Lamzede

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Lamzede

Skład:

substancja czynna: welmanaza alfa;

1 fiolka zawiera 10 mg welmanazy alfa*;

po odtworzeniu 1 ml roztworu zawiera 2 mg welmanazy alfa (10 mg/5 ml);

substancje pomocnicze: fosforan disodowy, dwuwodny; fosforan sodu dwuwodny; manitol; glicyna.

* Welmanaza alfa wytwarzana w komórkach jajników chomika chińskiego przy użyciu technologii rekombinowanego DNA.

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek od białego do prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki wpływające na układ trawienny i procesy metaboliczne. Inne leki wpływające na układ trawienny i procesy metaboliczne. Enzymy. Welmanaza alfa.

Kod ATC A16AB15.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Velmanaza alfa, substancja czynna leku Lamzede, to rekombinowa forma ludzkiej alfa-manozydazy. Sekwencja aminokwasów w formie monomerycznej białka jest identyczna z naturalnym enzymem ludzkim – alfa-manozydazą.

Velmanaza alfa stosowana jest w celu zwiększenia ilości lub zastąpienia naturalnej alfa-manozydazy, enzymu katalizującego kolejną degradację oligosacharydów o wysokiej zawartości mannozy, hybrydowych i złożonych, w lizosomach, co prowadzi do zmniejszenia ilości gromadzących się oligosacharydów o wysokiej zawartości mannozy.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Ogółem 33 pacjentów (20 mężczyzn i 13 kobiet) w wieku od 6 do 35 lat, włączone do badań poszukiwawczych i referencyjnych, otrzymywało leczenie velmanazą alfa w pięciu badaniach klinicznych. Diagnozę stawiano pacjentom, u których aktywność alfa-manozydazy we krwi wynosiła < 10 % normy. Do badań nie włączano pacjentów z najcięższym, szybko postępującym fenotypem choroby (z pogorszeniem stanu zdrowia w ciągu jednego roku oraz z zaangażowaniem ośrodkowego układu nerwowego). Ze względu na ten kryterium do badań włączano pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nasileniem choroby, którzy wykazywali różnorodną zdolność do wykonywania testów wydolnościowych, a także znaczną zmienność klinicznych objawów i wieku ich pierwszego wystąpienia.

Ogólne efekty leczenia oceniano na podstawie wskaźników farmakodynamicznych (zmniejszenie stężenia oligosacharydów w surowicy krwi) oraz funkcjonalnej aktywności (trzyminutowy test wchodzenia po schodach (three-minute stair climbing test (3MSCT)), sześciominutowy test chodu (six-minute walking test (6MWT)), przewidywana pojemność życiowa płuc (FVC%) w procentach wartości przewidywanej, jakość życia pacjentów (wskaźnik niepełnosprawności (DI) według kwestionariusza CHAQ – Children's Health Assessment Questionnaire oraz intensywność bólu według skali CHAQ VAS (wizualna analogowa skala)).

W fazie 3 badania referencyjnego, wieloośrodkowego, podwójnie ślepego, randomizowanego, kontrolowanego placebo, prowadzonego równolegle w grupach pacjentów (badanie rhLAMAN-05), oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania velmanazy alfa przez 52 tygodnie w dawce 1 mg/kg masy ciała raz w tygodniu w formie dożylnej infuzji. Do badania włączono łącznie 25 pacjentów: 12 dzieci (w wieku od 6 do 17 lat; średni wiek 10,9 roku) i 13 dorosłych (w wieku od 18 do 35 lat; średni wiek 24,6 roku). Wszyscy pacjenci oprócz jednego wcześniej nie otrzymywali leczenia velmanazą alfa. Ogółem 15 pacjentów (7 dzieci i 8 dorosłych) otrzymywało leczenie lekiem aktywnym, a 10 pacjentów otrzymało placebo (5 dzieci i 5 dorosłych). Wyniki badania (stężenie oligosacharydów w surowicy krwi, 3MSCT, 6MWT i FVC%) przedstawiono w tabeli 1. Wykazano efekt farmakodynamiczny badanego leczenia – statystycznie istotne zmniejszenie stężenia oligosacharydów w surowicy krwi w porównaniu z grupą placebo. Wyniki obserwowane u pacjentów w wieku do 18 lat wskazują na poprawę ich stanu zdrowia. U pacjentów w wieku powyżej 18 lat leczenie pozwoliło na ustabilizowanie przebiegu choroby. Obserwowane poprawy większości wskaźników klinicznych (od 2 do 8 %) w porównaniu z grupą placebo, rejestrowane w ciągu roku obserwacji, mogą świadczyć o zdolności velmanazy alfa do spowalniania postępu choroby.

