Lerkamen® APF 10/10

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU LERKAMEN® APF 10/10 / LERKAMEN® APF 10/20

Skład:

substancje czynne: lerkanydypina, enalapryl;

Lerkamen® APF 10/10: 1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera lerkanydypiny hydrochloranu 10 mg, co odpowiada lerkanydypinie 9,44 mg oraz enalaprylu maleinian 10 mg, co odpowiada enalaprylowi 7,64 mg;

Lerkamen® APF 10/20: 1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera lerkanydypiny hydrochloranu 10 mg, co odpowiada lerkanydypinie 9,44 mg oraz enalaprylu maleinian 20 mg, co odpowiada enalaprylowi 15,29 mg;

substancje pomocnicze:

laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształowa, sodu skrobioglikolan (typ A), povidon K30, sodu wodorowęglan, magnezu stearynian;

powłoka tabletek Lerkamen® APF 10/10: Opadry 02F29056 (hydroksypropyloceluloza 5 cP, dwutlenek tytanu (E 171), talk, makrogol 6000);

powłoka tabletek Lerkamen® APF 10/20: Opadry 02F22330 (hydroksypropyloceluloza 5 cP, dwutlenek tytanu (E 171), talk, makrogol 6000, lak barwnika chinolinowego żółtego (E 104), tlenek żelaza żółty (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

Lerkamen® APF 10/10: białe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powleczone powłoką filmową;

Lerkamen® APF 10/20: żółte, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powleczone powłoką filmową.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory ACE i blokery kanałów wapniowych: enalapryl i lerkanydypina. Kod ATC C09BB02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lerkamen® APF – to lek kombinowany składający się z chlorku lekaranidydypiny (blokera kanałów wapniowych) oraz maleinianu enalaprylu (inhibitora ACE), dwóch leków przeciwhypotensyjnych o uzupełniających się mechanizmach działania, stosowanych w celu kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym.

Enalapryl.

Maleinian enalaprylu to sól kwasu jabłkowego enalaprylu, pochodnej dwóch aminokwasów: L-alaniny i L-proliny. Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) to peptydylopeptydaza katalizująca przekształcanie angiotensyny I w działającą zwężająco na naczynia angiotensynę II. Po wchłonięciu enalapryl ulega hydrolizie do enalaprylatu, który hamuje ACE. Hamowanie ACE prowadzi do obniżenia stężenia angiotensyny II we krwi, co zwiększa aktywność reniny we krwi (w wyniku blokady mechanizmu ujemnej sprzężenia zwrotnego regulującego wydzielanie reniny) oraz do zmniejszenia wydzielania aldosteronu.

Ponieważ ACE jest identyczny z kinazą II, enalapryl może również hamować rozkład bradykininy – silnego peptydu obniżającego ciśnienie tętnicze. Jednak dotychczasowa rola tego mechanizmu w terapeutycznym działaniu enalaprylu nie została jednoznacznie potwierdzona.

Chociaż enalapryl obniża ciśnienie tętnicze głównie poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron, działa również u pacjentów z niskim stężeniem reniny we krwi.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stosowanie enalaprylu prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej bez istotnego zwiększenia częstości akcji serca.

W rzadkich przypadkach obserwuje się objawową hipotensję ortostatyczną. U niektórych pacjentów normalizacja ciśnienia tętniczego następuje po kilku tygodniach leczenia. Nagłe przerwanie stosowania enalaprylu nie prowadzi do gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego.

Efektywne hamowanie aktywności ACE występuje zazwyczaj w ciągu 2–4 godzin po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki enalaprylu. Początek działania przeciwhypotensyjnego obserwuje się zazwyczaj po 1 godzinie, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego następuje po 4–6 godzinach od przyjęcia. Czas trwania działania zależy od dawki, ale przy zalecanych dawkach działanie przeciwhypotensyjne i hemodynamiczne utrzymuje się nie krócej niż 24 godziny.

Badania hemodynamiczne przeprowadzone u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym wykazały, że obniżenie ciśnienia tętniczego wiąże się ze zmniejszeniem oporu naczyniowego obwodowego i zwiększeniem minutowego rzutu serca; nie obserwowano istotnych zmian częstości akcji serca lub były one niewielkie. Po podaniu enalaprylu zwiększa się przepływ krwi przez nerki, natomiast szybkość filtracji kłębuszkowej pozostaje bez zmian. Nie obserwuje się objawów zatrzymania sodu i wody. Jednak u pacjentów z niską szybkością filtracji kłębuszkowej przed leczeniem wartości te zazwyczaj wzrastały.

W krótkotrwałych badaniach klinicznych po podaniu enalaprylu u pacjentów z cukrzycą i bez niej, z chorobą nerek, obserwowano obniżenie albuminurii oraz wydalanie IgG i ogólnego białka z moczem.

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone i w kombinacji z Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) oceniano skuteczność jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

ONTARGET to badanie przeprowadzone u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub mózgowo-naczyniową w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 z objawami uszkodzenia narządu docelowego. VA NEPHRON-D to badanie przeprowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Dane z tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na wyniki chorób nerek i/lub sercowo-naczyniowych oraz na śmiertelność z nich wynikającą, natomiast w porównaniu z monoterapią zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, te wyniki dotyczą również innych inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

Dlatego jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II nie jest wskazane u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) to badanie przeprowadzone w celu wykrycia pozytywnego efektu dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorami ACE lub blokerami receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub z obiema chorobami. Badanie to zostało przerwane wcześniej z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków. Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i wystąpienie udaru były częstsze w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo, a doniesienia o zdarzeniach niepożądanych i poważnych zdarzeniach niepożądanych (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek) były częstsze w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo.

Lekaranidydypina.

Lekaranidydypina to antagonist wapnia z grupy dihydropirydyn, który hamuje przepływ wapnia przez błonę komórkową w mięśniu sercowym i mięśniu gładkim. Mechanizm działania przeciwhypotensyjnego opiera się na bezpośrednim działaniu rozkurczowym na mięsień gładki naczyń, co prowadzi do zmniejszenia ogólnego oporu obwodowego. Pomimo krótkiego czasu półtrwania lekaranidydypiny, wykazuje ona przedłużone działanie przeciwhypotensyjne dzięki wysokiemu współczynnikowi rozdziału błonowego i nie wykazuje działania negatywnie inotropowego dzięki wysokiej selektywności naczyniowej.

Ponieważ rozszerzenie naczyń spowodowane przez lekaranidydypinę rozwija się stopniowo, ostre hipotensje tętnicze z odruchową tachykardią rzadko występują u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Podobnie jak w przypadku innych asymetrycznych 1,4-dihydropirydyn, działanie przeciwhypotensyjne lekaranidydypiny jest głównie związane z działaniem enancjomeru (S).

Enalapryl/lekaranidydypina.

Połączenie tych substancji wykazuje addytywne działanie przeciwhypotensyjne, obniżenie ciśnienia tętniczego jest większe niż przy stosowaniu każdej z tych substancji oddzielnie.

Lerkamen® APF 10/10.

W opartym (podwójnie ślepe) dodatkowym badaniu klinicznym fazy III, przeprowadzonym u 342 pacjentów bez odpowiedzi klinicznej na lekaranidydypinę w dawce 10 mg (którzy byli definiowani jako pacjenci z ciśnieniem tętniczym rozkurczowym w pozycji siedzącej 95–114 mm Hg i pacjenci z ciśnieniem tętniczym skurczowym w pozycji siedzącej 140–189 mm Hg), po 12 tygodniach podwójnie ślepej terapii pozostałe obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego w pozycji siedzącej przy stosowaniu kombinacji enalaprylu w dawce 10 mg i lekaranidydypiny w dawce 10 mg było o 5,4 mm Hg wyższe niż przy stosowaniu samej lekaranidydypiny w dawce 10 mg (-7,7 mm Hg w porównaniu z -2,3 mm Hg, p < 0,001). Ponadto pozostałe obniżenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego w pozycji siedzącej było o 2,8 mm Hg wyższe przy stosowaniu kombinacji niż przy monoterapii (-7,1 mm Hg w porównaniu z -4,3 mm Hg, p < 0,001). Częstość pacjentów z odpowiedzią kliniczną była istotnie wyższa przy leczeniu kombinowanym niż przy monoterapii: 41 % w porównaniu z 24 % (p < 0,001) dla ciśnienia tętniczego skurczowego w pozycji siedzącej i 35 % w porównaniu z 24 % (p = 0,032) dla ciśnienia tętniczego rozkurczowego w pozycji siedzącej. Przy stosowaniu kombinacji leków istotnie częściej obserwowano normalizację ciśnienia tętniczego skurczowego (39 % w porównaniu z 22 %, p < 0,001) i rozkurczowego w pozycji siedzącej (29 % w porównaniu z 19 %, p = 0,023) niż przy monoterapii. W dalszej obserwacji w otwartej fazie tego badania można było zwiększyć dawkę enalaprylu do 20 mg w kombinacji z 10 mg lekaranidydypiny, pod warunkiem zachowania wartości ciśnienia tętniczego powyżej 140/90 mm Hg: dawkę zwiększono u 133 pacjentów spośród 221, a po jej zwiększeniu ciśnienie tętnicze rozkurczowe w pozycji siedzącej uległo normalizacji u ⅓ pacjentów.

