Lercamen® APE 10/10

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Lercamen® APF 10/10 / Lercamen® APF 10/20

Composizione:

sostanze attive: lercanidipina, enalapril;

Lercamen® APF 10/10: 1 compressa rivestita con film contiene cloridrato di lercanidipina 10 mg, corrispondente a 9,44 mg di lercanidipina, e malеato di enalapril 10 mg, corrispondente a 7,64 mg di enalapril;

Lercamen® APF 10/20: 1 compressa rivestita con film contiene cloridrato di lercanidipina 10 mg, corrispondente a 9,44 mg di lercanidipina, e malеato di enalapril 20 mg, corrispondente a 15,29 mg di enalapril;

sostanze eccipienti:

lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica (tipo A), povidone K30, bicarbonato di sodio, stearato di magnesio;

film rivestimento della compressa Lercamen® APF 10/10: Opadry 02F29056 (idrossipropilmetilcellulosa 5 cP, biossido di titanio (E 171), talco, macrogol 6000);

film rivestimento della compressa Lercamen® APF 10/20: Opadry 02F22330 (idrossipropilmetilcellulosa 5 cP, biossido di titanio (E 171), talco, macrogol 6000, lacca di alluminio giallo chinolina (E 104), ossido di ferro giallo (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Lercamen® APF 10/10: compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film;

Lercamen® APF 10/20: compresse gialle, rotonde, biconvesse, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'ACE e bloccanti dei canali del calcio: enalapril e lercanidipina. Codice ATC C09BB02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Lercamen® APF – è un medicinale combinato costituito da lercanidipina cloridrato (un bloccante dei canali del calcio) ed enalapril maleato (un inibitore dell’ACE), due agenti antipertensivi con meccanismi d’azione complementari per il controllo della pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale.

Enalapril.

Il maleato di enalapril è il sale dell’acido maleico dell’enalapril, derivato da due amminoacidi: L-alanina e L-prolina. L’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) è una peptidildipeptidasi che catalizza la trasformazione dell’angiotensina I nell’angiotensina II, vasopressore. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE determina una riduzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, con conseguente aumento dell’attività reninica plasmatica (a causa del blocco del meccanismo di feedback negativo sulla secrezione di renina) e riduzione della secrezione di aldosterone.

Poiché l’ACE è identico alla chinasi II, l’enalapril può anche inibire la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo di questo meccanismo nell’effetto terapeutico dell’enalapril non è ancora chiaro.

Nonostante l’enalapril riduca la pressione arteriosa principalmente attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, è efficace anche nei pazienti con bassi livelli plasmatici di renina.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l’uso di enalapril determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca.

In rari casi si osserva ipotensione ortostatica sintomatica. In alcuni pazienti, la normalizzazione della pressione arteriosa avviene nel giro di alcune settimane di trattamento. L’interruzione improvvisa dell’enalapril non provoca un rapido aumento della pressione arteriosa.

Un’efficace inibizione dell’attività dell’ACE si verifica generalmente entro 2-4 ore dopo la somministrazione orale di una dose singola di enalapril. L’effetto antipertensivo inizia generalmente entro 1 ora, con riduzione massima della pressione arteriosa entro 4-6 ore dalla somministrazione. La durata dell’effetto dipende dalla dose, ma alle dosi raccomandate, l’effetto antipertensivo ed emodinamico dura almeno 24 ore.

Studi emodinamici in pazienti con ipertensione essenziale hanno dimostrato che la riduzione della pressione arteriosa è associata a una riduzione della resistenza vascolare periferica e a un aumento della gittata cardiaca minuta; non si osserva o è minimo il cambiamento della frequenza cardiaca. Dopo la somministrazione di enalapril, il flusso sanguigno renale aumenta, mentre la velocità di filtrazione glomerulare rimane invariata. Non si osservano segni di ritenzione di sodio e acqua. Tuttavia, nei pazienti con bassa velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, i parametri tendono generalmente a migliorare.

In studi clinici a breve termine, dopo la somministrazione di enalapril in pazienti con e senza diabete e con malattia renale, si è osservata una riduzione dell’albuminuria e dell’escrezione urinaria di IgG e proteine totali urinarie.

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e di bloccanti dei recettori dell’angiotensina II è stata studiata in due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone e in combinazione con Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare anamnestica o diabete mellito di tipo 2 con segni di danno d’organo bersaglio. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

I dati degli studi non hanno evidenziato un effetto favorevole significativo sugli esiti renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità correlata, mentre rispetto alla monoterapia si è osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. Considerata la similitudine delle proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II.

Pertanto, la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II non è raccomandata nei pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio condotto per valutare l’effetto positivo dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell’ACE o bloccanti dei recettori dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di eventi avversi. La mortalità per malattia cardiovascolare e l’insorgenza di ictus sono state più frequenti nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo, e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione e alterazione della funzione renale) sono stati più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Lercanidipina.

La lercanidipina è un antagonista del calcio del gruppo delle diidropiridine che inibisce l’afflusso transmembrana del calcio nel muscolo cardiaco e liscio. Il meccanismo dell’effetto antipertensivo si basa sulla diretta azione rilassante sul muscolo liscio vascolare, che determina una riduzione della resistenza periferica totale. Nonostante il breve tempo di emivita della lercanidipina, ha un effetto antipertensivo prolungato grazie all’elevato coefficiente di distribuzione membranare ed è privo di effetto inotropo negativo grazie all’elevata selettività vascolare.

Poiché la vasodilatazione indotta dalla lercanidipina si sviluppa gradualmente, l’ipotensione arteriosa acuta con tachicardia riflessa è rara nei pazienti con ipertensione arteriosa.

Come per altri 1,4-diidropiridinici asimmetrici, l’attività antipertensiva della lercanidipina è principalmente dovuta all’azione dell’(S)-enantiomero.

Enalapril/lerecanidipina.

La combinazione di queste sostanze ha un effetto antipertensivo additivo, con una riduzione della pressione arteriosa maggiore rispetto all’assunzione di ciascun componente singolarmente.

Lercamen® APF 10/10.

In uno studio clinico aggiuntivo di fase III in doppio cieco, condotto su 342 pazienti senza risposta clinica alla lercanidipina 10 mg (definiti come pazienti con pressione arteriosa diastolica seduta compresa tra 95-114 mmHg e pazienti con pressione arteriosa sistolica seduta compresa tra 140-189 mmHg), dopo 12 settimane di terapia in doppio cieco, la riduzione residua della pressione arteriosa sistolica seduta con l’assunzione della combinazione di enalapril 10 mg e lercanidipina 10 mg è risultata superiore di 5,4 mmHg rispetto all’assunzione di sola lercanidipina 10 mg (-7,7 mmHg rispetto a -2,3 mmHg, p < 0,001). Inoltre, la riduzione residua della pressione arteriosa diastolica seduta è risultata superiore di 2,8 mmHg con la combinazione rispetto alla monoterapia (-7,1 mmHg rispetto a -4,3 mmHg, p < 0,001). La percentuale di pazienti con risposta clinica è risultata significativamente più alta con il trattamento combinato rispetto alla monoterapia: 41 % rispetto al 24 % (p < 0,001) per la pressione arteriosa sistolica seduta e 35 % rispetto al 24 % (p = 0,032) per la pressione arteriosa diastolica seduta. Con la combinazione di farmaci, rispetto alla monoterapia, si è osservata significativamente più spesso la normalizzazione della pressione arteriosa sistolica (39 % rispetto al 22 %, p < 0,001) e diastolica seduta (29 % rispetto al 19 %, p = 0,023). Nella fase successiva di osservazione aperta di questo studio, era possibile aumentare la dose di enalapril fino a 20 mg in combinazione con 10 mg di lercanidipina, purché i valori della pressione arteriosa rimanessero > 140/90 mmHg: la dose è stata aumentata in 133 pazienti su 221, e dopo l’aumento della dose la pressione arteriosa diastolica seduta si è normalizzata in ⅓ dei pazienti.

