Leflutab

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LEFLUTAB (LEFLUTAB)

Composizione:

Principio attivo: leflunomide;

1 compressa rivestita contiene 10 mg o 20 mg di leflunomide;

Eccipienti: lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, acido tartarico, laurilsolfato sodico, stearato di magnesio, alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), talco, lecitina, gomma xantana.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Leflutab 10 mg: compresse rotonde biconvesse bianche o quasi bianche, rivestite.

Leflutab 20 mg: compresse rotonde biconvesse bianche o quasi bianche, rivestite, con un solco da un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti immunosoppressori selettivi.

Codice ATC L04A A13.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Leflunomide è un farmaco di fondo per il trattamento dell'artrite reumatoide con proprietà antiproliferative. Leflunomide ha dimostrato efficacia nei modelli di artrite e di altre malattie autoimmuni e nel trapianto, principalmente quando somministrato durante la fase di sensibilizzazione. Esso manifesta proprietà immunomodulanti/immunosoppressive, agisce come agente antiproliferativo e dimostra proprietà anti-infiammatorie. Leflunomide mostra un effetto protettivo migliore nei modelli di malattie autoimmuni quando somministrato nella fase iniziale della malattia. In vivo, viene rapidamente e quasi completamente metabolizzato in A771726, che dimostra attività in vitro ed è ritenuto responsabile dell'effetto terapeutico.

A771726, il metabolita attivo di leflunomide, inibisce nell'uomo l'enzima diidroorotato deidrogenasi e dimostra attività antiproliferativa.

Farmacocinetica

Leflunomide si trasforma rapidamente nel metabolita attivo A771726 durante il metabolismo presistemico (apertura dell'anello) nella parete intestinale e nel fegato. Negli studi con somministrazione di leflunomide marcato con 14C a tre volontari sani, non è stato rilevato leflunomide inalterato nel plasma, nelle urine né nelle feci. In altri studi, il leflunomide inalterato è stato occasionalmente rilevato nel plasma in concentrazioni trascurabili (ng/ml). L'unico metabolita marcato rilevato nel plasma è stato A771726. Questo metabolita è quasi interamente responsabile dell'attività di Leflutab in vivo.

I dati sull'escrezione ottenuti negli studi con leflunomide marcato con 14C indicano che viene assorbito almeno l'82-95% del farmaco. Il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima di A771726 è piuttosto variabile; i livelli plasmatici di picco possono essere raggiunti tra 1 e 24 ore dopo la somministrazione di una singola dose. Leflunomide può essere assunto con il cibo, poiché il grado di assorbimento è comparabile a digiuno e dopo i pasti. A causa del lungo emivita di A771726 (circa 2 settimane), negli studi clinici è stata utilizzata una dose di carico di 100 mg per 3 giorni al fine di raggiungere rapidamente la fase di plateau di A771726. Si è stabilito che, senza la dose di carico, il tempo necessario per raggiungere la fase di plateau della concentrazione plasmatica del farmaco può essere di circa 2 mesi. Negli studi con somministrazione ripetuta a pazienti con artrite reumatoide, i parametri farmacocinetici di A771726 sono risultati lineari per qualsiasi dose nell'intervallo da 5 a 25 mg. In questi studi, l'effetto clinico è stato strettamente correlato alla concentrazione plasmatica di A771726 e alla dose giornaliera di leflunomide. Alla dose di 20 mg/giorno, la concentrazione media plasmatica di A771726 in fase di plateau è di 35 µg/ml. In fase di plateau, i livelli plasmatici accumulati sono circa 33-35 volte superiori rispetto a quelli ottenuti con una singola dose.

Nel plasma umano, A771726 si lega estesamente alle proteine (albumina). La frazione non legata di A771726 è di circa lo 0,62%. Il legame di A771726 è lineare in tutto l'intervallo delle concentrazioni terapeutiche. È stato osservato un leggero riduzione e una maggiore variabilità del legame di A771726 nel plasma di pazienti con artrite reumatoide o insufficienza renale cronica. Il marcato legame di A771726 alle proteine può portare allo spostamento di altri farmaci caratterizzati da un elevato grado di legame proteico. Studi in vitro sull'interazione del legame proteico plasmatico, effettuati con warfarin a concentrazioni clinicamente rilevanti, non hanno evidenziato tale interazione. Studi simili hanno dimostrato che ibuprofene e diclofenac non spostano A771726, anche se la frazione libera di A771726 aumenta da 2 a 3 volte in presenza di tolbutamide. A771726 sposta ibuprofene, diclofenac e tolbutamide, ma il livello delle frazioni libere di questi farmaci aumenta solo del 10-50%. Non ci sono prove di rilevanza clinica di questi effetti. A causa del marcato legame di A771726 alle proteine, il suo volume apparente di distribuzione è basso (circa 11 l). Non è stato osservato un assorbimento preferenziale nei globuli rossi.

Leflunomide viene metabolizzato nel metabolita primario (A771726) e in una grande quantità di metaboliti secondari, inclusi i metaboliti della TFMA (4-trifluorometil-anilina). La biotrasformazione metabolica di leflunomide in A771726 e il successivo metabolismo di A771726 non sono controllati da un singolo enzima e avvengono nelle frazioni cellulari microsomali e citosoliche. Studi sull'interazione con cimetidina (inibitore non specifico del citocromo P450) e rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450) dimostrano che gli enzimi CYP in vivo partecipano in misura trascurabile al metabolismo di leflunomide.

