Ламзеде
УкраинаСодержание
ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Ламзеде
Состав:
действующее вещество: велманаза альфа;
1 флакон содержит 10 мг велманазы альфа*;
после восстановления 1 мл раствора содержит 2 мг велманазы альфа (10 мг/5 мл);
вспомогательные вещества: динатрия фосфат, дигидрат; натрия дигидрофосфат, дигидрат; маннит; глицин.
* Велманаза альфа производится в клетках яичников китайского хомяка с помощью рекомбинантной ДНК-технологии.
Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: порошок от белого до почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа.
Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы. Другие средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы. Ферменты. Велманаза альфа.
Код АТХ A16A B15.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия
Велманаза альфа — действующее вещество препарата Ламзеде — это рекомбинантная форма альфа-маннозидазы человека. Последовательность аминокислот в мономерной форме белка идентична природному ферменту человека — альфа-маннозидазе.
Велманаза альфа предназначена для увеличения количества или замещения природной альфа-маннозидазы — фермента, катализирующего последовательную деградацию гибридных и сложных олигосахаридов с высоким содержанием маннозы в лизосомах, что приводит к снижению накопления олигосахаридов с высоким содержанием маннозы.
Клиническая эффективность и безопасность
В общей сложности 33 пациента (20 мужчин и 13 женщин в возрасте от 6 до 35 лет), включённых в поисковые и опорные исследования, получали велманазу альфа в пяти клинических исследованиях. Диагноз пациентам устанавливали при уровне активности альфа-маннозидазы в лейкоцитах крови менее 10 % от нормального значения. В эти исследования не включали пациентов с наиболее тяжёлой быстро прогрессирующей формой заболевания (с ухудшением общего состояния здоровья в течение одного года и поражением центральной нервной системы). Вследствие этого критерия в исследования были включены пациенты с лёгкой или умеренной степенью тяжести заболевания, которые имели различную способность выполнять пробы на выносливость, а также значительную вариабельность клинических проявлений и возраста их появления.
Общие эффекты лечения оценивались на основе фармакодинамических показателей (снижение уровня олигосахаридов в сыворотке крови) и функциональной активности (трёхминутная проба подъёма по лестнице (three-minute stair climbing test (3MSCT)), шестиминутный тест ходьбы (six-minute walking test (6MWT)), прогнозируемая форсированная жизненная ёмкость лёгких (ФЖЁЛ) в процентах от прогнозируемого значения), качества жизни пациентов (индекс инвалидизации (DI) по анкете для оценки состояния здоровья детей (CHAQ) и интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале CHAQ VAS).
В рамках фазы 3 опорного многоцентрового, двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования rhLAMAN‑05, проведённого с параллельными группами пациентов, изучалась эффективность и безопасность применения велманазы альфа в течение 52 недель в дозе 1 мг/кг массы тела один раз в неделю в виде внутривенной инфузии. В исследование в общей сложности было включено 25 пациентов: 12 детей (в возрасте от 6 до 17 лет; средний возраст — 10,9 года) и 13 взрослых (в возрасте от 18 до 35 лет; средний возраст — 24,6 года). Все пациенты, кроме одного, ранее не получали лечение велманазой альфа. Всего 15 пациентов (7 детей и 8 взрослых) получали активный препарат, а 10 пациентов получали плацебо (5 детей и 5 взрослых). Результаты исследования (концентрация олигосахаридов в сыворотке крови, 3MSCT, 6MWT и ФЖЁЛ%) представлены в таблице 1. Был выявлен фармакодинамический эффект исследуемого лечения — статистически значимое снижение содержания олигосахаридов в сыворотке крови по сравнению с показателем в группе плацебо. Результаты, наблюдавшиеся у пациентов в возрасте до 18 лет, свидетельствуют об улучшении их состояния здоровья. У пациентов в возрасте старше 18 лет лечение позволило стабилизировать течение заболевания. Численные улучшения большинства клинических показателей по сравнению с группой плацебо (от 2 до 8 %), наблюдавшиеся в течение года наблюдения, могут свидетельствовать о способности велманазы альфа замедлять прогрессирование заболевания.