Lercamen® APF 10/20.

In uno studio clinico aggiuntivo di fase III in doppio cieco, condotto su 327 pazienti senza risposta clinica all’enalapril 20 mg (definiti come pazienti con pressione arteriosa diastolica seduta compresa tra 95-114 mmHg e pazienti con pressione arteriosa sistolica seduta compresa tra 140-189 mmHg), la riduzione residua della pressione arteriosa sistolica seduta con l’assunzione della combinazione di enalapril 20 mg e lercanidipina 10 mg è risultata significativamente maggiore rispetto alla monoterapia (-9,8 mmHg rispetto a -6,7 mmHg, p = 0,013). Una differenza analoga si è osservata per la riduzione residua della pressione arteriosa diastolica seduta (-9,2 mmHg rispetto a -7,5 mmHg, p = 0,015). La percentuale di pazienti con risposta clinica non è risultata significativamente maggiore con il trattamento combinato rispetto alla monoterapia: 53 % rispetto al 43 % (p = 0,076) per la pressione arteriosa diastolica seduta e 41 % rispetto al 33 % (p = 0,116) per la pressione arteriosa sistolica seduta. In una percentuale leggermente maggiore di pazienti che assumevano la combinazione di farmaci si è osservata la normalizzazione della pressione arteriosa diastolica (48 % rispetto al 37 %, p = 0,055) e sistolica seduta (33 % rispetto al 28 %, p = 0,325) rispetto alla monoterapia.

Farmacocinetica.

Non è stata osservata interazione farmacocinetica con la somministrazione concomitante di enalapril e lercanidipina.

Enalapril.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, l’enalapril viene rapidamente assorbito e la concentrazione massima nel siero si raggiunge entro 1 ora. Sulla base del contenuto di enalapril nell’urina, il grado di assorbimento dopo somministrazione orale sotto forma di maleato di enalapril è di circa il 60 %. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale non influenza l’assorbimento dell’enalapril dopo somministrazione orale.

Distribuzione.

Dopo l’assorbimento, l’enalapril somministrato per via orale viene rapidamente ed estesamente idrolizzato in enalaprilato, un potente inibitore dell’ACE. Il picco della concentrazione nel siero si osserva circa 4 ore dopo la somministrazione orale di maleato di enalapril. Il periodo efficace di emivita dell’enalaprilato dopo somministrazione orale ripetuta di enalapril è di 11 ore. In soggetti con normale funzione renale, la concentrazione plasmatica di equilibrio dell’enalaprilato viene raggiunta entro 4 giorni dall’inizio del trattamento. A concentrazioni terapeuticamente rilevanti, l’enalaprilato si lega alle proteine plasmatiche per non più del 60 %.

Biotrasformazione.

Oltre alla conversione in enalaprilato, non esistono dati su un significativo metabolismo dell’enalapril.

Eliminazione.

L’eliminazione dell’enalaprilato avviene principalmente attraverso i reni. Il componente principale dell’urina è l’enalaprilato (circa il 40 % della dose somministrata) e l’enalapril invariato (circa il 20 %).

Disfunzione renale.

L’esposizione a enalapril ed enalaprilato aumenta nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza lieve o moderata (clearance della creatinina 40-60 ml/min), lo stato stazionario dell’AUC di enalaprilato è circa 2 volte superiore rispetto ai pazienti con normale funzione renale dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. Nell’insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), il livello di AUC aumenta di circa 8 volte. Il periodo efficace di emivita dell’enalaprilato dopo somministrazione ripetuta di maleato di enalapril si prolunga in questo grado di insufficienza renale, e il tempo per raggiungere lo stato di equilibrio aumenta (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L’enalaprilato può essere rimosso dal circolo sistemico mediante emodialisi. Il clearance della dialisi è di 62 ml/min.

Allattamento.

Da 4 a 6 ore dopo l’assunzione orale di 20 mg del farmaco, il picco di concentrazione di enalapril nel latte materno di cinque donne nel periodo postparto è stato mediamente di 1,7 µg/l (intervallo da 0,54 a 5,9 µg/l). Il valore medio dei picchi di concentrazione di enalaprilato è stato di 1,7 µg/l (intervallo da 1,2 a 2,3 µg/l); i picchi di concentrazione si sono verificati in tempi diversi entro 24 ore. Secondo i dati sulla concentrazione di picco nel latte materno, si ritiene che un neonato alimentato esclusivamente con latte materno riceva non più dello 0,16 % del farmaco rispetto alla dose materna, calcolata per kg di peso. In una donna che assumeva 10 mg di enalapril al giorno per via orale per 11 mesi, il picco di concentrazione di enalapril (2 µg/l) è stato osservato circa 4 ore dopo l’assunzione della dose, e il picco di concentrazione di enalaprilato (0,75 µg/l) è stato raggiunto circa 9 ore dopo l’assunzione della dose. In questo caso, la quantità totale giornaliera di enalapril nel latte materno è stata di 1,44 µg/l e di enalaprilato di 0,63 µg/l rispettivamente. Quattro ore dopo l’assunzione di una dose singola di enalapril 5 mg da parte di una paziente e di una dose singola di enalapril 10 mg da parte di due pazienti, il livello di enalaprilato nel latte materno era al di sotto del limite di rilevamento (< 0,2 µg/l); i livelli di enalapril non sono stati determinati.

Lercanidipina.

Assorbimento.

La lercanidipina viene completamente assorbita dopo somministrazione orale, e la concentrazione massima nel plasma si raggiunge entro circa 1,5-3 ore.

I due enantiomeri della lercanidipina mostrano profili plasmatici identici: il tempo di concentrazione massima è identico, e la concentrazione massima nel plasma e l’AUC sono mediamente 1,2 volte superiori per l’enantiomero (S). L’emivita di eliminazione dei due enantiomeri è sostanzialmente la stessa. Non si osserva interconversione in vivo tra i due enantiomeri.

A causa del marcato metabolismo al primo passaggio, la biodisponibilità assoluta della lercanidipina somministrata per via orale a digiuno è di circa il 10 %. Tuttavia, la biodisponibilità nei volontari sani a digiuno si riduce a circa ⅓ del valore sopra indicato.

La disponibilità della lercanidipina somministrata per via orale aumenta di 4 volte quando viene assunta 2 ore dopo un pasto ricco di grassi. Pertanto, il farmaco deve essere assunto prima dei pasti.

Distribuzione.

La distribuzione dal plasma ai tessuti e agli organi è rapida ed estesa.