Tabela 1: Wyniki klinicznego, kontrolowanego placebo badania rhLAMAN-05 (źródło danych: rhLAMAN-05)

(1) Dla wszystkich pacjentów: przedstawiono skorygowane średnie zmiany i skorygowane średnie różnice obliczone według modelu statystycznego ANCOVA.

(2) Według wieku: przedstawiono nieskorygowane średnie wartości oraz SD (odchylenie standardowe).

Długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania welmanazy alfa badano w nieprzeprowadzonym badaniu klinicznym fazy III rhLAMAN-10 z udziałem 33 pacjentów (19 dzieci i 14 dorosłych w wieku od 6 do 35 lat na początku leczenia), którzy wcześniej brali udział w badaniach welmanazy alfa. Poprzez połączenie zebranych baz danych wszystkich badań welmanazy alfa utworzono zintegrowaną bazę danych. Statystycznie istotne poprawy poziomów oligosacharydów w surowicy krwi, wyników 3MSCT, funkcji płuc, poziomów IgG w surowicy krwi oraz wyników EQ-5D-5L (Europejski kwestionariusz jakości życia obejmujący 5 podstawowych aspektów) obserwowano przez cały okres badania aż do ostatniego badania kontrolnego (tabela 2). Efekty welmanazy alfa były bardziej widoczne u pacjentów w wieku do 18 lat.

Tabela 2: Zmiany parametrów klinicznych od początku badania do ostatniego badania kontrolnego w ramach badania rhLAMAN-10 (źródło danych: rhLAMAN-10)

Dane wskazują, że korzyści wynikające z leczenia lekiem velmanaza alfa zmniejszają się wraz ze wzrostem nasilenia choroby oraz w przypadku obecności infekcji dróg oddechowych związanych z chorobą.

Retrospektywna analiza wieloczynnikowa pacjentów odpowiadających na leczenie (respondentów) potwierdza korzyść dłuższego leczenia lekiem velmanaza alfa u 87,9 % respondentów w momencie ostatniego badania, co do najmniej dwóch głównych parametrów (tabela 3).

Tabela 3: Analiza wieloczynnikowa respondentów: MCID(1), odsetek respondentów według wyników końcowych i głównych parametrów skuteczności leczenia (źródło danych: rhLAMAN‑05; rhLAMAN‑10)

(1) MCID (minimal clinically important difference) – minimalna klinicznie istotna różnica.

Dzieci

Dzieci do 6 roku życia

Stosowanie welmanazy alfa dzieciom w wieku do 6 lat jest potwierdzone danymi badania klinicznego rhLAMAN08.

Ogólnie nie stwierdzono problemów z bezpieczeństwem stosowania welmanazy alfa pacjentom pediatrycznym w wieku do 6 lat z alfa-manozydozą. U czterech z pięciu pacjentów podczas badania wykształciły się przeciwciała przeciwko welmanazie alfa, a u trzech pacjentów – przeciwciała neutralizujące/inhibicyjne. Dwóch pacjentów (obaj z pozytywnymi przeciwciałami przeciwko welmanazie alfa) przeżyło łącznie 12 reakcji związanych z infuzją (infusion-related reactions (IRRs)), wszystkie były kontrolowane i nie prowadziły do przerwania leczenia badanym lekiem. Dwie współwystępujące IRRs oceniono jako poważne i minęły w dniu ich wystąpienia. W razie potrzeby stosowano premedykację przed infuzją jako środek dalszego zmniejszania ryzyka związanego z IRRs. Analiza skuteczności wykazała obniżenie stężenia oligosacharydów w surowicy, wzrost poziomów IgG i sugerowała poprawę wytrzymałości i słuchu u pacjenta. Brak akumulacji welmanazy alfa w stanie równowagi oraz wyniki dotyczące bezpieczeństwa/skuteczności potwierdzają, że dawka 1 mg/kg jest odpowiednia dla dzieci w młodszym wieku (do 6 lat). Badanie wskazuje na korzyści z wczesnego leczenia welmanazą alfa dzieci w wieku do 6 lat.

