Ламизил

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛАМИЗИЛ® (LAMISIL®)

Состав:

действующее вещество: тербинафин;

1 таблетка содержит тербинафина гидрохлорида 281,25 мг, что в пересчете на тербинафин соответствует 250 мг;

вспомогательные вещества: стеарат магния, диоксид кремния коллоидный безводный, гипромеллоза, натрия крахмалгликолят (тип А), целлюлоза микрокристаллическая.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с гладкой или слегка неровной поверхностью, с риской с одной стороны и надписью LAMISIL 250 (по кругу) — с другой стороны таблетки.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые препараты для применения в дерматологии. Противогрибковые препараты для системного применения. Тербинафин.

Код АТХ D01B A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тербинафин является аллиламином, обладающим широким спектром противогрибкового действия в отношении инфекций кожи, волос и ногтей, вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (например, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (например, Microsporum canis), Epidermophyton floccosum, а также дрожжевыми грибками рода Candida (например, Candida albicans) и Pityrosporum. В низких концентрациях тербинафин проявляет фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность в отношении дрожжевых грибов в зависимости от вида может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфически воздействует на ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Это приводит к дефициту эргостерола и накоплению сквалена внутри клетки, что вызывает гибель грибковой клетки. Данный фермент не относится к системе цитохрома Р450.

При внутреннем применении препарат накапливается в коже в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие.

Фармакокинетика.

После приема внутрь тербинафин хорошо всасывается (> 70 %); абсолютная биодоступность тербинафина, входящего в состав Ламизила®, таблеток, вследствие пресистемного метаболизма составляет около 50 %. При однократном пероральном приеме дозы 250 мг тербинафина средние значения пиковых концентраций в плазме крови составляют 1,30 мкг/мл через 1,5 часа после приема препарата. При постоянном приеме по сравнению с однократным приемом максимальная концентрация тербинафина была в среднем на 25 % выше, а плазменная AUC увеличивалась в 2,3 раза. На основании увеличения плазменной AUC можно рассчитать эффективный период полувыведения (~30 часов). Прием пищи оказывает умеренное влияние на биодоступность тербинафина (увеличение AUC менее чем на 20 %), однако это не требует коррекции дозы. Одновременный прием жирной пищи замедляет всасывание тербинафина и увеличивает биодоступность примерно на 20 %.

Тербинафин сильно связывается с белками плазмы крови (99 %). Объем распределения превышает 2000 л. Препарат быстро проникает через дерму и концентрируется в липофильном роговом слое.

Тербинафин накапливается в липофильном роговом слое. Тербинафин также выделяется в кожное сало и, таким образом, достигает высоких концентраций в волосяных фолликулах, волосах и коже, богатой сальным секретом. Доказано, что тербинафин распространяется в ногтевые пластинки в течение первых недель после начала терапии. Недостаточно данных о том, проникает ли тербинафин через плацентарный барьер. Менее чем 0,2 % принятой дозы экскретируется с грудным молоком. Тербинафин быстро и широко метаболизируется с участием, по крайней мере, семи изоферментов CYP, при этом существенный вклад вносят CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2C19. В результате биотрансформации тербинафина образуются метаболиты, не обладающие противогрибковой активностью, и преимущественно выводятся с мочой. Период полувыведения препарата составляет 17 часов. Доказательств накопления препарата в организме не выявлено.

Изменений фармакокинетики препарата в зависимости от возраста пациента не наблюдается, однако скорость выведения препарата может быть снижена у пациентов с нарушением функции почек или печени, что приводит к повышению уровней тербинафина в крови.

Исследования фармакокинетики однократных доз препарата у пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) или с уже существующими заболеваниями печени показали, что клиренс Ламизила® может быть снижен примерно на 50 %.

Клинические характеристики.

Показания.

Грибковые инфекции кожи и ногтей, вызванные Trichophyton (например, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum:

• Стригущий лишай (трихофития гладкой кожи, трихофития складок и дерматомикоз стоп), когда локализация поражения, выраженность или распространенность инфекции обуславливают целесообразность пероральной терапии.
• Онхомикоз.

Противопоказания.

Острые или хронические заболевания печени.

Повышенная чувствительность к тербинафину или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику тербинафина

В метаболизме тербинафина участвуют изоферменты цитохрома Р450 (CYP450). Клиренс тербинафина в плазме крови может повышаться под действием препаратов, индуцирующих эти ферменты, и может снижаться под действием препаратов, ингибирующих цитохром Р450. При необходимости одновременного применения таких препаратов дозировку Ламизила® следует соответствующим образом корректировать.

Ингибиторы ферментов

Циметидин снижал клиренс тербинафина на 30 % и повышал AUC на 34 %.