Lerkamen® APF 10/20.

W opartym (podwójnie ślepe) dodatkowym badaniu klinicznym fazy III, przeprowadzonym u 327 pacjentów bez odpowiedzi klinicznej na enalapryl w dawce 20 mg (którzy byli definiowani jako pacjenci z ciśnieniem tętniczym rozkurczowym w pozycji siedzącej 95–114 mm Hg i pacjenci z ciśnieniem tętniczym skurczowym w pozycji siedzącej 140–189 mm Hg), pozostałe obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego w pozycji siedzącej przy stosowaniu kombinacji enalaprylu w dawce 20 mg i lekaranidydypiny w dawce 10 mg było istotnie wyższe niż przy monoterapii (-9,8 mm Hg w porównaniu z -6,7 mm Hg, p = 0,013). Analogiczną różnicę wykazywało również pozostałe obniżenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego w pozycji siedzącej (-9,2 mm Hg w porównaniu z -7,5 mm Hg, p = 0,015). Częstość pacjentów z odpowiedzią kliniczną nie była istotnie wyższa przy leczeniu kombinowanym niż przy monoterapii: 53 % w porównaniu z 43 % (p = 0,076) dla ciśnienia tętniczego rozkurczowego w pozycji siedzącej i 41 % w porównaniu z 33 % (p = 0,116) dla ciśnienia tętniczego skurczowego w pozycji siedzącej. U nieco większego odsetka pacjentów przyjmujących kombinację leków obserwowano normalizację ciśnienia tętniczego rozkurczowego (48 % w porównaniu z 37 %, p = 0,055) i skurczowego w pozycji siedzącej (33 % w porównaniu z 28 %, p = 0,325) w porównaniu z monoterapią.

Farmakokinetyka.

Przy jednoczesnym stosowaniu enalaprylu i lekaranidydypiny nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej.

Enalapryl.

Wchłanianie.

Po doustnym podaniu enalapryl jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w surowicy osiąga się w ciągu 1 godziny. Ze względu na zawartość enalaprylu w moczu, stopień jego wchłaniania po doustnym podaniu w postaci maleinianu enalaprylu wynosi około 60 %. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na wchłanianie enalaprylu po doustnym podaniu.

Rozkład.

Po wchłonięciu doustnie podany enalapryl jest szybko i szeroko hydrolizowany do enalaprylatu – silnego inhibitora ACE. Maksymalne stężenie w surowicy obserwuje się około 4 godziny po doustnym podaniu maleinianu enalaprylu. Efektywny czas półtrwania enalaprylatu po wielokrotnym doustnym podawaniu enalaprylu wynosi 11 godzin. U osób z prawidłową funkcją nerek stężenie równowagowe enalaprylatu w surowicy osiągane jest po 4 dniach od rozpoczęcia leczenia. Przy stężeniach przekraczających próg terapeutyczny wiązanie enalaprylatu z białkami osocza nie przekracza 60 %.

Biotransformacja.

Oprócz przekształcania w enalaprylat, nie ma danych o istotnym metabolizmie enalaprylu.

Eliminacja.

Eliminacja enalaprylatu odbywa się głównie przez nerki. Głównym składnikiem moczu jest enalaprylat (około 40 % podanej dawki) oraz niezmieniony enalapryl (około 20 %).

Naruszenie funkcji nerek.

Ekspozycja na enalapryl i enalaprylat wzrasta u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością (klirens kreatyniny 40–60 ml/min) stężenie równowagowe AUC enalaprylatu było około 2 razy wyższe niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek po podaniu 5 mg raz dziennie. Przy ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) poziom AUC wzrastał około 8-krotnie. Efektywny czas półtrwania enalaprylatu po wielokrotnym podawaniu maleinianu enalaprylu wydłuża się przy tym stopniu niewydolności nerek, a czas osiągnięcia stanu równowagi stężenia się wydłuża (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Enalaprylat można usunąć z krążenia ogólnoustrojowego za pomocą hemodializy. Klirens dializy wynosi 62 ml/min.

Karmienie piersią.

4–6 godzin po przyjęciu 20 mg leku doustnie maksymalne stężenie enalaprylu w mleku matki u pięciu kobiet w okresie poporodowym wynosiło średnio 1,7 μg/l (zakres od 0,54 do 5,9 μg/l). Średnia wartość maksymalnych stężeń enalaprylatu wynosiła 1,7 μg/l (zakres od 1,2 do 2,3 μg/l); maksymalne stężenia występowały w różnym czasie w ciągu 24 godzin. Na podstawie danych dotyczących poziomu maksymalnego stężenia w mleku matki uważa się, że niemowlę karmione wyłącznie mlekiem matki otrzymuje nie więcej niż 0,16 % dawki leku podanego matce przeliczonej na kg masy ciała. U kobiety przyjmującej doustnie 10 mg enalaprylu dziennie przez 11 miesięcy maksymalne stężenie enalaprylu (2 μg/l) obserwowano około 4 godziny po przyjęciu dawki, a maksymalne stężenie enalaprylatu (0,75 μg/l) osiągano około 9 godzin po przyjęciu dawki. Całkowita dobową ilość enalaprylu w mleku matki wynosiła 1,44 μg/l, a enalaprylatu odpowiednio 0,63 μg/l. 4 godziny po przyjęciu pojedynczej dawki enalaprylu 5 mg przez jedną pacjentkę i pojedynczej dawki enalaprylu 10 mg przez dwie pacjentki stężenie enalaprylatu w mleku matki było poniżej granicy wykrywalności (< 0,2 μg/l); stężenia enalaprylu nie ustalono.

Lekaranidydypina.

Wchłanianie.

Lekaranidydypina jest całkowicie wchłaniana po doustnym podaniu, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu około 1,5–3 godziny.

Dwa enancjomery lekaranidydypiny wykazują identyczne profile stężeń w osoczu: czas osiągnięcia maksymalnego stężenia jest identyczny, a maksymalne stężenie w osoczu i AUC są średnio 1,2 razy wyższe dla enancjomeru (S). Czas półtrwania eliminacji obu enancjomerów jest zasadniczo taki sam. In vivo wzajemna zamienność obu enancjomerów nie jest obserwowana.

Ze względu na wyraźny metabolizm przy pierwszym przejściu absolutna biodostępność doustnie podanej lekaranidydypiny w warunkach głodzenia wynosi około 10 %. Jednak biodostępność u zdrowych ochotników w warunkach głodzenia spada do ⅓ powyższej wartości.

Dostępność doustnie podanej lekaranidydypiny wzrasta 4-krotnie, gdy lek jest podawany 2 godziny po spożyciu pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu. W związku z tym lek należy przyjmować przed posiłkiem.

Rozkład.

Rozkład z osocza do tkanek i narządów jest szybki i szeroki.

Stopień wiązania lekaranidydypiny z białkami osocza przekracza 98 %. Ponieważ poziom białka u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby jest obniżony, zawartość frakcji wolnych lekaranidydypiny może być wyższa.

Biotransformacja.

Lekaranidydypina jest szeroko metabolizowana przez enzym CYP3A4; żadnych pokrewnych związków nie wykryto w moczu ani kałach. Przekształcana jest głównie w nieaktywne metabolity, a około 50 % dawki wydzielane jest z moczem.

