Lamzede

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LAMZADE

Composición:

principio activo: velmanasa alfa;

1 frasco contiene 10 mg de velmanasa alfa*;

tras la reconstitución, 1 ml de solución contiene 2 mg de velmanasa alfa (10 mg/5 ml);

excipientes: fosfato disódico dihidrato; fosfato monosódico dihidrato; manitol; glicina.

* La velmanasa alfa se produce en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante.

Forma farmacéutica. Polvo para solución para perfusión.

Características físicas y químicas principales: polvo de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos que actúan sobre el sistema digestivo y los procesos metabólicos. Otros medicamentos que actúan sobre el sistema digestivo y los procesos metabólicos. Enzimas. Velmanasa alfa.

Código ATC A16AB15.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Velmanasa alfa, el principio activo del medicamento Lamzede, es una forma recombinante de la enzima alfa-manosidasa humana. La secuencia de aminoácidos en la forma monomérica de la proteína es idéntica a la de la enzima natural humana, la alfa-manosidasa.

Velmanasa alfa se administra con el fin de aumentar la cantidad o sustituir la alfa-manosidasa endógena, una enzima que cataliza la degradación secuencial de los oligosacáridos ricos en manosa de tipo híbrido y complejo en los lisosomas, reduciendo así la acumulación de oligosacáridos con alto contenido de manosa.

Eficacia y seguridad clínicas

En total, 33 pacientes (20 hombres y 13 mujeres entre 6 y 35 años de edad) incluidos en estudios exploratorios y estudios pivotes, recibieron velmanasa alfa en cinco estudios clínicos. Se diagnosticó a los pacientes cuando la actividad de la alfa-manosidasa en los leucocitos sanguíneos era < 10 % del nivel normal. No se incluyeron en estos estudios pacientes con el fenotipo más grave y de progresión rápida de la enfermedad (con deterioro del estado general de salud dentro del primer año de vida y afectación del sistema nervioso central). Debido a este criterio, los pacientes incluidos en los estudios presentaban formas leves o moderadas de la enfermedad, con distintas capacidades para realizar pruebas de resistencia, así como una considerable variabilidad en las manifestaciones clínicas y en la edad de aparición de los síntomas.

Los efectos generales del tratamiento se evaluaron en base a parámetros farmacodinámicos (reducción de los niveles de oligosacáridos en suero sanguíneo) y a parámetros funcionales (prueba de subida de escaleras durante tres minutos (three-minute stair climbing test, 3MSCT), prueba de caminata de seis minutos (six-minute walking test, 6MWT), capacidad vital forzada (CVF) predicha en porcentaje del valor predicho, calidad de vida del paciente (índice de discapacidad (DI) según el Cuestionario de Evaluación del Estado de Salud del Niño (CHAQ) y la intensidad del dolor según la escala VAS del CHAQ (escala visual analógica)).

En la fase 3 del estudio pivote multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo rhLAMAN-05, realizado con grupos paralelos de pacientes, se evaluó la eficacia y seguridad del tratamiento con velmanasa alfa durante 52 semanas a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal por semana mediante infusión intravenosa. En total, se incluyeron 25 pacientes: 12 niños (entre 6 y 17 años; edad media de 10,9 años) y 13 adultos (entre 18 y 35 años; edad media de 24,6 años). Todos los pacientes, excepto uno, no habían recibido previamente tratamiento con velmanasa alfa. Un total de 15 pacientes (7 niños y 8 adultos) recibieron el tratamiento activo, mientras que 10 pacientes recibieron placebo (5 niños y 5 adultos). Los resultados del estudio (concentración de oligosacáridos en suero sanguíneo, 3MSCT, 6MWT y CVF%) se presentan en la Tabla 1. Se observó un efecto farmacodinámico del tratamiento en estudio: una reducción estadísticamente significativa de los niveles de oligosacáridos en suero sanguíneo en comparación con el grupo placebo. Los resultados observados en pacientes menores de 18 años indican una mejora en su estado de salud. En pacientes mayores de 18 años, el tratamiento permitió estabilizar la evolución de la enfermedad. Las mejoras numéricas observadas en la mayoría de los parámetros clínicos, en comparación con el grupo placebo (entre un 2 % y un 8 %), registradas durante el año de seguimiento, podrían indicar la capacidad de velmanasa alfa para ralentizar la progresión de la enfermedad.