Il grado di legame della lercanidipina alle proteine plasmatiche supera il 98 %. Poiché il livello proteico nei pazienti con grave disfunzione renale o epatica è ridotto, il contenuto delle frazioni libere di lercanidipina può essere più elevato.

Biotrasformazione.

La lercanidipina viene ampiamente metabolizzata dall’enzima CYP3A4; non vengono rilevati composti parenti nell’urina o nelle feci. Viene trasformata principalmente in metaboliti inattivi e circa il 50 % della dose viene eliminato con le urine.

Esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che la lercanidipina inibisce lievemente due enzimi – CYP3A4 e CYP2D6 – a concentrazioni 160 e 40 volte superiori rispetto alle concentrazioni plasmatiche di picco raggiunte dopo la somministrazione di una dose di 20 mg.

Inoltre, studi sull’interazione nell’uomo hanno dimostrato che la lercanidipina non modifica i livelli plasmatici di midazolam (substrato tipico di CYP3A4) o di metoprololo (substrato tipico di CYP2D6). Pertanto, con l’uso di lercanidipina a dosi terapeutiche, non ci si aspetta un’influenza sulla biotrasformazione di farmaci metabolizzati da CYP3A4 o CYP2D6.

Eliminazione.

L’eliminazione avviene principalmente attraverso la biotrasformazione. Il periodo terminale medio di emivita è di 8-10 ore; grazie all’elevata affinità per le membrane lipidiche, l’attività terapeutica si prolunga fino a 24 ore. Dopo somministrazione ripetuta, non si osserva cumulazione.

Linearità/non linearità.

Il livello di lercanidipina nel plasma dopo somministrazione orale non è direttamente proporzionale alla dose (farmacocinetica non lineare). Dopo somministrazione di 10, 20 o 40 mg, le concentrazioni massime nel plasma osservate erano nel rapporto 1:3:8, e le aree sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo nel plasma erano nel rapporto 1:4:18, suggerendo una progressiva saturazione del metabolismo al primo passaggio. Di conseguenza, la disponibilità aumenta con l’aumentare della dose.

Informazioni aggiuntive su popolazioni speciali.

È stato dimostrato che la farmacocinetica della lercanidipina in pazienti anziani e in pazienti con disfunzione renale o epatica lieve o moderata è simile a quella osservata nella popolazione generale di pazienti. In pazienti con grave disfunzione renale o in pazienti sottoposti a sedute di dialisi, le concentrazioni del farmaco erano più elevate (circa il 70 %). In pazienti con compromissione epatica moderata o grave, la biodisponibilità sistemica della lercanidipina è probabilmente aumentata, poiché il farmaco viene generalmente ampiamente metabolizzato nel fegato.

Dati preclinici di sicurezza.

Combinazione di enalapril e lercanidipina.

La possibile tossicità del farmaco combinato di enalapril e lercanidipina è stata studiata nei ratti: il farmaco è stato somministrato per via orale per 3 mesi, sono stati condotti due test di genotossicità. Il profilo tossicologico del farmaco combinato non differisce dai profili dei due componenti somministrati singolarmente.

Dati pertinenti sono disponibili separatamente per i due componenti – enalapril e lercanidipina.

Enalapril.

I dati preclinici ottenuti negli studi tradizionali di farmacologia della sicurezza, tossicità da dosi ripetute, genotossicità e effetto cancerogeno non evidenziano particolari rischi per l’uomo.

I dati degli studi di tossicità riproduttiva permettono di ipotizzare che l’enalapril non influisca sulla fertilità e sul funzionamento del sistema riproduttivo nei ratti e non abbia effetto teratogeno. Nel corso dello studio, il farmaco è stato somministrato a femmine di ratto prima dell’accoppiamento e durante la gravidanza; durante l’allattamento è stata osservata un’aumentata mortalità della prole. È stato dimostrato che il farmaco attraversa la placenta ed è escreto nel latte. È stato dimostrato che i farmaci della classe degli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina hanno effetti collaterali sullo sviluppo tardivo del feto, che possono portare alla morte, malformazioni craniche congenite. Inoltre, è stata riportata fetotossicità, rallentamento dello sviluppo intrauterino e mancata chiusura del dotto arterioso. Questi disturbi dello sviluppo possono essere in parte spiegati dall’effetto diretto degli inibitori dell’ACE sul sistema renina-angiotensina del feto, in parte dall’ischemia legata all’ipotensione arteriosa materna, nonché dalla riduzione del flusso sanguigno fetoplacentare e dal ridotto apporto di ossigeno e sostanze nutritive al feto.

Lercanidipina.

I dati ottenuti negli studi preclinici standardizzati di farmacologia della sicurezza, studi di tossicità da dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva indicano l’assenza di particolari rischi del farmaco per l’uomo.

Gli effetti significativi osservati negli studi a lungo termine su ratti e cani erano direttamente o indirettamente correlati all’effetto noto di alte dosi di antagonisti del calcio, cioè erano conseguenza di un’eccessiva attività farmacodinamica.

Il trattamento con lercanidipina non ha influenzato la fertilità e il funzionamento generale del sistema riproduttivo nei ratti, tuttavia la somministrazione di alte dosi ha portato alla morte della prole nel periodo pre- e post-impianto, nonché al rallentamento dello sviluppo intrauterino. Negli studi su ratti e conigli non è stato osservato alcun effetto teratogeno della lercanidipina, tuttavia la teratogenicità di altri farmaci della serie delle diidropiridine è stata dimostrata negli studi sugli animali. L’uso di alte dosi di lercanidipina (12 mg/kg/giorno) durante il parto può portare a distocia.

Il processo di distribuzione della lercanidipina e/o dei suoi metaboliti nell’organismo di animali gravidi e la loro penetrazione nel latte non è stato studiato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Lercamen® APF 10/10:

trattamento dell'ipertensione essenziale in pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia a base di lercanidipina cloridrato alla dose di 10 mg. Non si deve iniziare il trattamento dell'ipertensione arteriosa direttamente con il farmaco combinato Lercamen® APF 10/10.

Lercamen® APF 10/20:

trattamento dell'ipertensione essenziale in pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia a base di enalapril maleato alla dose di 20 mg. Non si deve iniziare il trattamento dell'ipertensione arteriosa direttamente con il farmaco combinato Lercamen® APF 10/20.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità a qualsiasi inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o ai bloccanti dei canali del calcio di tipo diidropiridinico, nonché a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (vedere la sezione «Composizione»).
• Storia di angioedema associato a un precedente trattamento con un inibitore dell'ACE.
• Angioedema ereditario o idiopatico.
• Gravidanza o progettazione di una gravidanza (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Uso in gravidanza e allattamento»).
• Ostacolo al deflusso ematico dal ventricolo sinistro.
• Insufficienza cardiaca congestizia non precedentemente trattata.
• Angina instabile o infarto miocardico verificatosi nei 30 giorni precedenti.
• Insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min), compresi i pazienti in emodialisi.
• Insufficienza epatica grave.
• Uso concomitante con:
• potenti inibitori del CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• ciclosporina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• pompelmo o succo di pompelmo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Uso concomitante in combinazione con terapia a base di sacubitril/valsartan. Non si deve iniziare l'assunzione di enalapril prima di 36 ore dall'ultima assunzione di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• L'uso concomitante del farmaco Lercamen® APF con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'effetto antipertensivo del farmaco Lercamen® APF può essere potenziato da altri medicinali che riducono la pressione arteriosa, come diuretici, beta-bloccanti, alfa-bloccanti e altre sostanze.