Eksperymenty in vitro z mikrosomami wątroby ludzkiej wykazały, że lekaranidydypina nieznacznie hamuje dwa enzymy – CYP3A4 i CYP2D6 – przy stężeniach 160 i 40 razy wyższych niż jej maksymalne stężenia w osoczu osiągane po podaniu dawki 20 mg.

Ponadto badania interakcji u ludzi wykazały, że lekaranidydypina nie modyfikuje poziomu midazolamu (typowego substratu CYP3A4) w osoczu ani metoprololu (typowego substratu CYP2D6). W związku z tym przy stosowaniu lekaranidydypiny w dawkach terapeutycznych nie należy oczekiwać wpływu na biotransformację leków metabolizowanych przez CYP3A4 lub CYP2D6.

Eliminacja.

Eliminacja odbywa się głównie poprzez biotransformację. Średni okres terminalnego półtrwania wynosi 8–10 godzin; dzięki wysokiej powinowactwu do błon lipidowych aktywność terapeutyczna utrzymuje się do 24 godzin. Po wielokrotnym podawaniu nie obserwowano kumulacji.

Liniowość/nieliniowość.

Stężenie lekaranidydypiny w osoczu po doustnym podaniu nie jest wprost proporcjonalne do dawki (kinetyka nieliniowa). Po podaniu 10, 20 lub 40 mg maksymalne stężenia w osoczu krwi były w stosunku 1:3:8, a powierzchnie pod krzywą farmakokinetyczną „czas-stężenie” w osoczu – w stosunku 1:4:18, co sugeruje postępujące nasycenie metabolizmu przy pierwszym przejściu. W związku z tym dostępność wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki.

Dodatkowe informacje o populacjach specjalnych.

Wykazano, że farmakokinetyka lekaranidydypiny u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek lub wątroby jest podobna do tej obserwowanej w ogólnej populacji pacjentów. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek lub u pacjentów poddawanych dializie stężenia leku były wyższe (około 70 %). U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim uszkodzeniem wątroby ogólnoustrojowa biodostępność lekaranidydypiny prawdopodobnie wzrasta, ponieważ lek jest zazwyczaj szeroko metabolizowany w wątrobie.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Kombinacja enalaprylu i lekaranidydypiny.

Możliwą toksyczność kombinowanego leku enalaprylu i lekaranidydypiny badano na szczurach: lek podawano doustnie przez 3 miesiące, przeprowadzono dwa testy genotoksyczności. Profil toksykologiczny leku kombinowanego nie różnił się od profili dwóch jego składników stosowanych oddzielnie.

Istnieją odpowiednie dane oddzielnie dla dwóch składników – enalaprylu i lekaranidydypiny.

Enalapryl.

Dane przedkliniczne uzyskane w tradycyjnych badaniach farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności wielokrotnych dawek, genotoksyczności i działania rakotwórczego nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Dane badań toksyczności rozrodczej pozwalają założyć, że enalapryl nie wpływa na płodność i funkcjonowanie układu rozrodczego u szczurów i nie wywiera działania teratogennego. W badaniu lek podawano samicom szczurów przed skojarzeniem i w czasie ciąży, podczas laktacji zaobserwowano zwiększoną śmiertelność potomstwa. Wykazano, że lek przenika przez łożysko i wydzielany jest z mlekiem. Wykazano, że leki z grupy inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę mają niekorzystny wpływ na późny rozwój płodu, co może prowadzić do śmierci, wad wrodzonych czaszki. Ponadto donoszono o fetotoksyczności, spowolnieniu rozwoju wewnątrzmacicznego i niezamknięciu przewodu tętniczego. Te zaburzenia rozwoju można częściowo wyjaśnić bezpośrednim wpływem inhibitorów ACE na układ renina-angiotensyna płodu, częściowo – niedokrwieniem związanym z hipotensją matki, a także zmniejszeniem przepływu krwi przez łożysko i zmniejszeniem dopływu tlenu i substancji odżywczych do płodu.

Lekaranidydypina.

Dane uzyskane w trakcie standardowych badań farmakologicznych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności wielokrotnych dawek, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego, a także toksyczności rozrodczej wskazują na brak szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Istotne efekty obserwowane w długotrwałych badaniach na szczurach i psach były bezpośrednio lub pośrednio związane z znanym wpływem wysokich dawek antagonistów wapnia, tj. były konsekwencją nadmiernie wysokiej aktywności farmakodynamicznej.

Leczenie lekaranidydypiną nie wpływało na płodność i ogólne funkcjonowanie układu rozrodczego u szczurów, jednak podawanie wysokich dawek prowadziło do śmierci potomstwa w okresie przed- i poimplantacyjnym, a także do spowolnienia rozwoju wewnątrzmacicznego. W badaniach na szczurach i królikach nie wykazano działania teratogennego lekaranidydypiny, jednak działanie teratogenne innych leków z grupy dihydropirydyn w badaniach na zwierzętach zostało wykazane. Podawanie wysokich dawek lekaranidydypiny (12 mg/kg/dobę) podczas porodu może prowadzić do dystocji.

Proces rozkładu lekaranidydypiny i/lub jej metabolitów w organizmie ciężarnych zwierząt oraz ich przenikanie do mleka nie był badany.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lerkamen® APF 10/10:

leczenie nadciśnienia tętniczego u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane w monoterapii lecznicą lekami zawierającymi lercanidydiny chlorowodorek w dawce 10 mg. Nie należy rozpoczynać leczenia nadciśnienia tętniczego bezpośrednio lekiem kombinowanym Lerkamen® APF 10/10.

Lerkamen® APF 10/20:

leczenie nadciśnienia tętniczego u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane w monoterapii lecznicą lekami zawierającymi maleinian enalaprylu w dawce 20 mg. Nie należy rozpoczynać leczenia nadciśnienia tętniczego bezpośrednio lekiem kombinowanym Lerkamen® APF 10/20.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na którykolwiek inhibitor ACE lub bloker kanału wapniowego z grupy dihydropirydyn, jak również na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz sekcja „Skład”).
• W wywiadzie angioobrzęk spowodowany wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE.
• Angioobrzęk dziedziczny lub idiopatyczny.
• Ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Przeszkoda w odpływie krwi z lewej komory serca.
• Ostra niewydolność serca, której nie leczono.
• Niestabilna dławica serca lub zawał mięśnia sercowy w ciągu ostatniego miesiąca.
• Ciężka niewydolność nerek (eGFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializę.
• Ciężka niewydolność wątroby.
• Jednoczesne stosowanie z:
• silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• cyklosporyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie w połączeniu z terapią sakubitril/valsartan jest przeciwwskazane. Nie należy rozpoczynać stosowania enalaprylu wcześniej niż 36 godzin po ostatnim przyjęciu sakubitril/valsartan (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).
• Jednoczesne stosowanie leku Lerkamen® APF z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakodynamika”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Działanie hipotensyjne leku Lerkamen® APF może być wzmocnione przez inne leki obniżające ciśnienie tętnicze, takie jak diuretyki, β-blokery, α-blokery i inne substancje.

Ponadto obserwuje się poniższe interakcje z każdą z substancji czynnych tego leku.

Maleinian enalaprylu.

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia angioobrzęku.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitril/valsartan jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia angioobrzęku (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz wilda gliptyną może prowadzić do ryzyka rozwoju angioobrzęku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu RAAS związana z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu prowadzi do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i zaburzenia funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z zastosowaniem jednego środka działającego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Farmakodynamika”).

Diuretyki zatrzymujące potas, suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas.

Poziomy potasu pozostają zazwyczaj w normie, jednak u niektórych pacjentów przyjmujących enalapryl może wystąpić hiperkaliemia. Diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), suplementy zawierające potas lub substancje zawierające sole potasu mogą prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w osoczu. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu enalaprylu z innymi lekami zwiększającymi zawartość potasu w osoczu krwi, takimi jak trimetoprymina oraz kotrymoksazol (trimetoprymina/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprymina działa jak diuretyk zatrzymujący potas, podobnie jak amilorid. Dlatego kombinacja enalaprylu z powyższym lekami nie jest zalecana. Jeśli te leki są przepisywane współbieżnie w przypadku potwierdzonej hipokaliemii, należy stosować je z ostrożnością i pod częstym kontrolowaniem stężenia potasu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Cyklosporyna.

Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zalecana jest kontrola poziomu potasu w osoczu krwi.

Heparyna.

Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zalecana jest kontrola poziomu potasu w osoczu krwi.

Diuretyki (tiazydowe i pętlowe).

Wcześniejsze leczenie wysokimi dawkami diuretyków może spowodować zmniejszenie objętości krwi krążącej i ryzyko hipotensji tętniczej na początku stosowania enalaprylu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Działania hipotensyjne można zmniejszyć poprzez odstawienie diuretyków, zwiększenie spożycia soli lub płynów lub zastosowanie niskiej dawki początkowej enalaprylu.

Inne leki przeciwhypotensyjne.

Współbieżne stosowanie tych środków może prowadzić do wzmocnienia działania hipotensyjnego enalaprylu. Współbieżne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia może prowadzić do dodatkowego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Lit.

Podczas współbieżnego stosowania litu z inhibitorami ACE obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w osoczu i nasilenie jego efektów toksycznych. Współbieżne stosowanie diuretyków tiazydowych może zwiększać stężenie litu i tym samym nasilać toksyczne efekty litu przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami ACE. Dlatego stosowanie enalaprylu z lekami litu nie jest zalecane, ale jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, wymagana jest staranna kontrola poziomów litu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe/antydepresanty/leki przeciwbólowe/narkotyki.

Przy współbieżnym stosowaniu niektórych środków znieczyszczających, trójpierścieniowych antydepresantów i leków przeciwbólowych z inhibitorami ACE możliwe jest dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Leki przeciwwirusowe niesteroidowe, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2.

Leki przeciwwirusowe niesteroidowe (NSAID), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2), mogą obniżać skuteczność diuretyków i innych leków przeciwhypotensyjnych. Dlatego działanie hipotensyjne antagonistów receptora angiotensyny II lub inhibitorów ACE może być obniżone przy jednoczesnym stosowaniu z NSAID, w tym selektywnymi inhibitorami COX-2.

Wspólne stosowanie NSAID (w tym selektywnych inhibitorów COX-2) i antagonistów receptora angiotensyny II lub inhibitorów ACE wiąże się z efektem addytywnym w postaci zwiększenia stężenia potasu w osoczu i może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek. Zazwyczaj te efekty są odwracalne. W rzadkich przypadkach może rozwinąć się ostra niewydolność nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (np. u pacjentów starszych lub odwodnionych, w tym tych leczonych diuretykami). Dlatego wspólne stosowanie tych leków należy przepisywać z ostrożnością, szczególnie pacjentom z zaburzeniem funkcji nerek. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią ilość płynów. Funkcję nerek należy okresowo kontrolować zarówno po rozpoczęciu wspólnej terapii, jak i później.

Leki złota.

Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, w tym enalaprylu, z lekami złota stosowanymi do wstrzykiwań (sodowy aurotiomalat) zgłaszano rzadkie reakcje podobne do reakcji nitrytowych, objawiające się rumieńcem twarzy, nudnościami, wymiotami i hipotensją tętniczą.

Simpatomimetyki.

Simpatomimetyki mogą osłabiać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Środki przeciw cukrzycy.

Przeprowadzone badania epidemiologiczne pozwoliły założyć, że stosowanie inhibitorów ACE jednocześnie z lekami przeciw cukrzycy (insulina, doustne leki hipoglikemiczne) może spowodować obniżenie poziomu glukozy we krwi z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Najbardziej prawdopodobne jest wystąpienie tego zjawiska w pierwszych tygodniach wspólnej terapii i u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Działania niepożądane”).

Alkohol.

Alkohol wzmaga działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Kwas acetylosalicylowy, trombolityki i β-blokery.

Jednoczesne stosowanie enalaprylu z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach kardiologicznych), trombolitykami i β-blokerami nie stanowi zagrożenia.

Lercanidydyna.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Inhibitory CYP3A4.

Wiadomo, że lercanidydyna jest metabolizowana przez enzym CYP3A4, a zatem jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 może wpływać na metabolizm i wydalanie lercanidydyny.

W ramach badania interakcji z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, zaobserwowano istotny wzrost poziomów stężeń w osoczu lercanidydyny (15-krotny wzrost pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) i 8-krotny wzrost Cmax eutomery S-lercanidydyny).

Wspólne stosowanie lercanidydyny i silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, rytonawiru, erytromycyny, troleandomycyny, klaritromycyny) jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cyklosporyna.

Po wspólnym stosowaniu zaobserwowano zwiększenie stężeń obu leków, lercanidydyny i cyklosporyny, w osoczu. Badanie z udziałem młodych zdrowych ochotników wykazało, że po podaniu cyklosporyny 3 godziny po przyjęciu lercanidydyny poziom lercanidydyny w osoczu nie zmienia się, natomiast AUC cyklosporyny zwiększa się o 27%. Przy jednoczesnym stosowaniu lercanidydyny i cyklosporyny zaobserwowano 3-krotne zwiększenie poziomu lercanidydyny w osoczu i wzrost AUC cyklosporyny o 21%.

Cyklosporynę i lercanidydynę nie należy stosować razem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Grejpfrut lub sok grejpfrutowy.

Tak jak w przypadku innych dihydropirydyn, metabolizm lercanidydyny jest spowalniany przez grejpfrut lub sok grejpfrutowy, co prowadzi do dalszego zwiększenia dostępności ogólnoustrojowej lercanidydyny i wzmocnienia działania hipotensyjnego.

Lercanidydyny nie należy przyjmować razem z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Induktory CYP3A4.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu lercanidydyny z induktorami CYP3A4, takimi jak leki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) i ryfampicyna, ponieważ działanie hipotensyjne lercanidydyny może być osłabione i należy częściej niż zwykle kontrolować poziom ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Alkohol.

Należy powstrzymać się od spożycia alkoholu ze względu na to, że może on wzmagać efekt wazodylatacyjny leków przeciwhypotensyjnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zasady bezpieczeństwa, w tym dostosowanie dawki.

Substraty CYP3A4.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu lercanidydyny z innymi substratami CYP3A4, takimi jak terfenadyna, astemizol, leki przeciwnatęczkowe klasy III (np. amiodaron, chinidyna, sotalol).

Midazolam.

U ochotników w podeszłym wieku współbieżne doustne stosowanie midazolamu w dawce 20 mg wzmagało wchłanianie lercanidydyny (około 40%), ale zmniejszało szybkość jej wchłaniania (tmax zwiększył się z 1,75 do 3 godzin). Stężenie midazolamu nie zmieniło się.

Metoprolol.

Jednoczesne stosowanie lercanidydyny i metoprololu (β-bloker, który jest wydalany głównie przez wątrobę) nie wykazało zmiany biodostępności metoprololu, podczas gdy biodostępność lercanidydyny była zmniejszana o 50%. Ten efekt może być wynikiem zmniejszenia przepływu krwi przez wątrobę spowodowanego przez β-blokery i, odpowiednio, może to dotyczyć również innych leków tej klasy. Dlatego lercanidydynę można bezpiecznie stosować współbieżnie z blokerami β-adrenergicznymi, ale może być konieczne dostosowanie dawki.

Digoksyna.

Jednoczesne stosowanie 20 mg lercanidydyny u pacjentów, którzy stale przyjmowali β-metylodigoksynę, nie wykazało żadnej interakcji farmakokinetycznej. Jednak zaobserwowano wzrost Cmax (średnie maksymalne wartości) digoksyny o 33%, podczas gdy nie wystąpiły istotne zmiany ani AUC (pole pod krzywą), ani klirensu nerkowego. Pacjenci, którzy jednoczesnie stosują lercanidydynę i digoksynę, powinni być pod ścisłą kontrolą pod kątem możliwego wystąpienia objawów zatrucia digoksyną.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami.

Fluoksetyna.

Badanie interakcji lercanidydyny z fluoksetyną jako inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4, przeprowadzone wśród zdrowych ochotników w wieku 65±7 lat (średnia wartość ± odchylenie standardowe), nie wykazało klinicznie istotnej modyfikacji farmakokinetyki lercanidydyny.

Cymetydyna.

