Лефлютаб

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЕФЛЮТАБ (LEFLUTAB)

Состав:

действующее вещество: лефлуномид;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 10 мг или 20 мг лефлуномида;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кислота винная, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), тальк, лецитин, камедь ксантановая.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Лефлютаб 10 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой.

Лефлютаб 20 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные иммунодепрессивные средства.

Код АТХ L04А А13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лефлуномид — базисный препарат для лечения ревматоидного артрита, обладающий антипролиферативными свойствами. Лефлуномид продемонстрировал эффективность в моделях артрита и других аутоиммунных заболеваний, а также при трансплантации, преимущественно при применении на стадии сенсибилизации. Он проявляет иммуномодулирующие/иммуносупрессивные свойства, действует как антипролиферативное средство и демонстрирует противовоспалительные свойства. Лефлуномид оказывает более выраженный защитный эффект в моделях аутоиммунных заболеваний при применении на ранней стадии болезни. In vivo он быстро и практически полностью метаболизируется до A771726, который проявляет активность in vitro и считается ответственным за терапевтический эффект.

A771726, активный метаболит лефлуномида, ингибирует у человека фермент дигидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность.

Фармакокинетика.

Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит А771726 в ходе пресистемного метаболизма (открытие кольца) в стенке кишечника и в печени. В ходе исследований с введением меченого 14С лефлуномида трем здоровым добровольцам не было обнаружено неизменённого лефлуномида в плазме, моче, кале. В других исследованиях неизменённый лефлуномид иногда выявляли в плазме в незначительных концентрациях (нг/мл). Единственным меченным метаболитом, обнаруженным в плазме, был А771726. Этот метаболит практически полностью ответственен за активность Лефлютаба in vivo.

Данные по экскреции, полученные в ходе исследований с применением меченого 14С лефлуномида, свидетельствуют, что абсорбируется не менее 82–95 % препарата. Период достижения пиковой концентрации А771726 в плазме достаточно вариабелен; пиковые уровни в плазме могут достигаться в пределах от 1 до 24 часов после приёма одной дозы препарата. Лефлуномид можно принимать с пищей, поскольку степень абсорбции сопоставима при приёме натощак и после приёма пищи. Из-за длительного периода полувыведения A771726 (приблизительно 2 недели) в ходе клинических исследований для обеспечения быстрого достижения фазы плато для A771726 в течение 3 дней применяли дозу насыщения, составлявшую 100 мг. Установлено, что длительность периода достижения фазы плато для концентрации препарата в плазме без применения дозы насыщения может составлять приблизительно 2 месяца. В ходе исследований с многократным введением препарата пациентам с ревматоидным артритом фармакокинетические параметры А771726 были линейными для любой дозы в интервале от 5 до 25 мг. В ходе этих исследований клинический эффект тесно связан с концентрацией А771726 в плазме и суточной дозой лефлуномида. При введении дозы 20 мг/сут средняя концентрация А771726 в плазме на фазе плато составляет 35 мкг/мл. На фазе плато накопленные в плазме уровни приблизительно в 33–35 раз выше, чем при введении единичной дозы.

В плазме крови человека А771726 обширно связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция А771726 составляет около 0,62 %. Связывание А771726 является линейным во всём диапазоне терапевтических концентраций. Было показано несколько сниженное и более вариабельное связывание А771726 в плазме пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Обширное связывание А771726 с белками может привести к вытеснению других лекарственных средств, обладающих высокой степенью связывания с белками. Исследования взаимодействия связывания с белками плазмы in vitro с применением варфарина в клинически релевантных концентрациях не выявили такого взаимодействия. Подобные исследования показали, что ибупрофен и диклофенак не вытесняют A771726, хотя свободная фракция A771726 увеличивается в 2–3 раза при наличии толбутамида. A771726 вытеснял ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но уровень свободных фракций этих лекарственных средств повышался только на 10–50 %. Нет доказательств клинической значимости этих эффектов. В связи с обширным связыванием А771726 с белками его кажущийся объём распределения низок (приблизительно 11 л). Преимущественного поглощения эритроцитами не зарегистрировано.

Лефлуномид метаболизируется до первичного (А771726) и большого количества второстепенных метаболитов, включая ТФМА (4-трифторметиланилин). Метаболическая биотрансформация лефлуномида в А771726 и дальнейший метаболизм А771726 контролируется не одним ферментом и происходит в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с применением циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома Р450) и рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450) показывают, что in vivo ферменты CYP лишь в незначительной степени участвуют в метаболизме лефлуномида.