Tabla 1: Resultados del estudio clínico controlado con placebo rhLAMAN-05 (fuente de datos: rhLAMAN-05)

(1) Para todos los pacientes: se presentan el cambio medio ajustado y la diferencia media ajustada, calculados según el modelo estadístico ANCOVA.

(2) Por edad: se presentan los valores medios no ajustados y la DE (desviación estándar).

La eficacia y seguridad a largo plazo del uso de velmanase alfa se evaluaron en un estudio clínico abierto, no controlado, de Fase 3 (rhLAMAN-10), con la participación de 33 pacientes (19 niños y 14 adultos de 6 a 35 años de edad al inicio del tratamiento), que previamente habían participado en estudios con velmanase alfa. A partir de la combinación de las bases de datos recopiladas de todos los estudios con velmanase alfa, se creó una base de datos integrada. Se observaron mejorías estadísticamente significativas en los niveles de oligosacáridos en suero sanguíneo, resultados de la prueba 3MSCT, función pulmonar, niveles de IgG en suero sanguíneo y puntuaciones en el cuestionario EQ-5D-5L (Cuestionario europeo para evaluar cinco aspectos fundamentales de la calidad de vida) durante todo el estudio hasta la última evaluación (tabla 2). Los efectos de velmanase alfa fueron más evidentes en pacientes menores de 18 años.

Tabla 2: Cambios en los parámetros de resultados clínicos desde el inicio del estudio hasta la última evaluación en el estudio rhLAMAN-10 (fuente de datos: rhLAMAN-10)

Los datos indican que los efectos beneficiosos del tratamiento con velmanase alfa disminuyen con el aumento de la gravedad de la enfermedad y en presencia de infecciones respiratorias asociadas a la enfermedad.

Un análisis multivariado retrospectivo de los respondedores (pacientes que respondieron al tratamiento) confirma la ventaja de un tratamiento más prolongado con velmanase alfa en el 87,9 % de los respondedores en el momento de la última evaluación, al menos en dos de los principales parámetros (tabla 3).

Tabla 3: Análisis multivariado de los respondedores: MCID(1), proporción de respondedores según resultados finales y principales parámetros de eficacia del tratamiento (fuente de datos: rhLAMAN‑05; rhLAMAN‑10)

(1) MCID (diferencia mínima clínicamente importante) – diferencia mínima clínicamente importante.

Niños

Niños menores de 6 años

El uso de velmanasa alfa en niños menores de 6 años está respaldado por datos de un ensayo clínico (rhLAMAN08).

En general, no se han observado problemas de seguridad con el uso de velmanasa alfa en pacientes pediátricos menores de 6 años con alfa-manosidosis. En cuatro de los cinco pacientes se desarrollaron anticuerpos frente a velmanasa alfa durante el estudio, y en tres pacientes se detectaron anticuerpos neutralizantes/inhibidores. Dos pacientes (ambos con anticuerpos positivos frente a velmanasa alfa) experimentaron un total de 12 reacciones relacionadas con la infusión (infusion-related reactions, IRRs), todas ellas controladas y que no llevaron a la interrupción del tratamiento en estudio. Dos IRRs concomitantes se consideraron graves y se resolvieron el mismo día en que ocurrieron. Cuando fue necesario, se utilizó una premedicación antes de la infusión como medida adicional para reducir el riesgo de IRRs. El análisis de eficacia mostró una reducción en la concentración de oligosacáridos séricos, un aumento en los niveles de IgG y una posible mejora en la resistencia y la audición en los pacientes. La ausencia de acumulación de velmanasa alfa en estado de equilibrio, junto con los resultados de seguridad y eficacia, confirman que la dosis de 1 mg/kg es adecuada para niños más pequeños (menores de 6 años). El estudio indica los beneficios del tratamiento temprano con velmanasa alfa en niños menores de 6 años.

Niños de 6 a 17 años

La conveniencia del uso de velmanasa alfa en niños de 6 a 17 años está respaldada por datos de estudios clínicos que incluyeron pacientes pediátricos (19 de los 33 pacientes incluidos en los estudios de búsqueda y de referencia) y adultos.

