Se requiere especial precaución al administrar enalapril a pacientes con disfunción renal leve o moderada. Parte del seguimiento rutinario en estos pacientes incluye controles programados de los niveles séricos de potasio y creatinina. Los informes sobre insuficiencia renal asociada con enalapril se refieren principalmente a pacientes con insuficiencia cardíaca grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal. Si se diagnostica a tiempo y se trata adecuadamente, la insuficiencia renal inducida por enalapril es reversible. En algunos pacientes con hipertensión arterial sin enfermedad renal previa, la combinación de enalapril con un diurético puede provocar un aumento de la urea y la creatinina en sangre. Puede ser necesario reducir la dosis de enalapril y/o suspender el diurético. En tales casos, debe considerarse la posibilidad de estenosis de la arteria renal (véase la sección «Características de uso. Hipertensión renovascular»).

Hipertensión renovascular.

El uso de inhibidores de la ECA en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o de la arteria renal de un único riñón funcional aumenta el riesgo de hipotensión arterial e insuficiencia renal. En estos casos, la alteración de la función renal puede presentarse con cambios mínimos en la concentración sérica de creatinina. El tratamiento de estos pacientes debe iniciarse bajo supervisión médica directa, con dosis bajas y ajuste cuidadoso de la dosis, y debe controlarse la función renal.

Trasplante renal.

No existe experiencia con el uso de lercanidipino y enalapril en pacientes que han recibido recientemente un trasplante renal. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Lercamen® ACF en estos pacientes.

Insuficiencia hepática.

El efecto antihipertensivo de lercanidipino puede potenciarse en pacientes con alteración de la función hepática. Rara vez, con el uso de inhibidores de la ECA, se ha observado un síndrome que comienza con ictericia colestásica o hepatitis que progresa rápidamente a necrosis hepática fulminante, a veces con resultado fatal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. Los pacientes que desarrollen ictericia o un aumento significativo de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con inhibidores de la ECA deben suspender el fármaco y recibir tratamiento adecuado.

Diálisis peritoneal.

La administración de lercanidipino se ha asociado con turbidez del dializado en pacientes sometidos a diálisis peritoneal. Esta turbidez se debe a una concentración elevada de triglicéridos en el dializado de descarga. Aunque el mecanismo de este fenómeno no está claro, la turbidez desaparece poco después de suspender lercanidipino. Esta característica debe tenerse en cuenta, ya que la turbidez del dializado puede interpretarse erróneamente como peritonitis infecciosa, lo que podría llevar a hospitalización innecesaria y tratamiento antibiótico empírico.

Neutropenia/agranulocitosis.

En pacientes que toman inhibidores de la ECA se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. La neutropenia ocurre raramente en pacientes con función renal normal y sin factores de riesgo especiales. El enalapril debe usarse con especial precaución en pacientes con colagenosis vascular, en tratamiento con inmunosupresores, alopurinol, procaínamida o con varios de estos factores de riesgo, especialmente si existe alteración previa de la función renal. En algunos pacientes se han desarrollado infecciones graves resistentes a antibióticos. En pacientes tratados con enalapril y con estos factores de riesgo, se recomienda controlar periódicamente el recuento leucocitario, y los pacientes deben ser instruidos para informar al médico sobre cualquier signo de infección.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico.

Durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, especialmente con enalapril, se han notificado casos de edema angioneurótico de cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe. Este edema puede desarrollarse en cualquier momento durante el tratamiento. En tal caso, debe suspenderse inmediatamente el enalapril; el paciente debe permanecer bajo supervisión médica hasta la desaparición completa de todos los síntomas. Incluso si el edema afecta solo a la lengua, sin insuficiencia respiratoria asociada, se requiere observación prolongada, ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides puede ser insuficiente.

En casos raros se han notificado muertes relacionadas con edema de glotis o lengua. En caso de edema de lengua, glotis o laringe, existe un riesgo elevado de obstrucción de las vías respiratorias, especialmente en pacientes que han sido sometidos a cirugía de las vías respiratorias.

