Lamzede

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Lamzede

Composizione:

principio attivo: velmanasi alfa;

1 flaconcino contiene 10 mg di velmanasi alfa*;

dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 2 mg di velmanasi alfa (10 mg/5 ml);

eccipienti: difosfato di sodio e diidrato; diidrofosfato di sodio e diidrato; mannitolo; glicina.

* La velmanasi alfa è prodotta in cellule ovariche del criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci che agiscono sul sistema digerente e sui processi metabolici. Altri farmaci che agiscono sul sistema digerente e sui processi metabolici. Enzimi. Velmanasi alfa.

Codice ATC A16AB15.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Velmanasi alfa, il principio attivo del medicinale Lamzede, è una forma ricombinante dell'alfa-manosidasi umana. La sequenza aminoacidica nella forma monomerica della proteina è identica all'enzima umano naturale, l'alfa-manosidasi.

Velmanasi alfa è indicata per aumentare o sostituire l'alfa-manosidasi naturale, un enzima che catalizza la degradazione sequenziale degli oligosaccaridi ricchi di mannosio complessi ed ibridi nei lisosomi, riducendo così l'accumulo di oligosaccaridi ricchi di mannosio.

Efficacia e sicurezza clinica

In totale 33 pazienti (20 di sesso maschile e 13 di sesso femminile, di età compresa tra i 6 e i 35 anni), reclutati in studi di ricerca e studi di riferimento, hanno ricevuto velmanasi alfa in cinque studi clinici. I pazienti venivano diagnosticati se l'attività dell'alfa-manosidasi nei leucociti del sangue era < 10% del livello normale. Gli studi non hanno incluso pazienti con la forma più grave e rapidamente progressiva della malattia (peggioramento dello stato di salute generale entro un anno e coinvolgimento del sistema nervoso centrale). A causa di questo criterio, gli studi hanno incluso pazienti con forme lievi o moderate della malattia, con diversa capacità di eseguire test di resistenza, nonché una notevole variabilità nelle manifestazioni cliniche e nell'età di insorgenza di tali manifestazioni.

Gli effetti generali del trattamento sono stati valutati sulla base di parametri farmacodinamici (riduzione dei livelli di oligosaccaridi nel siero), funzionalità (test di salita delle scale di 3 minuti (three-minute stair climbing test, 3MSCT), test di cammino di 6 minuti (six-minute walking test, 6MWT), capacità vitale forzata predetta (CVF%) e qualità della vita dei pazienti (indice di disabilità (DI) del CHAQ (Childhood Health Assessment Questionnaire), intensità del dolore secondo la scala VAS (visual analogue scale) del CHAQ).

Nello studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di gruppo parallelo rhLAMAN-05, è stata valutata l'efficacia e la sicurezza di velmanasi alfa somministrata per 52 settimane alla dose di 1 mg/kg di peso corporeo settimanalmente come infusione endovenosa. Complessivamente, 25 pazienti sono stati inclusi nello studio: 12 bambini (età compresa tra 6 e 17 anni; età media di 10,9 anni) e 13 adulti (età compresa tra 18 e 35 anni; età media di 24,6 anni). Tutti i pazienti, tranne uno, non avevano precedentemente ricevuto trattamento con velmanasi alfa. In totale, 15 pazienti (7 bambini e 8 adulti) hanno ricevuto il trattamento attivo, mentre 10 pazienti hanno ricevuto placebo (5 bambini e 5 adulti). I risultati dello studio (concentrazione di oligosaccaridi nel siero, 3MSCT, 6MWT e CVF%) sono riportati nella Tabella 1. È stato osservato un effetto farmacodinamico del trattamento in esame, con una riduzione statisticamente significativa dei livelli di oligosaccaridi nel siero rispetto al gruppo placebo. I risultati osservati nei pazienti di età inferiore ai 18 anni indicano un miglioramento delle condizioni di salute. Nei pazienti di età superiore ai 18 anni, il trattamento ha consentito di stabilizzare l'andamento della malattia. Miglioramenti numerici nella maggior parte degli indicatori clinici, rispetto al gruppo placebo (da 2 a 8%), osservati durante l'anno di follow-up, suggeriscono che velmanasi alfa possa rallentare la progressione della malattia.

Tabella 1: Risultati dello studio clinico controllato con placebo rhLAMAN-05 (fonte dati: rhLAMAN-05)