Таблица 1: Результаты клинического плацебо-контролируемого исследования rhLAMAN‑05 (источник данных: rhLAMAN‑05)
| Лечение велманазой альфа в течение 12 месяцев (n = 15) |
Лечение плацебо в течение 12 месяцев (n = 10) |
Велманаза альфа в сравнении с плацебо |
|||
| Пациенты |
Исходный фактический показатель, среднее значение (СВ) |
Абсолютное изменение показателя по сравнению с исходным уровнем, среднее значение |
Исходный фактический показатель, среднее значение (СВ) |
Абсолютное изменение показателя по сравнению с исходным уровнем, среднее значение |
Скорректированная средняя разница |
| Концентрация олигосахаридов в сыворотке крови (мкмоль/л) |
|||||
| Все(1) [95 % ДИ] p‑значение |
6,8 (1,2) |
-5,11 [-5,66; -4,56] |
6,6 (1,9) |
-1,61 [-2,28; -0,94] |
-3,50 [-4,37; -2,62] p<0,001 |
| < 18 лет(2) |
7,3 (1,1) |
-5,2 (1,5) |
6,0 (2,4) |
-0,8 (1,7) |
- |
| ≥ 18 лет(2) |
6,3 (1,1) |
-5,1 (1,0) |
7,2 (1,0) |
-2,4 (1,4) |
|
| 3MSCT (шаги/мин) |
|||||
| Все(1) [95 % ДИ] p‑значение |
52,9 (11,2) |
0,46 [-3,58; 4,50] |
55,5 (16,0) |
-2,16 [-7,12; 2,80] |
2,62 [-3,81; 9,05] p = 0,406 |
| < 18 лет(2) |
56,2 (12,5) |
3,5 (10,0) |
57,8 (12,6) |
-2,3 (5,4) |
- |
| ≥ 18 лет(2) |
50,0 (9,8) |
-1,9 (6,7) |
53,2 (20,1) |
-2,5 (6,2) |
|
| 6MWT (метры) |
|||||
| Все(1) [95 % ДИ] p‑значение |
459,6 (72,26) |
3,74 [-20,32; 27,80] |
465,7 (140,5) |
-3,61 [-33,10; 25,87] |
7,35 [-30,76; 45,46] p = 0,692 |
| < 18 лет(2) |
452,4 (63,9) |
12,3 (43,2) |
468,8 (79,5) |
3,6 (43,0) |
- |
| ≥ 18 лет(2) |
465,9 (82,7) |
-2,5 (50,4) |
462,6 (195,1) |
-12,8 (41,6) |
|
| ФЖЕЛ (% от прогнозируемого показателя) |
|||||
| Все(1) [95 % ДИ] p‑значение |
81,67 (20,66) |
8,20 [1,79; 14,63] |
90,44 (10,39) |
2,30 [-6,19; 10,79] |
5,91 [-4,78; 16,60] p = 0,278 |
| < 18 лет(2) |
69,7 (16,8) |
14,2 (8,7) |
88,0 (10,9) |
8,0 (4,2) |
- |
| ≥ 18 лет(2) |
93,7 (17,7) |
2,2 (7,2) |
92,4 (10,8) |
-2,8 (15,5) |
|
(1) Для всех пациентов: представлены скорректированные средние изменения и скорректированные средние различия, рассчитанные по статистической модели ANCOVA.
(2) По возрасту: представлены нескорректированные средние значения и СО (стандартное отклонение).
Долгосрочную эффективность и безопасность применения велманазы альфа изучали в неконтролируемом открытом клиническом исследовании III фазы rhLAMAN-10 с участием 33 пациентов (19 детей и 14 взрослых в возрасте от 6 до 35 лет на начало лечения), ранее участвовавших в исследованиях велманазы альфа. Путём объединения собранных баз данных всех исследований велманазы альфа была создана интегрированная база данных. Статистически значимые улучшения уровней олигосахаридов в сыворотке крови, показателей 3MSCT, функции лёгких, уровней IgG в сыворотке крови и баллов по шкале EQ-5D-5L (Европейский опросник для оценки 5 основных аспектов качества жизни) наблюдались в ходе исследования вплоть до последнего обследования (таблица 2). Эффекты велманазы альфа проявлялись в большей степени у пациентов в возрасте до 18 лет.
Таблица 2: Изменения показателей клинических результатов от начала испытания до последнего обследования в рамках исследования rhLAMAN-10 (источник данных: rhLAMAN-10)
| Параметры |
Пациенты n = 33 |
Исходный фактический показатель, среднее значение (СВ) |
Последний осмотр, изменение показателя по сравнению с исходным уровнем, % (СВ) |
p ‑значение [95 % ДИ] |
| Концентрация олигосахаридов в сыворотке крови (мкмоль/л) |
Все |
6,90 (2,30) |
-62,8 (33,61) |
< 0,001 [-74,7; -50,8] |
| 3MSCT (шаги/мин) |
Все |
53,60 (12,53) |
13,77 (25,83) |
0,004 [4,609; 22,92] |
| 6MWT (метры) |
Все |
466,6 (90,1) |
7,1 (22,0) |
0,071 [-0,7; 14,9] |
| ФЖЕЛ (% от прогнозируемого показателя) |
Все |
84,9 (18,6) |
10,5 (20,9) |
0,011 [2,6; 18,5] |
Данные свидетельствуют о том, что полезные эффекты от лечения велманазой альфа уменьшаются с увеличением тяжести заболевания и при наличии респираторных инфекций, связанных с заболеванием.
Ретроспективный многопараметрический анализ респондеров (пациентов, отреагировавших на терапию) подтверждает преимущество более длительного лечения велманазой альфа у 87,9 % респондеров на момент последнего обследования как минимум по двум основным показателям (таблица 3).