Dzieci w wieku od 6 do 17 lat

Uzasadnienie stosowania welmanazy alfa dzieciom w wieku od 6 do 17 lat jest potwierdzone danymi badań klinicznych z udziałem pacjentów pediatrycznych (19 z 33 pacjentów włączonych do badań poszukujących i referencyjnych) i dorosłych.

Lek ten został zarejestrowany w warunkach „nadzwyczajnych okoliczności”. Oznacza to, że ze względu na rzadkość choroby nie można uzyskać pełnej informacji na temat tego leku.

Europejskie Agencja Leków corocznie będzie rozpatrywać wszelkie nowe informacje, które mogą się pojawić, a producent w razie potrzeby będzie aktualizował niniejszy ulotnik do leku.

Farmakokinetyka.

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce leku w zależności od płci pacjentów z alfa-manozydozą.

Absorpcja

Lamzede podaje się dożylnie w formie infuzji. Po osiągnięciu stężenia równowagi po cotygodniowym podawaniu infuzyjnym welmanazy alfa w dawce 1 mg/kg średnie maksymalne stężenie leku w osoczu wynosiło około 8 µg/ml i osiągane było po 1,8 godziny od rozpoczęcia podania, co odpowiada średniej długości trwania infuzji.

Rozkład

Zgodnie z oczekiwaniami dla białek tej wielkości, objętość rozkładu w stanie równowagi była niska (0,27 l/kg); co wskazuje, że lek rozkłada się wyłącznie w osoczu. Klirens osoczowy welmanazy alfa (średnia szybkość 6,7 ml/godz/kg) odzwierciedla szybkie wychwytowanie welmanazy alfa przez komórki za pośrednictwem receptorów manozowych.

Biotransformacja

Prawdopodobnie droga metabolizmu welmanazy alfa jest podobna do innych naturalnych białek, które rozkładają się na mniejsze peptydy, a następnie na aminokwasy.

Eliminacja

Po zakończeniu infuzji stężenie welmanazy alfa w osoczu obniżało się w dwóch fazach; średni okres półtrwania leku wynosił około 30 godzin.

Liniowość/(nieliniowość)

Welmanaza alfa wykazała liniowy (tj. pierwszego rzędu) profil farmakokinetyczny, Cmax (maksymalne stężenie leku w osoczu) oraz AUC (pole pod krzywą farmakokinetyczną stężenie-czas) zwiększały się proporcjonalnie do dawki leku w zakresie od 0,8 do 3,2 mg/kg (co odpowiada 25–100 jednostkom/kg).

Specjalne grupy pacjentów

Upośledzenie czynności nerek i wątroby

Welmanaza alfa jest białkiem, dlatego przewiduje się, że w trakcie przemiany metabolicznej ulega rozkładowi na aminokwasy. Białka o masie cząsteczkowej przekraczającej 50 000 Da, takie jak welmanaza alfa, nie są wydalane przez nerki. Dlatego uważa się, że niewydolność wątroby i nerek nie wpływa na farmakokinetykę welmanazy alfa.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat

Ponieważ w Europie nie ma pacjentów z alfa-manozydozą w wieku powyżej 41 lat, nie przewiduje się stosowania tego leku osobom starszym.