L'eliminazione di A771726 avviene lentamente e si caratterizza per un chiarimento apparente di circa 31 ml/ora. L'emivita nei pazienti è di circa 2 settimane. Dopo la somministrazione di una dose marcata di leflunomide, la radioattività è stata eliminata in parti uguali con le feci, probabilmente attraverso l'escrezione biliare, e con le urine. A771726 è stato rilevato nelle urine e nelle feci fino a 36 giorni dopo la somministrazione singola del farmaco. I principali metaboliti presenti nelle urine sono i glucuronidi derivati da leflunomide (principalmente nei campioni da 0 a 24 ore) e l'acido ossanilico, derivato di A771726. Il componente principale presente nelle feci è A771726. La somministrazione orale ai pazienti di sospensione di carbone attivo o colestiramina accelera e aumenta significativamente l'eliminazione di A771726 e riduce la sua concentrazione plasmatica. Si ritiene che questo effetto sia dovuto al meccanismo di dialisi entericoepatica e/o all'interruzione del riutilizzo nell'intestino tenue e nel fegato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

− Trattamento con farmaco antireumatico modificante la malattia (DMARD) dell'articolazione reumatoide in fase attiva negli adulti.

− Forma attiva di artrite psoriasica.

Il trattamento recente o concomitante con DMARD epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) aumenta il rischio di reazioni avverse gravi. Pertanto, la decisione di iniziare il trattamento con leflutamide deve essere attentamente valutata, considerando il rapporto rischio/beneficio.

Inoltre, la transizione dalla leflutamide a un altro DMARD senza una successiva procedura di eliminazione (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego») aumenta anch'essa il rischio di reazioni avverse gravi anche molto tempo dopo tale transizione.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'ingrediente attivo (in particolare in caso di anamnesi di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme), al metabolita attivo principale teriflunomide, o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Ipersensibilità all'arachide o alla soia.
• Alterazioni della funzionalità epatica.
• Stati immunodeficienti gravi (incluso AIDS).
• Gravi alterazioni della funzionalità del midollo osseo, anemia grave, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia dovute ad altre cause (escluse l'artrite reumatoide o psoriasica).
• Infezioni gravi.
• Insufficienza renale di grado moderato o grave, poiché l'esperienza nell'uso della leflutamide in questi pazienti è insufficiente.
• Grave ipoproteinemia, inclusa la sindrome nefrotica.
• L'assunzione del medicinale è controindicata in donne in stato di gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con leflutamide e dopo il trattamento finché il livello del metabolita attivo nel plasma è superiore a 0,02 mg/l.
• È necessario escludere la gravidanza prima di iniziare il trattamento con leflutamide.
• Periodo di allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

I dati riportati sull'interazione con altri medicinali si riferiscono esclusivamente a pazienti adulti.

Un aumento degli effetti collaterali può verificarsi in caso di trattamento recente o concomitante con medicinali epatotossici o ematotossici, nonché quando i medicinali vengono somministrati dopo il trattamento con leflutamide senza tenere conto del periodo necessario per l'eliminazione completa del farmaco dall'organismo. Pertanto, nella fase iniziale dopo il passaggio, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli degli enzimi epatici e degli indici ematologici.

Metotrexato.

In uno studio di piccole dimensioni (n = 30) con somministrazione contemporanea di leflutamide (in dosi da 10 a 20 mg al giorno) e metotrexato (in dosi da 10 a 25 mg alla settimana), si è osservato un aumento dei livelli degli enzimi epatici da 2 a 3 volte in 5 su 30 pazienti. I livelli elevati degli enzimi sono tornati alla normalità in 2 pazienti con la prosecuzione dell'assunzione di entrambi i farmaci e in 3 dopo l'interruzione della leflutamide. In altri 5 pazienti si è osservato un aumento superiore a 3 volte. In tutti i casi i livelli sono tornati alla normalità: 2 pazienti hanno continuato l'assunzione di entrambi i farmaci, mentre 3 hanno interrotto la leflutamide.

In pazienti con artrite reumatoide non è stata riscontrata interazione farmacocinetica tra leflutamide (da 10 a 20 mg al giorno) e metotrexato (da 10 a 25 mg alla settimana).

Vaccinazione.

Non sono disponibili dati sull'efficacia e sulla sicurezza della vaccinazione durante il trattamento con leflutamide. Nonostante ciò, non è raccomandata la vaccinazione con vaccini attenuati. Nella pianificazione della vaccinazione con un vaccino vivo attenuato dopo l'interruzione del trattamento con Leflutab, è necessario considerare che il tempo di dimezzamento della leflutamide è piuttosto lungo.

Warfarin e altri anticoagulanti cumarinici.

Sono stati segnalati casi di aumento del tempo di protrombina con l'assunzione contemporanea di leflutamide e warfarin. Un'interazione farmacocinetica con warfarin è stata osservata con A771726 in uno studio clinico. Pertanto, con l'assunzione concomitante di warfarin o di un altro anticoagulante cumarinico, si raccomanda un attento monitoraggio e controllo del rapporto internazionale normalizzato (INR).