Таблица 3: Многопараметрический анализ респондеров: MCID(1), доля респондеров по конечным результатам и основным показателям эффективности лечения (источник данных: rhLAMAN‑05; rhLAMAN‑10)
| Основной показатель эффективности лечения |
Критерий |
Доля респондентов |
||
| Исследование rhLAMAN-05 n = 25 |
Исследование rhLAMAN-10 n = 33 |
|||
| Плацебо 12 месяцев |
Ламзеде 12 месяцев |
Ламзеде Последний осмотр |
||
| Фармакодинамика |
Концентрация олигосахаридов |
20,0 % |
100 % |
91,0 % |
| Фармакодинамический ответ на терапию |
Концентрация олигосахаридов |
20,0 % |
100 % |
91,0 % |
| Функциональная активность |
3MSCT |
10,0 % |
20,0 % |
48,5 % |
| 6MWT |
10,0% |
20,0% |
48,5 % |
|
| ФЖЕЛ (%) |
20,0 % |
33,3 % |
39,4 % |
|
| Улучшение функциональной активности в ответ на терапию |
Комбинированные |
30,0 % |
60,0 % |
72,7 % |
| Качество жизни |
CHAQ-DI |
20,0 % |
20,0 % |
42,2 % |
| CHAQ-VAS |
33,3 % |
40,0 % |
45,5 % |
|
| Улучшение качества жизни в ответ на терапию |
Комбинированные |
40,0 % |
40,0 % |
66,7 % |
| Общий ответ на терапию |
По трем основным показателям |
0 |
13,3 % |
45,5 % |
| По двум основным показателям |
30,0 % |
73,3 % |
42,4 % |
|
| По одному основному показателю |
30,0 % |
13,3 % |
9,1 % |
|
| Не наблюдалось улучшения ни по одному из основных показателей |
40,0 % |
0 |
3,0 % |
|
(1) MCID (минимально клинически важимая разница) – минимальная клинически важная разница.
Дети
Дети до 6 лет
Применение велманазы альфа детям в возрасте до 6 лет подтверждается данными клинического исследования rhLAMAN08.
В целом не было выявлено проблем с безопасностью применения велманазы альфа педиатрическим пациентам в возрасте до 6 лет с альфа-маннозидозом. У четырёх из пяти пациентов в ходе исследования образовались антитела к велманазе альфа, а у трёх пациентов – нейтрализующие/ингибирующие антитела. Два пациента (оба с положительными антителами к велманазе альфа) перенесли в общей сложности 12 инфузионных реакций (infusion-related reactions (IRRs)), все из которых были контролируемыми и не приводили к прекращению исследуемого лечения. Две сопутствующих IRRs оценивались как серьёзные и прошли в день возникновения. При необходимости использовалась премедикация перед инфузией в качестве меры для дальнейшего снижения рисков, связанных с IRRs. Анализ эффективности продемонстрировал снижение концентрации сывороточных олигосахаридов, повышение уровней IgG и предполагал улучшение выносливости и слуха у пациента. Отсутствие накопления велманазы альфа в равновесном состоянии и результаты безопасности/эффективности подтверждают, что доза 1 мг/кг приемлема для детей младшего возраста (в возрасте до 6 лет). Исследование свидетельствует о преимуществах раннего лечения велманазой альфа для детей в возрасте до 6 лет.
Дети в возрасте от 6 до 17 лет
Целесообразность применения велманазы альфа детям в возрасте от 6 до 17 лет подтверждается данными клинических исследований с участием педиатрических (19 из 33 пациентов, включённых в поисковые и опорные исследования) и взрослых пациентов.
Этот лекарственный препарат зарегистрирован в условиях применения по «исключительным обстоятельствам». Это означает, что, учитывая редкость заболевания, невозможно получить полную информацию об этом лекарственном средстве.
Европейское агентство по лекарственным средствам будет ежегодно рассматривать любую новую информацию, которая может появиться, а производитель при необходимости будет обновлять настоящую инструкцию по медицинскому применению препарата.
Фармакокинетика.
Не было выявлено различий в фармакокинетике препарата в зависимости от пола пациентов с альфа-маннозидозом.
Всасывание
Ламзеде вводится путём внутривенной инфузии. При достижении равновесной концентрации после еженедельного инфузионного введения велманазы альфа в дозе 1 мг/кг средняя максимальная концентрация препарата в плазме крови составляла около 8 мкг/мл и достигалась через 1,8 ч после начала введения, что соответствует средней продолжительности инфузии.
Распределение
Как и ожидалось для белков такого размера, объём распределения в равновесном состоянии был низким (0,27 л/кг); это свидетельствует о том, что препарат распределяется только в плазме. Плазменный клиренс велманазы альфа (средняя скорость 6,7 мл/ч/кг) отражает быстрое поглощение велманазы альфа клетками с помощью маннозных рецепторов.
Биотрансформация
Вероятно, путь метаболизма велманазы альфа аналогичен таковому у других природных белков, которые распадаются на мелкие пептиды, а затем на аминокислоты.
Выведение
После окончания инфузии концентрация велманазы альфа в плазме снижалась в два этапа; средний период полувыведения препарата составлял около 30 часов.
Линейность/(не)линейность
Велманаза альфа продемонстрировала линейный (т.е. первого порядка) фармакокинетический профиль, Cmax (максимальная концентрация препарата в плазме крови) и AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время») увеличивались пропорционально дозе препарата от 0,8 до 3,2 мг/кг (что соответствует 25–100 единицам/кг).
Особые группы пациентов
Нарушения со стороны почек и печени
Велманаза альфа – это белок, поэтому предполагается, что в ходе метаболических превращений она распадается на аминокислоты. Белки с молекулярной массой, превышающей 50 000 Да, такие как велманаза альфа, не выводятся почками. Следовательно, считается, что печеночная и почечная недостаточность не влияют на фармакокинетику велманазы альфа.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Поскольку в Европе нет пациентов с альфа-маннозидозом в возрасте старше 41 года, ожидается, что этот препарат не будет применяться у лиц пожилого возраста.