Dzieci

Dane farmakokinetyczne uzyskane od pacjentów pediatrycznych powtarzają dane uzyskane u populacji dorosłej. W szczególności brak akumulacji welmanazy alfa w stanie równowagi oraz dane dotyczące bezpieczeństwa/skuteczności potwierdzają, że dawka 1 mg/kg jest odpowiednia również dla pacjentów w wieku do 6 lat.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane powszechnie przyjętych badań przedklinicznych dotyczące bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności dawek powtarzanych, toksyczności młodzieńczej oraz toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą i rozwój płodu nie wykazały szczególnego ryzyka dla człowieka.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek Lamzede wskazany jest stosowany jako enzymatyczna terapia zastępcza w przypadku objawów choroby niezwiązanych z uszkodzeniem układu nerwowego u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym alfa-mannozidozą.

Przeciwwskazania.

Ciężka reakcja alergiczna na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy wymieniony w sekcji „Skład”.

Środki ostrożności.

Preparat Lamzede należy odtworzyć przed zastosowaniem i podawać wyłącznie przez dożylne wlewy.

Każdy fiolka przeznaczona jest tylko do jednorazowego użytku.

Instrukcje dotyczące przygotowania roztworu i podania leku

Tylko pracownicy medyczni mogą odtwarzać i podawać preparat Lamzede.

Podczas przygotowywania roztworu należy przestrzegać wszystkich zasad aseptyki. Nie wolno używać igieł z filtrem podczas przygotowywania roztworu.

1. Ilość fiol potrzebnych do przygotowania roztworu należy obliczyć na podstawie masy ciała danego pacjenta. Zalecaną dawkę 1 mg/kg oblicza się za pomocą następującego wzoru:
   • Masa ciała pacjenta (kg) × dawka (mg/kg) = dawka leku dla danego pacjenta (w mg).
   • Dawka dla pacjenta (w mg) dzieli się przez 10 mg/fiolka (zawartość jednej fiolki) = liczba fiol potrzebna do odtworzenia roztworu. Jeżeli obliczona liczba fiol nie jest liczbą całkowitą, należy zaokrąglić ją w górę.
   • Odpowiednio około 30 minut przed odtworzeniem roztworu należy wyjąć z lodówki niezbędną liczbę fiol. Przed odtworzeniem roztworu fiolki powinny osiągnąć temperaturę pokojową (od 15 do 25 °C).

Zawartość każdej fiolki odtwarza się poprzez powolne dodanie 5 ml wody do wstrzykiwań po wewnętrznej ścianie każdej fiolki. Jeden mililitr odtworzonego roztworu zawiera 2 mg welmanazy alfa. Można podawać tylko objętość roztworu zawierającą zalecaną dawkę leku.

Przykład:

• Masa ciała pacjenta (44 kg) × dawka (1 mg/kg) = dawka leku dla danego pacjenta (44 mg).
• 44 mg dzieli się przez 10 mg/fiolka = 4,4 fiolki, dlatego należy odtworzyć zawartość 5 fiol.
• Z całkowitej objętości odtworzonego roztworu pacjentowi należy podać tylko 22 ml (co odpowiada 44 mg leku).
  1. Proszek w fiolce należy odtworzyć poprzez powolne dodanie wody do wstrzykiwań do wnętrza fiolki, unikając bezpośredniego kontaktu kropel wody z liofilizowanym proszkiem. Należy unikać szybkiego wstrzykiwania wody do wstrzykiwań z szypuły na proszek, aby zminimalizować powstawanie piany. Odtworzone fiolki należy pozostawić na stole na około 5–10 minut. Następnie każdą fiolkę należy ostrożnie przechylić i obracać przez 15–20 sekund, aby poprawić rozpuszczenie proszku. Nie wolno przewracać fiolki, wstrząsać ani mieszać.
  2. Po przygotowaniu odtworzonego roztworu należy natychmiast dokonać wizualnej kontroli pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany zabarwienia. Roztwór powinien być klarowny. Nie wolno stosować roztworu, jeśli występują w nim nieprzezroczyste cząstki lub jeśli zmienił on zabarwienie. Ze względu na skład leku odtworzony roztwór może czasem zawierać pewne cząstki białkowe w postaci cienkich białych nitek lub półprzezroczystych włókien, które zostaną usunięte przez filtr podczas wlewania (patrz punkt 5).
  3. Odtworzony roztwór należy ostrożnie i powoli pobierać z każdej fiolki, aby uniknąć powstawania piany w strzykawce. Jeżeli obliczona objętość roztworu przekracza pojemność jednej strzykawki, należy od razu przygotować niezbędną liczbę strzykawek, aby móc szybko wymienić strzykawkę podczas wlewu.
  4. Odtworzony roztwór należy podawać za pomocą zestawu do wlewania wyposażonego w pompę oraz filtr o niskim stopniu wiązania białek i średnicy porów 0,22 μm. Całkowita objętość wlewu zależy od masy ciała pacjenta i powinna być podana w ciągu co najmniej 50 minut. Dla pacjentów o masie ciała mniejszej niż 18 kg oraz dla pacjentów, którym podaje się mniej niż 9 ml odtworzonego roztworu w jednym wlewie, prędkość wlewu należy dobrać tak, aby trwała ona ≥ 50 minut. Maksymalna prędkość wlewu wynosi 25 ml/godz. (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”). Czas trwania wlewu można obliczyć, korzystając z poniższej tabeli:

1. Gdy ostatni strzykawka stanie się pusta, należy ją zastąpić strzykawką o pojemności 20 ml wypełnioną roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań. Aby pacjent otrzymał część leku Lamzede pozostałą w układzie do wlewu, należy przelać przez ten układ 10 ml roztworu chlorku sodu.

Utylizacja

Nie wykorzystany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań interakcji z innymi lekami.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Śledzenie

W celu poprawy możliwości śledzenia leków biologicznych, nazwa i numer serii podanego leku powinny być dokładnie udokumentowane.

Ogólne kwestie terapii

Ponieważ choroba z czasem powoduje coraz większe uszkodzenie narządów docelowych, późne rozpoczęcie leczenia utrudnia przywrócenie uszkodzonych narządów lub poprawę stanu pacjenta. Jak wszystkie inne leki enzymatyczne, welmanaza alfa nie przenika przez barierę krew–mózg. Lekarz powinien wziąć pod uwagę, że stosowanie welmanazy alfa nie wpływa na nieodwracalne powikłania choroby (takie jak deformacje szkieletu, wielokrotne dysostozy, objawy neurologiczne oraz zaburzenia funkcji poznawczych).

Nadwrażliwość

W badaniach klinicznych obserwowano reakcje nadwrażliwości u pacjentów. W trakcie podawania welmanazy alfa powinna być dostępna odpowiednia pomoc medyczna. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej lub anafilaktycznej zaleca się natychmiastowe przerwanie podawania welmanazy alfa oraz postępowanie zgodnie z obowiązującymi standardami udzielania pomocy medycznej w nagłych wypadkach.

Reakcje związane z infuzją (IRRs)

Podawanie welmanazy alfa może prowadzić do rozwoju IRRs, w tym reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Efekty uboczne”). IRRs obserwowane w badaniach klinicznych z udziałem welmanazy alfa charakteryzowały się szybkim wystąpieniem objawów oraz łagodnym lub umiarkowanym nasileniem.

Leczenie IRRs powinno dostosować się do nasilenia reakcji i obejmować: zmniejszenie szybkości infuzji, podanie leków takich jak leki przeciwhistaminowe, leki przeciwgorączkowe i/lub kortykosteroidy oraz/lub przerwanie podawania welmanazy alfa z późniejszym wznowieniem terapii przy wydłużonym czasie infuzji. Wcześniejsze podanie leków przeciwhistaminowych i/lub kortykosteroidów może zapobiegać występowaniu kolejnych reakcji u pacjentów, u których konieczne było leczenie objawowe. W badaniach klinicznych większość pacjentów nie otrzymywała żadnych leków przed infuzjami welmanazy alfa.

W przypadku wystąpienia objawów obrzęku naczynioruchowego (obrzęk języka lub gardła), obturacji dróg oddechowych górnych lub hipotensji podczas infuzji lub bezpośrednio po jej zakończeniu, należy podejrzewać reakcję anafilaktyczną lub anafilaktyczną. W takiej sytuacji należy podać odpowiednie leczenie, w tym leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy. W najcięższych przypadkach należy postępować zgodnie z obowiązującymi standardami udzielania pomocy medycznej w nagłych wypadkach.