FANS/corticosteroidi.

Se il paziente sta già assumendo farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o corticosteroidi, il loro uso può essere continuato dopo l'inizio della leflutamide.

Effetto di altri medicinali sulla leflutamide

Collestiramina o polvere di carbone attivo.

Ai pazienti che ricevono leflutamide non è raccomandata la somministrazione di colestiramina o polvere di carbone attivo, poiché ciò provoca una rapida e significativa riduzione della concentrazione plasmatica di A771726 (metabolita attivo della leflutamide). Si ritiene che il meccanismo di questo processo sia l'interruzione del ricircolo intestinale e epatico e/o la dialisi gastrointestinale di A771726.

Inibitori e induttori del citocromo P450.

Alcuni studi in vitro con microsomi epatici umani indicano che il citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 sono coinvolti nel metabolismo della leflutamide.

Uno studio di interazione con la cimetidina (inibitore non specifico del citocromo P450) in vivo non ha evidenziato interazioni significative.

Dopo la somministrazione concomitante di una singola dose di leflutamide a pazienti in trattamento con dosi multiple di rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450), i livelli massimi di A771726 sono aumentati di circa il 40%, mentre l'AUC non è cambiata significativamente. Il meccanismo di questo effetto non è chiaro.

Effetto della leflutamide su altri medicinali

Contraccettivi orali.

In uno studio in cui la leflutamide è stata somministrata a volontarie sane insieme a contraccettivi orali trifasici contenenti 30 mcg di etinilestradiolo, non è stato osservato alcun calo dell'effetto contraccettivo delle compresse e la farmacocinetica di A771726 è risultata pienamente entro il range previsto. È stata osservata un'interazione farmacocinetica con i contraccettivi orali nel caso di A771726.

Sono stati condotti studi farmacocinetici e farmacodinamici sull'interazione con A771726 (metabolita attivo principale della leflutamide). Poiché simili interazioni tra medicinali non possono essere escluse con l'assunzione di leflutamide alle dosi raccomandate, i risultati degli studi e le raccomandazioni riportati di seguito devono essere considerati nell'uso della leflutamide.

Effetto sul repaglinide (substrato CYP2C8).

È stato osservato un aumento del valore medio di Cmax e AUC del repaglinide (rispettivamente 1,7 e 2,4 volte) dopo dosi ripetute di A771726. Pertanto, si può presumere che A771726 sia un inibitore di CYP2C8 in vivo. Si raccomanda il monitoraggio dei pazienti che assumono farmaci metabolizzati da CYP2C8, in particolare repaglinide, paclitaxel, pioglitazone o rosiglitazone, poiché potrebbero manifestare un effetto più marcato.

Effetto sulla caffeina (substrato CYP1A2).

Dosi ripetute di A771726 hanno ridotto il valore medio di Cmax e AUC della caffeina (substrato CYP1A2) rispettivamente dell'18% e del 55%. Pertanto, A771726 potrebbe essere un lieve induttore di CYP1A2 in vivo. Di conseguenza, i medicinali metabolizzati da CYP1A2 (come duloxetina, alosetrone, teofillina e tizanidina) devono essere utilizzati con cautela, poiché potrebbe verificarsi una riduzione dell'efficacia.

Effetto sui substrati del polipeptide trasportatore di anioni organici 3 (OATP 3).

Per il cefacloro è stato osservato un aumento del valore medio di Cmax e AUC (rispettivamente 1,43–1,54 volte) dopo dosi ripetute di A771726. Pertanto, si può presumere che A771726 sia un inibitore di OATP 3 in vivo. Di conseguenza, con l'assunzione concomitante di substrati di OATP 3, come cefacloro, benzilpenicillina, ciprofloxacina, indometacina, ketoprofene, furosemide, cimetidina, metotrexato, zidovudina, si raccomanda cautela.

Effetto sui substrati della proteina di resistenza al cancro al seno BCRP e/o del polipeptide trasportatore di anioni organici OATP 1B1/1B3 (OATP 1B1/1B3).

È stato osservato un aumento del valore medio di Cmax e AUC della rosuvastatina (rispettivamente 2,65–2,51 volte) dopo dosi ripetute di A771726. Tuttavia, non è stato osservato un effetto evidente dell'aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina sull'attività della HMG-CoA reduttasi. Con l'assunzione concomitante, la dose giornaliera di rosuvastatina non deve superare i 10 mg. Nell'uso concomitante di altri substrati della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP) (ad esempio metotrexato, topotecan, sulfasalazina, daunorubicina, doxorubicina) e substrati di OATP, in particolare inibitori della HMG-CoA reduttasi (come simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinide, repaglinide, rifampicina), è necessario essere cauti. Si raccomanda un monitoraggio regolare dei pazienti al fine di rilevare tempestivamente sintomi di sovraesposizione ai farmaci menzionati e, se necessario, ridurre il dosaggio di tali farmaci.

Effetto sui contraccettivi orali (0,03 mg di etinilestradiolo e 0,15 mg di levonorgestrel).