Jednoczesne stosowanie cymetydyny w dawce 800 mg na dobę nie powoduje istotnych zmian poziomu lercanidydyny w osoczu, ale należy zachować ostrożność przy stosowaniu znacznie wyższych dawek cymetydyny, ponieważ biodostępność, a tym samym działanie hipotensyjne lercanidydyny, może wzrosnąć.

Simwastatyna.

Gdy lercanidydynę w dawce 20 mg stosowano powtórnie jednoczesnie z 40 mg simwastatyny, AUC lercanidydyny zmieniało się nieznacznie, podczas gdy AUC simwastatyny wzrastało do 56%, a AUC jej głównego metabolitu, kwasu β-hydroksykwasowego, do 28%. Mało prawdopodobne, że takie zmiany są klinicznie istotne. Nie oczekuje się interakcji, jeśli lercanidydynę przyjmować rano, a simwastatynę wieczorem, jak to pokazano dla leków tej grupy.

Warfaryna.

Jednoczesne stosowanie lercanidydyny w dawce 20 mg na czczo zdrowym ochotnikom nie zmieniało farmakokinetyki warfaryny.

Diuretyki i inhibitory ACE.

Lercanidydynę można bezpiecznie stosować razem z diuretykami i inhibitorami ACE.

Inne leki wpływające na ciśnienie tętnicze.

Tak jak przy stosowaniu innych leków hipotensyjnych, wzmocnienie działania hipotensyjnego może być obserwowane przy współbieżnym stosowaniu lercanidydyny z innymi lekami wpływającymi na ciśnienie tętnicze, takimi jak α-blokery stosowane w leczeniu objawów ze strony dróg moczowych, trójpierścieniowe antydepresanty, neuroleptyki. Z drugiej strony, osłabienie działania hipotensyjnego może być obserwowane przy jednoczesnym stosowaniu z kortykosteroidami.

Dzieci.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie wśród dorosłych.

Szczególności stosowania.

Przeciwciśnienie objawowe.

Przeciwciśnienie objawowe rzadko występuje u pacjentów z niepowiknaną nadciśnieniem tętniczym. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych enalaprylem ryzyko przeciwciśnienia objawowego wzrasta, gdy występuje zaburzenie równowagi wodno-elektrolitowej i utrata płynu, np. po leczeniu diuretykami, diecie o ograniczonej zawartości soli, dializie, biegunkach lub wymiotach (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). U pacjentów z niewydolnością serca (z towarzyszącą niewydolnością nerek lub bez niej) obserwowano przeciwciśnienie objawowe. Zjawisko to częściej występuje u pacjentów z bardziej zaawansowaną niewydolnością serca, co wiąże się z zastosowaniem wysokich dawek diuretyków pętlowych, hiponatremią lub zaburzeniem funkcji nerek. Leczenie takich pacjentów należy rozpoczynać pod nadzorem medycznym, a także kontynuować obserwację podczas zmiany dawki enalaprylu i/lub diuretyku. Te same zalecenia dotyczą pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub z patologią mózgowo-naczyniową, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub ostrego zaburzenia krążenia mózgowego.

W przypadku przeciwciśnienia tętniczego pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej na plecach, a w razie potrzeby przeprowadzić wlew dożylny roztworu fizjologicznego. Odwracalne działanie przeciwciśnieniowe nie stanowi przeciwwskazania do dalszego stosowania leku, które może być kontynuowane po wznowieniu objętości i podniesieniu ciśnienia tętniczego.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca i normalnym lub niskim ciśnieniem tętniczym enalapryl może powodować dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego. Ten efekt jest oczekiwany i zazwyczaj nie stanowi powodu do przerwania terapii. Jeśli przeciwciśnienie tętnicze staje się objawowe, może być konieczne zmniejszenie dawki i/lub odstawienie diuretyku i/lub enalaprylu.

Zespół słabości węzła zatokowego.

Lerkanydypin należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zespołem słabości węzła zatokowego, jeśli nie został zaimplantowany sztuczny stymulator rytmu.

Zaburzenia funkcji lewej komory.

Pomimo że badania kontrolowane hemodynamicznie nie wykazały żadnych zaburzeń funkcji komór, należy stosować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem funkcji lewej komory.

Choroba niedokrwienna serca.

Przewiduje się, że stosowanie niektórych leków z grupy dihydropirydyn o krótkim działaniu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Choć lerkanydypin jest lekiem o długim działaniu, należy zachować ostrożność przy jego stosowaniu u tych pacjentów.

W rzadkich przypadkach stosowanie niektórych leków z grupy dihydropirydyn może powodować ból przedsercowy lub anginę. Bardzo rzadko u pacjentów z istniejącymi napadami anginy może dojść do zwiększenia ich częstotliwości, trwania i nasilenia. Możliwe są pojedyncze przypadki zawału mięśnia sercowego (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Stosowanie przy zaburzeniach funkcji nerek.

Szczególna ostrożność jest wymagana przy stosowaniu enalaprylu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Częścią rutynowej obserwacji takich pacjentów jest regularna kontrola stężenia potasu i kreatyniny w surowicy. Doniesienia o niewydolności nerek spowodowanej stosowaniem enalaprylu dotyczyły głównie pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z podstawowym schorzeniem nerek, w tym z zwężeniem tętnic nerkowych. W przypadku wczesnej diagnostyki i odpowiedniego leczenia niewydolność nerek spowodowana działaniem enalaprylu ma charakter odwracalny. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez wcześniejszego schorzenia nerek jednoczesne stosowanie enalaprylu i środka moczopędnego może prowadzić do podwyższenia stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Może być konieczne zmniejszenie dawki enalaprylu i/lub odstawienie środka moczopędnego. W takich przypadkach należy rozważyć możliwość zwężenia tętnicy nerkowej (patrz sekcja „Szczególności stosowania. Nadciśnienie nerek-naczyniowe”).

Nadciśnienie nerek-naczyniowe.

Stosowanie inhibitorów ACE u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy nerkowej jedynego funkcjonującego nerki zwiększa ryzyko wystąpienia przeciwciśnienia tętniczego i niewydolności nerek. W tym przypadku zaburzenia funkcji nerek mogą występować przy jedynie nieznacznych zmianach stężenia kreatyniny w surowicy. Leczenie takich pacjentów należy rozpoczynać pod bezpośrednim nadzorem medycznym, stosując niskie dawki i ostrożnie dostosowując dawkę, a funkcję nerek należy kontrolować.

Przeszczepienie nerki.

Brak doświadczenia w stosowaniu lerkanydypinu i enalaprylu u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki. Dlatego nie zaleca się stosowania Lerkamen® APF u tych pacjentów.

Niewydolność wątroby.

Działanie przeciwciśnieniowe lerkanydypinu może być nasilone u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby. Rzadko przy stosowaniu inhibitorów ACE u pacjentów obserwowano zespół rozpoczynający się od żółtaczki cholestotycznej lub zapalenia wątroby, który szybko postępuje do nagłego rozwoju martwicy wątroby, czasem zakończonego śmiercią. Mechanizm tego zjawiska jest nieznany. Pacjenci, u których rozwinęła się żółtaczka lub znacznie wzrosło stężenie enzymów wątrobowych podczas stosowania inhibitorów ACE, powinni przerwać ich przyjmowanie i należy im przepisać odpowiednie leczenie.

Dializa otrzewnowa.

Stosowanie lerkanydypinu było związane z mętnieniem dializatu u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej. Mętnienie jest spowodowane zwiększoną stężeniem triglicerydów w odpływowym dializacie. Choć mechanizm rozwoju tego zjawiska nie jest znany, mętnienie ustępuje szybko po odstawieniu lerkanydypinu. Należy wziąć pod uwagę tę cechę, ponieważ mętnienie dializatu może być błędnie uznane za zakaźny zapalenie otrzewnej, co może prowadzić do niepotrzebnej hospitalizacji i przepisania empirycznej terapii antybiotykowej.

Neutropenia/agranulocytoza.