Inoltre, si osservano le seguenti interazioni con ciascuna delle sostanze attive di questo medicinale.

Enalapril maleato.

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema.

L'associazione di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con racadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può comportare un rischio di sviluppo di angioedema (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA).

I dati degli studi clinici mostrano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), dovuto all'uso concomitante di inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, porta a un aumento della frequenza di eventi avversi, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul SRAA (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacodinamica»).

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio.

Generalmente i livelli di potassio rimangono entro i limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con enalapril può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), gli integratori contenenti potassio o le sostanze contenenti sali di potassio possono determinare un significativo aumento della concentrazione di potassio nel siero. È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di enalapril con altri medicinali che aumentano la concentrazione di potassio nel siero, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, analogamente all'amiloride. Pertanto, l'associazione di enalapril con i suddetti medicinali non è raccomandata. Se tali medicinali vengono prescritti concomitantemente in caso di ipokaliemia documentata, devono essere utilizzati con cautela e con un controllo frequente della concentrazione di potassio nel siero (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Ciclosporina.

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e ciclosporina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Eparina.

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE ed eparina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Diuretici (tiazidici e diuretici dell'ansa).

Un trattamento precedente con alte dosi di diuretici può causare una riduzione del volume ematico circolante e un rischio di ipotensione arteriosa all'inizio del trattamento con enalapril (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti interrompendo il trattamento con diuretici, aumentando l'assunzione di sale o liquidi oppure utilizzando una dose iniziale bassa di enalapril.

Altri antipertensivi.

L'uso concomitante di questi medicinali può potenziare l'effetto ipotensivo di enalapril. L'associazione con nitroglicerina e altri nitrati o vasodilatatori può determinare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Litio.

Durante l'uso concomitante di litio con inibitori dell'ACE è stata osservata un'aumentata concentrazione reversibile di litio nel siero e un potenziamento degli effetti tossici. L'uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare la concentrazione di litio e, di conseguenza, potenziare gli effetti tossici del litio quando somministrato concomitantemente con inibitori dell'ACE. Pertanto, l'uso di enalapril con medicinali a base di litio non è raccomandato, ma se l'uso concomitante è necessario, è richiesto un attento monitoraggio dei livelli di litio nel siero (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici/analgesici narcotici.

L'uso concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con inibitori dell'ACE può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Antinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2.

Gli antinfiammatori non steroidei (AINE), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), possono ridurre l'efficacia dei diuretici e di altri antipertensivi. Pertanto, l'effetto antipertensivo degli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o degli inibitori dell'ACE può essere ridotto con l'uso concomitante di AINE, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

L'uso concomitante di AINE (inclusi gli inibitori selettivi della COX-2) e antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o inibitori dell'ACE è associato a un effetto additivo in termini di aumento della concentrazione di potassio nel siero e può portare a un peggioramento della funzionalità renale. Generalmente, tali effetti sono reversibili. In rari casi può svilupparsi un'insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con compromissione della funzionalità renale (ad esempio pazienti anziani o disidratati, compresi quelli in terapia con diuretici). Pertanto, l'uso concomitante di questi medicinali deve essere prescritto con cautela, specialmente nei pazienti con compromissione renale. I pazienti devono ricevere un'adeguata assunzione di liquidi. La funzionalità renale deve essere controllata periodicamente, sia all'inizio che durante il trattamento concomitante.

Preparati a base di oro.

Durante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, incluso enalapril, con preparati a base di oro somministrati per via iniettiva (tiomalato di sodio aurico), sono stati riportati casi rari di reazioni simili a quelle da nitriti, caratterizzate da sintomi come vampate di calore, nausea, vomito e ipotensione arteriosa.

Simpaticomimetici.

I simpaticomimetici possono ridurre l'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE.

Antidiabetici.

Studi epidemiologici hanno suggerito che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE con antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare una riduzione dei livelli glicemici con rischio di ipoglicemia. Tale fenomeno è più probabile nelle prime settimane di trattamento concomitante e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Alcol.

L'alcol potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori dell'ACE.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e beta-bloccanti.

L'uso concomitante di enalapril con acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche), trombolitici e beta-bloccanti non comporta rischi.

Lercanidipina.

Uso concomitante controindicato.

Inibitori del CYP3A4.

È noto che la lercanidipina viene metabolizzata dall'enzima CYP3A4 e pertanto inibitori concomitanti del CYP3A4 possono influenzare il metabolismo e l'escrezione della lercanidipina.

In uno studio sull'interazione con chetoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, è stato osservato un significativo aumento dei livelli plasmatici di lercanidipina (incremento di 15 volte dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e aumento di 8 volte della Cmax dell'eutomero S-lerecanidipina).

L'associazione di lercanidipina con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina, claritromicina) è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Ciclosporina.

Dopo l'uso concomitante sono state osservate aumentate concentrazioni plasmatiche sia di lercanidipina che di ciclosporina. Uno studio condotto su volontari sani giovani ha mostrato che, quando ciclosporina viene somministrata 3 ore dopo l'assunzione di lercanidipina, il livello plasmatico di lercanidipina non cambia, ma l'AUC di ciclosporina aumenta del 27%. Con l'uso concomitante di lercanidipina e ciclosporina si è osservato un aumento triplo del livello di lercanidipina nel plasma e un aumento dell'AUC di ciclosporina del 21%.

Ciclosporina e lercanidipina non devono essere utilizzate insieme (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pompelmo o succo di pompelmo.

Come per altre diidropiridine, il metabolismo della lercanidipina è rallentato dal pompelmo o dal succo di pompelmo, con conseguente aumento della biodisponibilità sistemica della lercanidipina e potenziamento dell'effetto ipotensivo.

La lercanidipina non deve essere assunta insieme al pompelmo o al succo di pompelmo (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante non raccomandato.

Induttori del CYP3A4.

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di lercanidipina con induttori del CYP3A4, come farmaci anticonvulsivanti (ad esempio fenitoina, fenobarbital, carbamazepina) e rifampicina, poiché l'effetto antipertensivo della lercanidipina può essere ridotto e può essere necessario monitorare più frequentemente del solito la pressione arteriosa (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Alcol.

Si raccomanda di astenersi dal consumo di alcol poiché può potenziare l'effetto vasodilatatore dei farmaci antipertensivi (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Misure di sicurezza, inclusa la correzione della dose.

Substrati del CYP3A4.

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di lercanidipina con altri substrati del CYP3A4, come terfenadina, astemizolo, antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, chinidina, sotalolo).

Midazolam.

In volontari anziani, l'assunzione concomitante orale di midazolam alla dose di 20 mg ha potenziato l'assorbimento della lercanidipina (circa del 40%), ma ne ha ridotto la velocità di assorbimento (tmax aumentato da 1,75 a 3 ore). La concentrazione di midazolam non è cambiata.

Metoprololo.