È stato osservato un aumento del valore medio di Cmax e AUC0−24 dell'etinilestradiolo (rispettivamente 1,58 e 1,54 volte) e del levonorgestrel (rispettivamente 1,33 e 1,41 volte) dopo dosi ripetute di A771726. Sebbene si ritenga che questa interazione non abbia effetti negativi sull'efficacia dei contraccettivi orali, è necessario considerare il tipo di contraccettivo orale.

Effetto sul warfarin.

Dosi ripetute di A771726 non hanno mostrato alcun effetto sulla farmacocinetica dell'S-warfarin, dimostrando così che A771726 non è un inibitore né un induttore di CYP2C9. Tuttavia, è stato osservato una riduzione del 25% del valore massimo di INR con l'assunzione concomitante di A771726 e warfarin rispetto all'assunzione di warfarin da solo. Pertanto, con l'assunzione concomitante di warfarin si raccomanda un attento monitoraggio e controllo dell'INR.

Caratteristiche particolari di impiego.

Un trattamento recente o concomitante con FANS epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) può aumentare il rischio di reazioni avverse gravi; pertanto, prima di iniziare il trattamento con leflunomide, è necessario attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio.

Inoltre, la transizione da leflunomide a un altro FANS senza un periodo di washout dopo il trattamento con leflunomide può aumentare il rischio di reazioni avverse gravi, anche molto tempo dopo il passaggio.

Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, ha un'emivita prolungata, generalmente compresa tra 1 e 4 settimane. Effetti collaterali gravi (ad esempio epatotossicità, ematotossicità o reazioni allergiche descritte in seguito) possono manifestarsi anche dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide. Pertanto, in caso di tossicità osservata o di qualsiasi altra ragione che richieda una rapida eliminazione di A771726 dall'organismo, è necessario effettuare una procedura di washout. Se clinicamente necessario, la procedura di washout può essere ripetuta.

Le procedure di eliminazione e le altre raccomandazioni in caso di gravidanza desiderata o non pianificata sono descritte nella sezione «Gravidanza».

Reazioni epatiche.

Sono stati riportati casi rari di danno epatico grave, inclusi casi con esito fatale, durante il trattamento con leflunomide. La maggior parte dei casi si è verificata entro i primi 6 mesi di trattamento. Spesso era presente un trattamento concomitante con altri farmaci epatotossici. Si ritiene opportuno effettuare un monitoraggio rigoroso del rispetto delle raccomandazioni.

I livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (o transaminasi glutammico-piruvica sierica, SGPT) devono essere controllati prima dell'inizio del trattamento con leflunomide, durante i primi 6 mesi di trattamento e ogni 8 settimane dopo la sua interruzione, con la stessa frequenza con cui viene effettuato un emocromo completo (una volta ogni 2 settimane).

In caso di aumento dei livelli di ALT (SGPT) da 2 a 3 volte rispetto al limite superiore della norma, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose a 10 mg e monitorare settimanalmente. Se l'aumento dei livelli di ALT (SGPT) supera di oltre 2 volte il limite superiore della norma o se si verifica un aumento superiore a 3 volte il limite superiore della norma, il trattamento con leflunomide deve essere interrotto e deve essere avviata la procedura di eliminazione.

Si raccomanda di continuare il monitoraggio degli enzimi epatici dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide fino al ritorno dei livelli degli enzimi epatici alla norma.

A causa del possibile sviluppo di ulteriori effetti epatotossici, si raccomanda di evitare l'assunzione di alcol durante il trattamento con leflunomide.

Poiché il metabolita attivo della leflunomide, A771726, si lega in larga misura alle proteine e viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare, si prevede un aumento dei livelli di A771726 nel plasma nei pazienti con ipoproteinemia. Leflutab è controindicato nei pazienti con ipoproteinemia grave o con compromissione della funzionalità epatica.

Reazioni ematologiche.

Contemporaneamente al controllo dei livelli di ALT (SGPT), è necessario effettuare un emocromo completo, compresa la formula leucocitaria e il conteggio delle piastrine, prima dell'inizio del trattamento con leflunomide, ogni 2 settimane durante i primi 6 mesi di trattamento e ogni 8 settimane successivamente.

Nei pazienti con anemia, leucopenia e/o trombocitopenia preesistenti, nonché nei pazienti con compromissione della funzionalità del midollo osseo o con rischio di soppressione midollare, si osserva una frequenza maggiore di alterazioni ematologiche. In caso di comparsa di tali effetti, si deve considerare la procedura di washout al fine di ridurre i livelli di A771726 nel plasma.

In caso di reazioni ematologiche gravi, compresa la pancitopenia, l'uso di Leflutab e qualsiasi altro trattamento mielosoppressivo concomitante devono essere interrotti e deve essere avviata la procedura di eliminazione della leflunomide.

Associazione con altri trattamenti.

L'uso concomitante di leflunomide con farmaci antimalarici utilizzati per il trattamento del reumatismo (ad esempio clorochina, idrossiclorochina), farmaci a base di oro somministrati per via orale o intramuscolare, D-penicillamina, azatioprina e altri farmaci immunosoppressori, inclusi gli inibitori alfa del TNF, non è stato studiato in studi randomizzati (ad eccezione dell'uso con metotrexato). Il rischio associato alla terapia combinata, specialmente con trattamenti prolungati, è sconosciuto. Poiché tale terapia può portare a tossicità cumulativa o addirittura sinergica (ad esempio epato- o ematotossicità), la combinazione con un altro FANS (ad esempio metotrexato) non è raccomandata.