U pacjentów stosujących inhibitory ACE zgłaszano rozwój neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. Neutropenia występuje rzadko u pacjentów z normalną funkcją nerek i bez szczególnych czynników ryzyka. Enalapryl należy stosować z szczególną ostrożnością u pacjentów z kolagenozą naczyniową, podczas leczenia środkami immunosupresyjnymi, allopurynolem, prokainamidem lub przy obecności kilku z tych czynników ryzyka, szczególnie przy wcześniejszym zaburzeniu funkcji nerek. U niektórych pacjentów rozwijały się ciężkie infekcje, które nie odpowiadały na terapię antybiotykami. Przy stosowaniu enalaprylu u tych pacjentów zaleca się regularną kontrolę wzoru leukocytarnego, a pacjentów należy poinstruować o konieczności powiadomienia lekarza o wszelkich objawach infekcji.

Podatność na działanie alergicznego/nadżerka naczynioruchowa.

Podczas leczenia inhibitorami ACE, w szczególności enalaprylem, zgłaszano rozwój nadżerki naczynioruchowej twarzy, kończyn, warg, języka, szczeliny głosowej i/lub krtani. Nadżerka ta może się rozwinąć w dowolnym momencie trwania leczenia. W takim przypadku należy natychmiast przerwać przyjmowanie enalaprylu; pacjent powinien pozostawać pod nadzorem medycznym aż do całkowitego ustąpienia wszystkich objawów. Nawet jeśli obrzęk dotyczy tylko języka, bez towarzyszącej niewydolności oddechowej, wymagana jest dłuższa obserwacja, ponieważ leczenie środkami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może być niewystarczające.

W rzadkich przypadkach zgłaszano śmierć pacjenta z powodu nadżerki krtani lub języka. Przy obrzęku języka, szczeliny głosowej lub krtani występuje zwiększony ryzyko obturacji dróg oddechowych, szczególnie u pacjentów, którzy przeszli operację dróg oddechowych.

Jeśli obrzęk rozprzestrzenia się na język, szczelinę głosową lub krtanię i może powodować obturację dróg oddechowych, należy natychmiast przeprowadzić odpowiednie leczenie, które może obejmować podskórne podanie roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3 ml – 0,5 ml) i/lub działania zapewniające przepustowość dróg oddechowych.

U przedstawicieli rasy czarnoskórej częściej odnotowano przypadki nadżerki naczynioruchowej w porównaniu z innymi pacjentami przyjmującymi inhibitory ACE.

Pacjenci z wywiadem nadżerki naczynioruchowej innej etiologii należą do grupy podwyższonego ryzyka w odniesieniu do tego powikłania przy przepisywaniu inhibitorów ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia nadżerki naczynioruchowej. Leczenie sakubitrylem/walsartanem nie należy rozpoczynać wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki enalaprylu. Terapię enalaprylem nie można rozpoczynać wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne przyjmowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, ewerolimus, temsirolimus) i wyldagliptynem może zwiększać ryzyko rozwoju nadżerki naczynioruchowej (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniem oddechowym lub bez niego) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy zachować ostrożność na wstępnym etapie przyjmowania raczekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. sirolimus, ewerolimus, temsirolimus) i wyldagliptynu u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitory ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii desensybilizującej skierowanej przeciw jadom błonków.

Reakcje anafilaktyczne zagrażające życiu rzadko występują podczas stosowania inhibitorów ACE i jednoczesnego przeprowadzania terapii desensybilizującej przeciw jadom błonków. Takich reakcji można uniknąć poprzez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE przed rozpoczęciem terapii desensybilizującej.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL).

Reakcje anafilaktyczne zagrażające życiu rzadko występują podczas stosowania inhibitorów ACE i jednoczesnego przeprowadzania aferezy LDL z dextranem siarczanym. Takich reakcji można uniknąć poprzez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE przed każdą procedurą aferezy.

Hipoglikemia.

U pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę, na początku leczenia inhibitorami ACE wymagana jest staranna kontrola hipoglikemii, szczególnie w pierwszym miesiącu terapii skojarzonej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kaszel.

Zgłaszano występowanie kaszlu podczas leczenia inhibitorami ACE. Zazwyczaj kaszel ma charakter nieproduktywny i ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel spowodowany leczeniem inhibitorem ACE należy wziąć pod uwagę podczas diagnozy różnicowej kaszlu.

Zabiegi operacyjne/narkoza.

Podczas dużych zabiegów chirurgicznych lub podczas narkozy z zastosowaniem środków powodujących przeciwciśnienie tętnicze, enalapryl blokuje powstawanie angiotensyny II wtórnej do kompensacyjnego uwalniania reniny. Jeśli wówczas wystąpi przeciwciśnienie tętnicze, które można wyjaśnić tymi mechanizmami interakcji, może ono być skorygowane przez zwiększenie objętości płynów.

Stężenie potasu w surowicy krwi.

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie to jest zazwyczaj nieznaczne u pacjentów z normalną funkcją nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i/lub u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym zamienniki soli), moczopędne z zachowaniem potasu, trimetoprim lub ko-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) i szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptorów angiotensyny może dojść do hiperkaliemii. Moczopędne z zachowaniem potasu i blokery receptorów angiotensyny należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE oraz kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi i funkcję nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Lit.

Kombinacja litu i enalaprylu zazwyczaj nie jest zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny zwiększa ryzyko rozwoju przeciwciśnienia tętniczego, hiperkaliemii i obniżenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS w kontekście jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny nie jest zalecana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Farmakodynamika”).

Jeśli terapia z podwójną blokadą jest absolutnie konieczna, należy ją prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty oraz przy starannym monitorowaniu funkcji nerek, zawartości elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II nie jest wskazane u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Induktory CYP3A4.

Induktory CYP3A4, takie jak leki przeciwpadaczkowe (np. fenytoina, karbamazepina) i ryfampicyna, mogą obniżać stężenie lerkanydypinu w surowicy krwi, a zatem skuteczność działania lerkanydypinu może okazać się niższa niż oczekiwana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Różnice etniczne.

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów ACE, u pacjentów rasy czarnoskórej działanie przeciwciśnieniowe enalaprylu może być mniej wyrażone niż u pacjentów innych ras, być może z powodu większego rozpowszechnienia niskiego stężenia reniny u osób tej rasy.

Ciąża.

Lek jest przeciwwskazany w ciąży lub u kobiet planujących zajść w ciążę. Jeśli podczas leczenia tym lekiem potwierdzono ciążę, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w okresie ciąży.

Karmienie piersią.

Lerkamen® APF nie jest zalecany do stosowania w okresie laktacji (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność tego leku kombinowanego u dzieci nie zostały potwierdzone w badaniach kontrolowanych.

Alkohol.

Należy unikać spożycia alkoholu, ponieważ może on prowadzić do nasilenia rozszerzającego naczynia działanie przeciwciśnieniowe leków (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Laktoza.

Ten lek zawiera laktozę. Pacjentom z wrodzoną nietolerancją galaktozy, z niedoborem laktoazy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować Lerkamen® APF.

Sód.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Enalapryl.

Stosowanie inhibitorów ACE (enalapryl) nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży (patrz sekcja „Szczególności stosowania”). Stosowanie inhibitorów ACE (enalapryl) jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególności stosowania”).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego związanego ze stosowaniem inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie pozwalają na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków; jednakże nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. Kobietom planującym zajście w ciążę należy zastąpić terapię inhibitorami ACE terapią alternatywnymi lekami przeciwciśnieniowymi, które mają potwierdzony profil bezpieczeństwa w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy terapia inhibitorami ACE jest uznawana za niezbędną. Po rozpoznaniu ciąży leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywnymi lekami.

Stosowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży prowadzi u ludzi do efektów fetotoksycznych (pogorszenie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia kości czaszki) i toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, przeciwciśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz sekcja „ Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). U matki może dojść do rozwoju oligohydramniosu, prawdopodobnie jako przejawu obniżonej funkcji nerek płodu; co może prowadzić do kontraktur kończyn, deformacji głowy i szyi oraz hipoplazji płuc. W przypadku stosowania inhibitora ACE od drugiego trymestru ciąży należy przeprowadzić badanie USG pacjentek w celu sprawdzenia funkcji nerek i stanu kości czaszki. Noworodkom, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy zapewnić obserwację pod kątem przeciwciśnienia tętniczego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególności stosowania”).

Lerkanydypin.

Brak danych dotyczących stosowania lerkanydypinu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono efektów teratogennych (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”), jednakże efekty te występowały pod wpływem innych związków dihydropirydynowych.