Este medicamento está autorizado bajo condiciones excepcionales. Esto significa que, debido a la rareza de la enfermedad, no es posible obtener toda la información completa sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente cualquier información nueva que surja, y el fabricante actualizará, si es necesario, este prospecto para uso médico.

Farmacocinética.

No se han observado diferencias en la farmacocinética del medicamento en función del sexo de los pacientes con alfa-manosidosis.

Absorción

Lamzede se administra mediante infusión intravenosa. Al alcanzar la concentración en estado de equilibrio tras la administración semanal por infusión de velmanasa alfa a una dosis de 1 mg/kg, la concentración máxima media del fármaco en plasma fue de aproximadamente 8 µg/ml y se alcanzó a las 1,8 horas tras el inicio de la infusión, lo que corresponde a la duración media de la infusión.

Distribución

Como se esperaba para proteínas de este tamaño, el volumen de distribución en estado de equilibrio fue bajo (0,27 l/kg), lo que indica que el fármaco se distribuye únicamente en el plasma. La depuración plasmática de velmanasa alfa (velocidad media de 6,7 ml/hora/kg) refleja la rápida captación de velmanasa alfa por las células mediante receptores de manosa.

Biotransformación

Probablemente, la vía de metabolismo de velmanasa alfa sea similar a la de otras proteínas naturales, que se descomponen en péptidos pequeños y luego en aminoácidos.

Eliminación

Tras finalizar la infusión, la concentración de velmanasa alfa en plasma disminuyó en dos fases; el periodo medio de eliminación del fármaco fue de aproximadamente 30 horas.

Linealidad/(no) linealidad

Velmanasa alfa mostró un perfil farmacocinético lineal (de primer orden), con Cmax (concentración máxima del fármaco en plasma) y AUC (área bajo la curva farmacocinética de concentración-tiempo) que aumentaron proporcionalmente con la dosis del medicamento entre 0,8 y 3,2 mg/kg (equivalente a 25-100 unidades/kg).

Grupos de pacientes especiales

Alteraciones hepáticas y renales

Velmanasa alfa es una proteína, por lo que se espera que durante su metabolismo se descomponga en aminoácidos. Las proteínas con un peso molecular superior a 50.000 Da, como velmanasa alfa, no se eliminan por los riñones. Por tanto, se considera que la insuficiencia hepática y renal no influyen en la farmacocinética de velmanasa alfa.

Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años)

Dado que en Europa no existen pacientes con alfa-manosidosis mayores de 41 años, no se espera que este medicamento se utilice en personas de edad avanzada.

• Niños *

Los datos farmacocinéticos obtenidos en pacientes de la población pediátrica son similares a los de la población adulta. En particular, la ausencia de acumulación de velmanasa alfa en estado de equilibrio, así como los datos de seguridad y eficacia, confirman que la dosis de 1 mg/kg también es adecuada para pacientes menores de 6 años.

Datos preclínicos de seguridad

Los datos de estudios preclínicos convencionales sobre seguridad farmacológica, toxicidad de dosis repetidas, toxicidad juvenil y efectos tóxicos sobre la función reproductiva y el desarrollo fetal no han revelado riesgos particulares para el ser humano.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Lamzede está indicado para su uso como terapia de reemplazo enzimático en manifestaciones de la enfermedad no neurológicas en pacientes con manosidosis alfa de leve a moderada.

Contraindicaciones.

Reacción alérgica grave a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».

Precauciones especiales de seguridad.

El medicamento Lamzede debe reconstituirse antes de su administración y solo puede administrarse mediante infusión intravenosa.

Cada vial está destinado únicamente para uso individual y único.

Instrucciones para la preparación de la solución y administración del medicamento

Solo personal médico calificado tiene autorización para reconstituir y administrar el medicamento Lamzede.

Durante la preparación de la solución, deben observarse todas las normas de asepsia. No deben utilizarse agujas con filtro durante la reconstitución.