Non è raccomandato l'uso concomitante di leflunomide con teriflunomide, poiché la leflunomide è un derivato del teriflunomide.

Passaggio ad altri trattamenti.

Poiché la leflunomide rimane nell'organismo per un periodo prolungato, il passaggio a un altro FANS (ad esempio metotrexato) senza una procedura di eliminazione (vedi sotto) può aumentare la probabilità di rischi aggiuntivi (cioè interazione cinetica, effetto tossico) anche molto tempo dopo il passaggio.

Allo stesso modo, un trattamento recente con farmaci epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) può portare a un aumento degli effetti collaterali. Pertanto, la decisione di iniziare il trattamento con leflunomide deve essere attentamente ponderata, considerando gli aspetti del rapporto beneficio/rischio, e si raccomanda un monitoraggio attento nelle fasi iniziali dopo il passaggio.

Reazioni cutanee.

In caso di stomatite ulcerativa, l'uso di leflunomide deve essere interrotto.

In singoli casi, nei pazienti trattati con leflunomide, sono stati riportati il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS). Non appena si manifestano reazioni cutanee e/o delle mucose che suscitano sospetto di reazioni gravi, l'uso di Leflutab e qualsiasi altro trattamento che possa causare tali reazioni cutanee devono essere immediatamente interrotti e deve essere avviata immediatamente la procedura di washout della leflunomide. In questi casi, è necessario effettuare un washout completo. In caso di comparsa di tali reazioni cutanee, la reintroduzione della leflunomide è controindicata.

Nei pazienti trattati con leflunomide sono stati riportati psoriasi pustolosa o peggioramento della psoriasi. La decisione di interrompere il trattamento deve essere presa considerando la condizione del paziente e la storia clinica. Durante il trattamento con leflunomide, nei pazienti possono svilupparsi ulcere cutanee. Se si sospetta un'ulcera cutanea legata alla leflunomide o se le ulcere cutanee persistono nonostante un'adeguata terapia, si deve considerare la possibilità di interrompere l'assunzione di leflunomide e di sospenderla completamente. La decisione di riprendere il trattamento con leflunomide dopo la comparsa di ulcere cutanee deve basarsi sulla valutazione clinica di un adeguato rimarginamento delle ferite.

Nei pazienti dopo interventi chirurgici, durante il trattamento con leflunomide, possono verificarsi alterazioni del processo di guarigione delle ferite. Sulla base della valutazione di singoli casi nel periodo postoperatorio, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con leflunomide e di effettuare la procedura di washout, come descritto di seguito. In caso di interruzione del trattamento, la decisione di riprendere l'uso della leflunomide deve basarsi sulla valutazione clinica di un adeguato rimarginamento delle ferite.

Malattie infettive.

È noto che farmaci simili alla leflunomide per le loro proprietà immunosoppressive possono rendere i pazienti più suscettibili alle infezioni, comprese quelle causate da agenti patogeni opportunisti. L'andamento delle infezioni può essere più grave e pertanto richiede un trattamento precoce e aggressivo. In caso di sviluppo di un'infezione grave e non controllata, il trattamento con leflunomide deve essere interrotto e deve essere avviata la procedura di washout, come descritto sopra.

Sono stati riportati casi isolati di leucoencefalopatia multifocale progressiva in pazienti che, tra gli altri immunosoppressori, assumevano leflunomide.

Prima dell'inizio del trattamento, in tutti i pazienti deve essere valutato il rischio di sviluppare una forma attiva o inattiva (latente) di tubercolosi, in conformità con i requisiti locali. Questo può includere l'anamnesi, la valutazione dell'esposizione precedente al micobatterio tubercolare, screening appropriati, inclusi radiografie del torace, test tubercolinici e test di rilascio di interferone-gamma. Ai pazienti deve essere ricordato il rischio di risultati falsi negativi nei test tubercolinici cutanei, specialmente nei pazienti con immunosoppressione o in condizioni gravi. Lo stato dei pazienti con anamnesi di tubercolosi deve essere attentamente monitorato a causa del rischio di riattivazione dell'infezione.

Reazioni a carico dell'apparato respiratorio.

Durante la terapia con leflunomide sono stati osservati casi di processo interstiziale polmonare, così come rari casi di ipertensione polmonare. Il rischio di sviluppare la malattia aumenta nei pazienti con anamnesi di processo interstiziale polmonare. Durante il trattamento può insorgere un quadro acuto di malattia interstiziale polmonare con possibile esito fatale. I sintomi polmonari, come tosse e dispnea, possono essere motivo di interruzione della terapia e di ulteriori indagini diagnostiche.

Neuropatia periferica

Nei pazienti che hanno assunto leflunomide sono stati riportati casi di neuropatia periferica. Lo stato della maggior parte dei pazienti è migliorato dopo la sospensione del farmaco. Tuttavia, si è osservata una grande variabilità finale: da assenza di neuropatia in alcuni pazienti a sintomi persistenti in altri. L'età superiore a 60 anni, il trattamento concomitante con agenti neurotossici e il diabete possono aumentare il rischio di neuropatia periferica. Se durante l'assunzione di leflunomide si manifesta neuropatia periferica, si deve considerare la sospensione del farmaco e l'effettuazione della procedura di eliminazione.

