Lamisil®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento LAMISIL® (LAMISIL®)

Composición:

Principio activo: terbinafina;

1 tableta contiene 281,25 mg de clorhidrato de terbinafina, que equivale a 250 mg de terbinafina;

Sustancias auxiliares: estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro, hipromelosa, glicolato sódico de almidón (tipo A), celulosa microcristalina.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales:

tabletas redondas, biconvexas, con bordes biselados, de color blanco a blanco con tono amarillento, con superficie lisa o ligeramente irregular, con una línea de división en un lado y la inscripción LAMISIL 250 (en círculo) en el otro lado de la tableta.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso en dermatología. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Terbinafina.

Código ATC D01B A02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

La terbinafina es un alilamina con amplio espectro de actividad antifúngica frente a infecciones de la piel, el cabello y las uñas causadas por dermatofitos tales como Trichophyton (por ejemplo, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (por ejemplo, Microsporum canis), Epidermophyton floccosum, así como levaduras del género Candida (por ejemplo, Candida albicans) y Pityrosporum. A bajas concentraciones, la terbinafina ejerce un efecto fungicida frente a dermatofitos, hongos filamentosos y algunos hongos dimórficos. La actividad frente a levaduras puede ser fungicida o fungistática, dependiendo de la especie.

La terbinafina actúa específicamente sobre una etapa temprana de la biosíntesis de esteroles en la célula fúngica. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición del enzima escualeno epoxidasa en la membrana celular del hongo. Esto conduce a una deficiencia de ergosterol y a la acumulación intracelular de escualeno, lo que provoca la muerte celular del hongo. Este enzima no forma parte del sistema del citocromo P450.

Cuando se administra por vía oral, el fármaco se acumula en la piel en concentraciones que garantizan su efecto fungicida.

Farmacocinética

Después de la administración oral, la terbinafina se absorbe bien (> 70 %); la biodisponibilidad absoluta de la terbinafina presente en Lamisil® comprimidos, debido al metabolismo presistémico, es aproximadamente del 50 %. Una dosis oral única de 250 mg de terbinafina produce una concentración máxima media en plasma de 1,30 µg/ml a las 1,5 horas tras la administración. Con la administración crónica, en comparación con la dosis única, la concentración máxima de terbinafina fue en promedio un 25 % más alta y el área bajo la curva (AUC) plasmática aumentó 2,3 veces. A partir del incremento del AUC plasmático, se puede calcular una semivida efectiva de eliminación (~30 horas). La ingestión de alimentos tiene un efecto moderado sobre la biodisponibilidad de la terbinafina (aumento del AUC en menos del 20 %), aunque esto no requiere ajuste posológico. La administración simultánea con alimentos ricos en grasa ralentiza la absorción de la terbinafina y aumenta su biodisponibilidad en aproximadamente un 20 %.

La terbinafina se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (99 %). El volumen de distribución supera los 2000 litros. Difunde rápidamente a través de la dermis y se concentra en la capa córnea lipofílica.

La terbinafina se acumula en la capa córnea lipofílica. También se excreta en el sebo cutáneo, alcanzando así concentraciones elevadas en los folículos pilosos, el cabello y la piel rica en sebo. Asimismo, se ha demostrado que la terbinafina se distribuye en las placas ungueales durante las primeras semanas tras el inicio del tratamiento. No existen datos suficientes sobre si la terbinafina atraviesa la barrera placentaria. Menos del 0,2 % de la dosis administrada se excreta en la leche materna. La terbinafina se metaboliza rápida y extensamente mediante al menos siete isoformas del CYP, con una contribución significativa de CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 y CYP2C19. Como resultado de la biotransformación, se forman metabolitos sin actividad antifúngica, que se eliminan principalmente por orina. El período de semivida de eliminación del fármaco es de 17 horas. No hay evidencia de acumulación del fármaco en el organismo.

No se han observado cambios significativos en la farmacocinética del fármaco en función de la edad del paciente, aunque la velocidad de eliminación puede estar reducida en pacientes con alteraciones de la función renal o hepática, lo que conlleva un aumento de los niveles plasmáticos de terbinafina.

Estudios de farmacocinética con dosis únicas en pacientes con alteraciones de la función renal (clearance de creatinina < 50 ml/min) o enfermedades hepáticas preexistentes han demostrado que el clearance de Lamisil® puede reducirse aproximadamente en un 50 %.

Características clínicas.

Indicaciones.

Infecciones fúngicas de la piel y las uñas causadas por Trichophyton (por ejemplo, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis y Epidermophyton floccosum:

• Tiña (tiña de la piel lisa, tiña inguinal y tiña de los pies), cuando la localización, gravedad o extensión de la infección justifican el uso de terapia oral.
• Onicomicosis.

Contraindicaciones.

Enfermedades hepáticas agudas o crónicas.

Hipersensibilidad al terbinafina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de la terbinafina

El metabolismo de la terbinafina involucra isoenzimas del citocromo P450 (CYP450). La depuración plasmática de la terbinafina puede aumentar con medicamentos que inducen estas enzimas y puede disminuir con medicamentos que inhiben el citocromo P450. Si es necesario un tratamiento concomitante con estos medicamentos, la dosis de Lamisil® debe ajustarse adecuadamente.

Inhibidores enzimáticos

La cimetidina redujo la depuración de la terbinafina en un 30 % y aumentó el AUC en un 34 %.

El fluconazol (inhibidor de CYP3A4 y CYP2C9) aumentó los valores de Cmax y AUC de la terbinafina en un 52 % y un 69 %, respectivamente. Un aumento similar de estos parámetros puede esperarse con la administración concomitante de terbinafina y medicamentos que inhiben CYP2C9 y CYP3A4, como los fungicidas azólicos, antibióticos macrólidos o amiodarona.