Дети
Фармакокинетические данные, полученные от пациентов педиатрической возрастной группы, повторяют данные взрослой популяции. В частности, отсутствие накопления велманазы альфа в равновесном состоянии, а также данные по безопасности/эффективности подтверждают, что доза 1 мг/кг является приемлемой также для пациентов в возрасте до 6 лет.
Доклинические данные по безопасности
Данные общепринятых доклинических исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, ювенильной токсичности и токсического влияния на репродуктивную функцию и развитие плода не выявили особой опасности препарата для человека.
Клинические характеристики.
Показания.
Лекарственное средство Ламзеде показано к применению в качестве ферментозаместительной терапии при неврологически необусловленных проявлениях заболевания у пациентов с альфа-маннозидозом лёгкой и умеренной степени тяжести.
Противопоказания.
Тяжёлая аллергическая реакция на действующее вещество или любой из вспомогательных компонентов, указанных в разделе «Состав».
Особые меры безопасности.
Препарат Ламзеде перед применением необходимо восстановить и вводить только путём внутривенной инфузии.
Каждый флакон предназначен только для однократного использования.
Инструкции по приготовлению раствора и введению препарата
Право на восстановление и введение препарата Ламзеде имеют только медицинские работники.
При приготовлении раствора необходимо соблюдать все правила асептики. При приготовлении раствора нельзя использовать иглы с фильтром.
- Количество флаконов, необходимое для приготовления раствора, рассчитывают исходя из массы тела конкретного пациента. Рекомендуемая доза 1 мг/кг определяется по следующей формуле:
- Масса тела пациента (кг) × доза (мг/кг) = доза препарата для конкретного пациента (в мг).
- Доза для пациента (в мг) делится на 10 мг/флакон (содержимое одного флакона) = количество флаконов, необходимое для восстановления раствора. Если рассчитанное количество флаконов не является целым числом, его следует округлить в большую сторону.
- Примерно за 30 минут до восстановления раствора необходимо извлечь из холодильника необходимое количество флаконов. Перед восстановлением раствора флаконы должны нагреться до комнатной температуры (от 15 до 25 °C).
Содержимое каждого флакона восстанавливают путём медленного введения 5 мл воды для инъекций по внутренней стенке каждого флакона. Один миллилитр восстановленного раствора содержит 2 мг велманазы альфа. Вводят только объём раствора, содержащий рекомендованную дозу препарата.
Пример:
- Масса тела пациента (44 кг) × доза (1 мг/кг) = доза препарата для конкретного пациента (44 мг).
- 44 мг делят на 10 мг/флакон = 4,4 флакона, следовательно, необходимо восстановить содержимое 5 флаконов.
- Из общего объёма восстановленного раствора пациенту необходимо ввести только 22 мл (что соответствует 44 мг препарата).
- Порошок во флаконе восстанавливают путём медленного добавления воды для инъекций внутрь флакона, при этом капли воды не должны попадать непосредственно на лиофилизированный порошок. Необходимо избегать быстрого введения воды для инъекций из шприца на порошок, чтобы минимизировать образование пены. Восстановленные флаконы должны постоять на столе примерно 5–10 минут. После этого каждый флакон осторожно наклоняют и вращают в течение 15–20 секунд для улучшения растворения порошка. Переворачивать, взбалтывать или встряхивать флакон нельзя.
- После приготовления восстановленного раствора необходимо немедленно визуально осмотреть его на наличие твёрдых частиц и изменения окраски. Раствор должен быть прозрачным. Нельзя применять раствор, если в нём присутствуют непрозрачные частицы или если раствор изменил окраску. С учётом состава лекарственного средства восстановленный раствор иногда может содержать определённые белковые частицы в виде тонких белых нитей или полупрозрачных волокон, которые будут удалены фильтром во время инфузии (см. пункт 5).
- Восстановленный раствор необходимо набирать из каждого флакона медленно и осторожно, чтобы пена не попала в шприц. Если рассчитанный объём раствора превышает объём одного шприца, следует сразу подготовить необходимое количество шприцев, чтобы можно было быстро заменить шприц во время инфузии.