Pressione arteriosa.

La pressione arteriosa deve essere controllata prima dell'inizio del trattamento con leflunomide e periodicamente durante il trattamento.

Colite.

È stata riportata colite, inclusa colite microscopica, in pazienti che assumevano leflunomide. Nei pazienti che ricevono leflunomide e presentano diarrea cronica di origine sconosciuta, devono essere effettuate appropriate procedure diagnostiche.

Riproduzione (raccomandazioni per gli uomini).

Ai pazienti di sesso maschile deve essere ricordato il possibile effetto tossico sul feto; pertanto, durante il trattamento con leflunomide, deve essere garantita una contraccezione efficace.

Non esistono dati specifici sul rischio di effetto tossico sul feto da parte degli uomini. Tuttavia, non sono stati condotti studi sugli animali mirati a valutare questo rischio specifico. Per minimizzare qualsiasi possibile rischio, agli uomini che desiderano diventare padri si deve considerare la possibilità di interrompere l'assunzione di leflunomide e prescrivere colestiramina alla dose di 8 g tre volte al giorno per 11 giorni oppure 50 g di carbone attivo in polvere quattro volte al giorno per 11 giorni.

In ogni caso, si determina innanzitutto la concentrazione di A771726 nel plasma. Successivamente, la concentrazione di A771726 nel plasma deve essere nuovamente determinata almeno 14 giorni dopo. Se entrambi i valori della concentrazione nel plasma sono inferiori a 0,02 mg/l e dopo un periodo di attesa di almeno 3 mesi, il rischio di effetto tossico sul feto è molto basso.

Procedura di eliminazione.

Si utilizza colestiramina alla dose di 8 g tre volte al giorno oppure 50 g di carbone attivo in polvere quattro volte al giorno. La durata dell'eliminazione completa è generalmente di 11 giorni. La durata può variare in base a parametri clinici o di laboratorio.

Effetto sulla determinazione del livello ionizzato di calcio

La misurazione del livello ionizzato di calcio può mostrare valori falsamente ridotti durante il trattamento con leflunomide e/o triflunomide (metabolita attivo della leflunomide), a seconda del tipo di analizzatore di calcio ionizzato utilizzato (ad esempio analizzatore di gas nel sangue). Pertanto, l'affidabilità dei livelli ridotti osservati di calcio ionizzato deve essere messa in dubbio nei pazienti in trattamento con leflunomide o triflunomide. In caso di risultati dubbi, si raccomanda di determinare la concentrazione totale di calcio nel siero con albumina.

Sostanze ausiliarie

Lattosio.

Leflutab contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Lecitina di soia.

Leflutab contiene lecitina di soia. I pazienti con ipersensibilità all'arachide o alla soia non devono assumere Leflutab.

Sodio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di composti sodici.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

È probabile che l'uso di leflunomide durante la gravidanza causi gravi malformazioni congenite attraverso il suo metabolita attivo A771726.

Leflutab è controindicato durante la gravidanza.

Alle donne in età fertile deve essere richiesta un'efficace contraccezione per

2 anni dopo il trattamento (vedi sotto «periodo di attesa») o per 11 giorni dopo il trattamento (vedi sotto la procedura di eliminazione abbreviata).

È necessario escludere la possibilità di gravidanza prima di iniziare il trattamento con leflunomide.

Le pazienti devono essere informate che in caso di ritardo mestruale o di altri segni che indicano una gravidanza, devono immediatamente informare il medico per una diagnosi di gravidanza. Se il test risulta positivo, il medico e la paziente devono considerare il rischio per il feto. Una rapida riduzione del livello del metabolita attivo nel sangue con l'immediata prescrizione della procedura di eliminazione descritta di seguito in caso di ritardo mestruale può ridurre il rischio per il feto derivante dall'uso di leflunomide.

In uno studio prospettico di piccole dimensioni su donne (n = 64) che sono rimaste incinte accidentalmente durante l'assunzione di leflunomide per non più di 3 settimane dopo il concepimento, con successiva interruzione del farmaco, non è stata osservata una differenza significativa (p = 0,13) nella frequenza generale di difetti strutturali fetali (5,4 %) rispetto a qualsiasi gruppo di controllo (4,2 % nel gruppo con malattia corrispondente [n = 108] e 4,2 % in donne sane in gravidanza [n = 78]). Per le donne che assumono leflunomide e desiderano rimanere incinte, è raccomandata una delle procedure di eliminazione descritte di seguito per assicurarsi che il feto non sia esposto a concentrazioni tossiche di A771726 (concentrazione obiettivo inferiore a 0,02 mg/l).

Periodo di attesa

I livelli di A771726 nel plasma possono superare 0,02 mg/l per un periodo prolungato. Per ridurre la concentrazione al di sotto di 0,02 mg/l, possono essere necessari fino a 2 anni dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide.

Dopo un periodo di attesa di 2 anni, la concentrazione di A771726 nel plasma deve essere misurata per la prima volta. Successivamente, la concentrazione di A771726 nel plasma deve essere nuovamente determinata dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Se entrambi i valori della concentrazione nel plasma sono inferiori a 0,02 mg/l, non è previsto un rischio teratogeno.