	Trattamento con Lamzede per 12 mesi (n = 15)		Trattamento con placebo per 12 mesi (n = 10)		Lamzede rispetto a placebo
Pazienti	Valore effettivo iniziale, media (DS)	Variazione assoluta rispetto al valore iniziale, media	Valore effettivo iniziale, media (DS)	Variazione assoluta rispetto al valore iniziale, media	Differenza media corretta
Concentrazione di oligosaccaridi nel siero (µmol/l)
Totale(1) [95 % IC] valore p	6,8 (1,2)	-5,11 [-5,66; -4,56]	6,6 (1,9)	-1,61 [-2,28; -0,94]	-3,50 [-4,37; -2,62] p<0,001
< 18 anni(2)	7,3 (1,1)	-5,2 (1,5)	6,0 (2,4)	-0,8 (1,7)	-
≥ 18 anni(2)	6,3 (1,1)	-5,1 (1,0)	7,2 (1,0)	-2,4 (1,4)
3MSCT (passi/min)
Totale(1) [95 % IC] valore p	52,9 (11,2)	0,46 [-3,58; 4,50]	55,5 (16,0)	-2,16 [-7,12; 2,80]	2,62 [-3,81; 9,05] p = 0,406
< 18 anni(2)	56,2 (12,5)	3,5 (10,0)	57,8 (12,6)	-2,3 (5,4)	-
≥ 18 anni(2)	50,0 (9,8)	-1,9 (6,7)	53,2 (20,1)	-2,5 (6,2)
6MWT (metri)
Totale(1) [95 % IC] valore p	459,6 (72,26)	3,74 [-20,32; 27,80]	465,7 (140,5)	-3,61 [-33,10; 25,87]	7,35 [-30,76; 45,46] p = 0,692
< 18 anni(2)	452,4 (63,9)	12,3 (43,2)	468,8 (79,5)	3,6 (43,0)	-
≥ 18 anni(2)	465,9 (82,7)	-2,5 (50,4)	462,6 (195,1)	-12,8 (41,6)
FVSE (% del valore previsto)
Totale(1) [95 % IC] valore p	81,67 (20,66)	8,20 [1,79; 14,63]	90,44 (10,39)	2,30 [-6,19; 10,79]	5,91 [-4,78; 16,60] p = 0,278
< 18 anni(2)	69,7 (16,8)	14,2 (8,7)	88,0 (10,9)	8,0 (4,2)	-
≥ 18 anni(2)	93,7 (17,7)	2,2 (7,2)	92,4 (10,8)	-2,8 (15,5)

(1) Per tutti i pazienti: sono riportate la variazione media aggiustata e la differenza media aggiustata calcolate mediante il modello statistico ANCOVA.

(2) Per età: sono riportati i valori medi non aggiustati e la DS (deviazione standard).

L’efficacia e la sicurezza a lungo termine di velmanase alfa sono state valutate in uno studio clinico di Fase III aperto, non controllato, denominato rhLAMAN-10, che ha coinvolto 33 pazienti (19 bambini e 14 adulti di età compresa tra 6 e 35 anni all’inizio del trattamento), precedentemente partecipanti agli studi su velmanase alfa. Attraverso la combinazione dei database raccolti da tutti gli studi su velmanase alfa è stata creata una base dati integrata. Miglioramenti statisticamente significativi dei livelli di oligosaccaridi nel siero, dei parametri del test 3MSCT, della funzionalità polmonare, dei livelli sierici di IgG e dei punteggi EQ-5D-5L (questionario europeo per la valutazione di cinque aspetti fondamentali della qualità della vita) sono stati osservati durante lo studio fino all’ultimo controllo (tabella 2). Gli effetti di velmanase alfa si sono manifestati maggiormente nei pazienti di età inferiore a 18 anni.

Tabella 2: Variazioni dei parametri di outcome clinico dall’inizio dello studio fino all’ultimo controllo nello studio rhLAMAN-10 (fonte dei dati: rhLAMAN-10)

Parametri	Pazienti n = 33	Livello basale, valore medio (DS)	Ultima visita, variazione rispetto al basale, % (DS)	p ‑valore [95 % CI]
Concentrazione di oligosaccaridi nel siero (µmol/l)	Tutti	6,90 (2,30)	-62,8 (33,61)	< 0,001 [-74,7; -50,8]
3MSCT (passi/min)	Tutti	53,60 (12,53)	13,77 (25,83)	0,004 [4,609; 22,92]
6MWT (metri)	Tutti	466,6 (90,1)	7,1 (22,0)	0,071 [-0,7; 14,9]
FVС1 (% del valore previsto)	Tutti	84,9 (18,6)	10,5 (20,9)	0,011 [2,6; 18,5]

I dati indicano che i benefici terapeutici del trattamento con velmanase alfa diminuiscono con l'aumentare della gravità della malattia e in presenza di infezioni respiratorie correlate alla patologia.

Un'analisi multivariata retrospettiva dei soggetti responder (pazienti che hanno risposto alla terapia) conferma il vantaggio di un trattamento prolungato con velmanase alfa nell'87,9% dei responder al momento dell'ultimo controllo, per almeno due degli endpoint principali (tabella 3).