Выведение А771726 происходит медленно и характеризуется кажущимся клиренсом, составляющим приблизительно 31 мл/час. Период полувыведения у пациентов составляет приблизительно 2 недели. После введения меченой дозы лефлуномида радиоактивная метка в равной степени выделялась с калом, вероятно, путём выведения с желчью, и с мочой. А771726 выявляли в моче и кале в течение 36 дней после однократного введения препарата. Основными метаболитами в моче были глюкурониды, производные лефлуномида (в основном в образцах 0–24 часа) и оксаниловая кислота — производное А771726. Основным компонентом, присутствующим в кале, был А771726. Пероральное введение пациентам суспензии активированного угля или колестирамина значительно ускоряет и увеличивает уровень выведения А771726 и снижает его концентрацию в плазме. Считается, что подобный эффект достигается благодаря механизму желудочно-кишечного диализа и/или прерыванию реутилизации в тонком кишечнике и печени.

Клинические характеристики.

Показания.

− Лечение модифицирующим течение болезни противоревматическим средством (МТПРС) активной фазы ревматоидного артрита у взрослых.

− Активная форма псориатического артрита.

Недавнее или одновременное лечение гепатотоксичными или гематотоксичными МТПРС (например, метотрексатом) повышает риск возникновения серьезных побочных реакций. Поэтому решение о начале лечения лефлуномидом следует тщательно взвесить, учитывая соотношение пользы/риска.

Кроме этого, переход с лефлуномида на другой МТПРС без последующей процедуры выведения (см. раздел «Особенности применения») также повышает риск возникновения серьезных побочных реакций даже спустя длительное время после такого перехода.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активному веществу (особенно при наличии в анамнезе синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, многоформной эритемы), к основному активному метаболиту терифлуномиду или к любой из вспомогательных субстанций препарата.
• Повышенная чувствительность к арахису, сое.
• Нарушения функции печени.
• Тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД).
• Выраженные нарушения функций костного мозга, выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения по другим причинам (кроме ревматоидного или псориатического артрита).
• Тяжелые инфекции.
• Почечная недостаточность умеренной или тяжелой степени, поскольку недостаточно опыта применения лефлуномида у пациентов этой группы.
• Тяжелая гипопротеинемия, в том числе при нефротическом синдроме.
• Применение препарата противопоказано беременным женщинам и женщинам детородного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции в период лечения лефлуномидом и после лечения до тех пор, пока уровень активного метаболита в плазме составляет более 0,02 мг/л.
• Необходимо исключить беременность перед началом лечения лефлуномидом.
• Период лактации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Приведенные данные о взаимодействии с другими лекарственными средствами относятся только к взрослым пациентам.

Усиление побочных явлений может наблюдаться при недавнем или одновременном применении гепатотоксичных или гематотоксичных лекарственных средств, а также в случае, если лекарственные средства применяют после лечения лефлуномидом без учета периода, необходимого для полной элиминации препарата из организма. Поэтому в начальной фазе после перехода рекомендуется тщательно контролировать уровни ферментов печени и гематологические показатели.

Метотрексат.

В рамках небольшого исследования (n = 30) при одновременном применении лефлуномида (в дозе от 10 до 20 мг в сутки) с метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг в неделю) наблюдалось повышение уровней печеночных ферментов в 2–3 раза у 5 из 30 пациентов. Повышенные уровни ферментов вернулись к норме у 2 участников с продолжением приема обоих средств и у 3 — после прекращения приема лефлуномида. Еще у 5 пациентов наблюдалось повышение более чем в 3 раза. У всех оно также нормализовалось: 2 пациента продолжили прием обоих средств, а 3 прекратили прием лефлуномида.

У пациентов с ревматоидным артритом не было выявлено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (от 10 до 20 мг в сутки) и метотрексатом (от 10 до 25 мг в неделю).

Вакцинация.

Данные об эффективности и безопасности вакцинации при лечении лефлуномидом отсутствуют. Несмотря на это, вакцинация ослабленными вакцинами не рекомендуется. При планировании вакцинации живой аттенуированной вакциной после прекращения лечения Лефлютабом необходимо учитывать, что период полувыведения лефлуномида достаточно длительный.

Варфарин и другие кумарины-коагулянты.