Procedura di eliminazione.

Dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide:

• si somministra colestiramina alla dose di 8 g tre volte al giorno per 11 giorni;
• alternativamente, si somministra carbone attivo in polvere alla dose di 50 g quattro volte al giorno per 11 giorni.

Tuttavia, dopo l'applicazione di qualsiasi procedura di eliminazione, è necessario effettuare un controllo con due analisi separate a un intervallo di almeno 14 giorni e un periodo di attesa di 1,5 mesi dopo il primo risultato con concentrazione nel plasma inferiore a 0,02 mg/l, prima del concepimento.

Alle donne in età fertile deve essere ricordato che, in caso di pianificazione della gravidanza, è obbligatorio un periodo di attesa di 2 anni dopo l'interruzione del trattamento. Se un periodo di attesa di circa 2 anni con contraccezione efficace è considerato inaccettabile, si deve raccomandare di effettuare la procedura di eliminazione.

Sia la colestiramina che il carbone attivo in polvere possono influenzare l'assorbimento di estrogeni e progesterone; pertanto, non è possibile garantire l'affidabilità dei contraccettivi orali utilizzati durante la procedura di eliminazione con colestiramina o carbone attivo in polvere. Si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi alternativi.

Allattamento al seno

Studi sugli animali indicano che la leflunomide o i suoi metaboliti passano nel latte materno. Per questo motivo, l'assunzione di leflunomide è controindicata nelle donne che allattano al seno.

Fertilità

I risultati degli studi sulla fertilità sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità di uomini e donne, ma effetti avversi sugli organi riproduttivi maschili sono stati osservati negli studi di tossicità a dosi ripetute.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

In caso di comparsa di effetti collaterali, ad esempio vertigini, la capacità del paziente di concentrarsi e reagire adeguatamente può essere compromessa. In tali casi, ai pazienti si deve raccomandare di astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento con leflunomide deve essere prescritto e monitorato da un medico specialista esperto nella terapia dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica.

È necessario controllare i livelli di ALT (o SGPT) e effettuare un emocromo completo con formula leucocitaria e conta piastrinica con la seguente frequenza:

• prima di iniziare il trattamento con leflunomide;
• ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di trattamento;
• ogni 8 settimane successivamente.

Dosi

Nell’artrite reumatoide, la terapia con leflunomide inizia con una dose di carico pari a 100 mg una volta al giorno per 3 giorni. Tuttavia, l’omissione della dose di carico riduce il rischio di reazioni avverse.

La dose di mantenimento raccomandata nell’artrite reumatoide è di 10-20 mg una volta al giorno, in base alla gravità della malattia.

Nell’artrite psoriasica: la terapia con leflunomide inizia con una dose di carico di 100 mg una volta al giorno per 3 giorni.

La dose di mantenimento raccomandata è di 20 mg una volta al giorno.

L’effetto terapeutico si manifesta generalmente dopo 4-6 settimane dall’inizio del trattamento e può migliorare ulteriormente nei successivi 4-6 mesi.

Non è raccomandata alcuna correzione della dose nei pazienti con lieve compromissione renale.

Non è necessario modificare la dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Modalità di somministrazione

Le compresse di Leflutab devono essere ingerite intere, senza masticare, e assunte con un’adeguata quantità d’acqua. L’assunzione di cibo non influenza il grado di assorbimento della leflunomide.

Popolazione pediatrica

Il medicinale non deve essere utilizzato nei pazienti di età inferiore a 18 anni, poiché l’efficacia e la sicurezza d’uso nella artrite idiopatica giovanile non sono state stabilite.

Sovradosaggio

Sintomi

Sono stati riportati casi di sovradosaggio cronico in pazienti che assumevano Leflutab a dosi giornaliere fino a cinque volte superiori a quelle raccomandate, nonché casi di sovradosaggio acuto in adulti e bambini. Nella maggior parte dei casi riportati di sovradosaggio, non sono state osservate reazioni avverse. Gli effetti indesiderati osservati corrispondono al profilo di sicurezza della leflunomide: dolore addominale, nausea, diarrea, aumento dei livelli degli enzimi epatici, anemia, leucopenia, prurito ed eruzioni cutanee.

Trattamento del sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, si raccomanda l’uso di colestiramina o carbone attivo per accelerare l’eliminazione del farmaco dall’organismo.

La colestiramina, somministrata per via orale alla dose di 8 g tre volte al giorno per 24 ore, riduce i livelli plasmatici di A771726 di circa il 40% dopo 24 ore e del 49-65% dopo 48 ore.

La somministrazione orale o tramite sonda nasogastrica di carbone attivo (in forma di sospensione di polvere) ha determinato una riduzione della concentrazione plasmatica del metabolita attivo A771726 del 37% dopo 24 ore e del 48% dopo 48 ore. La procedura può essere ripetuta se clinicamente necessario. Studi di emodialisi e di dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) indicano che il metabolita attivo della leflunomide, A771726, non è dializzabile.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente durante il trattamento con leflutamide sono: lieve aumento della pressione arteriosa, leucopenia, parestesia, cefalea, capogiri, diarrea, nausea, vomito, lesioni della mucosa orale (ad esempio stomatite aftosa, ulcere orali), dolore addominale, aumento della caduta dei capelli, eczema, eruzioni cutanee (inclusi esantemi maculopapulari), prurito, secchezza della pelle, tendovaginite, aumento dei livelli di CPK, anoressia, perdita di peso (generalmente lieve), astenia, lievi reazioni allergiche e aumento dei livelli degli enzimi epatici (transaminasi (in particolare ALT), più raramente gamma-glutamil transferasi e fosfatasi alcalina, bilirubina).