Przyjmowanie lerkanydypinu nie jest zalecane kobietom w ciąży lub kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji (patrz sekcja „Szczególności stosowania”).

Kombinacja enalaprylu i lerkanydypinu.

Dane dotyczące stosowania maleinianu enalaprylu/chlorku lerkanydypinu u kobiet w ciąży są niewystarczające lub nieistniejące. Badania na zwierzętach są niewystarczające do wyciągnięcia wniosków dotyczących toksyczności rozrodczej (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Zgodnie z powyższym, przyjmowanie leku Lerkamen® APF jest przeciwwskazane w ciąży i u kobiet planujących zajście w ciążę. Po rozpoznaniu ciąży leczenie tym lekiem należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywnymi lekami.

Karmienie piersią.

Enalapryl.

Niektóre dane farmakokinetyczne wskazują na bardzo niskie stężenia enalaprylu w mleku matki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Choć niewielkie stężenia inhibitorów ACE nie mają znaczenia klinicznego, ze względu na hipotetyczne ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych u noworodków (wpływ na układ sercowo-naczyniowy i funkcję nerek), a także ze względu na niewystarczające doświadczenie kliniczne, nie zaleca się leczenia enalaprylem pacjentek karmiących piersią noworodków lub dzieci w pierwszych tygodniach życia. Przy karmieniu piersią starszych niemowląt przyjmowanie leku Lerkamen® APF przez matkę jest dopuszczalne tylko w przypadku absolutnej konieczności i pod warunkiem medycznego nadzoru nad niemowlęciem pod kątem wystąpienia reakcji niepożądanych.

Lerkanydypin.

Brak danych dotyczących wydzielania lerkanydypinu/metabolitów z mlekiem matki. Ryzyko dla noworodków/niemowląt nie jest wykluczone. Lerkanydypin nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

Kombinacja enalaprylu i lerkanydypinu.

Zgodnie z powyższym, Lerkamen® APF nie jest zalecany do stosowania w okresie karmienia piersią.

Plodność.

Brak danych klinicznych dotyczących lerkanydypinu. Zgłaszano przypadki, w których u niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych występowały odwracalne zmiany biochemiczne w główce plemnika, które mogą negatywnie wpływać na proces zapłodnienia. Przy powtarzających się nieudanych próbach zapłodnienia in vitro, a także przy braku innych wyjaśnień, należy wziąć pod uwagę możliwość, że przyczyną tych niepowodzeń mogło być stosowanie blokerów kanałów wapniowych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lerkamen® APF ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Należy jednak zachować ostrożność, ponieważ mogą występować zawroty głowy, osłabienie, zmęczenie, a w rzadkich przypadkach – senność (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Lerkamen® APF 10/10.

Jeśli ciśnienie tętnicze pacjenta nie jest wystarczająco kontrolowane w monoterapii leczkiem chlorowodorkiem lercanidydyny w dawce 10 mg, leczenie można kontynuować, stosując dawkę chlorowodorku lercanidydyny 20 mg, lub można zastosować lek kombinowany Lerkamen® APF 10/10.

Zaleca się indywidualne dobrać dawkę z uwzględnieniem składników leku. W przypadkach akceptowalnych z klinicznego punktu widzenia możliwa jest bezpośrednia zamiana monoterapii na lek kombinowany o stałych dawkach składników.

Lerkamen® APF 10/20.

Jeśli ciśnienie tętnicze pacjenta nie jest wystarczająco kontrolowane w monoterapii maleinianem enalaprilu w dawce 20 mg, leczenie można kontynuować, stosując wyższe dawki maleinianu enalaprilu, lub można zastosować lek kombinowany Lerkamen® APF 10/20.

Zaleca się indywidualne dobrać dawkę z uwzględnieniem składników leku. W przypadkach akceptowalnych z klinicznego punktu widzenia możliwa jest bezpośrednia zamiana monoterapii na lek kombinowany o stałych dawkach składników.

Dawkowanie.

Zalecana dawka to jedna tabletka jeden raz dziennie, co najmniej 15 minut przed posiłkiem.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Dawka zależy od stanu nerek pacjenta (patrz sekcja „Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

Lerkamen® APF jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz sekcje „Przeciwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

Lerkamen® APF jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby.

Sposób stosowania.

Środki ostrożności podczas przyjmowania tego leku lub podczas obchodzenia się z nim:

• lek należy przede wszystkim przyjmować rano, co najmniej 15 minut przed śniadaniem;
• nie należy przyjmować tego leku z sokiem grejpfrutowym (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Przeciwskazania”).

Dzieci.

Stosowanie leku Lerkamen® APF dzieciom w leczeniu nadciśnienia tętniczego nie jest wskazane.

Przedawkowanie.

W ramach doświadczenia po rejestracji zgłaszano kilka przypadków celowego przedawkowania, które wymagały hospitalizacji, związanych z przyjmowaniem enalaprilu/lercanidydyny w dawkach od 100 do 1000 mg każdej substancji. Objawy, o których informowano (obniżenie ciśnienia skurczowego, bradykardia, niepokój, senność i ból boku), mogły być wynikiem współistniejącego stosowania innych leków w wysokich dawkach (np. β-blokerów).

Objawy przedawkowania enalaprilu i lercanidydyny oddzielnie.

Najbardziej wyraźne objawy przedawkowania enalaprilu, o których dotychczas informowano, to znaczne hipotensja tętnicza (rozpoczynająca się około sześć godzin po przyjęciu tabletek), towarzysząca blokada układu renina-angiotensyna i stupor. W przypadku przedawkowania inhibitorów ACE mogą rozwijać się takie objawy jak: ostra niewydolność naczyń krwionośnych, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek, nadwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia, zawroty głowy, niepokój i kaszel. Po przyjęciu 300 mg i 440 mg enalaprilu poziom enalaprilatu w osoczu był odpowiednio 100 i 200 razy wyższy niż poziom obserwowany po przyjmowaniu dawek terapeutycznych.

Podobnie jak w przypadku innych dihydropirydyn, przedawkowanie lercanidydyny powoduje wyraźną wazodilatację obwodową z istotną hipotensją i odruchową tachykardią. Jednakże w bardzo wysokich dawkach może dojść do utraty selektywności obwodowej, co może prowadzić do bradykardii i negatywnego efektu inotropowego. Najczęstsze reakcje niepożądane związane z przedawkowaniem to hipotensja, zawroty głowy, ból głowy i kołatanie serca.

Leczenie w przypadku przedawkowania enalaprilu i lercanidydyny oddzielnie.

W przypadku przedawkowania enalaprilu zaleca się przewodzenie dożylne roztworu fizjologicznego. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej. Jeśli to możliwe, należy przewodzić angiotensynę II i/lub podać dożylne katecholaminy. W przypadku udzielania pomocy natychmiast po przyjęciu tabletek należy podjąć działania mające na celu usunięcie maleinianu enalaprilu z przewodu pokarmowego (np. poprzez wywołanie wymiotów, przemywanie żołądka, podanie środków adsorpcyjnych lub siarczanu sodu). Enalaprilat można usunąć z krwiobiegu za pomocą hemodializy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). W przypadku trwałej bradykardii wskazane jest leczenie z użyciem stymulatora serca. Należy stale monitorować wskaźniki życiowe, stężenia elektrolitów w osoczu oraz kreatyniny.

W przypadku stosowania lercanidydyny klinicznie istotna hipotensja wymaga aktywnej pomocy sercowo-naczyniowej, w tym częstego monitorowania czynności serca i oddychania, ułożenia pacjenta w pozycji poziomej z uniesionymi kończynami dolnymi oraz kontroli objętości krążącej cieczy i wydzielania moczu. Ze względu na długotrwałe działanie farmakologiczne lercanidydyny ważne jest monitorowanie stanu sercowo-naczyniowego pacjenta przez co najmniej 24 godziny. Ponieważ lek charakteryzuje się wysokim powinowactwem do wiązania z białkami, mało prawdopodobne jest, że dializa będzie skuteczna. Pacjentów, u których przewiduje się zatrucie od umiarkowanego do ciężkiego, należy obserwować w warunkach ścisłej opieki.

Niepożądane działania.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa.