- Восстановленный раствор необходимо вводить с использованием системы для инфузий, оснащённой помпой и фильтром с низкой степенью связывания белков и диаметром пор 0,22 мкм. Общий объём инфузии определяется массой тела пациента и должен быть введён не менее чем за 50 минут. Для пациентов с массой тела менее 18 кг и для пациентов, которым вводится менее 9 мл восстановленного раствора за один раз, скорость инфузии следует рассчитывать так, чтобы продолжительность инфузии составляла ≥ 50 минут. Максимальная скорость инфузии составляет 25 мл/ч (см. раздел «Способ применения и дозы»). Продолжительность инфузии можно рассчитать, используя приведённую ниже таблицу:
| Масса тела пациента (кг) |
Доза (мл) |
Максимальная скорость инфузии (мл/ч) |
Минимальная продолжительность инфузии (мин) |
Масса тела пациента (кг) |
Доза (мл) |
Максимальная скорость инфузии (мл/ч) |
Минимальная продолжительность инфузии (мин) |
|
| 5 |
2,5 |
3 |
50 |
53 |
26,5 |
25 |
64 |
|
| 6 |
3 |
3,6 |
50 |
54 |
27 |
25 |
65 |
|
| 7 |
3,5 |
4,2 |
50 |
55 |
27,5 |
25 |
67 |
|
| 8 |
4 |
4,8 |
50 |
56 |
28 |
25 |
67 |
|
| 9 |
4,5 |
5,4 |
50 |
57 |
28,5 |
25 |
68 |
|
| 10 |
5 |
6 |
50 |
58 |
29 |
25 |
70 |
|
| 11 |
5,5 |
6,6 |
50 |
59 |
29,5 |
25 |
71 |
|
| 12 |
6 |
7,2 |
50 |
60 |
30 |
25 |
72 |
|
| 13 |
6,5 |
7,8 |
50 |
61 |
30,5 |
25 |
73 |
|
| 14 |
7 |
8,4 |
50 |
62 |
31 |
25 |
74 |
|
| 15 |
7,5 |
9 |
50 |
63 |
31,5 |
25 |
76 |
|
| 16 |
8 |
9,6 |
50 |
64 |
32 |
25 |
77 |
|
| 17 |
8,5 |
10,2 |
50 |
65 |
32,5 |
25 |
78 |
|
| 18 |
9 |
10,8 |
50 |
66 |
33 |
25 |
79 |
|
| 19 |
9,5 |
11,4 |
50 |
67 |
33,5 |
25 |
80 |
|
| 20 |
10 |
12 |
50 |
68 |
34 |
25 |
82 |
|
| 21 |
10,5 |
12,6 |
50 |
69 |
34,5 |
25 |
83 |
|
| 22 |
11 |
13,2 |
50 |
70 |
35 |
25 |
84 |
|
| 23 |
11,5 |
13,8 |
50 |
71 |
35,5 |
25 |
85 |
|
| 24 |
12 |
14,4 |
50 |
72 |
36 |
25 |
86 |
|
| 25 |
12,5 |
15 |
50 |
73 |
36,5 |
25 |
88 |
|
| 26 |
13 |
15,6 |
50 |
74 |
37 |
25 |
89 |
|
| 27 |
13,5 |
16,2 |
50 |
75 |
37,5 |
25 |
90 |
|
| 28 |
14 |
16,8 |
50 |
76 |
38 |
25 |
91 |
|
| 29 |
14,5 |
17,4 |
50 |
77 |
38,5 |
25 |
92 |
|
| 30 |
15 |
18 |
50 |
78 |
39 |
25 |
94 |
|
| 31 |
15,5 |
18,6 |
50 |
79 |
39,5 |
25 |
95 |
|
| 32 |
16 |
19,2 |
50 |
80 |
40 |
25 |
96 |
|
| 33 |
16,5 |
19,8 |
50 |
81 |
40,5 |
25 |
97 |
|
| 34 |
17 |
20,4 |
50 |
82 |
41 |
25 |
98 |
|
| 35 |
17,5 |
21 |
50 |
83 |
41,5 |
25 |
100 |
|
| 36 |
18 |
21,6 |
50 |
84 |
42 |
25 |
101 |
|
| 37 |
18,5 |
22,2 |
50 |
85 |
42,5 |
25 |
102 |
|
| 38 |
19 |
22,8 |
50 |
86 |
43 |
25 |
103 |
|
| 39 |
19,5 |
23,4 |
50 |
87 |
43,5 |
25 |
104 |
|
| 40 |
20 |
24 |
50 |
88 |
44 |
25 |
106 |
|
| 41 |
20,5 |
24,6 |
50 |
89 |
44,5 |
25 |
107 |
|
| 42 |
21 |
25 |
50 |
90 |
45 |
25 |
108 |
|
| 43 |
21,5 |
25 |
52 |
91 |
45,5 |
25 |
109 |
|
| 44 |
22 |
25 |
53 |
92 |
46 |
25 |
110 |
|
| 45 |
22,5 |
25 |
54 |
93 |
46,5 |
25 |
112 |
|
| 46 |
23 |
25 |
55 |
94 |
47 |
25 |
113 |
|
| 47 |
23,5 |
25 |
56 |
95 |
47,5 |
25 |
114 |
|
| 48 |
24 |
25 |
58 |
96 |
48 |
25 |
115 |
|
| 49 |
24,5 |
25 |
59 |
97 |
48,5 |
25 |
116 |
|
| 50 |
25 |
25 |
60 |
98 |
49 |
25 |
118 |
|
| 51 |
25,5 |
25 |
61 |
99 |
49,5 |
25 |
119 |
|
| 52 |
26 |
25 |
62 |
- Когда последний шприц станет пустым, его необходимо заменить шприцем объемом 20 мл, наполненным раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций. Чтобы пациент получил остаток препарата Ламзеде, оставшийся в системе для инфузий, через эту систему необходимо ввести 10 мл раствора хлорида натрия.
Утилизация
Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.
Особенности применения.
Прослеживаемость
Для улучшения возможности прослеживания биологических лекарственных средств название и серия вводимого препарата должны быть четко зафиксированы.
Общие соображения относительно лечения
Поскольку с течением времени заболевание все больше поражает органы-мишени, при позднем начале лечения сложнее восстановить поврежденные органы или улучшить состояние пациента. Как и все другие ферментозаместительные препараты, велманаза альфа не проникает через гематоэнцефалический барьер. Врач должен учитывать, что применение велманазы альфа не влияет на необратимые осложнения заболевания (такие как деформации скелета, множественный дизостоз, неврологические проявления и нарушения когнитивной функции).