Зарегистрированы случаи увеличения протромбинового времени при одновременном приеме лефлуномида с варфарином. Фармакокинетическое взаимодействие с варфарином наблюдалось на примере А771726 в клиническом исследовании. Поэтому при одновременном приеме с варфарином или другим кумариновым антикоагулянтом рекомендуется тщательное наблюдение и контроль международного нормализованного отношения (МНО).

НПВС/кортикостероиды.

Если пациент уже получает нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и/или кортикостероиды, их прием может быть продолжен после начала приема лефлуномида.

Влияние других лекарственных средств на лефлуномид

Холестирамин или порошок активированного угля.

Пациентам, получающим лефлуномид, не рекомендуется назначать холестирамин или порошок активированного угля, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации в плазме A771726 (активного метаболита лефлуномида). Считается, что механизмом этого процесса является прерывание рециркуляции в тонком кишечнике и печени и/или желудочно-кишечный диализ A771726.

Ингибиторы и индукторы цитохрома Р450.

Некоторые исследования in vitro с использованием микросом печени человека свидетельствуют о том, что цитохром Р450 (CYP) 1А2, 2С19 и 3А4 участвует в метаболизме лефлуномида.

Исследование взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) in vivo не выявило значимого взаимодействия.

После одновременного введения одной дозы лефлуномида пациентам, получающим многократные дозы рифампицина (неспецифический индуктор цитохрома P450), пиковые уровни A771726 увеличились примерно на 40 %, тогда как значение AUC существенно не изменилось. Механизм этого эффекта непонятен.

Влияние лефлуномида на другие лекарственные средства

Пероральные контрацептивы.

В исследовании, в котором лефлуномид назначали здоровым добровольцам женского пола вместе с трехфазными пероральными контрацептивами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта таблеток выявлено не было, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в ожидаемый диапазон. Фармакокинетическое взаимодействие с пероральными контрацептивами наблюдалось на примере А771726.

Были проведены фармакокинетические и фармакодинамические исследования взаимодействия с А771726 (основным активным метаболитом лефлуномида). Поскольку подобные взаимодействия между лекарственными средствами не могут быть исключены при приеме лефлуномида в рекомендованных дозах, нижеприведенные результаты исследований и рекомендации следует учитывать при применении лефлуномида.

Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8).

Отмечалось увеличение среднего значения Сmax и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно) после повторных доз А771726. Следовательно, можно предположить, что А771726 является ингибитором CYP2C8 in vivo. Рекомендуется контролировать состояние пациентов, которые применяют препараты, метаболизирующиеся CYP2C8, в частности репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, поскольку возможно более выраженное действие.

Влияние на кофеин (субстрат CYP1A2).

Повторные дозы А771726 сокращали среднее значение Сmax и AUC кофеина (субстрат CYP1A2) на 18 % и 55 % соответственно. Следовательно, А771726 может быть слабым индуктором CYP1A2 in vivo. Таким образом, лекарственные средства, которые метаболизируются CYP1A2 (такие как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторожностью, поскольку возможно снижение их эффективности.

Влияние на субстраты транспортного полипептида органических анионов 3 (OATP 3).

У цефаклора отмечалось увеличение среднего значения Сmax и AUC (в 1,43–1,54 раза соответственно) после повторных доз А771726. Следовательно, можно предположить, что А771726 является ингибитором OATP 3 in vivo. Поэтому при одновременном применении с субстратами OATP 3, такими как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.

Влияние на субстраты белка резистентности рака молочной железы BCRP и/или транспортного полипептида органических анионов В1 и В3 (OATP Р1В1/В3).

Отмечалось увеличение среднего значения Сmax и AUC розувастатина (в 2,65−2,51 раза соответственно) после повторных доз А771726. Однако явного влияния увеличения концентрации розувастатина в плазме на активность ГМГ−КоА−редуктазы не отмечалось. При одновременном приеме суточная доза розувастатина не должна превышать 10 мг. При применении других субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например, метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и субстратов OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (таких как симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин), также необходимо соблюдать осторожность. Рекомендуется регулярный надзор за пациентами с целью своевременного выявления симптомов чрезмерного влияния указанных лекарственных средств и при необходимости — снижения дозы этих препаратов.

Влияние на пероральные контрацептивы (0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела).

Отмечалось увеличение среднего значения Сmax и AUC0−24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно) после повторных доз А771726. Хотя считается, что это взаимодействие не оказывает неблагоприятного влияния на эффективность противозачаточных препаратов, необходимо учитывать тип пероральных контрацептивов.

Влияние на варфарин.