Si el edema afecta a la lengua, glotis o laringe y puede provocar obstrucción de las vías respiratorias, debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado, que puede incluir la administración subcutánea de adrenalina al 1:1000 (0,3 ml – 0,5 ml) y/o medidas para asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias.

En individuos de raza negra se han observado casos más frecuentes de edema angioneurótico en comparación con otros pacientes que reciben inhibidores de la ECA.

Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico de otra etiología pertenecen al grupo de riesgo elevado para esta complicación al recibir inhibidores de la ECA (véase la sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de enalapril. El tratamiento con enalapril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véase las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (por ejemplo, edema de vías respiratorias o lengua con o sin alteración respiratoria) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptina en pacientes que ya toman inhibidores de la ECA.

Reacciones anafilactoides durante la terapia de desensibilización contra el veneno de himenópteros.

Reacciones anafilactoides potencialmente mortales rara vez ocurren durante el uso de inhibidores de la ECA y la terapia de desensibilización concomitante contra el veneno de himenópteros. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el inhibidor de la ECA antes de iniciar la terapia de desensibilización.

Reacciones anafilactoides durante el aferésis de lipoproteínas de baja densidad (LDL).

Reacciones anafilactoides potencialmente mortales rara vez ocurren durante el uso de inhibidores de la ECA y el aferésis de LDL con dextrano sulfato. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el inhibidor de la ECA antes de cada procedimiento de aferésis.

Hipoglucemia.

En pacientes con diabetes que reciben antidiabéticos orales o insulina, es necesario un control cuidadoso de la hipoglucemia al iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA, especialmente durante el primer mes de terapia combinada (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tos.

Se han notificado casos de tos durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Habitualmente, la tos es no productiva y cesa tras la suspensión del fármaco. La tos inducida por inhibidores de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.

Intervenciones quirúrgicas/anestesia.

Durante cirugías mayores o anestesia con agentes que provocan hipotensión arterial, el enalapril bloquea la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina. Si se produce hipotensión arterial explicada por estos mecanismos de interacción, puede corregirse aumentando el volumen de líquidos.

Potasio sérico.

Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperpotasemia, ya que inhiben la liberación de aldosterona. Este efecto es generalmente leve en pacientes con función renal normal. Sin embargo, en pacientes con alteración de la función renal y/o en aquellos que toman suplementos de potasio (incluyendo sustitutos salinos), diuréticos ahorradores de potasio, trimetoprim o co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), y especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de la angiotensina, puede desarrollarse hiperpotasemia. Los diuréticos ahorradores de potasio y los bloqueadores de los receptores de la angiotensina deben usarse con precaución en pacientes que toman inhibidores de la ECA, y debe controlarse el nivel sérico de potasio y la función renal (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Litio.

La combinación de litio y enalapril generalmente no se recomienda (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Existen evidencias de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskireno aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, el bloqueo dual del SRAA con la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskireno no se recomienda (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»).

Si la terapia con bloqueo dual es absolutamente necesaria, debe realizarse solo bajo supervisión de un especialista, con observación cuidadosa de la función renal, electrolitos séricos y presión arterial.

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II no está indicada en pacientes con nefropatía diabética.

Inductores del CYP3A4.

Los inductores del CYP3A4, como los anticonvulsivantes (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina) y la rifampicina, pueden reducir los niveles séricos de lercanidipino, por lo que la eficacia de lercanidipino puede ser menor de lo esperado (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Diferencias étnicas.

Como con otros inhibidores de la ECA, en pacientes de raza negra el efecto antihipertensivo de enalapril puede ser menos pronunciado que en pacientes de otras razas, posiblemente debido a una mayor prevalencia de niveles bajos de renina en esta población.

Embarazo.