Флуконазол (ингибитор CYP3A4 и CYP2C9) увеличивал показатели Cmax и AUC тербинафина на 52 % и 69 % соответственно. Такое же увеличение показателей может наблюдаться при одновременном применении тербинафина с препаратами, подавляющими CYP2C9 и CYP3A4, такими как азольные противогрибковые средства, макролидные антибиотики или амиодарон.

Индукторы ферментов

Рифампицин (индуктор CYP3A4) увеличивал клиренс тербинафина на 100 %. Показатели AUC и Cmax снижались на 50 % и 45 % соответственно.

Влияние тербинафина на фармакокинетику других лекарственных средств

Cубстраты CYP2D6: исследования in vitro и in vivo показали, что тербинафин ингибирует CYP2D6. Эти результаты особенно важны для веществ, которые преимущественно метаболизируются с участием этого фермента, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон (см. раздел «Особенности применения»). К ним относятся, например, некоторые препараты следующих классов: трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая классы 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминоксидазы типа B.

Тербинафин снижал клиренс дезипрамина на 82 %, а AUC увеличивал в 5 раз.

У быстрых метаболизаторов CYP2D6 тербинафин увеличивал коэффициент метаболической взаимодействия декстрометорфана/декстрорфана в моче в среднем в 16–97 раз. Это свидетельствует о том, что тербинафин замедляет метаболизм субстратов CYP2D6 у быстрых метаболизаторов CYP2D6 («экстенсивных метаболизаторов»), то есть метаболизм у этих пациентов максимально приближается к метаболизму у медленных метаболизаторов («слабых метаболизаторов»).

Cубстраты других ферментов CYP450. Результаты исследований in vitro и с участием здоровых добровольцев показывают, что тербинафин имеет незначительный потенциал для ингибирования или усиления клиренса большинства препаратов, метаболизирующихся с участием других изоформ системы цитохрома Р450 (например, терфенадина, триазолама или пероральных контрацептивов).

Другие метаболические пути: тербинафин увеличивал клиренс циклоспорина на 15 % (снижение AUC на 13 %).

Возможность взаимодействия между тербинафином и обычно назначаемыми антикоагулянтами не изучалась. В исследовании с варфарином взаимодействий не наблюдалось.

Во время клинических исследований не выявлено соответствующего влияния на фармакокинетику ко-тримоксазола (триметоприма и сульфаметоксазола), дигоксина, флуконазола, феназона, теофиллина или зидовудина.

Особенности применения.

Ламизил® для перорального применения следует применять только в тех случаях, когда местное применение препарата невозможно.

Функция печени

Ламизил® в таблетках противопоказан пациентам с хроническим или острым заболеванием печени. Перед назначением Ламизила® в таблетках необходимо оценить все уже существующие заболевания печени. Как минимум следует определить уровни АЛТ и АСТ, чтобы получить исходные значения для сравнения с показателями, полученными во время лечения. У пациентов с уже существующими заболеваниями печени клиренс тербинафина может снижаться примерно на 50 %.

Гепатотоксичность может наблюдаться у пациентов как с предшествующими заболеваниями печени, так и без них, поэтому рекомендуется периодический мониторинг функции печени (через 4–6 недель лечения). Применение препарата Ламизил® в таблетках следует немедленно прекратить при повышении активности показателей функциональных печеночных проб. У пациентов, принимавших Ламизил® в таблетках, очень редко регистрировались случаи тяжелой печеночной недостаточности (некоторые из них имели летальный исход или требовали трансплантации печени). В большинстве случаев печеночной недостаточности пациенты имели тяжелые системные основные заболевания (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Пациентов, принимающих Ламизил®, следует предупредить о необходимости немедленно сообщить врачу о любых признаках или симптомах, указывающих на нарушение функции печени, таких как постоянная тошнота, потеря аппетита, желтуха, рвота, повышенная утомляемость, боли в правом верхнем квадранте живота, потемнение мочи или обесцвеченный стул. Пациенты с такими симптомами должны прекратить прием тербинафина внутрь, а функцию печени необходимо немедленно оценить.

Реакции гиперчувствительности/тяжелые кожные реакции

Очень редко сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций (например, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, сыпь с эозинофилией и системными симптомами [синдром DRESS]) у пациентов, получавших Ламизил® в таблетках. Как и кожные реакции и эозинофилия, синдром DRESS может затрагивать один или несколько органов, вызывая гепатит, интерстициальный нефрит, интерстициальную пневмонию, миокардит, перикардит. При появлении прогрессирующей сыпи на коже или других возможных симптомах гиперчувствительности лечение Ламизилом® в таблетках следует прекратить.

Красная волчанка/псориаз

Ламизил® следует применять с осторожностью пациентам с псориазом или кожной или системной красной волчанкой, поскольку в постмаркетинговый период поступали сообщения о случаях обострения этих заболеваний.