Zgodnie z decyzją lekarza, w celu wczesnego wykrycia IRRs, należy obserwować stan pacjenta przez co najmniej jedną godzinę lub dłużej po zakończeniu infuzji.

Immunogenność

Przeciwciała mogą być przyczyną występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem welmanazy alfa. W przypadku wystąpienia ciężkich IRRs lub braku efektu terapii, w celu dalszego zbadania związku tych zdarzeń, należy sprawdzić obecność przeciwciał przeciwko welmanazie alfa u pacjenta. Jeśli stan pacjenta się pogarsza podczas ERT, należy rozważyć możliwość przerwania leczenia.

Ten lek może potencjalnie wywoływać odpowiedź immunologiczną. W badaniach poszukiwawczych i referencyjnych podczas leczenia u 8 z 33 pacjentów (24%) stwierdzono obecność przeciwciał klasy IgG przeciwko welmanazie alfa.

W badaniu klinicznym pediatrycznym z udziałem pacjentów w wieku do 6 lat, u 4 z 5 pacjentów (80%) wykształciły się przeciwciała klasy IgG przeciwko welmanazie alfa. W tym badaniu test immunogenności przeprowadzono inną, bardziej czułą metodą, dlatego częstość powstawania przeciwciał klasy IgG przeciwko welmanazie alfa była wyższa, ale nieporównywalna z danymi z poprzednich badań.

Nie stwierdzono jednoznacznej korelacji między mianem przeciwciał (poziomem przeciwciał IgG przeciwko welmanazie alfa) a zmniejszeniem skuteczności leczenia lub rozwojem anafilaksji lub innych reakcji nadwrażliwości.

Nie udowodniono, że powstawanie przeciwciał wpływa na skuteczność kliniczną lub bezpieczeństwo stosowania leku.

Zawartość sodu

Lamzede zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania welmanazy alfa u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój embrionalny/ płodowy, poród ani rozwój poporodowy (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Ponieważ welmanaza alfa stosowana jest w celu normalizacji poziomu alfa-manozydazy u pacjentów z alfa-manozydozą, lek Lamzede nie powinien być stosowany u ciężarnych kobiet, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga leczenia welmanazą alfa.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy welmanaza alfa lub jej metabolity przenikają do mleka matki. Jednak uważa się, że u niemowląt karmionych piersią wchłanianie welmanazy alfa z mleka jest minimalne, dlatego nie przewiduje się żadnych negatywnych skutków. Lamzede można stosować w czasie karmienia piersią.

Plodność

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu welmanazy alfa na płodność. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono dowodów zaburzeń płodności.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Wpływ leku Lamzede na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie innych mechanizmów jest nieistotny lub pomijalny.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z alfa-mannozydazą lub stosowaniu innych form terapii zastępczej enzymatycznej (ERT) w chorobach lizosomowych. Lek Lamzede powinien być podawany przez personel medyczny, który posiada umiejętność przeprowadzania ERT oraz udzielania pomocy w nagłych wypadkach.

Skuteczność leczenia welmazymą alfa należy okresowo oceniać, a w przypadku braku widocznych korzyści – leczenie należy przerwać.

Dawkowanie

Zalecana dawka leku to 1 mg/kg masy ciała pacjenta, podawana raz w tygodniu drogą dożylną w formie kontrolowanej pod względem szybkości infuzji. Informacje dotyczące szybkości infuzji znajdują się poniżej w podrozdziale „Sposób stosowania”.

Grupy specjalne pacjentów

Niewydolność nerek lub wątroby

Pacjenci z niewydolnością nerek lub wątroby nie wymagają dostosowania dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci

Nie wymaga się dostosowania dawki przy stosowaniu leku u dzieci.

Sposób stosowania

Wyłącznie do wstrzykiwania dożylnej w formie infuzji.