L'uso concomitante di lercanidipina e metoprololo (beta-bloccante eliminato principalmente attraverso il fegato) non ha mostrato variazioni nella biodisponibilità del metoprololo, mentre la biodisponibilità della lercanidipina è diminuita del 50%. Questo effetto può essere dovuto alla riduzione del flusso ematico epatico indotta dai beta-bloccanti e può verificarsi anche con altri farmaci di questa classe. Pertanto, la lercanidipina può essere utilizzata in sicurezza in associazione con i beta-bloccanti, ma può essere necessaria una correzione della dose.

Digossina.

L'uso concomitante di 20 mg di lercanidipina in pazienti che assumevano regolarmente beta-metildigossina non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica. Tuttavia, è stato osservato un aumento del 33% della Cmax (valore massimo medio) della digossina, senza significative variazioni né dell'AUC (area sotto la curva) né del clearnace renale. I pazienti che assumono contemporaneamente lercanidipina e digossina devono essere sottoposti a un rigoroso controllo per la possibile comparsa di segni clinici di intossicazione da digossina.

Uso concomitante con altri medicinali.

Fluoxetina.

Uno studio sull'interazione tra lercanidipina e fluoxetina, in quanto inibitore del CYP2D6 e del CYP3A4, condotto su volontari sani di età media di 65±7 anni (media ± deviazione standard), non ha evidenziato modificazioni clinicamente significative della farmacocinetica della lercanidipina.

Cimetidina.

L'uso concomitante di cimetidina alla dose di 800 mg al giorno non causa variazioni significative dei livelli plasmatici di lercanidipina, ma è necessaria cautela con dosi maggiori di cimetidina, poiché la biodisponibilità e quindi l'effetto ipotensivo della lercanidipina possono aumentare.

Simvastatina.

Quando la lercanidipina alla dose di 20 mg è stata ripetutamente somministrata contemporaneamente a 40 mg di simvastatina, l'AUC della lercanidipina è cambiata in modo trascurabile, mentre l'AUC della simvastatina è aumentata fino al 56% e l'AUC del suo metabolita principale, l'acido β-idrossiacido, fino al 28%. È improbabile che tali variazioni siano clinicamente significative. Non si prevedono interazioni se la lercanidipina viene assunta al mattino e la simvastatina alla sera, come dimostrato per i farmaci di questa classe.

Warfarin.

L'uso concomitante di lercanidipina alla dose di 20 mg a digiuno in volontari sani non ha modificato la farmacocinetica del warfarin.

Diuretici e inibitori dell'ACE.

La lercanidipina può essere utilizzata in sicurezza insieme a diuretici e inibitori dell'ACE.

Altri medicinali che influenzano la pressione arteriosa.

Come con l'uso di altri farmaci antipertensivi, un potenziamento dell'effetto ipotensivo può verificarsi con l'uso concomitante di lercanidipina con altri medicinali che influenzano la pressione arteriosa, come alfa-bloccanti utilizzati per il trattamento dei sintomi urinari, antidepressivi triciclici e neurolettici. D'altro canto, un effetto ipotensivo ridotto può verificarsi con l'uso concomitante con corticosteroidi.

Bambini.

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche d'uso.

Ipertensione arteriosa sintomatica.

L'ipotensione arteriosa sintomatica è raramente osservata in pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. Nel trattamento con enalapril di pazienti con ipertensione arteriosa, il rischio di ipotensione sintomatica aumenta in caso di squilibrio idro-elettrolitico e perdita di liquidi, ad esempio dopo terapia con diuretici, dieta povera di sale, dialisi, diarrea o vomito (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In pazienti con insufficienza cardiaca (con o senza insufficienza renale concomitante) è stata osservata ipotensione sintomatica. Questa si verifica più frequentemente in pazienti con insufficienza cardiaca più grave, spesso associata all'uso di alte dosi di diuretici dell'ansa, iponatriemia o compromissione della funzionalità renale. Il trattamento di tali pazienti deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica e tale monitoraggio deve proseguire in caso di modifica della dose di enalapril e/o del diuretico. Le stesse raccomandazioni si applicano ai pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cerebrovascolare, nei quali un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa può portare a infarto del miocardio o a un improvviso disturbo dell'afflusso ematico cerebrale.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata per via endovenosa una soluzione fisiologica. L'effetto ipotensivo reversibile non costituisce una controindicazione all'ulteriore uso del medicinale, che può essere ripreso una volta che la pressione arteriosa è aumentata dopo il ripristino del volume.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa normale o bassa, l'enalapril può causare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa. Questo effetto è previsto e generalmente non rappresenta una ragione per interrompere la terapia. Se l'ipotensione arteriosa diventa sintomatica, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose e/o la sospensione del diuretico e/o dell'enalapril.

Sindrome del nodo del seno.

Lercanidipina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con sindrome del nodo del seno, se non è stato impiantato un pacemaker.

Disfunzione del ventricolo sinistro.

Nonostante studi controllati emodinamicamente non abbiano evidenziato alterazioni della funzione ventricolare, si raccomanda cautela nell'uso del medicinale in pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro.

Cardiopatia ischemica.

Si ritiene che l'uso di alcuni farmaci della classe dei diidropiridinici a breve durata d'azione possa essere associato a un aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti con cardiopatia ischemica. Benché la lercanidipina sia un farmaco a lunga durata d'azione, si raccomanda cautela nel suo impiego in tali pazienti.

In rari casi, l'uso di alcuni farmaci della classe dei diidropiridinici può causare dolore precordiale o angina. Molto raramente, in pazienti con episodi preesistenti di angina, può aumentare la frequenza, la durata e la gravità degli attacchi. Sono stati riportati singoli casi di infarto del miocardio (vedere sezione «Reazioni avverse»).

Uso in caso di compromissione della funzionalità renale.

Particolare cautela è richiesta nell'uso di enalapril in pazienti con lieve o moderata compromissione della funzionalità renale. Il monitoraggio periodico dei livelli di potassio e creatinina nel siero è parte integrante del follow-up di tali pazienti. Le segnalazioni di insufficienza renale indotta da enalapril riguardano principalmente pazienti con grave insufficienza cardiaca o con malattia renale di base, compresa stenosi delle arterie renali. Se diagnosticata tempestivamente e trattata adeguatamente, l'insufficienza renale indotta da enalapril è reversibile. In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza preesistente malattia renale, la somministrazione concomitante di enalapril e diuretici può causare un aumento dell'azotemia e della creatininemia. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di enalapril e/o sospendere il diuretico. In tali casi, si deve considerare la possibile presenza di stenosi dell'arteria renale (vedere sezione «Caratteristiche d'uso. Ipertensione arteriosa renovascolare»).

Ipertensione arteriosa renovascolare.

L'uso di inibitori dell'ACE in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o di un'unica arteria renale di un rene funzionante aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale. In questi casi, il deterioramento della funzione renale può essere accompagnato solo da lievi variazioni della concentrazione di creatinina nel siero. Il trattamento di tali pazienti deve essere iniziato sotto stretto controllo medico, con dosi basse e aggiustamento graduale della dose, e la funzionalità renale deve essere monitorata.

Trapianto renale.

Non esistono dati sull'uso di lercanidipina ed enalapril in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale. Pertanto, l'uso di Lercamen® APF non è raccomandato in tali pazienti.

Insufficienza epatica.