Гематологические эффекты

Очень редко сообщалось о патологических изменениях со стороны крови (нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения) у пациентов, получавших Ламизил® в таблетках. Необходимо оценить причину возникновения любого патологического изменения со стороны крови у пациентов и рассмотреть вопрос о возможной коррекции режима лечения, включая прекращение терапии препаратом Ламизил® в таблетках.

Функция почек

Применение Ламизила® в таблетках пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин или уровень креатинина в сыворотке крови более 300 мкмоль/л) должным образом не изучалось и поэтому не рекомендуется.

Взаимодействия

Исследования in vitro и in vivo показали, что тербинафин является ингибитором печеночного фермента CYP2D6. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, если они одновременно принимают препараты, которые преимущественно метаболизируются с участием фермента CYP2D6 (например, трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая классы 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминоксидазы типа B), особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или лактации.

Исследования репродуктивной токсичности на животных показали отсутствие риска для плода, однако контролируемые клинические исследования с участием беременных женщин не проводились. Клинический опыт применения Ламизила® у беременных женщин очень ограничен, поэтому Ламизил® не следует применять во время беременности, за исключением случаев явной необходимости.

Незначительное количество тербинафина проникает в грудное молоко, поэтому женщины, кормящие грудью, не должны получать лечение Ламизилом®.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Соответствующие исследования не проводились. Пациентам, у которых возникает головокружение и нарушение зрения как нежелательное действие при применении препарата (см. раздел «Побочные реакции»), следует избегать управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать, запивая водой, желательно в одно и то же время суток. Таблетки можно принимать независимо от приёма пищи.

Взрослым назначают по 1 таблетке 250 мг 1 раз в сутки.

Длительность лечения зависит от характера и тяжести течения заболевания. Необходимо следить за тем, чтобы лечение проводилось в течение надлежащего периода времени. Недостаточная продолжительность лечения и/или нерегулярный приём препарата может привести к рецидиву инфекции. Следует соблюдать правила личной гигиены для предотвращения повторного заражения (нижнее бельё, носки, обувь и т.д.).

Рекомендуемая продолжительность лечения:

• дерматомикоз стоп (межпальцевый, подошвенный/типа «сандалий») – 2–6 недель;
• трихофития гладкой кожи – 4 недели;
• трихофития паховой области – от 2 до 4 недель;
• кожный кандидоз – от 2 до 4 недель;
• трихофития волосистой части головы – 4 недели;
• онихомикоз, вызванный дерматофитами – 6–12 недель. Более продолжительное лечение может потребоваться пациентам с медленным ростом ногтей.

Инфекции ногтей: в большинстве случаев достаточно 6 недель лечения.

Инфекции большого пальца ноги: в большинстве случаев достаточно 12 недель лечения.

При грибковых инфекциях ногтей клинический эффект обычно наступает через несколько месяцев после микологического излечения. Это связано с отрастанием здорового ногтя.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции печени

Ламизил® в таблетках противопоказан пациентам с хроническим или острым заболеванием печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение Ламизила® в таблетках у пациентов с нарушением функции почек недостаточно изучено и поэтому не рекомендуется данной группе больных.

Пациенты пожилого возраста

Нет данных, свидетельствующих о необходимости применения у пациентов пожилого возраста доз препарата, отличающихся от доз для более молодых пациентов. При применении препарата у данной возрастной группы следует учитывать возможное нарушение функции печени или почек.

Процедура в случае пропуска приёма дозы

Если пациент забыл принять очередную дозу, следующую дозу следует принять как можно скорее, как только он вспомнит об этом. Однако, учитывая фармакокинетические свойства тербинафина, пропущенную дозу не следует принимать, если интервал между приёмом пропущенной дозы и приёмом следующей дозы составляет менее 4 часов.

Дети.

Данные по применению препарата у детей ограничены, поэтому его применение не рекомендуется данной возрастной категории пациентов.

Передозировка.

Известно о нескольких случаях передозировки (приём внутрь до 5 г препарата Ламизил®). При этом отмечались головная боль, тошнота, боль в эпигастральной области и головокружение. Рекомендуемое лечение при передозировке включает выведение препарата, в первую очередь с помощью активированного угля, а при необходимости — симптоматическую поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использована следующая классификация:

очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.

Несовместимость.

Неизвестно.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

1. Новартис Фарма Продакшн ГмбХ / Novartis Pharma Produktions GmbH (производство, контроль качества, упаковка, выпуск серии).
2. Лек Фармацевтикалс д.д., производственное подразделение Лендава / Lek Pharmaceuticals d.d.,
   PE Proizvodnja Lendava (контроль качества, первичная упаковка, вторичная упаковка, выпуск серии).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1. Офлингер Штрассе 44, 79664 Вер, Германия / Oeflinger Strasse 44, 79664 Wehr, Germany.
2. Тримлини 2D, Лендава, 9220, Словения / Trimlini 2D, Lendava, 9220, Slovenia.