1. La cantidad de viales necesarios para preparar la solución debe calcularse en función del peso corporal del paciente. La dosis recomendada de 1 mg/kg se determina mediante la siguiente fórmula:
   • Peso del paciente (kg) × dosis (mg/kg) = dosis del medicamento para el paciente específico (en mg).
   • La dosis para el paciente (en mg) se divide entre 10 mg/vial (contenido de un vial) = número de viales necesarios para reconstituir la solución. Si el número calculado de viales no es un número entero, debe redondearse hacia arriba.
   • Aproximadamente 30 minutos antes de la reconstitución, se deben retirar del refrigerador el número necesario de viales. Antes de la reconstitución, los viales deben alcanzar la temperatura ambiente (entre 15 y 25 °C).

El contenido de cada vial se reconstituye añadiendo lentamente 5 ml de agua para inyección por la pared interna de cada vial. Un mililitro de la solución reconstituida contiene 2 mg de velmanasa alfa. Solo debe administrarse el volumen de solución que contenga la dosis recomendada del medicamento.

Ejemplo:

• Peso del paciente (44 kg) × dosis (1 mg/kg) = dosis del medicamento para el paciente específico (44 mg).
• 44 mg dividido entre 10 mg/vial = 4,4 viales; por lo tanto, deben reconstituirse 5 viales.
• Del volumen total de la solución reconstituida, al paciente debe administrarse únicamente 22 ml (equivalente a 44 mg del medicamento).
  1. El polvo en el vial debe reconstituirse añadiendo lentamente agua para inyección dentro del vial, evitando que las gotas caigan directamente sobre el polvo liofilizado. Debe evitarse el vertido rápido del agua para inyección desde la jeringa sobre el polvo, con el fin de minimizar la formación de espuma. Los viales con el medicamento reconstituido deben permanecer sobre una superficie plana durante aproximadamente 5 a 10 minutos. Posteriormente, cada vial debe inclinarse y girarse suavemente durante 15 a 20 segundos para facilitar la disolución del polvo. No se debe invertir, agitar ni sacudir el vial.
  2. Tras la preparación de la solución reconstituida, debe examinarse inmediatamente de forma visual para detectar partículas sólidas o cambios de color. La solución debe ser transparente. No debe utilizarse la solución si contiene partículas opacas o si ha cambiado de color. Debido a la composición del medicamento, la solución reconstituida puede contener ocasionalmente partículas proteicas en forma de hilos blancos finos o fibras translúcidas, las cuales serán eliminadas por el filtro durante la infusión (ver punto 5).
  3. La solución reconstituida debe extraerse de cada vial lentamente y con cuidado para evitar que entre espuma en la jeringa. Si el volumen calculado de solución excede la capacidad de una sola jeringa, debe prepararse inmediatamente el número necesario de jeringas adicionales para permitir un reemplazo rápido durante la infusión.
  4. La solución reconstituida debe administrarse utilizando un sistema de infusión equipado con bomba y filtro con baja unión proteica y poro de 0,22 μm de diámetro. El volumen total de la infusión dependerá del peso corporal del paciente y debe administrarse en un mínimo de 50 minutos. En pacientes con peso inferior a 18 kg y en aquellos que reciban menos de 9 ml de solución reconstituida en una sola dosis, la velocidad de infusión debe ajustarse para que la infusión dure ≥ 50 minutos. La velocidad máxima de infusión es de 25 ml/h (ver sección «Posología y forma de administración»). La duración de la infusión puede calcularse utilizando la tabla que se indica a continuación:

1. Cuando la última jeringa esté vacía, debe sustituirse por una jeringa de 20 ml llena con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %). Para que el paciente reciba la fracción del medicamento Lamzede que queda en el sistema de infusión, deben administrarse 10 ml de solución de cloruro de sodio a través de este sistema.

Desecho

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben desecharse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con otros medicamentos.

Características de uso.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, deben registrarse claramente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Consideraciones generales sobre el tratamiento

Dado que con el tiempo la enfermedad daña progresivamente los órganos diana, cuanto más tarde comience el tratamiento, más difícil será recuperar los órganos dañados o mejorar el estado del paciente. Como todos los demás medicamentos sustitutivos enzimáticos, velmanasa alfa no atraviesa la barrera hematoencefálica. El médico debe tener en cuenta que el uso de velmanasa alfa no influye sobre las complicaciones irreversibles de la enfermedad (tales como deformidades esqueléticas, displasia múltiple, manifestaciones neurológicas y alteraciones de la función cognitiva).