Tabella 3: Analisi multivariata dei responder: MCID(1), percentuale di responder in base agli endpoint e ai principali parametri di efficacia del trattamento (fonte dei dati: rhLAMAN‑05; rhLAMAN‑10)

Indicatore principale di efficacia del trattamento	Criterio	Frazione di rispondenti
		Studio rhLAMAN-05 n = 25		Studio rhLAMAN-10 n = 33
		Placebo 12 mesi	Lamzede 12 mesi	Lamzede Ultimo controllo
Farmacodinamica	Concentrazione di oligosaccaridi	20,0 %	100 %	91,0 %
Risposta farmacodinamica al trattamento	Concentrazione di oligosaccaridi	20,0 %	100 %	91,0 %
Attività funzionale	3MSCT	10,0 %	20,0 %	48,5 %
	6MWT	10,0%	20,0%	48,5 %
	FV% (FEV1%)	20,0 %	33,3 %	39,4 %
Miglioramento dell'attività funzionale in risposta al trattamento	Combinati	30,0 %	60,0 %	72,7 %
Qualità della vita	CHAQ-DI	20,0 %	20,0 %	42,2 %
	CHAQ-VAS	33,3 %	40,0 %	45,5 %
Miglioramento della qualità della vita in risposta al trattamento	Combinati	40,0 %	40,0 %	66,7 %
Risposta complessiva al trattamento	Per tre parametri principali	0	13,3 %	45,5 %
	Per due parametri principali	30,0 %	73,3 %	42,4 %
	Per un parametro principale	30,0 %	13,3 %	9,1 %
	Nessun miglioramento osservato per nessuno dei parametri principali	40,0 %	0	3,0 %

(1) MCID (minimal clinically important difference) – differenza minima clinicamente importante.

Popolazione pediatrica

Bambini fino a 6 anni di età

L'uso di velmanasi alfa nei bambini di età inferiore a 6 anni è supportato dai dati dello studio clinico rhLAMAN08.

Nel complesso, non sono emersi problemi di sicurezza nell'uso di velmanasi alfa nei pazienti pediatrici di età inferiore a 6 anni con alfa-manosidosi. In quattro dei cinque pazienti sono stati rilevati anticorpi diretti contro velmanasi alfa durante lo studio, e in tre pazienti sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti/inibitori. Due pazienti (entrambi con anticorpi positivi contro velmanasi alfa) hanno manifestato complessivamente 12 reazioni correlate all'infusione (infusion-related reactions, IRRs), tutte gestibili e non associate all'interruzione del trattamento in studio. Due IRRs concomitanti sono state considerate gravi e si sono risolte entro il giorno dell'insorgenza. Quando necessario, è stata utilizzata una premedicazione prima dell'infusione come misura per ulteriormente ridurre i rischi associati alle IRRs. L'analisi dell'efficacia ha mostrato una riduzione della concentrazione di oligosaccaridi sierici, un aumento dei livelli di IgG e un possibile miglioramento della resistenza e dell'udito nei pazienti. L'assenza di accumulo di velmanasi alfa a stato stazionario e i risultati di sicurezza/efficacia confermano che la dose di 1 mg/kg è appropriata per i bambini più giovani (di età inferiore a 6 anni). Lo studio indica i vantaggi di un trattamento precoce con velmanasi alfa nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Bambini dai 6 ai 17 anni di età

L'idoneità all'uso di velmanasi alfa nei bambini di età compresa tra i 6 e i 17 anni è supportata dai dati degli studi clinici che hanno coinvolto pazienti pediatrici (19 su 33 pazienti arruolati negli studi di ricerca e di riferimento) e adulti.

Questo medicinale è stato autorizzato in condizioni di "eccezionalità". Ciò significa che, a causa della rarità della malattia, non è possibile ottenere tutte le informazioni complete su questo medicinale.

L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà ogni anno qualsiasi nuova informazione disponibile e il produttore aggiornerà, se necessario, questo foglio illustrativo per uso medico.

Farmacocinetica.

Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica del medicinale in base al sesso dei pazienti con alfa-manosidosi.

Absorbimento

Lamzede viene somministrato per infusione endovenosa. Alla concentrazione di stato stazionario, dopo somministrazione settimanale per infusione di velmanasi alfa alla dose di 1 mg/kg, la concentrazione media massima del farmaco nel plasma era di circa 8 µg/ml, raggiunta dopo 1,8 ore dall'inizio dell'infusione, corrispondente alla durata media dell'infusione.

Distribuzione

Come previsto per proteine di questa dimensione, il volume di distribuzione allo stato stazionario era basso (0,27 l/kg), indicando che il farmaco si distribuisce esclusivamente nel plasma. Il clearance plasmatico di velmanasi alfa (velocità media di 6,7 ml/ora/kg) riflette il rapido assorbimento di velmanasi alfa da parte delle cellule tramite recettori per il mannosio.

Biotrasformazione

Il percorso metabolico di velmanasi alfa è presumibilmente simile a quello di altre proteine naturali, che si degradano in piccoli peptidi e successivamente in aminoacidi.

Eliminazione

Dopo il termine dell'infusione, la concentrazione di velmanasi alfa nel plasma è diminuita in due fasi; la semivita media del farmaco era di circa 30 ore.

Linearità/(non)linearità

Velmanasi alfa ha mostrato un profilo farmacocinetico lineare (di primo ordine), con Cmax (concentrazione massima nel plasma) e AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) che aumentavano proporzionalmente alla dose del farmaco da 0,8 a 3,2 mg/kg (corrispondente a 25–100 unità/kg).