Instrukcje dotyczące przygotowania roztworu przed zastosowaniem

Odtworzony roztwór powinien być klarowny. Nie należy stosować roztworu, jeśli widoczne są w nim nieprzeźroczyste cząstki lub jeśli roztwór zmienił barwę (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Odtworzony roztwór leku Lamzede należy podawać za pomocą systemu infuzyjnego wyposażonego w pompę oraz filtr o niskim powinowactwie do wiązania białek i średnicy porów 0,22 µm. Czas trwania infuzji należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta, biorąc pod uwagę, że maksymalna szybkość infuzji umożliwiająca kontrolę zawartości białka wynosi 25 ml/godz. Infuzja powinna trwać co najmniej 50 minut. Lekarz może wybrać i zastosować niższą szybkość infuzji, jeśli jest to klinicznie uzasadnione, np. na początku leczenia lub u pacjentów, u których wcześniej występowały reakcje związane z infuzją (IRRs).

Metody obliczania szybkości i czasu trwania infuzji w zależności od masy ciała pacjenta znajdują się w sekcji „Szczególne środki ostrożności”.

W celu wczesnego wykrycia reakcji związanych z infuzją (IRRs), należy obserwować stan pacjenta przez co najmniej jedną godzinę po zakończeniu infuzji – w zależności od stanu klinicznego pacjenta i decyzji lekarza. Dalsze instrukcje znajdują się w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Infuzje w warunkach domowych

Możliwość podawania infuzji leku Lamzede w warunkach domowych można rozważyć u pacjentów dobrze tolerujących leczenie. Decyzję o przejściu pacjenta na infuzje w warunkach domowych należy podjąć po ocenie przez lekarza prowadzącego i na jego zalecenie. Pacjenci, u których podczas podawania leku w warunkach domowych występują reakcje związane z infuzją, w tym reakcje nadwrażliwościowe lub reakcje anafilaktyczne, powinni natychmiast zmniejszyć szybkość infuzji lub przerwać infuzję, w zależności od nasilenia reakcji, oraz skontaktować się z personel medycznym. Dawka i szybkość infuzji w warunkach domowych powinny być takie same jak w szpitalu; ich zmiana jest dozwolona wyłącznie pod nadzorem personelu medycznego.

Przed rozpoczęciem infuzji w warunkach domowych lekarz i/lub pielęgniarka powinni przeprowadzić odpowiednie szkolenie pacjenta i/lub osoby opiekującej się nim.

Dzieci

Profil bezpieczeństwa stosowania welmazy alfa w badaniach klinicznych obejmujących dzieci i nastolatków był podobny do profilu u dorosłych pacjentów.

Przedawkowanie

Nie ma doniesień o przypadkach przedawkowania welmazą alfa. Maksymalną dawką welmazy alfa w badaniach klinicznych było jednorazowe podanie 100 jednostek/kg (około 3,2 mg/kg). Podczas infuzji tej zwiększonej dawki u jednego pacjenta zaobserwowano łagodną i krótkotrwałą gorączkę (trwającą 5 godzin). Nie wymagała ona leczenia.

Informacje dotyczące metod leczenia działań niepożądanych znajdują się w sekcjach „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”.

Reakcje niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze reakcje niepożądane obserwowane podczas stosowania leku to: przyrost masy ciała (15%), reakcje związane z infuzją (IRR) (13%), biegunka (10%), ból głowy (7%), artralgia (7%), zwiększone poczucie głodu (5%) oraz ból kończyn (5%).

W większości przypadków te reakcje niepożądane nie były poważne. Do IRR należały reakcje nadwrażliwości u 3 pacjentów oraz reakcja anafilaktyczna u 1 pacjenta. Reakcje te charakteryzowały się łagodnym lub umiarkowanym nasileniem.

Łącznie zaobserwowano 4 poważne reakcje niepożądane (u 1 pacjenta – utrata przytomności, u 1 pacjenta – ostra niewydolność nerek oraz u 1 pacjenta – dreszcze i podwyższenie temperatury ciała). Wszyscy pacjenci wyzdrowieli bez powikłań.