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue:

molto frequente (≥1/10), frequente (≥1/100 fino a <1/10), non frequente (≥1/1000 fino a <1/100), raro (≥1/10000 fino a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: raro: infezioni gravi, inclusa sepsi, potenzialmente letale.

Come altri farmaci con proprietà immunosoppressive, la leflutamide può rendere i pazienti più suscettibili alle infezioni, comprese quelle causate da agenti patogeni opportunisti. Pertanto, la frequenza generale delle infezioni (in particolare rinite, bronchite e polmonite) può aumentare.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)

Il rischio di sviluppare malattie maligne, in particolare linfoproliferative, aumenta con l’uso di alcuni farmaci immunosoppressori.

Sistema emolinfopoietico: frequente: leucopenia (numero di leucociti > 2 x 10⁹/l); non frequente: anemia, lieve trombocitopenia (piastrine < 100 x 10⁹/l); raro: pancitopenia (probabilmente per meccanismo antiproliferativo), eosinofilia; molto raro: agranulocitosi.

L’uso recente, concomitante o sequenziale di agenti potenzialmente mielotossici può essere associato a un rischio maggiore di effetti indesiderati ematologici.

Sistema immunitario: reazioni allergiche moderate, gravi reazioni anafilattiche/anafilattoidi, vasculite, inclusa vasculite necrotizzante cutanea.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequente: aumento dei livelli di CPK; non frequente: ipokaliemia, iperlipidemia, ipofosfatemia; raro: aumento dei livelli di LDH; frequenza non nota: riduzione dei livelli ematici di acido urico.

Disturbi psichiatrici: non frequente: ansia.

Sistema nervoso: frequente: parestesia, cefalea, capogiri, neuropatia periferica.

Sistema cardiaco e vascolare: frequente: lieve aumento della pressione arteriosa; raro: marcato aumento della pressione arteriosa.

Sistema respiratorio, torace e mediastino: raro: malattie interstiziali polmonari (inclusa pneumonite interstiziale), potenzialmente letali; frequenza non nota: ipertensione polmonare.

Apparato gastrointestinale: frequente: coliti (inclusa colite microscopica, colite linfocitaria e colite da collagene), diarrea, nausea, vomito, lesioni della mucosa orale (ad esempio stomatite aftosa, ulcere orali), dolore addominale; non frequente: alterazioni del gusto; molto raro: pancreatite.

Disturbi epatobiliari: frequente: aumento dei parametri di funzionalità epatica (transaminasi, in particolare ALT, più raramente gamma-glutamil transferasi e fosfatasi alcalina, bilirubina); raro: epatite, ittero/colestasi; molto raro: gravi danni epatici, ad esempio insufficienza epatica e necrosi epatica acuta, potenzialmente letali.

Pelle e tessuto sottocutaneo: frequente: perdita di capelli, eczema, eruzioni cutanee (inclusi esantemi maculopapulari), prurito, secchezza della pelle; non frequente: orticaria; molto raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme; frequenza non nota: lupus eritematoso sistemico, psoriasi pustolosa o peggioramento della psoriasi, reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), ulcera cutanea.

Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: frequente: tendovaginite; non frequente: rottura del tendine.

Apparato urinario e renale: frequenza non nota: insufficienza renale.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie: frequenza non nota: riduzione marginale (reversibile) della concentrazione degli spermatozoi, dei parametri dello spermiogramma e della velocità di movimento progressivo lineare.

Disturbi generali: frequente: anoressia, perdita di peso (generalmente lieve), astenia.

Il metabolita attivo della leflutamide, A 771726, ha un'emivita prolungata, generalmente da 1 a 4 settimane. In caso di effetti indesiderati gravi da leflutamide o se è necessaria un'eliminazione rapida di A771726 per altre ragioni, deve essere effettuata la procedura di eliminazione descritta nella sezione «Istruzioni per l’uso». La procedura può essere ripetuta in base alle indicazioni cliniche. In caso di sospetto di gravi reazioni immunologiche/allergiche come la sindrome di Stevens-Johnson o la sindrome di Lyell, è obbligatorio eseguire l'intera procedura di eliminazione.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del farmaco. I professionisti del settore sanitario devono segnalare gli effetti indesiderati in conformità con la normativa vigente in materia di circolazione dei medicinali sul territorio dell’Ucraina.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un contenitore ben chiuso al riparo dall’umidità, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Leflutab 10 mg: 30 compresse in un contenitore con bocca larga e tappo a vite, con disidratante, 1 contenitore in una scatola di cartone.

Leflutab 20 mg: 15 o 30 compresse in un contenitore con bocca larga e tappo a vite, con disidratante, 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Germania.

Hauffe Pharma Münster GmbH, Germania.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germania.

48159, Schlebrüggener Kamp 15, Münster, Germania.