El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento con este medicamento, debe suspenderse inmediatamente y reemplazarse por otro medicamento permitido durante el embarazo.

Lactancia.

Lercamen® ACF no se recomienda durante la lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Pediatría.

La seguridad y eficacia de este medicamento combinado no han sido demostradas en niños en estudios controlados.

Alcohol.

Debe evitarse el consumo de alcohol, ya que puede potenciar el efecto antihipertensivo vasodilatador de los medicamentos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Lactosa.

Este medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o alteración en la absorción de glucosa-galactosa.

Sodio.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Enalapril.

El uso de inhibidores de la ECA (enalapril) no se recomienda durante el primer trimestre del embarazo (véase la sección «Características de uso»). El uso de inhibidores de la ECA (enalapril) está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (véase las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo teratogénico asociado con el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no permiten sacar conclusiones definitivas; sin embargo, no puede descartarse un ligero aumento del riesgo. A las pacientes que planean quedar embarazadas se les debe cambiar a un tratamiento alternativo con antihipertensivos cuyo perfil de seguridad esté bien establecido durante el embarazo, excepto cuando el tratamiento con inhibidores de la ECA se considere necesario. Al diagnosticarse el embarazo, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA y, si es necesario, iniciarse un tratamiento alternativo.

El uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo provoca efectos feto-tóxicos en humanos (alteración de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperpotasemia) (véase la sección « Datos de seguridad preclínicos»). En la madre puede desarrollarse oligohidramnios, probablemente como manifestación de la disminución de la función renal fetal; esto puede provocar contracturas de extremidades, deformidades craneofaciales e hipoplasia pulmonar. Si se usa un inhibidor de la ECA a partir del segundo trimestre del embarazo, debe realizarse ecografía a las pacientes para evaluar la función renal y el estado de los huesos del cráneo. Los recién nacidos cuyas madres hayan tomado inhibidores de la ECA deben observarse por hipotensión arterial (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Lercanidipino.

No hay datos sobre el uso de lercanidipino en mujeres embarazadas. En estudios en animales no se observaron efectos teratogénicos (véase la sección «Datos de seguridad preclínicos»), aunque tales efectos se han observado con otras sustancias dihidropiridínicas.

No se recomienda el uso de lercanidipino en mujeres embarazadas o en mujeres en edad fértil que no usen un método anticonceptivo eficaz (véase la sección «Características de uso»).

Combinación de enalapril y lercanidipino.

No hay datos suficientes o no existen datos sobre el uso de maleato de enalapril/clorhidrato de lercanidipino en mujeres embarazadas. Los estudios en animales son insuficientes para concluir sobre la toxicidad reproductiva (véase la sección «Datos de seguridad preclínicos»).

De acuerdo con lo anterior, el uso de Lercamen® ACF está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. Al diagnosticarse el embarazo, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento y, si es necesario, iniciarse un tratamiento alternativo.

Lactancia.

Enalapril.

Algunos datos farmacocinéticos muestran concentraciones muy bajas de enalapril en la leche materna (véase la sección «Farmacocinética»). Aunque las concentraciones mínimas de inhibidores de la ECA no tienen significado clínico, debido al riesgo hipotético de reacciones adversas en lactantes (efecto sobre el sistema cardiovascular y función renal), y por la falta de experiencia clínica suficiente, no se recomienda tratar con enalapril a pacientes que amamantan a recién nacidos prematuros o niños de las primeras semanas de vida. Durante la lactancia de lactantes mayores, el uso de Lercamen® ACF por la madre solo se permite en caso de necesidad extrema y bajo supervisión médica del lactante para detectar reacciones adversas.

Lercanidipino.

No hay datos sobre la excreción de lercanidipino/metabolitos en la leche materna. El riesgo para recién nacidos/lactantes no puede descartarse. Lercanidipino no debe usarse durante la lactancia.

Combinación de enalapril y lercanidipino.

