Leflyutab

INSTRUKCJA dot. stosowania leku LEFLYUTAB (LEFLUTAB)

Skład:

substancja czynna: leflunomid;

1 tabletka powlekana zawiera 10 mg lub 20 mg leflunomidu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu zastępczym, kwas winny, sodu laurylosiarczan, stearyna magnezu, polivinylowy alkohol, dwutlenek tytanu (E 171), talk, lecytyna, gumę ksantanową.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Leflyutab 10 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane.

Leflyutab 20 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane z kreseczką po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Selektynwe leki immunosupresyjne.

Kod ATC L04AA13.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Leflunomid – lek podstawowy stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, wykazujący działanie antyproliferacyjne. Leflunomid wykazał skuteczność w modelach zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych oraz w przeszczepach, głównie przy stosowaniu w fazie sensybilizacji. Wykazuje działanie immunomodulujące/immunosupresyjne, działa jako środek antyproliferacyjny i wykazuje właściwości przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje lepszy efekt ochronny w modelach chorób autoimmunologicznych przy stosowaniu we wczesnej fazie choroby. In vivo szybko i niemal całkowicie metabolizuje się do A771726, który wykazuje aktywność in vitro i uznawany jest za substancję odpowiedzialną za efekt terapeutyczny.

A771726, aktywny metabolit leflunomidu, hamuje u człowieka enzym dihydroorotat dehydrogenazę i wykazuje aktywność antyproliferacyjną.

Farmakokinetyka.

Leflunomid szybko przekształca się w aktywny metabolit A771726 w trakcie presystemowego metabolizmu (otwarcie pierścienia) w ścianie jelita i w wątrobie. Podczas badań z podaniem znakowanego 14C leflunomidu trzem zdrowym ochotnikom nie stwierdzono niezmienionego leflunomidu w osoczu, moczu ani kaле. W innych badaniach niezmieniony leflunomid wykrywano czasem w osoczu w niewielkich stężeniach (ng/ml). Jedynym znakowanym metabolitem wykrytym w osoczu był A771726. Ten metabolit niemal całkowicie odpowiada za aktywność Leflyutab in vivo.

Dane dotyczące wydalania, uzyskane w badaniach z zastosowaniem znakowanego 14C leflunomidu, wskazują, że ulega wchłonięciu co najmniej 82–95% leku. Czas osiągnięcia stężenia szczytowego A771726 w osoczu jest dość zmienny; maksymalne stężenia w osoczu mogą być osiągnięte w ciągu 1–24 godzin po podaniu jednej dawki leku. Lek Leflunomid można przyjmować z pożywieniem, ponieważ stopień wchłaniania jest porównywalny przy podawaniu na czczo i po posiłku. Ze względu na długi okres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w badaniach klinicznych w celu szybkiego osiągnięcia stężenia stacjonarnego A771726 stosowano dawkę nasycenia 100 mg przez 3 dni. Ustalono, że czas osiągnięcia stężenia stacjonarnego leku w osoczu bez stosowania dawki nasycenia może trwać około 2 miesięcy. W badaniach wielokrotnego podawania leku u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów parametry farmakokinetyczne A771726 były liniowe dla każdej dawki w zakresie od 5 do 25 mg. W trakcie tych badań efekt kliniczny był ściśle związany ze stężeniem A771726 w osoczu i dobową dawką leflunomidu. Po podaniu dawki 20 mg/dzień średnie stężenie A771726 w osoczu w fazie stacjonarnej wynosi 35 μg/ml. W fazie stacjonarnej stężenia akumulowane w osoczu są około 33–35 razy wyższe niż po podaniu dawki pojedynczej.

W osoczu krwi ludzkiej A771726 intensywnie wiąże się z białkami (albuminą). Frakcja niezwiązana A771726 wynosi około 0,62%. Wiązanie A771726 jest liniowe w całym zakresie stężeń terapeutycznych. Wykazano nieco zmniejszone i bardziej zmienne wiązanie A771726 w osoczu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. Intensywne wiązanie A771726 z białkami może prowadzić do wypierania innych leków charakteryzujących się wysokim stopniem wiązania z białkami. Badania in vitro oddziaływania na wiązanie z białkami osocza z zastosowaniem warfaryny w stężeniach klinicznie istotnych nie wykazały takiego oddziaływania. Podobne badania wykazały, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726, choć wolna frakcja A771726 zwiększa się 2–3 razy w obecności tolbutamidu. A771726 wypierał ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ale poziom wolnych frakcji tych leków wzrastał tylko o 10–50%. Nie ma dowodów na kliniczną istotność tych efektów. Z uwagi na intensywne wiązanie A771726 z białkami jego pozorny objętość rozprowadzenia jest niska (około 11 l). Nie zaobserwowano preferencyjnego gromadzenia się w erytrocytach.

Leflunomid metabolizuje się do metabolitu pierwotnego (A771726) oraz dużej liczby metabolitów wtórnych, w tym do metabolitu TFMA (4-trifluorometylanilina). Biotransformacja metaboliczna leflunomidu do A771726 oraz dalszy metabolizm A771726 nie są kontrolowane przez jeden enzym i zachodzą w frakcjach mikrosomalnych i cytozolowych komórek. Badania interakcji z zastosowaniem cymetydyny (niespecyficznego inhibitorem cytochromu P450) oraz ryfampicyny (niespecyficznego induktora cytochromu P450) wykazały, że enzymy CYP w niewielkim stopniu uczestniczą w metabolizmie leflunomidu in vivo.