Повторные дозы А771726 не выявили никакого эффекта на фармакокинетику S−варфарина, тем самым показывая, что А771726 не является ингибитором или индуктором CYP2C9. Однако наблюдалось 25-процентное снижение пикового МНО при одновременном приеме А771726 с варфарином по сравнению с приемом только варфарина. Поэтому при одновременном приеме с варфарином рекомендуется тщательное наблюдение и контроль МНО.

Особенности применения.

Недавнее или одновременное лечение гепатотоксичными или гематотоксичными ПНПСР (например, метотрексатом) может повышать риск развития серьёзных побочных реакций, поэтому перед началом лечения лефлюномидом необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска.

Кроме того, перевод пациента с лефлюномида на другой ПНПСР без периода выведения после лечения лефлюномидом также может увеличить риск серьёзных побочных реакций, даже спустя длительное время после перехода.

Активному метаболиту лефлюномида A771726 свойствен период полувыведения, который обычно составляет 1–4 недели. Серьёзные побочные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции, указанные ниже) могут возникать даже после прекращения лечения лефлюномидом. Поэтому, если наблюдается такая токсичность или имеется любая другая причина, требующая быстрого очищения организма от A771726, необходимо провести процедуру выведения. При клинической необходимости процедуру выведения можно повторять.

Процедуры выведения и другие рекомендованные действия в случае желаемой или незапланированной беременности приведены в разделе «Беременность».

Реакции со стороны печени.

Зарегистрированы редкие случаи тяжёлого повреждения печени, включая летальные исходы, во время лечения лефлюномидом. Большинство случаев возникали в течение первых 6 месяцев лечения. Часто имело место одновременное лечение другими гепатотоксичными лекарственными средствами. Считается целесообразным проведение мониторинга строгого соблюдения рекомендаций.

Уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) (или сывороточной глутамопируваттрансаминазы (СГПТ)) следует определять до начала применения лефлюномида, а также в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 недель после его окончания с той же регулярностью, что и развернутый анализ крови (1 раз в 2 недели).

При повышении уровней АЛТ (СГПТ) в 2–3 раза выше верхней границы нормы следует рассмотреть возможность снижения дозы до 10 мг и еженедельно проводить мониторинг. Если повышение уровней АЛТ (СГПТ) более чем в 2 раза выше верхней границы нормы сохраняется или имеет место повышение уровней АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, приём лефлюномида следует прекратить и начать процедуру выведения.

Рекомендуется продолжать мониторинг печеночных ферментов после прекращения лечения лефлюномидом до возвращения уровней печеночных ферментов к норме.

В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя во время лечения лефлюномидом.

Поскольку активный метаболит лефлюномида А771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счёт печеночного метаболизма и секреции желчи, предполагается повышение уровней А771726 в плазме крови у пациентов с гипопротеинемией. Лефлютаб противопоказан пациентам с тяжёлой формой гипопротеинемии или нарушением функции печени.

Гематологические реакции.

Вместе с контролем уровней АЛТ (СГПТ) необходимо проводить развернутый общий анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы крови и количества тромбоцитов до начала лечения лефлюномидом, а также каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 недель в дальнейшем.

У пациентов с ранее существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции костного мозга или с риском развития подавления костного мозга наблюдается повышенная частота гематологических нарушений. Если возникают указанные эффекты, необходимо рассмотреть процедуру выведения, чтобы снизить уровни A771726 в плазме.

При тяжёлых гематологических реакциях, включая панцитопению, применение Лефлютаба и любое другое сопутствующее миелосупрессивное лечение необходимо прекратить и начать процедуру элиминации лефлюномида.

Сочетание с другими способами лечения.

Применение лефлюномида одновременно с противомалярийными препаратами, которые применяют для лечения ревматизма (например, с хлорохинолонами, гидроксихлорохинолонами), препаратами золота, которые вводят перорально или внутримышечно, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными лекарственными средствами, включая ингибиторы альфа-TNF, до настоящего времени не изучалось в рандомизированных исследованиях (за исключением применения с метотрексатом). Риск, связанный с комбинированной терапией, особенно при длительном лечении, неизвестен. Поскольку такая терапия может приводить к суммарной или даже синергической токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинация с другим ПНПСР (например, метотрексатом) не рекомендуется.

Не рекомендуется одновременное применение лефлюномида с терифлюномидом, поскольку лефлюномид является производным терифлюномида.

Переход на другие способы лечения.