De acuerdo con lo anterior, Lercamen® ACF no se recomienda durante la lactancia.

Fertilidad.

No hay datos clínicos sobre lercanidipino. Se han notificado casos en los que algunos pacientes que toman bloqueadores de canales de calcio presentaron alteraciones bioquímicas reversibles en la cabeza del espermatozoide, que podrían afectar negativamente la fertilización. En casos de fracasos repetidos en fertilización in vitro, y en ausencia de otras explicaciones, debe considerarse la posibilidad de que el uso de bloqueadores de canales de calcio haya sido la causa.

Capacidad para conducir vehículos y operar mecanismos.

Lercamen® ACF tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria. Sin embargo, debe tenerse precaución, ya que pueden presentarse mareos, astenia, fatiga y, en casos raros, somnolencia (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

Lercamen® AIF 10/10.

Si la presión arterial del paciente no está suficientemente controlada con monoterapia de clorhidrato de lercanidipino a una dosis de 10 mg, el tratamiento puede continuarse aumentando la dosis de clorhidrato de lercanidipino a 20 mg, o puede utilizarse el medicamento combinado Lercamen® AIF 10/10.

Se recomienda un ajuste individual de la dosis considerando los componentes del medicamento. En casos clínicamente aceptables, es posible un reemplazo directo de la monoterapia por el medicamento combinado con dosis fijas de sus componentes.

Lercamen® AIF 10/20.

Si la presión arterial del paciente no está suficientemente controlada con monoterapia de maleato de enalapril a una dosis de 20 mg, el tratamiento puede continuar con dosis más altas de maleato de enalapril, o puede utilizarse el medicamento combinado Lercamen® AIF 10/20.

Se recomienda un ajuste individual de la dosis considerando los componentes del medicamento. En casos clínicamente aceptables, es posible un reemplazo directo de la monoterapia por el medicamento combinado con dosis fijas de sus componentes.

Dosificación.

La dosis recomendada es un comprimido una vez al día, al menos 15 minutos antes de las comidas.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis depende del estado renal del paciente (véase la sección «Pacientes con alteración de la función renal»).

Pacientes con alteración de la función renal.

Lercamen® AIF está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o en pacientes sometidos a hemodiálisis (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con alteración leve o moderada de la función renal.

Pacientes con alteración de la función hepática.

Lercamen® AIF está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función hepática. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con alteración leve o moderada de la función hepática.

Vía de administración.

Precauciones durante la toma de este medicamento o al manipularlo:

• el medicamento debe tomarse preferiblemente por la mañana, al menos 15 minutos antes del desayuno;
• este medicamento no debe tomarse junto con zumo de pomelo (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Contraindicaciones»).

Niños.

No se recomienda el uso de Lercamen® AIF en niños para el tratamiento de la hipertensión arterial.

Sobredosis.

En el marco de la experiencia poscomercialización se han notificado varios casos de sobredosis intencionada que requirieron hospitalización tras la ingestión de enalapril/lercanidipino en dosis entre 100 y 1000 mg de cada sustancia. Los síntomas notificados (descenso de la presión sistólica, bradicardia, inquietud, somnolencia y dolor lateral) podrían deberse al uso concomitante de otros medicamentos en dosis elevadas (por ejemplo, betabloqueantes).

Síntomas de sobredosis de enalapril y lercanidipino por separado.

Las manifestaciones más evidentes de sobredosis de enalapril notificadas hasta la fecha son una hipotensión arterial significativa (que comienza aproximadamente seis horas después de la ingestión de las tabletas), bloqueo del sistema renina-angiotensina y estupor. En caso de sobredosis con inhibidores de la ECA pueden presentarse los siguientes síntomas: insuficiencia vascular aguda, alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos. Tras la ingestión de 300 mg y 440 mg de enalapril, los niveles séricos de enalaprilato fueron 100 y 200 veces superiores, respectivamente, a los niveles observados tras la administración de dosis terapéuticas.