Wydalanie A771726 odbywa się powoli i charakteryzuje się pozorną klirensową wynoszącą około 31 ml/godz. Okres półtrwania u pacjentów wynosi około 2 tygodnie. Po podaniu znakowanej dawki leflunomidu znacznik radioaktywny wydalał się w równym stopniu z kałem, prawdopodobnie drogą żółciową, i z moczem. A771726 wykrywano w moczu i kale przez 36 dni po jednorazowym podaniu leku. Głównymi metabolitami w moczu były glukuronidy, pochodne leflunomidu (głównie w próbkach 0–24 godziny) oraz kwas oksanilowy – pochodna A771726. Głównym składnikiem obecnym w kale był A771726. Peroralne podawanie pacjentom zawiesiny węgla aktywowanego lub cholesteraminu znacząco przyspiesza i zwiększa stopień wydalania A771726 oraz obniża jego stężenie w osoczu. Uważa się, że taki efekt osiągany jest dzięki mechanizmowi dializy przewodu pokarmowego i/lub przerwaniu resorpcji w jelicie cienkim i wątrobie.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

− Leczenie chorobotwórczym lekiem przeciwrzutwiennym (DMARD) aktywnej fazy reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych.

− Aktywna forma zapalenia stawów w przebiegu łuszczycy.

Niedawne lub jednoczesne leczenie hepatotoksycznymi lub hematorycznymi DMARD (np. metotreksatem) zwiększa ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Dlatego decyzję o rozpoczęciu leczenia lefluzomidem należy dokładnie rozważyć, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka.

Ponadto zmiana z lefluzomidu na inny DMARD bez dalszej procedury wycofania (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”) również zwiększa ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, nawet po długim czasie od takiej zmiany.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną (szczególnie w przypadku występowania w wywiadzie zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego epidermalnego nekrodermatytu, wielopostaciowej rumieniowca), na główny aktywny metabolit terifluzomid, lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Nadwrażliwość na orzechy ziemne, soję.
• Zaburzenia funkcji wątroby.
• Ciężkie stany immunodeficytowe (w tym AIDS).
• Wyraźne zaburzenia funkcji szpiku kostnego, wyraźna anemia, leukopenia, neutropenia lub trombocytopenia spowodowane innymi przyczynami (z wyjątkiem reumatoidalnego lub psoriacyjnego zapalenia stawów).
• Ciężkie infekcje.
• Niewydolność nerek średniego lub ciężkiego stopnia, ponieważ brakuje doświadczenia w stosowaniu lefluzomidu u pacjentów z tej grupy.
• Ciężka hipoproteinemie, w tym w zespole nerczycowym.
• Stosowanie leku jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji w okresie leczenia lefluzomidem i po leczeniu, aż do momentu, gdy poziom aktywnego metabolitu w osoczu spadnie poniżej 0,02 mg/l.
• Należy wykluczyć ciążę przed rozpoczęciem leczenia lefluzomidem.
• Okres karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Dane dotyczące interakcji z innymi lekami dotyczą wyłącznie dorosłych pacjentów.

Wzmożone działania niepożądane mogą występować w przypadku niedawnego lub jednoczesnego stosowania leków hepatotoksycznych lub hematorycznych, a także wtedy, gdy leki są stosowane po leczeniu lefluzomidem bez uwzględnienia okresu niezbędnego do całkowitej eliminacji leku z organizmu. Dlatego w wczesnym okresie po zmianie leku zaleca się dokładne monitorowanie poziomów enzymów wątrobowych i parametrów hematologicznych.

Metotreksat.

W ramach małego badania (n = 30) z jednoczesnym stosowaniem lefluzomidu (w dawce od 10 do 20 mg na dobę) z metotreksatem (w dawce od 10 do 25 mg na tydzień) zaobserwowano wzrost poziomów enzymów wątrobowych 2–3-krotnie u 5 z 30 pacjentów. Wzrost poziomów enzymów powrócił do normy u 2 uczestników przy kontynuacji przyjmowania obu środków i u 3 – po zaprzestaniu przyjmowania lefluzomidu. U kolejnych 5 pacjentów zaobserwowano wzrost ponad 3-krotny. We wszystkich przypadkach poziomy również wróciły do normy: 2 pacjenci kontynuowali przyjmowanie obu środków, a 3 zaprzestali przyjmowania lefluzomidu.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej między lefluzomidem (od 10 do 20 mg na dobę) a metotreksatem (od 10 do 25 mg na tydzień).

Wakcyjnacja.

Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepień podczas leczenia lefluzomidem. Pomimo to, szczepienia osłabionymi szczepionkami nie są zalecane. Przy planowaniu szczepienia żywą osłabioną szczepionką po zakończeniu leczenia Leflyutab należy wziąć pod uwagę, że okres półtrwania lefluzomidu jest dość długi.

Warfaryna i inne koagulany kumarynowe.

Zarejestrowano przypadki wydłużenia czasu protrombinowego przy jednoczesnym przyjmowaniu lefluzomidu z warfaryną. Obserwowano interakcję farmakokinetyczną z warfaryną na przykładzie A771726 w badaniu klinicznym. Dlatego przy jednoczesnym przyjmowaniu z warfaryną lub innym antykoagulatem kumarynowym zaleca się dokładne obserwowanie i kontrolę międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR).