Gruppi di pazienti particolari

Alterazioni epatiche e renali

Velmanasi alfa è una proteina, pertanto si prevede che durante il metabolismo si degradi in aminoacidi. Le proteine con massa molecolare superiore a 50.000 Da, come velmanasi alfa, non vengono eliminate dai reni. Di conseguenza, si ritiene che l'insufficienza epatica e renale non influiscano sulla farmacocinetica di velmanasi alfa.

Pazienti anziani (oltre i 65 anni)

Poiché in Europa non esistono pazienti con alfa-manosidosi di età superiore ai 41 anni, non ci si aspetta che questo farmaco venga utilizzato nella popolazione anziana.

Pediatria

I dati farmacocinetici ottenuti nei pazienti pediatrici rispecchiano quelli della popolazione adulta. In particolare, l'assenza di accumulo di velmanasi alfa a stato stazionario e i dati di sicurezza/efficacia confermano che la dose di 1 mg/kg è appropriata anche per i pazienti di età inferiore a 6 anni.

Dati preclinici sulla sicurezza

I dati degli studi preclinici standardizzati sulla sicurezza farmacologica, tossicità da dosi ripetute, tossicità giovanile e tossicità riproduttiva e dello sviluppo embrionale non hanno evidenziato rischi particolari per l'uomo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Lamzede è indicato per il trattamento sostitutivo enzimatico delle manifestazioni della malattia non neurologiche in pazienti con alfa-manosidosi di lieve e moderata gravità.

Controindicazioni.

Reazione allergica grave alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente elencato nella sezione «Composizione».

Precauzioni particolari di sicurezza.

Il medicinale Lamzede deve essere ricostituito prima dell'uso ed è somministrabile esclusivamente per infusione endovenosa.

Ogni flacone è destinato all'uso monouso.

Istruzioni per la preparazione della soluzione e la somministrazione del medicinale

Solo il personale medico è autorizzato a ricostituire e somministrare il medicinale Lamzede.

Durante la preparazione della soluzione si devono seguire tutte le norme di asepsi. Non si devono utilizzare aghi con filtro.

1. Il numero di flaconi necessari per la preparazione della soluzione deve essere calcolato in base al peso corporeo del paziente. La dose raccomandata di 1 mg/kg è calcolata con la seguente formula:
   • Peso corporeo del paziente (kg) × dose (mg/kg) = dose del medicinale per il paziente (in mg).
   • La dose per il paziente (in mg) divisa per 10 mg/flacone (contenuto di un flacone) = numero di flaconi necessari per la ricostituzione della soluzione. Se il numero calcolato di flaconi non è un numero intero, deve essere arrotondato per eccesso.
   • Circa 30 minuti prima della ricostituzione della soluzione, il numero necessario di flaconi deve essere prelevato dal frigorifero. Prima della ricostituzione, i flaconi devono raggiungere la temperatura ambiente (da 15 a 25 °C).

Il contenuto di ogni flacone viene ricostituito aggiungendo lentamente 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili lungo la parete interna di ciascun flacone. Un millilitro di soluzione ricostituita contiene 2 mg di velmanasi alfa. Deve essere somministrato solo il volume di soluzione contenente la dose raccomandata del medicinale.

Esempio:

• Peso corporeo del paziente (44 kg) × dose (1 mg/kg) = dose del medicinale per il paziente (44 mg).
• 44 mg diviso 10 mg/flacone = 4,4 flaconi, pertanto è necessario ricostituire il contenuto di 5 flaconi.
• Dal volume totale della soluzione ricostituita, al paziente deve essere somministrato solo 22 ml (corrispondente a 44 mg di medicinale).
  1. La polvere nel flacone deve essere ricostituita aggiungendo lentamente acqua per preparazioni iniettabili all'interno del flacone, facendo attenzione a non far cadere le gocce direttamente sulle polvere liofilizzata. Si deve evitare di iniettare rapidamente l'acqua per preparazioni iniettabili direttamente sulla polvere per minimizzare la formazione di schiuma. I flaconi con il medicinale ricostituito devono rimanere a riposo sul tavolo per circa 5-10 minuti. Successivamente, ogni flacone deve essere delicatamente inclinato e ruotato per 15-20 secondi per favorire la dissoluzione della polvere. Non si devono capovolgere, agitare o scuotere i flaconi.
  2. Dopo la preparazione della soluzione ricostituita, si deve esaminare immediatamente la soluzione visivamente per verificare la presenza di particelle solide o cambiamenti di colore. La soluzione deve essere limpida. Non si deve utilizzare la soluzione se contiene particelle opache o se ha cambiato colore. A causa della composizione del medicinale, la soluzione ricostituita può occasionalmente contenere alcune particelle proteiche sotto forma di sottili filamenti bianchi o fibre semitrasparenti, che verranno eliminate dal filtro durante l'infusione (vedi punto 5).
  3. La soluzione ricostituita deve essere aspirata da ciascun flacone lentamente e con cautela per evitare che la schiuma entri nella siringa. Se il volume calcolato della soluzione supera la capacità di una singola siringa, si devono preparare immediatamente il numero necessario di siringhe per consentire una rapida sostituzione durante l'infusione.
  4. La soluzione ricostituita deve essere somministrata utilizzando un sistema per infusione dotato di pompa e di un filtro con bassa capacità di legame proteico e con pori di diametro di 0,22 μm. Il volume totale dell'infusione dipende dal peso corporeo del paziente e deve essere somministrato almeno in 50 minuti. Per i pazienti con peso corporeo inferiore a 18 kg e per i pazienti ai quali viene somministrato meno di 9 ml di soluzione ricostituita in una singola infusione, la velocità di infusione deve essere calcolata in modo che la durata dell'infusione sia ≥ 50 minuti. La velocità massima di infusione è di 25 ml/ora (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»). La durata dell'infusione può essere calcolata utilizzando la tabella riportata di seguito:

Peso corporeo del paziente (kg)	Dose (ml)	Velocità massima di infusione (ml/ora)	Durata minima dell'infusione (min)		Peso corporeo del paziente (kg)	Dose (ml)	Velocità massima di infusione (ml/ora)	Durata minima dell'infusione (min)
5	2,5	3	50		53	26,5	25	64
6	3	3,6	50		54	27	25	65
7	3,5	4,2	50		55	27,5	25	67
8	4	4,8	50		56	28	25	67
9	4,5	5,4	50		57	28,5	25	68
10	5	6	50		58	29	25	70
11	5,5	6,6	50		59	29,5	25	71
12	6	7,2	50		60	30	25	72
13	6,5	7,8	50		61	30,5	25	73
14	7	8,4	50		62	31	25	74
15	7,5	9	50		63	31,5	25	76
16	8	9,6	50		64	32	25	77
17	8,5	10,2	50		65	32,5	25	78
18	9	10,8	50		66	33	25	79
19	9,5	11,4	50		67	33,5	25	80
20	10	12	50		68	34	25	82
21	10,5	12,6	50		69	34,5	25	83
22	11	13,2	50		70	35	25	84
23	11,5	13,8	50		71	35,5	25	85
24	12	14,4	50		72	36	25	86
25	12,5	15	50		73	36,5	25	88
26	13	15,6	50		74	37	25	89
27	13,5	16,2	50		75	37,5	25	90
28	14	16,8	50		76	38	25	91
29	14,5	17,4	50		77	38,5	25	92
30	15	18	50		78	39	25	94
31	15,5	18,6	50		79	39,5	25	95
32	16	19,2	50		80	40	25	96
33	16,5	19,8	50		81	40,5	25	97
34	17	20,4	50		82	41	25	98
35	17,5	21	50		83	41,5	25	100
36	18	21,6	50		84	42	25	101
37	18,5	22,2	50		85	42,5	25	102
38	19	22,8	50		86	43	25	103
39	19,5	23,4	50		87	43,5	25	104
40	20	24	50		88	44	25	106
41	20,5	24,6	50		89	44,5	25	107
42	21	25	50		90	45	25	108
43	21,5	25	52		91	45,5	25	109
44	22	25	53		92	46	25	110
45	22,5	25	54		93	46,5	25	112
46	23	25	55		94	47	25	113
47	23,5	25	56		95	47,5	25	114
48	24	25	58		96	48	25	115
49	24,5	25	59		97	48,5	25	116
50	25	25	60		98	49	25	118
51	25,5	25	61		99	49,5	25	119
52	26	25	62

1. Quando l'ultima siringa sarà vuota, sostituirla con una siringa da 20 ml riempita con soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) per somministrazione endovenosa. Per garantire che il paziente riceva la parte di Lamzede rimasta nel sistema di infusione, occorre somministrare 10 ml di soluzione di sodio cloruro attraverso tale sistema.

Smaltimento

Eventuali medicinali non utilizzati o rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi sulle interazioni con altri medicinali.

Caratteristiche d'uso.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati in modo chiaro.

Considerazioni generali sul trattamento

Poiché la malattia causa progressivamente danni agli organi bersaglio, più tardi inizia il trattamento, più difficile sarà ripristinare gli organi danneggiati o migliorare le condizioni del paziente. Come tutti gli altri farmaci enzimatici sostitutivi, velmanase alfa non attraversa la barriera emato-encefalica. Il medico deve considerare che l'uso di velmanase alfa non influenza le complicazioni irreversibili della malattia (come deformità scheletriche, displasia multipla, manifestazioni neurologiche e alterazioni della funzione cognitiva).

Ipersensibilità

Negli studi clinici sono state riportate reazioni di ipersensibilità nei pazienti. Durante la somministrazione di velmanase alfa deve essere disponibile un'adeguata assistenza medica. In caso di reazione allergica grave o anafilattica, si raccomanda di interrompere immediatamente la somministrazione di velmanase alfa e di seguire le linee guida vigenti per le cure mediche di emergenza.

Reazioni da infusione (IRRs)

La somministrazione di velmanase alfa può causare lo sviluppo di IRRs, inclusi reazioni anafilattoidi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le IRRs osservate negli studi clinici con velmanase alfa si sono caratterizzate per un rapido insorgere dei sintomi e una gravità lieve o moderata.