Hipersensibilidad

En estudios clínicos se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes. Durante la administración de velmanasa alfa debe estar disponible asistencia médica adecuada. Si se produce una reacción alérgica grave o anafiláctica, se recomienda interrumpir inmediatamente la infusión de velmanasa alfa y seguir las normas vigentes de asistencia médica de emergencia.

Reacciones relacionadas con la infusión (IRR)

La administración de velmanasa alfa puede provocar reacciones relacionadas con la infusión (IRR), incluyendo reacciones anafilactoides (ver sección «Reacciones adversas»). Las IRR observadas en estudios clínicos con velmanasa alfa se caracterizaron por un inicio rápido de los síntomas y una gravedad leve o moderada.

El tratamiento de las IRR debe ajustarse a la gravedad de la reacción e incluye: reducción de la velocidad de infusión, uso de medicamentos como antihistamínicos, antipiréticos y/o corticosteroides, y/o interrupción de la administración de velmanasa alfa, seguida de la continuación del tratamiento con una infusión de mayor duración. La administración previa de antihistamínicos y/o corticosteroides puede prevenir la aparición de reacciones posteriores en aquellos pacientes que requirieron tratamiento sintomático. En estudios clínicos, a la mayoría de los pacientes no se les administraron medicamentos previamente a las infusiones de velmanasa alfa.

Si durante o inmediatamente después de la infusión aparecen síntomas de angioedema (hinchazón de lengua o garganta), obstrucción de las vías respiratorias superiores o hipotensión, debe sospecharse una reacción anafiláctica o anafilactoide. En tal caso, debe administrarse tratamiento adecuado con antihistamínicos y corticosteroides. En los casos más graves, debe seguirse las normas vigentes de asistencia médica de emergencia.

Según criterio médico, el paciente debe ser observado durante al menos una hora o más tras la infusión para detectar oportunamente cualquier IRR.

Inmunogenicidad

Los anticuerpos pueden ser responsables del desarrollo de reacciones adversas asociadas con el uso de velmanasa alfa. En caso de reacciones IRR graves o si se observa una disminución o ausencia de efecto del tratamiento, debe evaluarse la presencia de anticuerpos contra velmanasa alfa en el paciente para investigar la relación entre estos eventos. Si el estado del paciente empeora durante la terapia de reemplazo enzimático (ERT), debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento.

Este medicamento puede ser potencialmente inmunogénico. En estudios clínicos exploratorios y de referencia, durante el tratamiento se detectaron anticuerpos IgG contra velmanasa alfa en 8 de 33 pacientes (24 %).

En un estudio clínico pediátrico con pacientes menores de 6 años, 4 de 5 pacientes (80 %) desarrollaron anticuerpos IgG contra velmanasa alfa. En este estudio, la prueba de inmunogenicidad se realizó mediante un método diferente y más sensible, por lo que la frecuencia de formación de anticuerpos IgG contra velmanasa alfa fue mayor, aunque no comparable con los datos de estudios previos.

No se ha demostrado una correlación clara entre los títulos de anticuerpos (nivel de anticuerpos IgG contra velmanasa alfa) y la reducción de la eficacia del tratamiento o el desarrollo de anafilaxia u otras reacciones de hipersensibilidad.

No se ha demostrado que la formación de anticuerpos influya en la eficacia clínica o en la seguridad del uso del medicamento.

Contenido de sodio

Lamzede contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, prácticamente exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de velmanasa alfa en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el curso del embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo postnatal (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»). Dado que velmanasa alfa se utiliza para normalizar los niveles de alfa-manosidasa en pacientes con alfa-manosidosis, no se recomienda administrar Lamzede a mujeres embarazadas, salvo que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con velmanasa alfa.

Lactancia

No se sabe si velmanasa alfa o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. Sin embargo, se considera que la absorción de velmanasa alfa a partir de la leche materna en niños lactantes es mínima, por lo que no se esperan consecuencias negativas. Lamzede puede usarse durante la lactancia.

Fertilidad

No existen datos clínicos sobre el efecto de velmanasa alfa sobre la fertilidad. En estudios con animales no se encontraron indicios de alteración de la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento Lamzede no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis

El tratamiento debe realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de pacientes con manosidosis alfa o en el uso de otras terapias de reemplazo enzimático (ERT) para enfermedades lisosomales de depósito. El medicamento Lamzede debe ser administrado por un profesional sanitario capacitado en la realización de ERT y en la prestación de asistencia de emergencia.