NLPZ/kortykosteroidy.

Jeśli pacjent już przyjmuje niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i/lub kortykosteroidy, ich przyjmowanie może być kontynuowane po rozpoczęciu przyjmowania lefluzomidu.

Wpływ innych leków na lefluzomid

Cholestryamina lub proszek węgla aktywnego.

Nie zaleca się przepisywania cholestryminy lub proszku węgla aktywnego pacjentom przyjmującym lefluzomid, ponieważ prowadzi to do szybkiego i istotnego obniżenia stężenia A771726 (aktywnego metabolitu lefluzomidu) w osoczu. Mechanizm tego procesu uważa się za przerwanie recyrkulacji w cienkim jelitku i wątrobie i/lub dializę jelitowo-krwionośną A771726.

Inhibitory i induktory cytochromu P450.

Niektóre badania in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątroby człowieka wskazują, że cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2C19 i 3A4 bierze udział w metabolizmie lefluzomidu.

Badanie interakcji z cyklosporyną (niespecyficznym inhibitorem cytochromu P450) in vivo nie wykazało istotnej interakcji.

Po jednoczesnym podaniu jednej dawki lefluzomidu pacjentom przyjmującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny induktor cytochromu P450), poziomy szczytowe A771726 wzrosły o około 40%, natomiast wartość AUC nie uległa istotnej zmianie. Mechanizm tego efektu jest niejasny.

Wpływ lefluzomidu na inne leki

Środki antykoncepcyjne doustne.

W badaniu, w którym lefluzomid podawano zdrowym ochotniczkom razem z trójfazowymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi 30 μg etyniloestradiolu, nie stwierdzono żadnego obniżenia efektu antykoncepcyjnego tabletek, a farmakokinetyka A771726 całkowicie mieściła się w przewidywanym zakresie. Obserwowano interakcję farmakokinetyczną z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi na przykładzie A771726.

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne interakcji z A771726 (głównym aktywnym metabolitem lefluzomidu). Ponieważ podobne interakcje między lekami nie mogą być wykluczone przy przyjmowaniu lefluzomidu w zalecanych dawkach, poniższe wyniki badań i rekomendacje należy uwzględnić przy stosowaniu lefluzomidu.

Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8).

Zauważono wzrost średnich wartości Cmax i AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7 i 2,4-krotnie) po wielokrotnych dawkach A771726. Można zatem założyć, że A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Zaleca się monitorowanie stanu pacjentów przyjmujących leki metabolizowane przez CYP2C8, w szczególności repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub roziglitazon, ponieważ mogą one wywoływać silniejsze działanie.

Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2).

Wielokrotne dawki A771726 skracały średnie wartości Cmax i AUC kofeiny (substrat CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%. A771726 może być zatem słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Dlatego leki metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tizanidyna) należy stosować ostrożnie, ponieważ możliwe jest zmniejszenie ich skuteczności.

Wpływ na substraty organicznego polipeptydu transportującego aniony 3 (OATP 3).

U cefakloru zaobserwowano wzrost średnich wartości Cmax i AUC (odpowiednio 1,43–1,54-krotnie) po wielokrotnych dawkach A771726. Można zatem założyć, że A771726 jest inhibitorem OATP 3 in vivo. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z substratami OATP 3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, ciprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cyklosporyna, metotreksat, zidowudyna, zaleca się zachowanie ostrożności.

Wpływ na substraty białka oporności nowotworowej piersi BCRP i/lub organicznego polipeptydu transportującego aniony B1 i B3 (OATP 1B1/B3).

Zauważono wzrost średnich wartości Cmax i AUC rosuvastatyny (odpowiednio 2,65–2,51-krotnie) po wielokrotnych dawkach A771726. Jednak nie zaobserwowano wyraźnego wpływu wzrostu stężenia rosuvastatyny w osoczu na aktywność HMG-CoA-reduktazy. Przy jednoczesnym przyjmowaniu dawka dzienna rosuvastatyny nie powinna przekraczać 10 mg. W przypadku stosowania innych substratów białka oporności nowotworowej piersi (BCRP) (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) i substratów OATP, szczególnie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (takich jak simwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna, metotreksat, naglitynid, repaglinid, ryfampicyna) należy również zachować ostrożność. Zaleca się regularne monitorowanie pacjentów w celu wczesnego wykrycia objawów nadmiernego wpływu tych leków i, w razie potrzeby, zmniejszenia dawki tych preparatów.

Wpływ na doustne środki antykoncepcyjne (0,03 mg etyniloestradiolu i 0,15 mg lewonorgestrelu).

Zauważono wzrost średnich wartości Cmax i AUC0−24 etyniloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54-krotnie) i lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41-krotnie) po wielokrotnych dawkach A771726. Choć uważa się, że ta interakcja nie wpływa negatywnie na skuteczność środków antykoncepcyjnych, należy wziąć pod uwagę rodzaj doustnych środków antykoncepcyjnych.

Wpływ na warfarynę.

Wielokrotne dawki A771726 nie wykazały żadnego wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, że A771726 nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Obserwowano jednak 25-procentowe zmniejszenie szczytowego INR przy jednoczesnym przyjmowaniu A771726 z warfaryną w porównaniu z przyjmowaniem samej warfaryny. Dlatego przy jednoczesnym przyjmowaniu z warfaryną zaleca się dokładne obserwowanie i kontrolę INR.