Como con otros dihidropiridínicos, la sobredosis de lercanidipino provoca una marcada vasodilatación periférica con hipotensión significativa y taquicardia refleja. Sin embargo, en dosis muy elevadas puede perderse la selectividad periférica, lo que puede provocar bradicardia y efecto inotrópico negativo. Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con la sobredosis han sido hipotensión, mareo, cefalea y palpitaciones.

Tratamiento en caso de sobredosis de enalapril y lercanidipino por separado.

En caso de sobredosis de enalapril se recomienda la infusión intravenosa de solución fisiológica. Si se desarrolla hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal. Siempre que sea posible, se recomienda la infusión de angiotensina II y/o la administración intravenosa de catecolaminas. Si la asistencia se proporciona inmediatamente después de la ingestión de las tabletas, deben tomarse medidas para eliminar el maleato de enalapril del tracto gastrointestinal (por ejemplo, induciendo el vómito, lavado gástrico, administración de absorbentes o sulfato de sodio). El enalaprilato puede eliminarse del torrente circulatorio mediante hemodiálisis (véase la sección «Precauciones de uso»). En caso de bradicardia persistente, está indicado el tratamiento con marcapasos. Durante el tratamiento, deben monitorizarse continuamente los signos vitales, las concentraciones séricas de electrolitos y creatinina.

En caso de sobredosis con lercanidipino, la hipotensión clínicamente significativa requiere un soporte cardiovascular activo, que incluya monitorización frecuente de la función cardíaca y respiratoria, colocación del paciente en posición horizontal con las extremidades inferiores elevadas, y control del volumen circulante y la diuresis. Debido a la larga duración de la acción farmacológica de lercanidipino, es importante monitorizar el estado cardiovascular del paciente durante al menos 24 horas. Dado que el fármaco tiene una alta capacidad de unión a proteínas, es poco probable que la diálisis sea eficaz. Los pacientes con intoxicación esperada de grado moderado a grave deben mantenerse bajo observación estricta.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad.

La seguridad del medicamento Lercamen® AIT fue evaluada en cinco estudios clínicos controlados doble ciego y en dos fases abiertas de extensión a largo plazo. En total, 1141 pacientes recibieron Lercamen® AIT. Las reacciones adversas de esta terapia combinada corresponden a las reacciones adversas características de los componentes individuales del medicamento cuando se administran por separado. Las reacciones adversas que con mayor frecuencia ocurren durante el tratamiento con Lercamen® AIT son: tos (4,03 %), mareo (1,67 %) y cefalea (1,67 %).

Descripción breve de las reacciones adversas en forma de tabla.

En la tabla siguiente se muestran las reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos con Lercamen® AIT, clasificadas por órganos y sistemas de clasificación MedDRA y por frecuencia de aparición, y para las cuales existe una relación causal clara. La clasificación por frecuencia es la siguiente: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); y no conocidas (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático
No frecuente	Trombocitopenia
Raro	Disminución del nivel de hemoglobina
Alteraciones del sistema inmunitario
Raro	Hipersensibilidad
Alteraciones del metabolismo y de la nutrición
No frecuente	Hiperpotasemia
Alteraciones del estado psíquico
No frecuente	Sensación de ansiedad
Alteraciones del sistema nervioso
Frecuente	Vertigo, dolor de cabeza
No frecuente	Vertigo al levantarse
Alteraciones del oído y del laberinto
No frecuente	Vertigo
Raro	Zumbidos en los oídos
Alteraciones cardíacas
No frecuente	Taquicardia, palpitaciones
Alteraciones del sistema vascular
No frecuente	Alientos, hipotensión
Raro	Insuficiencia vascular aguda
Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y de la región torácica
Frecuente	Tos
Raro	Secura de garganta, dolor de orofaringe
Alteraciones gastrointestinales
No frecuente	Dolor abdominal, estreñimiento, náuseas
Raro	Dispepsia, edema de labios, enfermedad de la lengua, diarrea, sequedad de boca, gingivitis
Alteraciones hepáticas y de las vías biliares
No frecuente	Aumento de los niveles de ALT y AST
Alteraciones de la piel y de los tejidos subcutáneos
No frecuente	Eritema
Raro	Angioedema, edema facial, dermatitis, erupción cutánea, urticaria
Alteraciones del músculo esquelético y del tejido conjuntivo
No frecuente	Artalgia
Alteraciones renales y de las vías urinarias
No frecuente	Poliaquiuria
Raro	Nicturia, poliuria
Alteraciones del sistema reproductor y de las glándulas mamarias
Raro	Disfunción eréctil
Alteraciones generales y en el lugar de administración
No frecuente	Astenia, fatiga, sensación de calor, edemas periféricos