L'effetto antipertensivo della lercanidipina può essere potenziato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Raramente, nei pazienti trattati con inibitori dell'ACE, si è osservato un quadro clinico che inizia con ittero colestatico o epatite, che progredisce rapidamente a necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questo quadro non è noto. I pazienti che sviluppano ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori dell'ACE devono interrompere il trattamento e devono ricevere un'adeguata terapia.

Dialisi peritoneale.

L'assunzione di lercanidipina è stata associata a torbidità del dializzato in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale. La torbidità è dovuta a un aumento della concentrazione di trigliceridi nel dializzato scaricato. Benché il meccanismo di questo fenomeno non sia noto, la torbidità scompare rapidamente dopo la sospensione della lercanidipina. Tale caratteristica deve essere tenuta in considerazione, poiché la torbidità del dializzato può essere erroneamente interpretata come peritonite infettiva, portando a un ricovero ospedaliero non necessario e a un trattamento antibiotico empirico.

Neutropenia/agranulocitosi.

In pazienti trattati con inibitori dell'ACE sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. La neutropenia si verifica raramente in pazienti con normale funzionalità renale e senza particolari fattori di rischio. L'enalapril deve essere usato con particolare cautela in pazienti con collagene vascolare, in terapia con farmaci immunosoppressori, allopurinolo, procainamide o con più di questi fattori di rischio, specialmente in caso di preesistente compromissione della funzionalità renale. In alcuni pazienti si sono sviluppate infezioni gravi non rispondenti all'antibiotico. Nei pazienti trattati con enalapril in tali condizioni, si raccomanda un controllo regolare della formula leucocitaria e i pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi segno di infezione.

Ipersensibilità/angioedema.

Durante il trattamento con inibitori dell'ACE, in particolare con enalapril, sono stati riportati casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Tale edema può svilupparsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tal caso, l'assunzione di enalapril deve essere immediatamente interrotta; il paziente deve rimanere sotto controllo medico fino alla completa scomparsa di tutti i sintomi. Anche se l'edema interessa solo la lingua, senza insufficienza respiratoria concomitante, è necessario un prolungato monitoraggio, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

In rari casi sono stati riportati decessi correlati all'angioedema della laringe o della lingua. In caso di edema della lingua, della glottide o della laringe, il rischio di ostruzione delle vie aeree è aumentato, specialmente nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici sulle vie aeree.

Se l'edema interessa la lingua, la glottide o la laringe e può causare ostruzione delle vie aeree, deve essere immediatamente avviato un trattamento adeguato, che può includere la somministrazione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3 ml – 0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree.

Nei soggetti di razza nera si sono verificati casi di angioedema più frequentemente rispetto ad altri pazienti trattati con inibitori dell'ACE.

I pazienti con anamnesi di angioedema di altra eziologia appartengono a un gruppo a rischio aumentato per tale complicanza quando vengono trattati con inibitori dell'ACE (vedere sezione «Controindicazioni»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di enalapril. Il trattamento con enalapril non deve essere iniziato prima di 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE con racecadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua con o senza alterazioni respiratorie) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessario prestare cautela all'inizio del trattamento con racecadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin nei pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE.

Reazioni anafilattoidi durante la terapia disensibilizzante con veleno di imenotteri.

Reazioni anafilattoidi potenzialmente letali si verificano raramente durante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e terapia disensibilizzante con veleno di imenotteri. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'assunzione dell'inibitore dell'ACE prima dell'inizio della terapia disensibilizzante.

Reazioni anafilattoidi durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL).

Reazioni anafilattoidi potenzialmente letali si verificano raramente durante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e aferesi LDL con destrano solfato. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'assunzione dell'inibitore dell'ACE prima di ogni procedura di aferesi.

Ipopglicemia.

Nei pazienti con diabete mellito in trattamento con farmaci antidiabetici orali o insulina, è necessario un attento monitoraggio dell'ipoglicemia all'inizio del trattamento con inibitori dell'ACE, specialmente durante il primo mese di terapia combinata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tosse.

È stato riportato l'insorgenza di tosse durante il trattamento con inibitori dell'ACE. Di solito la tosse è non produttiva e cessa dopo la sospensione del farmaco. La tosse indotta da inibitori dell'ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia.

Durante interventi chirurgici maggiori o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa, l'enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se in tali condizioni si verifica ipotensione arteriosa spiegabile con questi meccanismi di interazione, essa può essere corretta aumentando il volume di liquidi.

Potassio nel siero.

Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. L'effetto è generalmente modesto nei pazienti con normale funzionalità renale. Tuttavia, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) e specialmente antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina, può svilupparsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE e il livello di potassio nel siero e la funzionalità renale devono essere monitorati (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio.

La combinazione di litio ed enalapril generalmente non è raccomandata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Esistono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del RAAS con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se una terapia con blocco doppio del RAAS è strettamente necessaria, essa deve essere condotta solo sotto la supervisione di uno specialista e con un attento monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa.

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non è indicato nei pazienti con nefropatia diabetica.

Induttori del CYP3A4.

Gli induttori del CYP3A4, come i farmaci anticonvulsivanti (ad esempio fenitoina, carbamazepina) e la rifampicina, possono ridurre i livelli di lercanidipina nel siero e quindi l'efficacia della lercanidipina potrebbe risultare inferiore al previsto (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Differenze etniche.

Come per altri inibitori dell'ACE, l'effetto antipertensivo dell'enalapril nei pazienti di razza nera può essere meno pronunciato rispetto ad altri gruppi etnici, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina in questa popolazione.

Gravidanza.

Il medicinale è controindicato in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, l'uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

Allattamento.

Lercamen® APF non è raccomandato durante l'allattamento (vedere sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Bambini.

La sicurezza ed efficacia di questo medicinale combinato nei bambini non sono state dimostrate negli studi controllati.

Alcol.

Si raccomanda di evitare l'assunzione di alcol poiché può potenziare l'effetto vasodilatatore antipertensivo dei farmaci (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Lattosio.

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Lercamen® APF.

Sodio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Enalapril.

L'uso di inibitori dell'ACE (enalapril) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere sezione «Caratteristiche d'uso»). L'uso di inibitori dell'ACE (enalapril) è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

I dati epidemiologici sul rischio di effetti teratogeni associati all'uso di inibitori dell'ACE durante il I trimestre di gravidanza non consentono di trarre conclusioni definitive; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Alle pazienti che pianificano una gravidanza deve essere sostituita la terapia con inibitori dell'ACE con un trattamento alternativo con profilo di sicurezza noto durante la gravidanza, salvo nei casi in cui la terapia con inibitori dell'ACE sia considerata necessaria. Alla diagnosi di gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

L'uso di inibitori dell'ACE durante il II e III trimestre di gravidanza provoca nell'uomo effetti fetotossici (peggioramento della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia) (vedere sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Nella madre può svilupparsi oligoidramnios, probabilmente come manifestazione di ridotta funzionalità renale fetale; ciò può portare a contratture degli arti, deformità craniocefaliche e ipoplasia polmonare. In caso di uso di un inibitore dell'ACE a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e lo stato delle ossa craniche del feto. I neonati nati da madri trattate con inibitori dell'ACE devono essere monitorati per ipotensione arteriosa (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

Lercanidipina.