Поскольку лефлюномид в течение длительного времени остаётся в организме, переход на другой ПНПСР (например, метотрексат) без проведения процедуры выведения (см. ниже) может повысить вероятность возникновения дополнительных рисков (т.е. кинетического взаимодействия, токсического действия) даже спустя длительное время после перехода.

Также недавно перенесённое лечение гепатотоксичными или гематотоксичными лекарственными средствами (например, метотрексатом) может приводить к усилению побочных эффектов. Поэтому решение о начале лечения лефлюномидом необходимо тщательно взвешивать, учитывая аспекты пользы/риска, а на начальном этапе после перехода рекомендуется проведение тщательного мониторинга.

Реакции со стороны кожи.

При язвенном стоматите применение лефлюномида необходимо прекратить.

В отдельных случаях у пациентов, которых лечили лефлюномидом, были зарегистрированы синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на лекарственные средства с эозинофилией и системными проявлениями. Немедленно после возникновения реакций со стороны кожи и/или слизистых оболочек, которые вызывают подозрение в отношении развития тяжёлых реакций, применение Лефлютаба и любое другое лечение, которое может вызвать такие реакции со стороны кожи, необходимо прекратить и немедленно начать процедуру выведения лефлюномида. В таких случаях необходимо провести полное выведение. При возникновении указанных реакций со стороны кожи повторное введение лефлюномида противопоказано.

У пациентов, которых лечили лефлюномидом, были зарегистрированы пустулёзный псориаз или обострение псориаза. Решение о прекращении лечения принимают с учётом заболевания пациента и анамнеза. Во время лечения лефлуномидом у пациентов могут возникнуть язвы кожи. Если есть подозрение на язву кожи, связанную с лефлуномидом, или если язвы на коже сохраняются, несмотря на соответствующую терапию, следует рассмотреть возможность прекращения приёма лефлуномида и полного отмены. Решение о возобновлении лечения лефлуномидом после язв на коже должно основываться на клинической оценке адекватного заживления ран.

У пациентов после хирургического вмешательства при лечении лефлюномидом могут наблюдаться нарушения процесса заживления ран. По результатам оценки отдельных случаев в послеоперационный период следует рассмотреть возможность прекращения лечения лефлюномидом и проведения процедуры выведения, как описано ниже. В случае прекращения лечения решение о возобновлении применения лефлюномида должно основываться на клинической оценке адекватного заживления ран.

Инфекционные заболевания.

Известно, что лекарственные средства, подобные лефлюномиду по своим иммуносупрессивным свойствам, могут делать пациентов более уязвимыми к инфекциям, включая вызванные условно-патогенными возбудителями. Течение инфекций может быть более тяжёлым, поэтому они требуют раннего и мощного лечения. При развитии тяжёлой неконтролируемой инфекции необходимо прекратить лечение лефлюномидом и начать процедуру выведения, как описано выше.

Были зарегистрированы сообщения об отдельных случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии у пациентов, которые среди прочих иммуносупрессантов получали лефлюномид.

Перед началом лечения у всех пациентов необходимо определить наличие риска заболеть активной или неактивной (латентной) формой туберкулёза в соответствии с местными требованиями. Это может включать изучение анамнеза, определение наличия предыдущего контакта с возбудителем туберкулёза, соответствующий скрининг, включая рентгенографию лёгких, туберкулиновые пробы, анализ высвобождения гамма-интерферона. Пациентам следует напоминать о риске ложных отрицательных результатов туберкулиновых проб кожи, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом или тяжёлых больных. Состояние пациентов с туберкулёзом в анамнезе следует тщательно контролировать из-за возможного риска реактивации инфекции.

Реакции со стороны дыхательной системы.

При терапии лефлюномидом были отмечены случаи интерстициального лёгочного процесса, а также редкие случаи лёгочной гипертензии. Риск возникновения заболевания возрастает при наличии у пациента в анамнезе интерстициального лёгочного процесса. В течение лечения может возникать острое начало интерстициальных заболеваний лёгких с потенциально летальным исходом. Лёгочные симптомы, такие как кашель и одышка, могут быть основанием для прекращения терапии и дальнейшего соответствующего обследования.

Периферическая нейропатия

У пациентов, которые принимали лефлюномид, были зарегистрированы случаи периферической нейропатии. Состояние большинства пациентов улучшилось после отмены препарата. Однако наблюдалась широкая вариабельность состояния пациентов в конце: от отсутствия нейропатии у некоторых пациентов до наличия стойких симптомов у других. Возраст старше 60 лет, сопутствующее лечение нейротоксичными средствами и диабет могут повысить риск возникновения периферической нейропатии. Если во время приёма лефлюномида у пациента возникла периферическая нейропатия, необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата и проведении процедуры элиминации.