Il trattamento delle IRRs deve essere adeguato alla gravità della reazione e può includere: riduzione della velocità di infusione, somministrazione di farmaci come antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi e/o interruzione della somministrazione di velmanase alfa, seguita da ripresa della terapia con un'infusione di durata maggiore. La somministrazione preventiva di antistaminici e/o corticosteroidi può prevenire ulteriori reazioni nei pazienti che hanno richiesto un trattamento sintomatico. Negli studi clinici, alla maggior parte dei pazienti non venivano solitamente somministrati farmaci preventivi prima delle infusioni di velmanase alfa.

In caso di comparsa di sintomi di angioedema (gonfiore della lingua o della gola), ostruzione delle vie aeree superiori o ipotensione durante o subito dopo l'infusione, si deve sospettare una reazione anafilattica o anafilattoide. In tal caso, è necessario un trattamento appropriato con antistaminici e corticosteroidi. Nei casi più gravi, si devono seguire le linee guida vigenti per le cure mediche di emergenza.

A giudizio del medico, per individuare precocemente le IRRs, il paziente deve essere monitorato per almeno un'ora o più dopo l'infusione.

Immunogenicità

Gli anticorpi possono essere la causa di effetti indesiderati associati all'uso di velmanase alfa. In caso di IRRs gravi o di riduzione o scomparsa dell'effetto del trattamento, per ulteriori valutazioni sulla relazione tra questi eventi, si deve verificare la presenza di anticorpi anti-velmanase alfa nei pazienti. Se le condizioni del paziente peggiorano durante la ERT, si deve considerare l'interruzione del trattamento.

Questo medicinale è potenzialmente immunogeno. Negli studi clinici di ricerca e di riferimento, durante il trattamento, 8 pazienti su 33 (24%) hanno sviluppato anticorpi IgG contro velmanase alfa.

Nello studio clinico pediatrico che includeva pazienti di età inferiore a 6 anni, 4 su 5 pazienti (80%) hanno sviluppato anticorpi IgG contro velmanase alfa. In questo studio, il test per l'immunogenicità è stato effettuato con un metodo diverso, più sensibile, pertanto la frequenza di formazione di anticorpi IgG contro velmanase alfa è risultata più alta, ma non confrontabile con i dati degli studi precedenti.

Non è stata osservata una correlazione chiara tra i titoli anticorpali (livello di anticorpi IgG contro velmanase alfa) e la riduzione dell'efficacia del trattamento o lo sviluppo di anafilassi o altre reazioni di ipersensibilità.

Non è stato dimostrato che la formazione di anticorpi influisca sull'efficacia clinica o sulla sicurezza del medicinale.

Contenuto di sodio

Lamzede contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non ci sono dati sull'uso di velmanase alfa in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale (vedi sottosezione «Dati preclinici di sicurezza»). Poiché velmanase alfa viene utilizzata per normalizzare i livelli di alfa-manosidasi nei pazienti con alfa-manosidosi, il medicinale Lamzede non è raccomandato in donne in gravidanza, a meno che lo stato clinico della paziente non richieda il trattamento con velmanase alfa.

Allattamento

Non è noto se velmanase alfa o i suoi metaboliti siano presenti nel latte materno umano. Tuttavia, si ritiene che l'assorbimento di velmanase alfa nel latte materno nei neonati sia minimo, pertanto non sono attesi effetti negativi. Lamzede può essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Non esistono dati clinici sull'effetto di velmanase alfa sulla fertilità. Negli studi sugli animali non sono state osservate evidenze di alterazione della fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L’impatto del medicinale Lamzede sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari è assente o trascurabile.

Modo di somministrazione e dosaggio

Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione di pazienti con alfa-manosidosi o nell’uso di altre terapie enzimatiche sostitutive (ERT) per le malattie da accumulo lisosomiale. Il farmaco Lamzede deve essere somministrato da personale medico qualificato nell’esecuzione di ERT e nella gestione di emergenze.

L’efficacia del trattamento con velmanasi alfa deve essere valutata periodicamente e, in assenza di benefici evidenti, la terapia deve essere interrotta.

Dosaggio

La dose raccomandata del farmaco è di 1 mg/kg di peso corporeo del paziente, somministrata una volta alla settimana mediante infusione endovenosa controllata nella velocità. Per informazioni sulla velocità di infusione, si veda la sezione seguente «Modalità di somministrazione».

Gruppi di pazienti particolari

Insufficienza renale o epatica

I pazienti con insufficienza renale o epatica non richiedono aggiustamenti posologici.

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati sull’uso del farmaco nei pazienti anziani.

Bambini

Non è necessario aggiustare la dose quando il farmaco viene somministrato ai bambini.

Modalità di somministrazione

Solo per somministrazione endovenosa sotto forma di infusione.

Istruzioni per la ricostituzione del medicinale prima della somministrazione

La soluzione ricostituita deve essere limpida. Non utilizzare la soluzione se sono presenti particelle opache o se la soluzione è discolorita (vedere la sezione «Precauzioni particolari di sicurezza»).