La eficacia del tratamiento con velmanasa alfa debe evaluarse periódicamente y, en caso de ausencia de beneficio claramente evidente, debe considerarse la interrupción de la terapia.

Dosificación

La dosis recomendada del medicamento es de 1 mg/kg de peso corporal del paciente, administrada una vez por semana mediante perfusión intravenosa con control de velocidad. Para obtener información sobre la velocidad de perfusión, véase más adelante en la sección «Vía de administración».

Grupos de pacientes especiales

Insuficiencia renal o hepática

Los pacientes con insuficiencia renal o hepática no requieren ajuste de la dosis.

Pacientes de edad avanzada

No hay datos sobre la utilización del medicamento en pacientes de edad avanzada.

Niños

No se requiere ajuste de la dosis al administrar el medicamento a niños.

Vía de administración

Solo para administración intravenosa en forma de perfusión.

Instrucciones para la reconstitución del medicamento antes de la administración

La solución reconstituida debe ser transparente. No utilice la solución si se observan partículas opacas o si la solución ha cambiado de color (véase la sección «Precauciones especiales de seguridad»).

La solución reconstituida del medicamento Lamzede debe administrarse utilizando un sistema de perfusión equipado con bomba y filtro con baja unión proteica y con un tamaño de poro de 0,22 μm. La duración de la perfusión debe calcularse individualmente para cada paciente, teniendo en cuenta que la velocidad máxima de perfusión que permite controlar el contenido proteico es de 25 ml/h. La perfusión debe durar al menos 50 minutos. El médico puede elegir y prescribir una velocidad de perfusión menor si clínicamente está justificado, por ejemplo, al inicio del tratamiento o si el paciente ha presentado previamente reacciones relacionadas con la perfusión (IRR).

Para conocer los métodos de cálculo de la velocidad y duración de la perfusión basados en el peso corporal del paciente, véase la sección «Precauciones especiales de seguridad».

Con el fin de detectar oportunamente las IRR, el paciente debe ser observado durante al menos una hora después de finalizar la perfusión, dependiendo de su estado clínico y del criterio del médico. Para obtener más instrucciones, véase la sección «Precauciones de uso».

Perfusión en el hogar

Se puede considerar la posibilidad de administrar perfusiones del medicamento Lamzede en el hogar en pacientes que lo toleran bien. La decisión de trasladar al paciente a la administración domiciliaria debe tomarse tras la evaluación y recomendación del médico tratante. Los pacientes que presenten reacciones relacionadas con la perfusión durante la administración en el hogar, incluyendo reacciones de hipersensibilidad o reacciones anafilácticas, deben reducir inmediatamente la velocidad de perfusión o interrumpir la perfusión, dependiendo de la gravedad de la reacción, y deben ponerse en contacto con un profesional sanitario. La dosis y la velocidad de perfusión en el hogar deben mantenerse iguales que en el entorno hospitalario; solo pueden modificarse bajo supervisión médica.

Antes de iniciar las perfusiones domiciliarias, el médico y/o la enfermera deben proporcionar al paciente y/o al cuidador una formación adecuada.

Niños

El perfil de seguridad de velmanasa alfa en estudios clínicos que incluyeron niños y adolescentes fue similar al observado en adultos.

Sobredosis

No hay notificaciones de sobredosis con velmanasa alfa. La dosis máxima de velmanasa alfa utilizada en estudios clínicos fue de 100 unidades/kg (aproximadamente 3,2 mg/kg) en una única administración. Durante la perfusión de esta dosis aumentada, un paciente presentó fiebre leve y de corta duración (durante 5 horas). No se requirió tratamiento específico.

Para obtener información sobre los métodos de tratamiento de las reacciones adversas, véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas».

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante el uso del medicamento fueron: aumento de peso corporal (15 %), reacciones relacionadas con la infusión (IRR) (13 %), diarrea (10 %), cefalea (7 %), artralgia (7 %), aumento del apetito (5 %) y dolor en las extremidades (5 %).

La mayoría de estas reacciones adversas no fueron graves. Las IRR incluyeron reacciones de hipersensibilidad en 3 pacientes y una reacción anafilactoide en 1 paciente. Estas reacciones se caracterizaron por una gravedad leve o moderada.