Артериальное давление.

Артериальное давление необходимо проверять до начала лечения лефлюномидом и периодически во время лечения.

Колит.

Колит, включая микроскопический колит, был зарегистрирован у пациентов, которые получали лефлюномид. У пациентов, которые получают лефлюномид и имеют хроническую диарею неясного происхождения, следует провести соответствующие диагностические процедуры.

Репродукция (рекомендации для мужчин).

Пациентам мужского пола следует осознавать возможность токсического действия на плод с их стороны, поэтому во время лечения лефлюномидом необходимо обеспечивать надёжную контрацепцию.

Специфических данных о риске токсического действия на плод со стороны мужчин нет. Однако исследований на животных, направленных на оценку этого специфического риска, не проводили. Для минимизации любого возможного риска мужчинам, которые желают стать отцами, следует рассмотреть возможность прекращения приёма лефлюномида и назначения холестирамина в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней или 50 г активированного порошкообразного угля 4 раза в сутки в течение 11 дней.

В любом случае сначала определяют концентрацию А771726 в плазме крови. После этого концентрацию А771726 в плазме крови следует повторно определять не менее чем через 14 дней. Если оба значения концентрации в плазме крови ниже 0,02 мг/л, а также после окончания периода ожидания не менее 3 месяцев риск токсического действия на плод очень низок.

Процедура выведения.

Применяют холестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки или 50 г активированного порошкообразного угля 4 раза в сутки. Длительность полного выведения, как правило, составляет 11 дней. Длительность может изменяться в зависимости от клинических или лабораторных показателей.

Влияние на определение ионизированного уровня кальция

Измерения ионизированного уровня кальция могут показывать ложно пониженные значения во время лечения лефлюномидом и/или трифлюномидом (активным метаболитом лефлюномида) в зависимости от типа используемого анализатора ионизированного кальция (например, анализатора газа в крови). Таким образом, достоверность наблюдаемых пониженных уровней ионизированного кальция должна подвергаться сомнению у пациентов, которые получают лечение лефлюномидом или трифлюномидом. В случае сомнительных результатов измерений рекомендуется определить общую концентрацию кальция в сыворотке крови с альбумином.

Вспомогательные вещества

Лактоза.

Лефлютаб содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять данный лекарственный препарат.

Соевый лецитин.

Лефлютаб содержит соевый лецитин. Пациентам с повышенной чувствительностью к арахису или сое не следует применять Лефлютаб.

Натрий.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть почти не содержит соединений натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Вероятно, что при применении лефлюномида во время беременности его активный метаболит A771726 вызывает серьёзные врождённые пороки.

Лефлютаб противопоказан в период беременности.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять эффективную контрацепцию в течение 2 лет после лечения (см. ниже «период ожидания») или в течение 11 дней после лечения (см. ниже сокращённая «процедура элиминации»).

Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлюномидом.

Пациенток необходимо проинформировать, что в случае задержки менструации или при наличии других признаков, указывающих на беременность, они должны немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности. Если тест окажется положительным, врачу и пациенту необходимо рассмотреть возможный риск для плода. Быстрое снижение уровня активного метаболита в крови при немедленном назначении описанной ниже процедуры элиминации лекарственного средства при задержке менструации может уменьшить риск для плода, вызванный применением лефлюномида.

В небольшом проспективном исследовании у женщин (n = 64), которые непреднамеренно забеременели в период приёма лефлюномида в течение не более 3 недель после зачатия с последующим прекращением применения лекарственного средства, не наблюдалось существенных различий (p = 0,13) общей частоты структурных дефектов плода (5,4 %) по сравнению с любой из групп сравнения (4,2 % при соответствующем заболевании группа [n = 108] и 4,2 % у здоровых беременных [n = 78]). Для женщин, которые принимают лефлюномид и желают забеременеть, рекомендована одна из нижеперечисленных процедур выведения, чтобы убедиться, что плод не подвергался воздействию токсических концентраций A771726 (целевая концентрация ниже 0,02 мг/л).

Период ожидания

Уровни A771726 в плазме могут превышать 0,02 мг/л в течение длительного периода. Для снижения концентрации до уровня ниже 0,02 мг/л может потребоваться 2 года после прекращения лечения лефлюномидом.