Szczególności stosowania.

Niedawne lub współistniejące leczenie lekami przeciwwskazanymi dla chorób układu odpornościowego (LPRZ) o działaniu hepatotoksycznym lub hemotoksycznym (np. metotreksatem) może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, dlatego przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka.

Ponadto zmiana terapii z leflunomidu na inny LPRZ bez okresu eliminacji po leczeniu leflunomidem może również zwiększyć ryzyko ciężkich działań niepożądanych, nawet po dłuższym czasie od zmiany.

Aktywny metabolit leflunomidu A771726 charakteryzuje się długim okresem półtrwania, który zazwyczaj wynosi od 1 do 4 tygodni. Ciężkie działania niepożądane (np. hepatotoksyczność, hemotoksyczność lub reakcje alergiczne, opisane poniżej) mogą wystąpić nawet po zakończeniu leczenia leflunomidem. Dlatego, jeśli występuje taka toksyczność lub istnieje inny powód wymagający szybkiego wyprowadzenia A771726 z organizmu, należy przeprowadzić procedurę eliminacji. W razie klinicznej potrzeby procedurę eliminacji można powtarzać.

Procedury eliminacji oraz inne zalecane działania w przypadku pożąmanej lub nieplanowanej ciąży opisano w sekcji „Ciąża”.

Reakcje ze strony wątroby.

Zarejestrowano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym przypadki zakończone śmiercią, podczas leczenia leflunomidem. Większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Często występowało jednoczesne leczenie innymi lekami hepatotoksycznymi. Uważa się za stosowne prowadzenie ścisłego monitorowania zgodności z zaleceniami.

Poziomy alaninotransaminazy (ALT) (lub seryjnej glutamopirogronianotransaminazy (SGPT)) należy sprawdzić przed rozpoczęciem stosowania leflunomidu, a następnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i co 8 tygodni po jego zakończeniu z taką samą regularnością, jak wykonywanie pełnego rozwiniętego badania krwi (1 raz na 2 tygodnie).

W przypadku podwyższenia poziomu ALT (SGPT) od 2 do 3 razy powyżej górnej granicy normy należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki do 10 mg i prowadzić cotygodniowe monitorowanie. Jeśli podwyższenie poziomu ALT (SGPT) powyżej 2 razy górnej granicy normy utrzymuje się lub występuje podwyższenie poziomu ALT powyżej 3 razy górnej granicy normy, należy przerwać przyjmowanie leflunomidu i rozpocząć procedurę eliminacji.

Zaleca się kontynuowanie monitorowania enzymów wątrobowych po zakończeniu leczenia leflunomidem aż do powrotu poziomów enzymów wątrobowych do normy.

Z uwagi na możliwość wystąpienia dodatkowych efektów hepatotoksycznych zaleca się unikanie spożycia alkoholu podczas leczenia leflunomidem.

Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu A771726 w znacznym stopniu wiąże się z białkami i jest wydalany poprzez metabolizm wątrobowy i sekrecję żółci, przewidywane są podwyższone poziomy A771726 we krwi u pacjentów z hipoproteinemią. Leflyutab jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką hipoproteinemią lub zaburzeniem funkcji wątroby.

Reakcje hematologiczne.

Wraz z kontrolą poziomów ALT (SGPT) należy wykonać rozwinięte badanie ogólne krwi, w tym oznaczenie formuły leukocytów i liczby trombocytów przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, a następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy leczenia i co 8 tygodni później.

U pacjentów z wcześniejszą anemią, leukopenią i/lub trombocytopenią, a także u pacjentów z zaburzeniem funkcji szpiku kostnego lub z ryzykiem wystąpienia zahamowania szpiku kostnego, częściej występują zaburzenia hematologiczne. W przypadku wystąpienia takich efektów należy rozważyć procedurę eliminacji w celu zmniejszenia poziomu A771726 we krwi.

W przypadku ciężkich reakcji hematologicznych, w tym pancytopenii, należy przerwać stosowanie Leflyutabu i wszelkie inne współistniejące leczenie mielosupresyjne oraz rozpocząć procedurę eliminacji leflunomidu.

Połączenie z innymi metodami leczenia.

Stosowanie leflunomidu jednocześnie z lekami przeciwmalarialnymi stosowanymi w leczeniu reumatyzmu (np. chlorochinolinami, hydroksychlorochinolinami), doustnymi lub domięśniowymi lekami złota, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym inhibitorami TNF-alfa, nie zostało dotąd badane w badaniach randomizowanych (z wyjątkiem stosowania z metotreksatem). Ryzyko związane z terapią kombinowaną, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, jest nieznane. Ponieważ taka terapia może prowadzić do skumulowanej lub nawet synergistycznej toksyczności (np. hepatotoksyczności lub hemotoksyczności), nie zaleca się stosowania w połączeniu z innym LPRZ (np. metotreksatem).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leflunomidu z teriflunomidem, ponieważ leflunomid jest pochodną teriflunomidu.

Zmiana na inne metody leczenia.

Ponieważ leflunomid przez długi czas pozostaje w organizmie, zmiana na inny LPRZ (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury eliminacji (patrz niżej) może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia dodatkowych ryzyk (tzn. interakcji kinetycznej, działania toksycznego) nawet po dłuższym czasie od zmiany.