La soluzione ricostituita del farmaco Lamzede deve essere somministrata utilizzando un sistema per infusione dotato di pompa e di un filtro con bassa capacità di legame proteico e con diametro dei pori di 0,22 μm. La durata dell’infusione deve essere calcolata individualmente per ogni paziente, considerando che la velocità massima di infusione che consente un controllo del contenuto proteico è di 25 ml/ora. L’infusione deve durare almeno 50 minuti. Il medico può scegliere e prescrivere una velocità di infusione inferiore se clinicamente giustificato, ad esempio all’inizio del trattamento o se il paziente ha precedentemente manifestato IRRs.

Per i metodi di calcolo della velocità e della durata dell’infusione in base al peso corporeo del paziente, vedere la sezione «Precauzioni particolari di sicurezza».

Al fine di rilevare tempestivamente le IRRs, il paziente deve essere monitorato per almeno un’ora dopo il completamento dell’infusione, a seconda delle sue condizioni cliniche e della decisione del medico. Ulteriori istruzioni sono disponibili nella sezione «Note particolari sull’uso».

Infusione a domicilio

La possibilità di somministrare infusioni del farmaco Lamzede a domicilio può essere valutata per i pazienti che tollerano bene il trattamento. La decisione di passare alle infusioni a domicilio deve essere presa dopo una valutazione e raccomandazione del medico curante. Ai pazienti che sviluppano reazioni correlate all’infusione durante la somministrazione a domicilio, comprese reazioni di ipersensibilità o reazioni anafilattiche, deve essere immediatamente ridotta la velocità di infusione o l’infusione deve essere interrotta, a seconda della gravità della reazione, e deve essere contattato un operatore sanitario. La dose e la velocità di infusione a domicilio devono rimanere le stesse di quelle in ambiente ospedaliero; modifiche sono consentite solo sotto supervisione di personale medico.

Prima dell’inizio delle infusioni a domicilio, il medico e/o l’infermiere devono fornire un’adeguata formazione al paziente e/o alla persona responsabile dell’assistenza.

Bambini

Il profilo di sicurezza dell’uso di velmanasi alfa negli studi clinici che hanno incluso bambini e adolescenti è risultato simile a quello osservato negli adulti.

Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con velmanasi alfa. La dose massima di velmanasi alfa utilizzata negli studi clinici è stata una somministrazione singola di 100 unità/kg (circa 3,2 mg/kg). Durante l’infusione di questa dose più elevata, in un paziente si è verificata una febbre lieve e transitoria (durata di 5 ore). Non è stato necessario alcun trattamento.

Per informazioni sui metodi di trattamento delle reazioni avverse, vedere le sezioni «Note particolari sull’uso» e «Reazioni avverse».

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni osservati con il trattamento con il medicinale sono stati: aumento di peso (15%), reazioni da infusione (IRR) (13%), diarrea (10%), cefalea (7%), artralgia (7%), aumento dell'appetito (5%) e dolore agli arti (5%).

La maggior parte di questi effetti indesiderati non è stata grave. Le IRR comprendevano reazioni di ipersensibilità in 3 pazienti e una reazione anafilattoide in 1 paziente. Tali reazioni erano di gravità lieve o moderata.

Sono state osservate complessivamente 4 reazioni avverse gravi (in 1 paziente perdita di coscienza, in 1 paziente insufficienza renale acuta e in un altro paziente ancora brividi e aumento della temperatura corporea). In tutti i casi, i pazienti sono guariti senza complicazioni.

Elenco degli effetti indesiderati in forma di tabella

Gli effetti indesiderati osservati nei 38 pazienti trattati con velmanasi alfa negli studi clinici sono riportati nella tabella 4 sottostante. Gli effetti indesiderati sono classificati per classi di sistemi e organi e per frequenza di insorgenza secondo la definizione del MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non noto (non può essere determinato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 4: Effetti indesiderati osservati negli studi clinici in pazienti con alfa-manosidosi trattati con velmanasi alfa