Los efectos adversos que se han presentado en un solo paciente se indican con la frecuencia de «raramente».

Información adicional sobre componentes individuales.

Las reacciones adversas notificadas para uno de los componentes (enalapril o lercanidipino) pueden ser también reacciones adversas potenciales del medicamento LERKAMEN® AIE, incluso si no se observaron durante los ensayos clínicos o en el período poscomercialización.

Enalapril individualmente.

El enalapril puede provocar las siguientes reacciones adversas.

Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático.

Infrecuentes: anemia (incluyendo anemia aplásica y hemolítica).

Raras: neutropenia, disminución de la concentración de hemoglobina, disminución del hematocrito, trombocitopenia, agranulocitosis, supresión de la función de la médula ósea, pancitopenia, linfadenopatía, enfermedades autoinmunes.

Alteraciones del sistema endocrino.

Desconocidas: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición.

Infrecuentes: hipoglucemia (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Trastornos psiquiátricos.

Frecuentes: depresión.

Infrecuentes: confusión mental, excitabilidad aumentada, insomnio.

Raras: sueños patológicos, trastornos del sueño.

Alteraciones del sistema nervioso.

Muy frecuentes: mareo.

Frecuentes: cefalea, síncope, alteraciones del gusto.

Infrecuentes: somnolencia, parestesia, vértigo.

Alteraciones del órgano de la visión.

Muy frecuentes: visión borrosa.

Alteraciones del oído y del laberinto auditivo.

Infrecuentes: acúfenos.

Alteraciones del corazón.

Frecuentes: dolor torácico, arritmia, angina de pecho, taquicardia.

Infrecuentes: palpitaciones, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular*, probablemente secundarios a hipotensión grave en pacientes de riesgo (véase la sección «Instrucciones de uso»).

* Frecuencia de eventos en comparación con la frecuencia con placebo y en los grupos de control activo en ensayos clínicos.

Alteraciones del sistema vascular.

Frecuentes: hipotensión (incluyendo hipotensión ortostática).

Infrecuentes: sofocos, hipotensión ortostática.

Raras: enfermedad de Raynaud.

Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino.

Muy frecuentes: tos.

Frecuentes: disnea.

Infrecuentes: rinorrea, dolor de garganta o ronquera, broncoespasmo/asma.

Raras: infiltrado pulmonar, rinitis, alveolitis alérgica/neumonía eosinofílica.

Alteraciones del tubo digestivo.

Muy frecuentes: náuseas.

Frecuentes: diarrea, dolor abdominal.

Infrecuentes: obstrucción intestinal, pancreatitis, vómitos, dispepsia, estreñimiento, anorexia, irritación gástrica, sequedad bucal, úlceras pépticas.

Raras: estomatitis/úlceras aftosas, glossitis.

Muy raras: angioedema intestinal.

Alteraciones del hígado y de las vías biliares.

Raras: insuficiencia hepática, hepatitis (hepatocelular o colestásica), hepatitis con necrosis, colestasis (incluyendo casos con ictericia).

Alteraciones de la piel y de los tejidos subcutáneos.