Podobnie niedawno przeprowadzone leczenie lekami hepatotoksycznymi lub hemotoksycznymi (np. metotreksatem) może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych. Dlatego decyzję o rozpoczęciu leczenia leflunomidem należy dokładnie rozważyć, biorąc pod uwagę aspekty korzyści/ryzyka, a na wczesnym etapie po zmianie zaleca się dokładne monitorowanie.

Reakcje ze strony skóry.

W przypadku wystąpienia wrzodziejącego stomatytu należy przerwać stosowanie leflunomidu.

U pojedynczych pacjentów leczonych leflunomidem odnotowano zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolyz i reakcję na lek z eozynofilią i objawami systemowymi. Natychmiast po wystąpieniu reakcji skórnych i/lub błon śluzowych wzbudzających podejrzenie rozwoju ciężkich reakcji należy przerwać stosowanie Leflyutabu i wszelkie inne leczenie, które może powodować takie reakcje skórne, oraz natychmiast rozpocząć procedurę eliminacji leflunomidu. W takich przypadkach konieczna jest pełna eliminacja. W przypadku wystąpienia tych reakcji skórnych ponowne wprowadzenie leflunomidu jest przeciwwskazane.

U pacjentów leczonych leflunomidem odnotowano trądzik pustularny lub nasilenie trądziku. Decyzję o przerwaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem choroby pacjenta i historii choroby. Podczas leczenia leflunomidem u pacjentów mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli podejrzewa się owrzodzenie skóry związane z leflunomidem lub jeśli owrzodzenia skóry utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia, należy rozważyć możliwość przerwania przyjmowania leflunomidu i pełnego odstawienia. Decyzja o wznowieniu leczenia leflunomidem po owrzodzeniach skóry powinna opierać się na ocenie klinicznej odpowiedniego gojenia się ran.

U pacjentów po zabiegach chirurgicznych podczas leczenia leflunomidem mogą występować zaburzenia procesu gojenia się ran. Na podstawie oceny indywidualnych przypadków w okresie pooperacyjnym należy rozważyć możliwość przerwania leczenia leflunomidem i przeprowadzenia procedury eliminacji, jak opisano poniżej. W przypadku przerwania leczenia decyzja o wznowieniu stosowania leflunomidu powinna opierać się na ocenie klinicznej odpowiedniego gojenia się ran.

Choroby zakaźne.

Wiadomo, że leki podobne do leflunomidu pod względem właściwości immunosupresyjnych mogą uczynić pacjentów bardziej wrażliwymi na infekcje, w tym spowodowane drobnoustrojami oportunisticznymi. Przebieg infekcji może być cięższy, dlatego wymagają one wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku rozwoju ciężkiej, niekontrolowanej infekcji należy przerwać leczenie leflunomidem i rozpocząć procedurę eliminacji, jak opisano powyżej.

Zarejestrowano pojedyncze przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii u pacjentów, którzy oprócz innych immunosupresantów otrzymywali leflunomid.

Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy określić ryzyko zachorowania na aktywną lub nieaktywną (ukrytą) postać gruźlicy zgodnie z lokalnymi wymaganiami. Może to obejmować badanie historii choroby, ustalenie wcześniejszego kontaktu z patogenem gruźlicy, odpowiednie badania przesiewowe, w tym zdjęcia rentgenowskie klatki piersiowej, próby tuberkulinowe, analizę wydzielania interferonu gamma. Pacjentom należy przypomnieć o ryzyku fałszywie ujemnych wyników prób tuberkulinowych skóry, szczególnie u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym lub ciężko chorych. Stan pacjentów z wywiadem gruźlicy należy dokładnie monitorować ze względu na możliwość reaktywacji infekcji.

Reakcje ze strony układu oddechowego.

Podczas terapii leflunomidem odnotowano przypadki procesu interpłucznego, jak również rzadkie przypadki nadciśnienia płucnego. Ryzyko wystąpienia choroby wzrasta u pacjentów z wywiadem choroby interpłucznego. Podczas leczenia może wystąpić ostry początek chorób interpłucnych z potencjalnie śmiertelnym przebiegiem. Objawy płucne, takie jak kaszel i duszność, mogą być podstawą do przerwania terapii i dalszego odpowiedniego badania.

Neuropatia obwodowa

U pacjentów przyjmujących leflunomid odnotowano przypadki neuropatii obwodowej. Stan większości pacjentów poprawił się po odstawieniu leku. Jednak zaobserwowano szeroką zmienność stanu pacjentów na końcu: od braku neuropatii u niektórych pacjentów po trwałe objawy u innych. Wiek powyżej 60 lat, współistniejące leczenie środkami neurotoksycznymi i cukrzyca mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta podczas przyjmowania leflunomidu wystąpi neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie leku i przeprowadzenie procedury eliminacji.

Ciśnienie tętnicze.

Ciśnienie tętnicze należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem i okresowo podczas leczenia.

Zapalenie okrężnicy.

Zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, zarejestrowano u pacjentów przyjmujących leflunomid. U pacjentów przyjmujących leflunomid i mających przewlekłe biegunki o nieustalonej przyczynie należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne.

Reprodukcja (zalecenia dla mężczyzn).

Pacjenci mężczyźni powinni być świadomi możliwości toksycznego działania na płód ze strony mężczyzny, dlatego podczas leczenia leflunomidem należy zapewnić skuteczną antykoncepcję.