Classe di sistema organo	Reazione avversa	Frequenza
Infezioni e infestazioni	Portatore batterico	Non noto
	Endocardite	Non noto
	Foruncolo	Non noto
	Infezione stafilococcica	Non noto
Alterazioni del sistema immunitario	Ipersensibilità(1)	Comune
	Reazione anafilattoide(1)	Comune
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione	Aumento dell'appetito	Comune
	Diminuzione dell'appetito	Non noto
Disturbi psichici	Comportamento psicotico	Comune
	Disturbo del sonno	Comune
	Agiotazione	Non noto
	Incontinenza fecale	Non noto
	Disturbo psicotico	Non noto
	Nervosismo	Non noto
Alterazioni del sistema nervoso	Perdita di coscienza(2)	Comune
	Tremore	Comune
	Confusione mentale	Comune
	Sincope	Comune
	Cefalea	Comune
	Vertigini	Comune
	Atassia	Non noto
	Alterazione del sistema nervoso	Non noto
	Sonnolenza	Non noto
Alterazioni dell'organo della vista	Irritazione oculare	Comune
	Edema palpebrale	Comune
	Iperemia oculare	Comune
	Lacrimazione aumentata	Non noto
Alterazioni dell'orecchio e del labirinto	Sordità	Non noto
Alterazioni cardiache	Cianosi(1)	Comune
	Bradicardia	Comune
	Insufficienza della valvola aortica	Non noto
	Aumento della frequenza cardiaca	Non noto
	Tachicardia	Non noto
Alterazioni vascolari	Ipotensione	Non noto
	Fragilità vascolare	Non noto
Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino	Epistassi	Comune
	Dolore in gola	Non noto
	Edema della faringe	Non noto
	Respiro sibilante	Non noto
Alterazioni gastrointestinali	Diarrea	Molto comune
	Vomito(1)	Comune
	Dolore nell'addome superiore	Comune
	Nausea(1)	Comune
	Dolore addominale	Comune
	Refuso gastrite	Comune
	Odynofagia	Non noto
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	Orticaria(1)	Comune
	Iperidrosi(1)	Comune
	Angioedema	Non noto
	Eritema	Non noto
	Eruzione cutanea	Non noto
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	Comune
	Dolore agli arti	Comune
	Stiffness articolare	Comune
	Mialgia	Comune
	Dolore alla schiena	Comune
	Edema articolare	Non noto
	Aumento della temperatura locale nell'area articolare	Non noto
Alterazioni renali e delle vie urinarie	Insufficienza renale acuta(2)	Comune
Alterazioni generali e condizioni in sede di somministrazione	Febbre(1)	Molto comune
	Brividi(1)	Comune
	Dolore nel sito del catetere	Comune
	Sensazione di calore(1)	Comune
	Stanchezza	Comune
	Malessere generale(1)	Comune
	Asthenia	Non noto
Esami di laboratorio	Aumento del peso corporeo	Molto comune
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Cefalea post-procedura	Comune
	Reazioni da infusione	Non noto

(1) I termini più precisi relativi alle IRR descritte di seguito.

(2) Reazioni avverse singole descritte di seguito.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Reazioni da infusione

Nel 13% dei pazienti (5 su 38 pazienti) coinvolti negli studi clinici sono state osservate IRR (compresi ipersensibilità, cianosi, nausea, vomito, febbre, brividi, sensazione di calore, malessere generale, orticaria, reazione anafilattoide e iperidrosi). Tutte erano di grado lieve o moderato e sono state registrate 2 reazioni avverse gravi (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Tutti i pazienti in cui si sono verificate le IRR si sono completamente ripresi.

Insufficienza renale acuta

Negli studi clinici, un paziente ha sviluppato un’insufficienza renale acuta considerata potenzialmente correlata al trattamento. Si trattava di un’insufficienza renale acuta di grado moderato che ha portato alla sospensione temporanea del trattamento in studio ed è stata completamente risolta entro 3 mesi. È stato osservato che il trattamento concomitante prolungato con dosi elevate di ibuprofene rappresenta un fattore di rischio potenziale per questa reazione avversa.

Perdita di coscienza

In un paziente è stata osservata una perdita di coscienza correlata al trattamento in studio. Ciò si è verificato 8 giorni dopo l’ultima infusione e dopo 14 mesi di trattamento. Non è stato possibile escludere un legame con il farmaco in studio, nonostante il lungo intervallo tra l’ultima infusione e l’evento. La paziente ha ripreso conoscenza dopo alcuni secondi ed è stata portata in ospedale, dove ha ricevuto una soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) e successivamente dimessa dopo 6 ore di osservazione. La paziente ha proseguito la partecipazione allo studio senza modifiche della dose.

Altri casi di perdita di coscienza correlati al farmaco non sono stati riportati né negli studi clinici né in condizioni commerciali.

Popolazione pediatrica

Bambini di età inferiore a 6 anni

Complessivamente, 5 pazienti con alfa-manosidosi di età inferiore a 6 anni hanno ricevuto velmanasi alfa in uno studio clinico. Il profilo di sicurezza era simile a quello osservato negli studi precedenti, con frequenza, tipo e gravità degli effetti indesiderati equivalenti.

Bambini di età compresa tra 6 e 17 anni

Il profilo di sicurezza di velmanasi alfa negli studi clinici che hanno incluso bambini e adolescenti era simile a quello osservato negli adulti. Dei pazienti con alfa-manosidosi che hanno ricevuto velmanasi alfa negli studi clinici, il 58% (19 su 33) aveva un’età compresa tra 6 e 17 anni all’inizio dello studio.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale. Ciò consente di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Soluzione per infusione ricostituita

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 2–8 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il prodotto non viene utilizzato immediatamente, le condizioni e la durata di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e in genere non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Condizioni di conservazione.

Conservare e trasportare a una temperatura di 2–8 °C.

Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dalla luce, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 mg in un flaconcino; 1 flaconcino in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Via San Leonardo 96, 43122, Parma, Italia / Via San Leonardo 96 - 43122, Parma, Italy.

Titolo della richiesta.

Chiesi Pharmaceuticals GmbH.

Sede del richiedente.

Gonzagagasse 16/16, 1010 Vienna, Austria / Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austria.