Non esistono dati sull'uso di lercanidipina in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti teratogeni (vedere sezione «Dati preclinici di sicurezza»), tuttavia tali effetti sono stati osservati con altre sostanze della classe dei diidropiridinici.

L'assunzione di lercanidipina non è raccomandata in donne in gravidanza o in donne in età fertile che non usano un metodo contraccettivo efficace (vedere sezione «Caratteristiche d'uso»).

Combinazione di enalapril e lercanidipina.

I dati sull'uso di maleato di enalapril/cloridrato di lercanidipina in donne in gravidanza sono insufficienti o mancanti. Gli studi sugli animali non sono sufficienti per trarre conclusioni sulla tossicità riproduttiva (vedere sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

In base a quanto sopra, l'assunzione di Lercamen® APF è controindicata in donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza. Alla diagnosi di gravidanza, il trattamento con questo medicinale deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Allattamento.

Enalapril.

Alcuni dati farmacocinetici mostrano concentrazioni molto basse di enalapril nel latte materno (vedere sezione «Farmacocinetica»). Benché concentrazioni trascurabili di inibitori dell'ACE non abbiano significato clinico, a causa del rischio ipotetico di reazioni avverse nei neonati (effetti sul sistema cardiovascolare e sulla funzionalità renale) e della mancanza di esperienza clinica, non è raccomandato trattare con enalapril pazienti che allattano neonati prematuri o neonati nelle prime settimane di vita. L'assunzione di Lercamen® APF da parte della madre durante l'allattamento di neonati più grandi è ammessa solo in caso di assoluta necessità e sotto stretto controllo medico per monitorare l'insorgenza di reazioni avverse nel neonato.

Lercanidipina.

Non esistono dati sull'escrezione di lercanidipina/metaboliti nel latte materno. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. La lercanidipina non deve essere usata durante l'allattamento.

Combinazione di enalapril e lercanidipina.

In base a quanto sopra, Lercamen® APF non è raccomandato durante l'allattamento.

Fertilità.

Non esistono dati clinici sulla lercanidipina. Sono stati riportati casi in cui alcuni pazienti in trattamento con bloccanti dei canali del calcio hanno sviluppato alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi, che potrebbero influire negativamente sul processo di fecondazione. In caso di ripetuti insuccessi di fecondazione in vitro, in assenza di altre spiegazioni, si deve considerare la possibilità che tali insuccessi siano dovuti all'uso di bloccanti dei canali del calcio.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Lercamen® APF ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, si raccomanda cautela poiché possono verificarsi capogiri, astenia, affaticamento e, raramente, sonnolenza (vedere sezione «Reazioni avverse»).

Modalità e dosi di somministrazione.

Lercamen® APF 10/10.

Se la pressione arteriosa del paziente non è adeguatamente controllata con la monoterapia a base di cloridrato di lercanidipina alla dose di 10 mg, il trattamento può essere proseguito aumentando la dose di cloridrato di lercanidipina a 20 mg oppure utilizzando il medicinale combinato Lercamen® APF 10/10.

Si raccomanda una titolazione individuale della dose in base ai componenti del farmaco. Nei casi clinicamente appropriati, è possibile una sostituzione diretta della monoterapia con il medicinale combinato a dosi fisse.

Lercamen® APF 10/20.

Se la pressione arteriosa del paziente non è adeguatamente controllata con la monoterapia a base di maleato di enalapril alla dose di 20 mg, il trattamento può essere proseguito aumentando la dose di maleato di enalapril oppure utilizzando il medicinale combinato Lercamen® APF 10/20.

Si raccomanda una titolazione individuale della dose in base ai componenti del farmaco. Nei casi clinicamente appropriati, è possibile una sostituzione diretta della monoterapia con il medicinale combinato a dosi fisse.

Dosaggio.

La dose raccomandata è di una compressa al giorno, assunta almeno 15 minuti prima del pasto.

Pazienti anziani.

Il dosaggio dipende dallo stato renale del paziente (vedere la sezione «Pazienti con compromissione della funzionalità renale»).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Lercamen® APF è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) o nei pazienti sottoposti a emodialisi (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). È necessario usare cautela nel trattare pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità renale.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Lercamen® APF è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. È necessario usare cautela nel trattare pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica.

Modalità di somministrazione.

Precauzioni da adottare nell’assunzione o nella manipolazione di questo medicinale:

• il farmaco deve essere assunto preferibilmente al mattino, almeno 15 minuti prima della colazione;
• questo medicinale non deve essere assunto insieme al succo di pompelmo (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Controindicazioni»).

Uso pediatrico.

L’uso del medicinale Lercamen® APF nei bambini per il trattamento dell’ipertensione arteriosa non è indicato.

Sovradosaggio.

Nell’ambito dell’esperienza post-commercializzazione sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio volontario che hanno richiesto il ricovero ospedaliero, correlati all’assunzione di enalapril/maleato di lercanidipina in dosi comprese tra 100 e 1000 mg per ciascuna sostanza. I sintomi riportati (riduzione della pressione sistolica, bradicardia, agitazione, sonnolenza e dolore laterale) potrebbero essere conseguenti all’assunzione concomitante di altri farmaci in dosi elevate (ad esempio β-bloccanti).

Sintomi da sovradosaggio di enalapril e lercanidipino singolarmente.

I segni più evidenti di sovradosaggio di enalapril finora riportati sono una marcata ipotensione arteriosa (che inizia circa sei ore dopo l’assunzione delle compresse), associata all’inibizione del sistema renina-angiotensina e a stato di stordimento. In caso di sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono manifestarsi sintomi quali insufficienza circolatoria acuta, squilibri elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, vertigini, ansia e tosse. Dopo l’assunzione di 300 mg e 440 mg di enalapril, i livelli sierici di enalaprilato sono risultati rispettivamente 100 e 200 volte superiori rispetto ai livelli normalmente osservati dopo l’assunzione di dosi terapeutiche.

Come per altri diidropiridinici, il sovradosaggio di lercanidipino determina una marcata vasodilatazione periferica con ipotensione significativa e tachicardia riflessa. Tuttavia, con dosi molto elevate, la selettività periferica può essere persa, causando bradicardia ed effetto inotropo negativo. Le reazioni avverse più comuni associate al sovradosaggio sono state ipotensione, vertigini, cefalea e palpitazioni.

Trattamento in caso di sovradosaggio di enalapril e lercanidipino singolarmente.

In caso di sovradosaggio di enalapril, si raccomanda l’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina. Se possibile, si raccomanda l’infusione di angiotensina II e/o l’amministrazione endovenosa di catecolamini. Se l’intervento è immediato dopo l’assunzione delle compresse, si devono adottare misure per rimuovere il maleato di enalapril dal tratto gastrointestinale (ad esempio inducendo il vomito, lavanda gastrica, somministrazione di assorbenti o solfato di sodio). L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione mediante emodialisi (vedere la sezione «Avvertenze speciali»). In caso di bradicardia persistente, è indicato il trattamento con stimolatore cardiaco. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, le concentrazioni sieriche degli elettroliti e della creatinina.