Nie ma specjalnych danych dotyczących ryzyka toksycznego działania na płód ze strony mężczyzn. Jednak nie przeprowadzono badań na zwierzętach mających na celu ocenę tego konkretnego ryzyka. Aby zminimalizować wszelkie możliwe ryzyko, mężczyźni, którzy chcą zostać ojcami, powinni rozważyć możliwość przerwania przyjmowania leflunomidu i przepisania cholestryraminy w dawce 8 g 3 razy dziennie przez 11 dni lub 50 g proszku węgla aktywnego 4 razy dziennie przez 11 dni.

W każdym przypadku najpierw określa się stężenie A771726 we krwi. Następnie stężenie A771726 we krwi należy ponownie określić co najmniej po 14 dniach. Jeśli oba stężenia we krwi są niższe niż 0,02 mg/l, a także po okresie oczekiwania co najmniej 3 miesięcy ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo niskie.

Procedura eliminacji.

Stosuje się cholestryaminę w dawce 8 g 3 razy dziennie lub 50 g proszku węgla aktywnego 4 razy dziennie. Czas pełnej eliminacji zwykle wynosi 11 dni. Czas może się różnić w zależności od wskazań klinicznych lub laboratoryjnych.

Wpływ na oznaczanie stężenia jonizowanego wapnia

Pomiar stężenia jonizowanego wapnia może wykazywać fałszywie obniżone wartości podczas leczenia leflunomidem i/lub triflunomidem (aktywnym metabolitem leflunomidu) w zależności od typu używanego analizatora jonizowanego wapnia (np. analizatora gazów w krwi). Dlatego wiarygodność obserwowanych obniżonych poziomów jonizowanego wapnia powinna budzić wątpliwości u pacjentów leczonych leflunomidem lub triflunomidem. W przypadku wątpliwych wyników pomiarów zaleca się oznaczenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy krwi z albuminą.

Substancje pomocnicze

Laktoza.

Leflyutab zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, niedostatecznością laktozy lub malabsorpcją glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Lecytyna sojowa.

Leflyutab zawiera lecytynę sojową. Pacjentom z podwyższoną wrażliwością na orzechy ziemne lub soję nie należy stosować Leflyutabu.

Sód.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, czyli jest niemal wolny od związków sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Prawdopodobnie aktywny metabolit leflunomidu A771726 powoduje poważne wady wrodzone podczas ciąży.

Leflyutab jest przeciwwskazany w okresie ciąży.

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczną antykoncepcję przez 2 lata po leczeniu (patrz niżej „okres oczekiwania”) lub przez 11 dni po leczeniu (patrz niżej skrócona „procedura eliminacji”).

Należy wykluczyć możliwość ciąży przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem.

Pacjentki powinny zostać poinformowane, że w przypadku opóźnienia menstruacji lub wystąpienia innych objawów wskazujących na ciążę, powinny natychmiast poinformować lekarza w celu zdiagnozowania ciąży. Jeśli test okaże się pozytywny, lekarz i pacjentka powinni rozważyć możliwość ryzyka dla płodu. Szybkie obniżenie poziomu aktywnego metabolitu we krwi po natychmiastowym przepisaniu opisanej poniżej procedury eliminacji leku po opóźnieniu menstruacji może zmniejszyć ryzyko dla płodu wynikające ze stosowania leflunomidu.

W małym badaniu prospektywnym u kobiet (n = 64), które przypadkowo zajadły w okresie przyjmowania leflunomidu przez nie więcej niż 3 tygodnie po zapłodnieniu z późniejszym przerwaniem stosowania leku, nie zaobserwowano istotnych różnic (p = 0,13) ogólnej częstości wad strukturalnych płodu (5,4 %) w porównaniu z którąkolwiek z grup porównawczych (4,2 % w grupie z chorobą odpowiedniej [n = 108] i 4,2 % u zdrowych ciężarnych [n = 78]). Kobietom, które przyjmują leflunomid i chcą zajść w ciążę, zaleca się jedną z poniższych procedur eliminacji, aby upewnić się, że płód nie był narażony na toksyczne stężenia A771726 (docelowe stężenie poniżej 0,02 mg/l).

Okres oczekiwania

Poziomy A771726 we krwi mogą przekraczać 0,02 mg/l przez długi czas. Aby obniżyć stężenie poniżej 0,02 mg/l, może być potrzebne 2 lata po zakończeniu leczenia leflunomidem.

Po 2-letnim okresie oczekiwania po raz pierwszy mierzy się stężenie A771726 we krwi. Następnie stężenie A771726 we krwi należy ponownie określić po co najmniej 14-dniowej przerwie. Jeśli oba stężenia we krwi są niższe niż 0,02 mg/l, ryzyko teratogenne nie jest oczekiwane.

Procedura eliminacji.

Po zakończeniu leczenia leflunomidem:

• przepisuje się cholestryaminę w dawce 8 g 3 razy dziennie przez 11 dni;
• alternatywnie przepisuje się proszek węgla aktywnego w dawce 50 g 4 razy dziennie przez 11 dni.

Jednak po zastosowaniu którejkolwiek z procedur eliminacji konieczna jest weryfikacja w dwóch oddzielnych analizach z co najmniej 14-dniową przerwą i okres oczekiwania wynoszący 1,5 miesiąca po otrzymaniu pierwszego wyniku stężenia we krwi poniżej 0,02 mg/l, przed zapłodnieniem.