Гиперчувствительность
В клинических исследованиях сообщалось о возникновении у пациентов реакций гиперчувствительности. Во время введения велманазы альфа должна быть доступна соответствующая медицинская помощь. При развитии тяжелой аллергической или анафилактической реакции рекомендуется немедленно прекратить введение велманазы альфа и соблюдать действующие стандарты оказания неотложной медицинской помощи.
Инфузионные реакции (IRR)
Введение велманазы альфа может привести к развитию IRR, включая анафилактоидные реакции (см. раздел «Побочные реакции»). IRR, наблюдавшиеся в клинических исследованиях велманазы альфа, характеризовались быстрым возникновением симптомов и легкой или умеренной степенью тяжести.
Лечение IRR должно соответствовать тяжести реакции и включать: снижение скорости инфузии, применение лекарственных средств, таких как антигистаминные препараты, жаропонижающие и/или кортикостероиды, и/или прекращение введения велманазы альфа с последующим продолжением терапии с увеличенной продолжительностью инфузии. Предварительное введение антигистаминных препаратов и/или кортикостероидов может предотвратить возникновение последующих реакций у тех пациентов, которым пришлось проводить симптоматическое лечение. В клинических исследованиях перед инфузиями велманазы альфа большинству пациентов, как правило, не вводили никаких препаратов.
При появлении симптомов ангионевротического отека (отек языка или горла), обструкции верхних дыхательных путей или гипотензии во время или сразу после окончания инфузии необходимо заподозрить анафилактическую или анафилактоидную реакцию. В таком случае требуется соответствующее лечение антигистаминными и кортикостероидными препаратами. В наиболее тяжелых случаях необходимо соблюдать действующие стандарты оказания неотложной медицинской помощи.
По решению врача за состоянием пациента необходимо наблюдать в течение одного часа или дольше после инфузии для своевременного выявления IRR.
Иммуногенность
Антитела могут быть причиной развития побочных реакций, связанных с применением велманазы альфа. При возникновении тяжелых IRR или в случае снижения или исчезновения эффекта от лечения для дальнейшего изучения взаимосвязи этих событий необходимо проверить наличие у пациентов антител к велманазе альфа. Если состояние пациента ухудшается во время ЗЧТ, следует рассмотреть возможность прекращения лечения.
Этот препарат потенциально может быть иммуногенным. В поисковых и опорных клинических исследованиях во время лечения у 8 пациентов из 33 (24 %) выявлялись антитела класса IgG к велманазе альфа.
В педиатрическом клиническом исследовании с участием пациентов в возрасте до 6 лет у 4 из 5 пациентов (80 %) образовались антитела класса IgG к велманазе альфа. В этом исследовании тест на иммуногенность проводили другим, более чувствительным методом, поэтому частота образования у пациентов антител класса IgG к велманазе альфа была выше, но не сопоставима с данными предыдущих исследований.
Не было выявлено четкой корреляции между титрами антител (уровень антител IgG к велманазе альфа) и снижением эффективности лечения или развитием анафилаксии или других реакций гиперчувствительности.
Не доказано, что образование антител влияет на клиническую эффективность или безопасность применения препарата.
Содержание натрия
Ламзеде содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность
Нет данных о применении велманазы альфа у беременных женщин. Исследования на животных не указывают на прямое или опосредованное вредное влияние на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности»). Поскольку велманаза альфа применяется для нормализации уровня альфа-манозидазы у пациентов с альфа-манозидозом, препарат Ламзеде не рекомендуется назначать беременным женщинам, если только клиническое состояние женщины не требует лечения велманазой альфа.
Кормление грудью
Неизвестно, проникает ли велманаза альфа или ее метаболиты в грудное молоко человека. Вместе с тем, считается, что у детей, которых кормят грудным молоком, абсорбция велманазы альфа из молока минимальна, поэтому не ожидается никаких негативных последствий. Ламзеде можно применять во время кормления грудью.
Фертильность
Нет клинических данных о влиянии велманазы альфа на фертильность. В исследованиях препарата на животных не было выявлено доказательств нарушения фертильности.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Влияние препарата Ламзеде на способность управлять транспортом и работать с другими механизмами отсутствует или незначительно.
Способ применения и дозы.
Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с альфа-маннозидозом или применения других видов ферментозаместительной терапии (ФЗТ) при лизосомальных болезнях накопления. Вводить препарат Ламзеде должен медицинский работник, владеющий техникой проведения ФЗТ и способный оказать неотложную помощь.
Необходимо периодически оценивать эффективность лечения велманазой альфа, а при отсутствии очевидной пользы — прекращать терапию.
Дозировка
Рекомендуемая доза препарата — 1 мг/кг массы тела пациента, вводится один раз в неделю путем внутривенной инфузии с контролируемой скоростью. Информацию о скорости инфузии см. ниже в подразделе «Способ применения».
Особые группы пациентов
Почечная или печеночная недостаточность
Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Пациенты пожилого возраста
Нет данных о применении препарата у пациентов пожилого возраста.
Дети
Коррекция дозы при применении препарата детям не требуется.
Способ применения
Только для внутривенного введения в виде инфузий.
Инструкции по восстановлению лекарственного средства перед применением
Восстановленный раствор должен быть прозрачным. Не используйте раствор, если в нем наблюдаются непрозрачные частицы или если раствор изменил цвет (см. раздел «Особые меры безопасности»).