Frecuentes: erupción cutánea, hipersensibilidad/angioedema (se han notificado casos de angioedema del rostro, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Infrecuentes: hiperhidrosis, prurito, urticaria, alopecia.

Raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica, penfigo, eritrodermia.

Se ha descrito un complejo de síntomas que puede incluir fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, título positivo de anticuerpos antinucleares (ANA), aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG), eosinofilia y leucocitosis. Pueden presentarse erupciones cutáneas, fotosensibilidad u otras alteraciones de la piel.

Alteraciones del sistema musculoesquelético, tejido conectivo y huesos.

Infrecuentes: calambres musculares.

Alteraciones del riñón y del sistema urinario.

Infrecuentes: disfunción renal, insuficiencia renal, proteinuria.

Raras: oliguria.

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias.

Infrecuentes: impotencia.

Raras: ginecomastia.

Alteraciones generales.

Muy frecuentes: astenia.

Frecuentes: fatiga.

Infrecuentes: debilidad, fiebre.

Resultados de pruebas.

Frecuentes: hiperkalemia, aumento de la concentración sérica de creatinina.

Infrecuentes: aumento de la urea en sangre, hiponatremia.

Raras: aumento de la actividad de las enzimas hepáticas, aumento del nivel de bilirrubina en suero.

Lercanidipino individualmente.

En estudios clínicos controlados y durante el período poscomercialización, las reacciones adversas más frecuentes fueron: edemas periféricos, cefalea, sofocos, taquicardia y palpitaciones.

Alteraciones del sistema inmunitario.

Raras: hipersensibilidad.

Alteraciones del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea.

Infrecuentes: mareo.

Raras: somnolencia, síncope.

Alteraciones del corazón.

Frecuentes: taquicardia, palpitaciones.

Raras: angina de pecho.

Alteraciones del sistema vascular.

Frecuentes: sofocos.

Infrecuentes: hipotensión.

Alteraciones del tubo digestivo.

Infrecuentes: náuseas, dispepsia, dolor en la parte superior del abdomen.

Raras: vómitos, diarrea.

Desconocidas: hiperplasia de encías1, secreciones opacas del peritoneo1.

Alteraciones del hígado.

Desconocidas: aumento de los niveles de transaminasas en suero1.

Alteraciones de la piel y de los tejidos subcutáneos.

Infrecuentes: erupciones cutáneas, prurito.

Raras: urticaria.

Desconocidas: angioedema1.

Alteraciones del músculo esquelético y del tejido conectivo.

Infrecuentes: mialgia.

Alteraciones del riñón y de las vías urinarias.

Infrecuentes: poliuria.

Raras: polaquiuria.

Alteraciones generales.

Frecuentes: edemas periféricos.

Infrecuentes: astenia, fatiga.

Raras: dolor torácico.

1 Reacciones adversas notificadas a partir de reportes espontáneos durante el período poscomercialización.

Algunos medicamentos de la serie dihidropiridínica pueden raramente provocar dolor precordial o angina de pecho. Muy raramente, en pacientes con episodios de angina de pecho preexistentes, puede aumentar la frecuencia, duración y gravedad de los ataques. En casos aislados, puede desarrollarse infarto de miocardio.

El lercanidipino no tiene efectos negativos sobre los niveles de glucosa en sangre ni sobre los lípidos séricos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua o a través del sitio web de la empresa https://www.berlin-chemie.ua.

Periodo de validez.

2 años. No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC. Para protegerlo de la luz y la humedad, conservar en el envase original. Guardar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

14 comprimidos recubiertos con película en blíster; 2 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A., Italia.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Via Matteo Civitali, 1 – 20148 Milán (MI), Italia.

Titular del medicamento.

Menarini International Operations Luxembourg S.A., Luxemburgo.

Domicilio del titular.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxemburgo, Luxemburgo.

Bajo licencia de la empresa RECORDATI.