Kobietom w wieku rozrodczym należy przypomnieć, że w przypadku planowania ciąży obowiązkowy jest okres oczekiwania przez 2 lata po zakończeniu leczenia. Jeśli okres oczekiwania przez około 2 lata z zastosowaniem skutecznej antykoncepcji jest uważany za nieakceptowalny, należy zalecić przeprowadzenie procedury eliminacji.

Zarówno cholestryamina, jak i proszek węgla aktywnego mogą wpływać na wchłanianie estrogenów i progesteronu, dlatego niemożliwe jest zagwarantowanie skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych stosowanych podczas procedury eliminacji cholestryaminą lub proszkiem węgla aktywnego. Zaleca się stosowanie alternatywnych metod antykoncepcji.

Okres karmienia piersią

Badania na zwierzętach wskazują, że leflunomid lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Z tego powodu karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas przyjmowania leflunomidu.

Plodność

Wyniki badań nad płodnością na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność mężczyzn i kobiet, ale w badaniach toksyczności przy wielokrotnej dawce leku obserwowano niekorzystne efekty na męskie narządy rozrodcze.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, zdolność pacjenta do koncentracji i odpowiedniej reakcji może się pogorszyć. W takich przypadkach pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie leflunomidem powinien przepisać i kontrolować specjalista z odpowiednim doświadczeniem w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów psorytycznego.

Należy sprawdzać poziom ALAT (lub SGPT) oraz wykonywać rozwinięty ogólny przegląd krwi z liczbą formuły białej krwi i liczby płytek krwi z następującą częstotliwością:

• przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem;
• co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy leczenia;
• co 8 tygodni dalej.

Dawki

W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów terapia leflunomidem rozpoczyna się od dawki nasycenia wynoszącej 100 mg 1 raz na dobę przez 3 dni. Jednakże pominięcie dawki nasycenia zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Zalecana dawka utrzymująca w reumatoidalnym zapaleniu stawów wynosi 10–20 mg 1 raz na dobę, w zależności od stopnia nasilenia choroby.

W przypadku zapalenia stawów psorytycznego: terapię leflunomidem rozpoczyna się od dawki nasycenia 100 mg 1 raz na dobę przez 3 dni.

Zalecana dawka utrzymująca wynosi 20 mg 1 raz na dobę.

Efekt terapeutyczny zwykle pojawia się po 4–6 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i może się nasilać przez kolejne 4–6 miesięcy.

Korekty dawki u pacjentów z niewielkim uszkodzeniem nerek nie zaleca się.

Nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów w wieku 65 lat i więcej.

Sposób stosowania

Tabletki Leflyutab należy połykać nie żując i zapijać dostateczną ilością wody. Spożycie posiłku nie wpływa na stopień absorpcji leflunomidu.

Dzieci.

Preparatu nie stosuje się pacjentom poniżej 18. roku życia, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo jego stosowania w młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniu stawów nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Objawy

Zarejestrowano doniesienia o przypadkach przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących Leflyutab w dawkach dobowych pięciokrotnie wyższych niż zalecane, a także o przypadkach ostrego przedawkowania preparatu u dorosłych i dzieci. W większości zarejestrowanych przypadków przedawkowania nie obserwowano działań niepożądanych. Efekty niepożądane odpowiadające profilowi bezpieczeństwa leflunomidu: ból brzucha, nudności, biegunka, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, anemia, leukopenia, świąd i wysypka skórna.

Leczenie przedawkowania

W przypadkach przedawkowania zaleca się stosowanie cholestryraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia wydalania leku z organizmu.

Cholestryamina podana doustnie w dawce 8 g trzy razy na dobę przez 24 godziny obniża poziom A771726 w osoczu o około 40% po 24 godzinach i o 49–65% po 48 godzinach.

Podanie węgla aktywowanego (w postaci zawiesiny proszku) doustnie lub przez sondę nosowo-żołądkową prowadziło do obniżenia stężenia aktywnego metabolitu A771726 w osoczu o 37% po 24 godzinach i o 48% po 48 godzinach. W razie potrzeby klinicznej procedurę można powtarzać. Badania dotyczące przeprowadzenia hemodializy i przewodowego dializy otrzewnowej (CAPD) wskazują, że aktywny metabolit leflunomidu A771726 nie ulega dializowaniu.

Efekty uboczne.

Najczęściej zgłaszane efekty uboczne podczas leczenia leflunomidem to: nieznaczne podwyższenie ciśnienia tętniczego, leukopenia, parestezje, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, nudności, wymioty, uszkodzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. ułogę stomatyczne, owrzodzenia jamy ustnej), ból brzucha, nadmierne wypadanie włosów, egzema, wysypka skórna (w tym wysypka makulopapularna), świąd, suchość skóry, zapalenie pochwy ścięgnistej, podwyższenie poziomu CK, anoreksja, spadek masy ciała (zazwyczaj nieznaczny), osłabienie, nieznaczne reakcje alergiczne oraz podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (transaminaz, szczególnie ALT, rzadziej gammaglutamiłotransferazy i fosfatazy alkalicznej, bilirubiny).

Częstość występowania efektów ubocznych sklasyfikowana jest następująco:

bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (niemożliwe ustalenie częstości na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: rzadko: ciężkie infekcje, w tym sepsa, która może mieć śmiertelny przebieg.