Wykaz reakcji niepożądanych w formie tabeli

Reakcje niepożądane występujące u 38 pacjentów otrzymujących welmanazę alfa w badaniach klinicznych przedstawiono poniżej w tabeli 4. Reakcje niepożądane sklasyfikowano według klas narządów i częstości występowania zgodnie z definicjami MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Częstość występowania reakcji niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 4: Reakcje niepożądane występujące w badaniach klinicznych u pacjentów z alfa-manozydozą leczonych welmanazą alfa

(1) Najbardziej precyzyjne terminy odnoszące się do opisanych poniżej IRRs.

(2) Poszczególne działania niepożądane opisane poniżej.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Reakcje podczas infuzji

U 13 % pacjentów (5 na 38 pacjentów) uczestniczących w badaniach klinicznych obserwowano IRRs (w tym nadwrażliwość, sinicę, nudności, wymioty, gorączkę, dreszcze, uczucie gorąca, osłabienie, pokrzywkę, reakcję anafilaktyczną i nadmierne pocenie). Wszystkie miały lekki lub umiarkowany stopień ciężkości, zaobserwowano 2 poważne działania niepożądane (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Wszyscy pacjenci, u których wystąpiły IRRs, wygoili się całkowicie.

Niewydolność nerek ostra

W badaniach klinicznych u jednego pacjenta rozwinęła się ostra niewydolność nerek, którą uważa się za potencjalnie związaną z leczeniem. Była to ostra niewydolność nerek o umiarkowanym stopniu ciężkości, prowadząca do tymczasowego przerwania leczenia badawczego, która całkowicie ustąpiła w ciągu 3 miesięcy. Zauważono, że współistniejące długotrwałe leczenie wysokimi dawkami ibuprofenu stanowi potencjalny czynnik ryzyka wystąpienia tej reakcji niepożądanej.

Utrata przytomności

U jednej pacjentki zaobserwowano utratę przytomności związaną z leczeniem badawczym. Zdarzyło się to 8 dni po ostatniej infuzji i po 14 miesiącach leczenia. Związek z badanym lekiem nie mógł być wykluczony, pomimo długiego okresu od ostatniej infuzji do wystąpienia zdarzenia. Pacjentka odzyskała przytomność w ciągu kilku sekund i została przewieziona do szpitala, gdzie otrzymała roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwania dożylnego, a następnie została wypisana po 6-godzinnym obserwowaniu. Pacjentka kontynuowała udział w badaniu bez zmiany dawki.

O innych przypadkach utraty przytomności związanych z przyjmowaniem leku nie zgłaszano ani w warunkach klinicznych, ani komercyjnych.

Dzieci

Dzieci do 6 roku życia

Razem 5 pacjentów z alfa-manozydozą w wieku do 6 lat otrzymywało Lamzede w badaniu klinicznym. Profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego w poprzednich badaniach, z taką samą częstością, rodzajem i ciężkością działań niepożądanych.

Dzieci w wieku od 6 do 17 lat

Profil bezpieczeństwa Lamzede w badaniach klinicznych obejmujących dzieci i młodzież był podobny do profilu u dorosłych pacjentów. Spośród wszystkich pacjentów z alfa-manozydozą, którzy otrzymywali Lamzede w badaniach klinicznych, 58 % (19 na 33) na początku badań miało od 6 do 17 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Odtworzony roztwór do wstrzykiwania dożylnego

Stabilność chemiczna i fizyczna w czasie użytkowania została potwierdzona przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być używany natychmiast. Jeśli lek nie zostanie użyty natychmiast, okresy i warunki przechowywania przed użyciem są odpowiedzialnością użytkownika i zazwyczaj nie mogą przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C.

Warunki przechowywania.

Przechowywać i transportować w temperaturze 2–8 °C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 mg w fiolce; po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Siedziba producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Via San Leonardo 96, 43122, Parma, Włochy / Via San Leonardo 96 - 43122, Parma, Italy.

Wniosek składający.

Chiesi Pharmaceuticals GmbH.

Siedziba wnioskodawcy.

Gonzagagasse 16/16, 1010 Wiedeń, Austria / Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austria.