Nel caso di sovradosaggio di lercanidipino, l’ipotensione clinicamente significativa richiede un supporto cardiovascolare attivo, compreso un monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, posizione supina con arti inferiori sollevati, controllo del volume ematico circolante e della diuresi. Data la lunga durata d’azione farmacologica del lercanidipino, è importante monitorare lo stato cardiovascolare del paziente per almeno 24 ore. Poiché il farmaco presenta un’elevata capacità di legame proteico, è improbabile che la dialisi sia efficace. I pazienti con intossicazione da lieve a grave devono essere tenuti sotto stretta osservazione.

Effetti indesiderati.

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza.

La sicurezza del medicinale Lercamen® APF è stata valutata in cinque studi clinici controllati in doppio cieco e in due fasi aperte a lungo termine. Complessivamente, 1141 pazienti hanno ricevuto Lercamen® APF. Gli effetti indesiderati di questa terapia combinata corrispondono a quelli osservati con i singoli componenti del medicinale quando somministrati separatamente. Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con Lercamen® APF sono: tosse (4,03%), capogiri (1,67%) e mal di testa (1,67%).

Descrizione sintetica degli effetti indesiderati in forma di tabella.

Nella tabella sottostante sono riportati gli effetti indesiderati, classificati per organi e sistemi MedDRA e per frequenza, osservati durante gli studi clinici con Lercamen® APF, per i quali esiste un chiaro rapporto di causalità. La classificazione per frequenza è la seguente: molto comune (> 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati che si sono verificati in un solo paziente sono riportati con frequenza «raro».

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti.

Le reazioni avverse riportate per uno dei componenti (enalapril o lercanidipina) possono rappresentare potenziali effetti indesiderati del medicinale Lercamen® APF, anche se non osservati durante gli studi clinici o nel periodo post-marketing.

Enalapril singolarmente.

L’enalapril può causare le seguenti reazioni avverse elencate di seguito.

Alterazioni del sistema emolinfopoietico.

Non comune: anemia (inclusa aplastica ed emolitica).

Raro: neutropenia, riduzione della concentrazione di emoglobina, riduzione dell’ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione del midollo osseo, pancitopenia, linfadenopatia, malattie autoimmuni.

Alterazioni del sistema endocrino.

Non noto: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione.

Non comune: ipoglicemia (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi psichici.

Comune: depressione.

Non comune: confusione mentale, aumento dell’eccitabilità, insonnia.

Raro: sogni patologici, disturbi del sonno.

Alterazioni del sistema nervoso.

Molto comune: capogiri.

Comune: cefalea, sincope, alterazioni del gusto.

Non comune: sonnolenza, parestesie, vertigini.

Alterazioni dell’organo della vista.

Molto comune: visione offuscata.

Alterazioni dell’orecchio e del labirinto.

Non comune: acufene.

Alterazioni del cuore.

Comune: dolore toracico, aritmia, angina pectoris, tachicardia.

Non comune: palpitazioni, infarto del miocardio o ictus*, probabilmente secondari a grave ipotensione in pazienti a rischio (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

* Frequenza degli eventi in confronto con la frequenza riscontrata con placebo e nei gruppi di controllo attivo negli studi clinici.

Alterazioni del sistema vascolare.

Comune: ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica).

Non comune: vampate, ipotensione ortostatica.

Raro: malattia di Raynaud.

Alterazioni dell’apparato respiratorio, torace e mediastino.

Molto comune: tosse.

Comune: dispnea.

Non comune: rinite, dolore alla gola o raucedine, broncospasmo/asma.

Raro: infiltrato polmonare, rinite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila.

Alterazioni del sistema gastrointestinale.

Molto comune: nausea.

Comune: diarrea, dolore addominale.

Non comune: ostruzione intestinale, pancreatite, vomito, dispepsia, stitichezza, anoressia, irritazione gastrica, bocca secca, ulcere peptiche.

Raro: stomatite/ulcere aftose, glossite.

Molto raro: angioedema intestinale.

Alterazioni del fegato e delle vie biliari.

Raro: insufficienza epatica, epatite (epatocellulare o colestatica), epatite con necrosi, colestasi (inclusa con ittero).

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo.

Comune: eruzione cutanea, ipersensibilità/angioedema (sono stati riportati casi di angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Non comune: iperidrosi, prurito, orticaria, alopecia.

Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritrodermia.

È stato descritto un complesso sintomatico che può includere: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, titolo positivo di ANA, aumento della VES, eosinofilia e leucocitosi. Possono comparire eruzioni cutanee, fotosensibilità o altri disturbi della cute.

Alterazioni del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa.

Non comune: crampi muscolari.

Alterazioni dei reni e delle vie urinarie.

Non comune: disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria.

Raro: oliguria.

Alterazioni del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Non comune: impotenza.

Raro: ginecomastia.

Alterazioni generali.

Molto comune: astenia.

Comune: affaticamento.

Non comune: debolezza, febbre.

Dati di laboratorio.

Comune: iperkaliemia, aumento della concentrazione sierica di creatinina.

Non comune: aumento dell’azotemia, iponatriemia.

Raro: aumento dell’attività degli enzimi epatici, aumento del livello di bilirubina nel siero.

Lercanidipina singolarmente.

Negli studi clinici controllati e nel periodo post-marketing, le reazioni avverse più comuni sono state: edemi periferici, cefalea, vampate, tachicardia e palpitazioni.

Alterazioni del sistema immunitario.

Raro: ipersensibilità.

Alterazioni del sistema nervoso.

Comune: cefalea.

Non comune: capogiri.

Raro: sonnolenza, sincope.

Alterazioni del cuore.

Comune: tachicardia, palpitazioni.

Raro: angina pectoris.

Alterazioni del sistema vascolare.

Comune: vampate.

Non comune: ipotensione.

Alterazioni del sistema gastrointestinale.

Non comune: nausea, dispepsia, dolore nell’area superiore dell’addome.

Raro: vomito, diarrea.

Non noto: ipertrofia gengivale1, secrezioni torbide dal peritoneo1.

Alterazioni del fegato.

Non noto: aumento dei livelli delle transaminasi nel siero1.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo.

Non comune: eruzioni cutanee, prurito.

Raro: orticaria.

Non noto: angioedema1.

Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Non comune: mialgia.

Alterazioni dei reni e delle vie urinarie.

Non comune: poliuria.

Raro: polachiuria.

Alterazioni generali.

Comune: edemi periferici.

Non comune: astenia, affaticamento.

Raro: dolore toracico.

1 Reazioni avverse riportate spontaneamente nel periodo post-marketing.

Alcuni farmaci della classe dei diidropiridinici possono raramente causare dolore precordiale o angina pectoris. Molto raramente, in pazienti con angina pectoris preesistente, può verificarsi un aumento della frequenza, durata e gravità degli episodi. In singoli casi può svilupparsi un infarto del miocardio.

La lercanidipina non ha effetti negativi sui livelli ematici di glucosio e lipidi sierici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua oppure tramite il sito web dell’azienda https://www.berlin-chemie.ua.

Periodo di validità.

2 anni. Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC. Per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità, conservarlo nell’imballaggio originale. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

14 compresse rivestite con film in blister; 2 blister in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A., Italia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Via Matteo Civitali, 1 – 20148 Milano (MI), Italia.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Menarini International Operations Luxembourg S.A., Lussemburgo.

Sede del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Lussemburgo, Lussemburgo.

Sotto licenza della società RECORDATI.