Bezpieczeństwo leku Lerkamen® APF oceniano w trakcie pięciu podwójnych ślepych kontrolowanych badań klinicznych oraz w dwóch długoterminowych otwartych fazach rozszerzonych. Ogółem 1141 pacjentów otrzymywało Lerkamen® APF. Niepożądane działania tej kombinowanej terapii odpowiadają niepożądanych działaniom charakterystycznym dla poszczególnych składników leku, gdy są stosowane oddzielnie. Najczęściej występujące niepożądane działania podczas leczenia lekiem Lerkamen® APF to: kaszel (4,03%), zawroty głowy (1,67%) i ból głowy (1,67%).

Krótki opis niepożądanych działań w formie tabeli.

W poniższej tabeli niepożądane działania zgłaszane podczas badań klinicznych leku Lerkamen® APF, dla których istnieje wyraźna związek przyczynowo-skutkowy, zostały sklasyfikowane według układów narządów MedDRA i częstości występowania. Klasyfikacja częstości: bardzo często (> 1/10); często (≥1/100 do <1/10); nieczęsto (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); nieznane (szacowanie na podstawie dostępnych danych niemożliwe).

Niepożądane skutki występujące tylko u jednego pacjenta podano z częstością „rzadko”.

Dodatkowe informacje dotyczące poszczególnych składników.

Efekty uboczne zgłaszane dla jednego ze składników (enalapril lub lercanidypina) mogą być również potencjalnymi skutkami ubocznymi leku Lerkamen® APF, nawet jeśli nie były one obserwowane podczas badań klinicznych ani w okresie postmarketingowym.

Enalapril indywidualnie.

Enalapril może powodować następujące skutki uboczne.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i układu limfatycznego.

Nieczone: anemia (w tym aplastyczna i hemolityczna).

Rzadko: neutropenia, obniżenie stężenia hemoglobiny, obniżenie hematokrytu, trombocytopenia, agranulocytoza, supresja szpiku kostnego, pancytopenia, limfadenopatia, choroby autoimmunologiczne.

Zaburzenia układu endokrynnego.

Nieznane: zespół nieodpowiedniej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH).

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania.

Nieczone: hipoglikemia (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia psychiczne.

Często: depresja.

Nieczone: dezorientacja, podwyższona pobudliwość, bezsenność.

Rzadko: patologiczne sny, zaburzenia snu.

Zaburzenia układu nerwowego.

Bardzo często: zawroty głowy.

Często: ból głowy, omdlenia, zaburzenia smaku.

Nieczone: senność, parestezje, zawroty głowy.

Zaburzenia narządu wzroku.

Bardzo często: rozmycie widzenia.

Zaburzenia narządu słuchu i labiryntu słuchowego.

Nieczone: szumy w uszach.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego.

Często: ból w klatce piersiowej, zaburzenia rytmu, dławica piersiowa, tachykardia.

Nieczone: kołatanie serca, zawał mięśnia sercowego lub zaburzenia krążenia mózgowego*, prawdopodobnie spowodowane ciężką hipotensją u pacjentów z grupy ryzyka (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

* Częstość występowania zjawisk w porównaniu z częstością przyjmowania placebo oraz w grupach kontroli aktywnej w badaniach klinicznych.

Zaburzenia układu naczyniowego.

Często: hipotensja (w tym hipotensja ortostatyczna).

Nieczone: zaczerwienienie skóry (gorączka), hipotensja ortostatyczna.

Rzadko: choroba Raynauda.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia.

Bardzo często: kaszel.

Często: duszność.

Nieczone: rynorrea, ból gardła lub chrypka, skurcz oskrzeli/astma.

Rzadko: infiltrat płucny, katar, alergiczny alveolitis/eozynofilowa zapalenie płuc.

Zaburzenia układu pokarmowego.

Bardzo często: nudności.

Często: biegunka, ból brzucha.

Nieczone: niedrożność jelit, zapalenie trzustki, wymioty, dyspepsja, zaparcia, anoreksja, podrażnienie żołądka, suchość w ustach, wrzody peptyczne.

Rzadko: stomatyt/owrzodzenia aftowe, glosyt.

Bardzo rzadko: obrzęk jelitowy.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych.

Rzadko: niewydolność wątroby, zapalenie wątroby (hepatocelularne lub cholestetyczne), zapalenie wątroby z martwicą, cholestaza (w tym z żółtaczką).

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych.

Często: wysypka, nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy (zarejestrowano przypadki obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, strun głosowych i/lub krtani (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Nieczone: hiperhidroza, swędzenie, pokrzywka, łysienie.

Rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, odspajające zapalenie skóry, toksyczny epidermalny nekroliz, pęcherzyca, erytrodermia.

Opisano zespół objawów, który może obejmować: gorączkę, zapalenie osierdzia, zapalenie naczyń, bóle mięśni/miozit, bóle stawów/arthralgia/arthryt, dodatni miana ANA, podwyższenie OB, eozynofilię i leukocytozę. Może występować wysypka, nadwrażliwość na światło lub inne zaburzenia skóry.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej, kości.

Nieczone: skurcze mięśni.

Zaburzenia nerek i układu moczowego.

Nieczone: dysfunkcja nerek, niewydolność nerek, białkomocz.

Rzadko: oliguria.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Nieczone: impotencja.

Rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne.

Bardzo często: osłabienie.

Często: zmęczenie.

Nieczone: słabość, gorączka.

Dane badań.

Często: hiperkaliemia, podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy.

Nieczone: podwyższenie stężenia mocznika we krwi, hiponatremia.

Rzadko: podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, podwyższenie poziomu bilirubiny w surowicy.

Lercanidypina indywidualnie.

W kontrolowanych badaniach klinicznych oraz w okresie postmarketingowym najczęściej występujące skutki uboczne to: obrzęki obwodowe, ból głowy, zaczerwienienie skóry (gorączka), tachykardia i kołatanie serca.

Zaburzenia układu odpornościowego.

Rzadko: nadwrażliwość.

Zaburzenia układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Nieczone: zawroty głowy.

Rzadko: senność, omdlenia.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego.

Często: tachykardia, kołatanie serca.

Rzadko: dławica piersiowa.

Zaburzenia układu naczyniowego.

Często: zaczerwienienie skóry (gorączka).

Nieczone: hipotensja.

Zaburzenia układu pokarmowego.

Nieczone: nudności, dyspepsja, ból w górnej części brzucha.

Rzadko: wymioty, biegunka.

Nieznane: hiperplazja dziąseł1, mętne wydzieliny z jamy otrzewnowej1.

Zaburzenia wątroby.

Nieznane: podwyższenie poziomu transaminaz w surowicy krwi1.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych.

Nieczone: wysypka, swędzenie.

Rzadko: pokrzywka.

Nieznane: obrzęk naczynioruchowy1.

Zaburzenia mięśni szkieletowych i tkanki łącznej.

Nieczone: mialgia.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych.

Nieczone: poliuria.

Rzadko: polakiuria.

Zaburzenia ogólne.

Często: obrzęki obwodowe.

Nieczone: osłabienie, zmęczenie.

Rzadko: ból w klatce piersiowej.

1 Skutki uboczne znane z dobrowolnych zgłoszeń w okresie postmarketingowym.

Niektóre leki z grupy dihydropirydyn rzadko mogą powodować ból przedsercowy lub dławicę piersiową. Bardzo rzadko u pacjentów z istniejącymi napadami dławicy może dojść do zwiększenia ich częstotliwości, czasu trwania i nasilenia. W pojedynczych przypadkach może dojść do zawału mięśnia sercowego.

Lercanidypina nie wykazuje negatywnego wpływu na poziom cukru we krwi ani na poziom lipidów w surowicy krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych skutków ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych skutków ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych skutków ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua lub poprzez stronę internetową firmy https://www.berlin-chemie.ua.

Okres ważności.

2 lata. Nie stosować leku po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC. Aby chronić przed światłem i wilgocią, lek należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

14 tabletek powlekanych powłoką filmową w blisterze; 2 blistry w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A., Włochy.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Via Matteo Civitali, 1 – 20148 Mediolan (MI), Włochy.

Wnioskodawca.

Menarini International Operations Luxembourg S.A., Luksemburg.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luksemburg, Luksemburg.

Na licencji firmy RECORDATI.