После 2-летнего периода ожидания концентрацию A771726 в плазме измеряют впервые. В дальнейшем концентрацию A771726 в плазме необходимо определить снова после интервала не менее 14 дней. Если оба значения концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л, тератогенный риск не ожидается.

Процедура выведения.

После прекращения лечения лефлюномидом:

• назначают холестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней;
• альтернативно назначают порошок активированного угля в дозе 50 г 4 раза в сутки в течение 11 дней.

Однако после применения любой из процедур выведения необходима проверка в двух отдельных анализах с интервалом не менее 14 дней и периодом ожидания, составляющим 1,5 месяца после получения первого результата уровня концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л, до оплодотворения.

Женщин репродуктивного возраста необходимо предупредить, что в случае планирования беременности обязательным является период ожидания в течение 2 лет после прекращения лечения. Если период ожидания в течение приблизительно 2 лет с применением надёжной контрацепции считается неприемлемым, необходимо рекомендовать проведение процедуры элиминации.

Как холестирамин, так и порошок активированного угля могут влиять на всасывание эстрогенов и прогестерона, поэтому невозможно гарантировать надёжность пероральных контрацептивов, которые применяют во время проведения процедуры элиминации холестирамином или порошком активированного угля. Рекомендовано использование альтернативных противозачаточных методов.

Период кормления грудью

Исследования на животных свидетельствуют, что лефлюномид или его метаболиты проникают в грудное молоко. В связи с этим женщинам, которые кормят грудью, противопоказан приём лефлюномида.

Фертильность

Результаты исследований фертильности на животных не показали влияния на фертильность мужчин и женщин, но неблагоприятные эффекты на мужские репродуктивные органы наблюдались при исследованиях токсичности при повторной дозе лекарственного средства.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При возникновении побочных эффектов, например, головокружения, способность пациента концентрировать внимание и реагировать надлежащим образом может ухудшаться. В таких случаях пациентам необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение лефлуномидом должен назначать и контролировать специалист с соответствующим опытом лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.

Необходимо проверять уровень АЛТ (или СГПТ) и проводить развернутый общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов с такой частотой:

• перед началом лечения лефлуномидом;
• каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения;
• каждые 8 недель далее.

Дозы

При ревматоидном артрите терапия лефлуномидом начинается с насыщающей дозы, равной 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. Однако исключение применения насыщающей дозы снижает риск развития побочных реакций.

Рекомендуемая поддерживающая доза при ревматоидном артрите составляет 10–20 мг 1 раз в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

При псориатическом артрите: терапию лефлуномидом начинают с насыщающей дозы 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Терапевтический эффект обычно наступает через 4–6 недель после начала лечения и может усиливаться в течение последующих 4–6 месяцев.

Коррекция дозы у пациентов с незначительным поражением почек не рекомендуется.

Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов в возрасте от 65 лет.

Способ применения

Таблетки Лефлютаб необходимо принимать, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Прием пищи не влияет на степень абсорбции лефлуномида.

Дети

Препарат не применяют у пациентов в возрасте до 18 лет, поскольку эффективность и безопасность его применения при ювенильном ревматоидном артрите не установлены.

Передозировка

Симптомы

Зарегистрированы сообщения о случаях хронической передозировки у пациентов, принимавших Лефлютаб в суточных дозах, превышающих рекомендованные в пять раз, а также о случаях острой передозировки препарата у взрослых и детей. В большинстве зарегистрированных случаев передозировки побочные реакции не наблюдались. Побочные эффекты, соответствующие профилю безопасности лефлуномида: боль в животе, тошнота, диарея, повышение уровней печеночных ферментов, анемия, лейкопения, зуд и кожные высыпания.

Лечение передозировки

При случаях передозировки рекомендуется применение колестирамина или активированного угля с целью ускорения выведения препарата из организма.

Колестирамин, введенный перорально в дозе 8 г три раза в сутки в течение 24 часов, снижает уровни A771726 в плазме приблизительно на 40 % через 24 часа и на 49–65 % — через 48 часов.