Восстановленный раствор препарата Ламзеде необходимо вводить с использованием инфузионной системы, оснащенной помпой и фильтром с низкой степенью связывания белков и диаметром пор 0,22 мкм. Продолжительность инфузии рассчитывается индивидуально для каждого пациента с учетом того, что максимальная скорость инфузии, позволяющая контролировать содержание белка, составляет 25 мл/ч. Инфузия должна продолжаться не менее 50 минут. Врач может выбрать и назначить меньшую скорость инфузии, если это клинически обосновано, например, в начале лечения или если у пациента ранее возникали IRRs.
Методы расчета скорости и продолжительности инфузии на основе массы тела пациента см. в разделе «Особые меры безопасности».
Для своевременного выявления IRRs за состоянием пациента необходимо наблюдать не менее одного часа после окончания инфузии — в зависимости от его клинического состояния и решения врача. Дополнительные инструкции см. в разделе «Особенности применения».
Инфузия в домашних условиях
Рассмотреть возможность введения инфузий препарата Ламзеде в домашних условиях можно для пациентов, хорошо переносящих лечение. Решение о переводе пациента на инфузии в домашних условиях должно приниматься после оценки лечащим врачом и на основании его рекомендаций. Пациентам, у которых во время введения препарата в домашних условиях возникают реакции, связанные с инфузией, включая реакции гиперчувствительности или анафилактические реакции, необходимо немедленно уменьшить скорость инфузии или прекратить процесс инфузии, в зависимости от тяжести реакции, и обратиться к медицинскому работнику. Доза и скорость инфузии в домашних условиях должны оставаться такими же, как и в условиях стационара; их разрешается изменять только под наблюдением медицинского работника.
Перед началом домашних инфузий врач и/или медсестра должны провести соответствующий инструктаж пациента и/или лица, осуществляющего уход.
Дети.
Профиль безопасности применения велманазы альфа в клинических исследованиях, включавших детей и подростков, был схожим с таковым у взрослых пациентов.
Передозировка.
Сообщений о передозировке велманазой альфа не поступало. Максимальной дозой велманазы альфа в клинических исследованиях было однократное введение 100 единиц/кг (приблизительно 3,2 мг/кг). Во время инфузии этой повышенной дозы у одного пациента наблюдалась легкая и кратковременная (в течение 5 часов) лихорадка. Лечение не проводилось.
Информацию о методах лечения побочных реакций см. в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции».
Побочные реакции.
Резюме профиля безопасности
Наиболее часто наблюдавшиеся побочные реакции при применении препарата: увеличение массы тела (15 %), реакции при инфузии (IRR) (13 %), диарея (10 %), головная боль (7 %), артралгия (7 %), повышение аппетита (5 %) и боль в конечностях (5 %).
Большинство этих побочных реакций были не серьезными. IRR включали реакции гиперчувствительности у 3 пациентов и анафилактоидную реакцию у 1 пациента. Эти реакции характеризовались лёгкой или умеренной степенью тяжести.
Всего было выявлено 4 серьёзные побочные реакции (у 1 пациента — потеря сознания, у 1 пациента — острая почечная недостаточность и у ещё 1 пациента — озноб и повышение температуры тела). Во всех случаях пациенты выздоровели без каких-либо осложнений.
Перечень побочных реакций в форме таблицы
Побочные реакции, возникавшие у 38 пациентов, получавших велманазу альфа в клинических исследованиях, приведены ниже в таблице 4. Побочные реакции классифицированы по классам систем органов и частоте возникновения в соответствии с определением MedDRA (Медицинский словарь медицинской терминологии для регуляторной деятельности). Частота развития побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
Таблица 4: Побочные реакции, возникавшие в клинических исследованиях у пациентов с альфа-маннозидозом, получавших велманазу альфа
| Класс органов системы |
Побочная реакция |
Частота |
| Инфекции и инвазии |
Бактерионосительство |
Неизвестно |
| Эндокардит |
Неизвестно |
|
| Фурункул |
Неизвестно |
|
| Стрептококковая инфекция |
Неизвестно |
|
| Со стороны иммунной системы |
Повышенная чувствительность(1) |
Часто |
| Анафилактоидная реакция(1) |
Часто |
|
| Со стороны обмена веществ и питания |
Повышение аппетита |
Часто |
| Снижение аппетита |
Неизвестно |
|
| Психические расстройства |
Психотическое поведение |
Часто |
| Нарушение засыпания |
Часто |
|
| Ажитация |
Неизвестно |
|
| Недержание кала |
Неизвестно |
|
| Психотическое расстройство |
Неизвестно |
|
| Нервозность |
Неизвестно |
|
| Со стороны нервной системы |
Потеря сознания(2) |
Часто |
| Тремор |
Часто |
|
| Спутанность сознания |
Часто |
|
| Синкопе |
Часто |
|
| Головная боль |
Часто |
|
| Головокружение |
Часто |
|
| Атаксия |
Неизвестно |
|
| Патология нервной системы |
Неизвестно |
|
| Сонливость |
Неизвестно |
|
| Со стороны органов зрения |
Раздражение глаз |
Часто |
| Отек век |
Часто |
|
| Гиперемия глаза |
Часто |
|
| Повышенное слезотечение |
Неизвестно |
|
| Со стороны органов слуха и лабиринта |
Глухота |
Неизвестно |
| Со стороны сердца |
Цианоз(1) |
Часто |
| Брадикардия |
Часто |
|
| Недостаточность аортального клапана |
Неизвестно |
|
| Учащенное сердцебиение |
Неизвестно |
|
| Тахикардия |
Неизвестно |
|
| Со стороны сосудов |