En total, se observaron 4 reacciones adversas graves (1 paciente con pérdida de conciencia, 1 paciente con insuficiencia renal aguda y otro paciente con escalofríos y fiebre). En todos los casos, los pacientes se recuperaron sin complicaciones.

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

Las reacciones adversas observadas en 38 pacientes que recibieron velmanase alfa en estudios clínicos se presentan a continuación en la Tabla 4. Las reacciones adversas se clasifican por clases de órganos y sistemas y por frecuencia de aparición según la terminología MedDRA (Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria). La frecuencia de aparición de reacciones adversas se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (de ≥ 1/1000 a < 1/100), rara (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10 000) y desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Tabla 4: Reacciones adversas observadas en estudios clínicos en pacientes con alfa-manosidosis que recibieron velmanase alfa

(1) Los términos más precisos referidos a las IRR descritas a continuación.

(2) Reacciones adversas individuales descritas a continuación.

Descripción de reacciones adversas individuales

Reacciones relacionadas con la infusión

En el 13 % de los pacientes (5 de 38 pacientes) que participaron en estudios clínicos se observaron IRR (incluyendo hipersensibilidad, cianosis, náuseas, vómitos, fiebre, escalofríos, sensación de calor, malestar general, urticaria, reacción anafilactoide e hiperhidrosis). Todas fueron de grado leve o moderado, y se registraron 2 reacciones adversas graves (ver sección «Farmacodinámica»). Todos los pacientes en los que se presentaron IRR recuperaron completamente la salud.

Insuficiencia renal aguda

En estudios clínicos, un paciente desarrolló insuficiencia renal aguda considerada potencialmente relacionada con el tratamiento. Se trataba de una insuficiencia renal aguda de grado moderado que provocó la interrupción temporal del tratamiento en investigación y que se resolvió completamente en un plazo de 3 meses. Se observó que el tratamiento concomitante prolongado con dosis altas de ibuprofeno constituye un factor de riesgo potencial para esta reacción adversa.

Pérdida de conciencia

Se observó una pérdida de conciencia en un paciente relacionada con el tratamiento en investigación. Esto ocurrió 8 días después de la última infusión y tras 14 meses de tratamiento. No se pudo excluir una relación con el medicamento investigacional, a pesar del largo período transcurrido desde la última infusión hasta el momento del evento. La paciente recuperó la conciencia en cuestión de segundos, fue trasladada al hospital, donde recibió solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para infusión, y posteriormente fue dada de alta tras 6 horas de observación. La paciente continuó participando en el estudio sin cambios en la dosis.

No se han notificado otros casos de pérdida de conciencia relacionados con el medicamento, ni en condiciones clínicas ni comerciales.

Niños

Niños menores de 6 años

Un total de 5 pacientes con alfa-manosidosis menores de 6 años recibieron velmanasa alfa en un estudio clínico. El perfil de seguridad fue similar al observado en estudios previos, con la misma frecuencia, tipo y gravedad de efectos adversos.

Niños de 6 a 17 años

El perfil de seguridad de velmanasa alfa en estudios clínicos que incluyeron niños y adolescentes fue similar al de los pacientes adultos. De todos los pacientes con alfa-manosidosis que recibieron velmanasa alfa en estudios clínicos, el 58 % (19 de 33) tenía entre 6 y 17 años al inicio de los ensayos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento. Esto permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Solución reconstituida para infusión

La estabilidad química y física durante el uso se ha demostrado durante 24 horas a una temperatura de 2-8 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los plazos y condiciones de almacenamiento antes de su uso son responsabilidad del usuario y, por lo general, no deben exceder las 24 horas a una temperatura entre 2 y 8 °C.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar y transportar a una temperatura de 2-8 °C.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz y mantenerlo fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 mg en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Chiesi Farmaceutici S.p.A. / Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Via San Leonardo 96, 43122, Parma, Italia / Via San Leonardo 96 - 43122, Parma, Italy.

Titular del medicamento.

Chiesi Pharmaceuticals GmbH / Chiesi Pharmaceuticals GmbH.

Domicilio del titular.

Gonzagagasse 16/16, 1010 Viena, Austria / Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austria.