Jak i inne leki o działaniu immunosupresyjnym, leflunomid może zwiększać podatność pacjentów na infekcje, w tym wywołane drobnoustrojami oportunistycznymi. W związku z tym ogólna częstość występowania infekcji (w szczególności zapalenia nosa, zapalenia oskrzeli i zapalenia płuc) może wzrastać.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonego zachowania (w tym torbie i polipy)

Ryzyko rozwoju chorób nowotworowych, szczególnie chłoniaków, zwiększa się przy stosowaniu niektórych leków o działaniu immunosupresyjnym.

Ze strony krwi i układu chłonnego: często: leukopenia (liczba leukocytów > 2 x 10⁹/l); rzadko: anemia, nieznaczna trombocytopenia (płytki krwi < 100 x 10⁹/l); rzadko: pancytopenia (prawdopodobnie z mechanizmu antyproliferacyjnego), eozynofilia; bardzo rzadko: agranulocytoza.

Niedawne, współistniejące lub kolejne stosowanie potencjalnie mielotoksycznych środków może wiązać się z wyższym ryzykiem wystąpienia hematologicznych efektów ubocznych.

Ze strony układu odpornościowego: umiarkowane reakcje alergiczne, ciężkie reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidealne, zapalenie naczyń, w tym nekrotyczne zapalenie naczyń skóry.

Ze strony przemiany materii: często: podwyższenie poziomu CK; rzadko: hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia; rzadko: podwyższenie poziomu LDH; częstość nieznana: obniżenie poziomu kwasu moczowego we krwi.

Ze strony psychiki: rzadko: niepokój.

Ze strony układu nerwowego: często: parestezje, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: często: umiarkowane podwyższenie ciśnienia tętniczego; rzadko: wyraźne podwyższenie ciśnienia tętniczego.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnowej: rzadko: choroby śródmiąższowe płuc (w tym zapalenia śródmiąższowe płuc) z możliwym śmiertelnym przebiegiem; częstość nieznana: nadciśnienie płucne.

Ze strony przewodu pokarmowego: często: zapalenia okrężnicy (w tym kolity mikroskopowe, kolity limfocytarne i kolity kolagenowe), biegunka, nudności, wymioty, uszkodzenia błony śluzowej jamy ustnej (np. ułogę stomatyczne, owrzodzenia jamy ustnej), ból brzucha; rzadko: zaburzenia smaku; bardzo rzadko: zapalenie trzustki.

Zaburzenia hepatobilinarne: często: podwyższenie wskaźników czynności wątroby (transaminaz, szczególnie ALT, rzadziej gammaglutamiłotransferazy i fosfatazy alkalicznej, bilirubiny); rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka/chóleza; bardzo rzadko: ciężkie uszkodzenie wątroby, np. niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą mieć śmiertelny przebieg.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: często: wypadanie włosów, egzema, wysypka skórna (w tym wysypka makulopapularna), świąd, suchość skóry; rzadko: pokrzywka; bardzo rzadko: toksyczny epidermalny nekrolioza, zespół Stevensa–Johnsona, zespół Lyella, wielopostaciowa rumień; częstość nieznana: toczeń rumieniowaty układowy, pustularny pсоріaz lub nasilenie pсоріazu, reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespol DRESS), owrzodzenie skóry.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: często: zapalenie pochwy ścięgnistej; rzadko: pęknięcie ścięgna.

Ze strony nerek i dróg moczowych: częstość nieznana: niewydolność nerek.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: częstość nieznana: graniczne (odwracalne) obniżenie stężenia plemników, parametrów spermiogramu oraz szybkości liniowego ruchu postępowego.

Zaburzenia ogólne: często: anoreksja, spadek masy ciała (zazwyczaj nieznaczny), osłabienie.

Aktywny metabolit leflunomidu A 771726 charakteryzuje się długim okresem półtrwania – zazwyczaj od 1 do 4 tygodni. W przypadku wystąpienia ciężkich niepożądanych działań leflunomidu lub gdy konieczne jest szybkie usunięcie A771726 z innych przyczyn, należy przeprowadzić procedurę eliminacji opisaną w sekcji „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”. Procedurę można powtórzyć zgodnie z wskazaniami klinicznymi. W przypadku podejrzenia ciężkich reakcji immunologicznych/alergicznych, takich jak zespół Stevensa–Johnsona lub zespół Lyella, konieczne jest przeprowadzenie pełnej procedury eliminacji.

Zgłaszanie oczekiwanych efektów ubocznych

Zgłaszanie oczekiwanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka. Zgłaszanie efektów ubocznych przez pracowników ochrony zdrowia odbywa się zgodnie z obowiązującymi przepisami prawa obrotu lekami na terytorium Ukrainy.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w szczelnie zamkniętym pojemniku w celu ochrony przed wilgocią, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Leflyutab 10 mg: po 30 tabletek w pojemniku z szerokim otworem i zakręcaną pokrywką, z pochłaniaczem wilgoci, po 1 pojemniku w tekturowej paczce.

Leflyutab 20 mg: po 15 lub 30 tabletek w pojemniku z szerokim otworem i zakręcaną pokrywką, z pochłaniaczem wilgoci, po 1 pojemniku w tekturowej paczce.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Niemcy.

Haupt Pharma Münster GmbH, Niemcy.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Theaterstraße 6, 22880 Wedel, Niemcy.

Schlebrüggener Kamp 15, 48159 Münster, Niemcy.