Гипотензия |
Неизвестно |
| Ломкость сосудов |
Неизвестно |
|
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Носовое кровотечение |
Часто |
| Боль в ротоглотке |
Неизвестно |
|
| Отек глотки |
Неизвестно |
|
| Свистящее дыхание |
Неизвестно |
|
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Диарея |
Очень часто |
| Рвота(1) |
Часто |
|
| Боль в верхней части живота |
Часто |
|
| Тошнота(1) |
Часто |
|
| Боль в животе |
Часто |
|
| Рефлюкс-гастрит |
Часто |
|
| Дисфагия |
Неизвестно |
|
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки |
Крапивница(1) |
Часто |
| Гипергидроз(1) |
Часто |
|
| Ангионевротический отек |
Неизвестно |
|
| Эритема |
Неизвестно |
|
| Высыпания |
Неизвестно |
|
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
Артралгия |
Часто |
| Боль в конечностях |
Часто |
|
| Скованность суставов |
Часто |
|
| Миалгия |
Часто |
|
| Боль в спине |
Часто |
|
| Отек в области суставов |
Неизвестно |
|
| Повышение локальной температуры в области суставов |
Неизвестно |
|
| Со стороны почек и мочевыводящих путей |
Острая почечная недостаточность(2) |
Часто |
| Общие расстройства и реакции в месте введения |
Лихорадка(1) |
Очень часто |
| Озноб(1) |
Часто |
|
| Боль в области установленного катетера |
Часто |
|
| Ощущение жара(1) |
Часто |
|
| Утомляемость |
Часто |
|
| Общее недомогание(1) |
Часто |
|
| Астения |
Неизвестно |
|
| Лабораторные исследования |
Увеличение массы тела |
Очень часто |
| Повреждения, отравления и осложнения процедур |
Головная боль после процедур |
Часто |
| Инфузионные реакции |
Неизвестно |
(1) Наиболее точные термины, относящиеся к описанным ниже IRRs.
(2) Отдельные побочные реакции, описываемые ниже.
Описание отдельных побочных реакций
Инфузионные реакции
У 13 % пациентов (5 из 38 пациентов), участвовавших в клинических исследованиях, наблюдались IRRs (включая гиперчувствительность, цианоз, тошноту, рвоту, лихорадку, озноб, ощущение жара, общее недомогание, крапивницу, анафилактоидную реакцию и гипергидроз). Все они были легкой или умеренной степени тяжести, и было зарегистрировано 2 серьезных побочных реакции (см. раздел «Фармакодинамика»). Все пациенты, у которых возникали IRRs, полностью выздоровели.
Острая почечная недостаточность
В клинических исследованиях у одного пациента развилась острая почечная недостаточность, которая считается потенциально связанной с лечением. Это была острая почечная недостаточность умеренной степени тяжести, приведшая к временной отмене исследуемого лечения, и которая полностью исчезла в течение 3 месяцев. Было отмечено, что сопутствующая длительная терапия высокими дозами ибупрофена является потенциальным фактором риска возникновения этой побочной реакции.
Потеря сознания
У одной пациентки наблюдалась потеря сознания, связанная с исследуемым лечением. Это произошло через 8 дней после последней инфузии и после 14 месяцев лечения. Связь с исследуемым препаратом не могла быть исключена, несмотря на продолжительный период от последней инфузии до момента возникновения события. Пациентка пришла в сознание в течение нескольких секунд и была доставлена в больницу, где ей был введен раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инфузий, после чего она была выписана через 6 часов наблюдения. Пациентка продолжила участие в исследовании без изменения дозы.
О других случаях потери сознания, связанных с приемом препарата, не сообщалось ни в ходе клинических, ни в коммерческих условий.
Дети
Дети в возрасте до 6 лет
Всего 5 пациентов с альфа-маннозидозом в возрасте до 6 лет получали велманазу альфу в ходе клинического исследования. Профиль безопасности был схожим с тем, что наблюдался в предыдущих исследованиях, с одинаковой частотой, типом и тяжестью побочных эффектов.
Дети в возрасте от 6 до 17 лет
Профиль безопасности велманазы альфы в клинических исследованиях, включавших детей и подростков, был схожим с таковым у взрослых пациентов. Из всех пациентов с альфа-маннозидозом, получавших велманазу альфу в клинических исследованиях, 58 % (19 из 33) на начало испытаний имели возраст от 6 до 17 лет.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск применения препарата. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности препарата через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности.
3 года.
Восстановленный раствор для инфузий
Химическая и физическая стабильность в процессе использования была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 2–8 °С.
С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать немедленно. Если препарат не был использован немедленно, сроки и условия хранения перед использованием являются ответственностью пользователя и, как правило, не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С.
Условия хранения.
Хранить и транспортировать при температуре 2–8 °С.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 10 мг во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
К’ези Фармацеутици С.п.А. / Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Виа Сан Леонардо, 96, 43122, Парма, Италия / Via San Leonardo 96 - 43122, Parma, Italy.
Заявитель.
К’ези Фармас’ютекелз ГмбХ / Chiesi Pharmaceuticals GmbH.
Местонахождение заявителя.
Гонзагагассе, 16/16, 1010 Вена, Австрия / Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austria.