Введение активированного угля (в виде суспензии порошка) перорально или через назогастральный зонд приводило к снижению концентрации активного метаболита A771726 в плазме на 37 % через 24 часа и на 48 % — через 48 часов. При клинической необходимости процедуру можно повторять. Исследования, проведенные с применением гемодиализа и хронического амбулаторного перитонеального диализа (СAPD), указывают на то, что активный метаболит лефлуномида A771726 не подвергается диализу.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщаемые побочные реакции при лечении лефлуномидом: незначительное повышение артериального давления, лейкопения, парестезия, головная боль, головокружение, диарея, тошнота, рвота, поражение слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит, язвы полости рта), боль в животе, усиленное выпадение волос, экзема, кожные высыпания (в том числе макулопапулезные высыпания), зуд, сухость кожи, тендовагинит, повышение уровня КФК, анорексия, снижение массы тела (обычно незначительное), астения, незначительные аллергические реакции и повышение уровня печеночных ферментов (трансаминаз (особенно АЛТ), реже гаммаглутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы, билирубина).

Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом:

очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить частоту на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: редко: тяжелые инфекции, включая сепсис, который может быть летальным.

Как и другие лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, лефлуномид может повышать восприимчивость пациентов к инфекциям, включая инфекции, вызванные условно-патогенными возбудителями. Следовательно, общая частота возникновения инфекций (в частности, ринита, бронхита и пневмонии) может увеличиваться.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Риск развития злокачественных заболеваний, особенно лимфопролиферативных, увеличивается при применении некоторых иммуносупрессивных лекарственных средств.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто: лейкопения (количество лейкоцитов > 2 х 10⁹/л); нечасто: анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты < 100 х 10⁹/л); редко: панцитопения (вероятно, по антипролиферативному механизму), эозинофилия; очень редко: агранулоцитоз.

Недавнее, одновременное или последовательное применение потенциально миелотоксических средств может сопровождаться повышенным риском развития гематологических побочных эффектов.

Со стороны иммунной системы: умеренные аллергические реакции, тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, включая кожный некротический васкулит.

Со стороны обмена веществ: часто: повышение уровня КФК; нечасто: гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия; редко: повышение уровня ЛДГ; частота неизвестна: снижение уровня мочевой кислоты в крови.

Со стороны психики: нечасто: тревожность.

Со стороны нервной системы: часто: парестезия, головная боль, головокружение, периферическая нейропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто: умеренное повышение артериального давления; редко: выраженное повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко: интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальные пневмонии) с возможным летальным исходом; частота неизвестна: легочная гипертензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: колиты (включая микроскопический колит, лимфоцитарный колит и коллагенозный колит), диарея, тошнота, рвота, поражение слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит, язвы полости рта), боль в животе; нечасто: нарушение вкуса; очень редко: панкреатит.

Печеночные и желчевыводящие нарушения: часто: повышение показателей функции печени (трансаминаз, особенно АЛТ, реже — гаммаглутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы, билирубина); редко: гепатит, желтуха/холестаз; очень редко: тяжелое поражение печени, например, печеночная недостаточность и острый некроз печени, которые могут быть летальными.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто: выпадение волос, экзема, кожные высыпания (в том числе макулопапулезные высыпания), зуд, сухость кожи; нечасто: крапивница; очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, многоформная эритема; частота неизвестна: системная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза, реакция на лекарственные средства с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), язва кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: часто: тендовагинит; нечасто: разрыв сухожилия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна: почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна: предельное (обратимое) снижение концентрации сперматозоидов, показателей спермограммы и скорости линейной прогрессивной подвижности.

Общие нарушения: часто: анорексия, снижение массы тела (обычно незначительное), астения.

Активный метаболит лефлуномида А 771726 характеризуется длительным периодом полувыведения — обычно от 1 до 4 недель. При возникновении тяжелых нежелательных эффектов лефлуномида или если необходимо быстрое выведение А771726 по другим причинам, следует провести процедуру элиминации, описанную в разделе «Особенности применения». Процедуру можно повторить по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции, такие как синдром Стивенса–Джонсона или синдром Лайелла, проведение полной процедуры элиминации обязательно.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Сообщения о побочных реакциях от работников здравоохранения поступают в соответствии с действующим законодательством в сфере обращения лекарственных средств на территории Украины.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в плотно закрытой таре для защиты от влаги, в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Лефлютаб 10 мг: по 30 таблеток в контейнере с широким горлом и винтовой крышкой, с влагопоглотителем, по 1 контейнеру в картонной пачке.

Лефлютаб 20 мг: по 15 или 30 таблеток в контейнере с широким горлом и винтовой крышкой, с влагопоглотителем, по 1 контейнеру в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клинише Спецальпрепарате мбХ, Германия.

Хаупт Фарма Мюнстер ГмбХ, Германия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.

48159, Шлебрюггенкамп 15, Мюнстер, Германия.