Inductores enzimáticos

La rifampicina (inductor de CYP3A4) aumentó la depuración de la terbinafina en un 100 %. Los valores de AUC y Cmax disminuyeron en un 50 % y un 45 %, respectivamente.

Efecto de la terbinafina sobre la farmacocinética de otros medicamentos

Sustratos de CYP2D6: estudios in vitro e in vivo han demostrado que la terbinafina inhibe CYP2D6. Estos resultados son especialmente relevantes para sustancias que se metabolizan principalmente mediante esta enzima, particularmente si tienen un estrecho margen terapéutico (ver sección «Precauciones de uso»). Esto incluye, por ejemplo, ciertos medicamentos de las siguientes clases: antidepresivos tricíclicos, betabloqueantes, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antiarrítmicos (incluyendo clases 1A, 1B y 1C) o inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B.

La terbinafina redujo la depuración de la desipramina en un 82 % y aumentó el AUC cinco veces.

En metabolizadores rápidos de CYP2D6, la terbinafina aumentó el coeficiente de interacción metabólica entre la dextrometorfano y el dextrorfano en la orina en promedio entre 16 y 97 veces. Esto indica que la terbinafina ralentiza el metabolismo de los sustratos de CYP2D6 en metabolizadores rápidos («metabolizadores extensivos»), es decir, el metabolismo en estos pacientes se asemeja al de los metabolizadores lentos («metabolizadores pobres»).

Sustratos de otras enzimas CYP450. Los resultados de estudios in vitro y con voluntarios sanos muestran que la terbinafina tiene un potencial mínimo para inhibir o aumentar la depuración de la mayoría de los medicamentos que se metabolizan mediante otras isoformas del sistema del citocromo P450 (por ejemplo, terfenadina, triazolam o anticonceptivos orales).

Otros vías metabólicas: la terbinafina aumentó la depuración de la ciclosporina en un 15 % (disminución del AUC en un 13 %).

No se ha estudiado la posibilidad de interacción entre la terbinafina y anticoagulantes comúnmente prescritos. En un estudio con warfarina no se observaron interacciones.

Durante estudios clínicos no se detectó ningún efecto significativo sobre la farmacocinética del co-trimoxazol (trimetoprima y sulfametoxazol), digoxina, fluconazol, fenazona, teofilina o zidovudina.

Características de uso.

Lamisil® para uso oral debe administrarse únicamente cuando no sea posible la aplicación local del medicamento.

Función hepática

Lamisil® en tabletas está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática crónica o aguda. Antes de prescribir Lamisil® en tabletas, debe evaluarse cualquier enfermedad hepática preexistente. Como mínimo, se deben determinar los niveles de ALT y AST para obtener valores basales que permitan compararlos con los obtenidos durante el tratamiento. En pacientes con enfermedad hepática preexistente, el aclaramiento de terbinafina puede reducirse aproximadamente en un 50 %.

La hepatotoxicidad puede observarse tanto en pacientes con enfermedad hepática previa como en aquellos sin ella; por ello, se recomienda la monitorización periódica de la función hepática (a las 4-6 semanas de tratamiento). El uso de Lamisil® en tabletas debe interrumpirse inmediatamente si se elevan los valores de las pruebas funcionales hepáticas. En pacientes que han tomado Lamisil® en tabletas, se han notificado muy raramente casos de insuficiencia hepática grave (algunos con desenlace letal o que requirieron trasplante hepático). En la mayoría de los casos de insuficiencia hepática, los pacientes tenían enfermedades sistémicas subyacentes graves (ver secciones «Contraindicaciones» y «Reacciones adversas»).

A los pacientes que toman Lamisil® se les debe advertir que informen inmediatamente a su médico ante cualquier signo o síntoma que sugiera alteración de la función hepática, tales como náuseas persistentes, pérdida del apetito, ictericia, vómitos, fatiga excesiva, dolor en la parte superior derecha del abdomen, orina oscura o heces decoloradas. Los pacientes con estos síntomas deben suspender inmediatamente el uso oral de terbinafina y debe evaluarse urgentemente su función hepática.

Reacciones de hipersensibilidad/Reacciones cutáneas graves

Muy raramente se han notificado reacciones cutáneas graves (por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, erupción con eosinofilia y síntomas sistémicos [síndrome DRESS]) en pacientes que recibieron Lamisil® en tabletas. Al igual que las reacciones cutáneas y la eosinofilia, el síndrome DRESS puede afectar uno o más órganos, provocando hepatitis, nefritis intersticial, neumonitis intersticial, miocarditis o pericarditis. Si aparecen erupciones cutáneas progresivas u otros síntomas posibles de hipersensibilidad, el tratamiento con Lamisil® en tabletas debe interrumpirse.

Lupus eritematoso/Psoriasis

Lamisil® debe administrarse con precaución en pacientes con psoriasis o lupus eritematoso cutáneo o sistémico, ya que durante el período poscomercialización se han recibido informes de casos de empeoramiento de estas enfermedades.

Efectos hematológicos

Muy raramente se han notificado alteraciones patológicas en la sangre (neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia, pancitopenia) en pacientes que recibieron Lamisil® en tabletas. Se debe evaluar la causa de cualquier alteración patológica en la sangre y considerar la posibilidad de modificar el régimen de tratamiento, incluyendo la interrupción del tratamiento con Lamisil® en tabletas.

Función renal

No se ha estudiado adecuadamente el uso de Lamisil® en tabletas en pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min o niveles séricos de creatinina superiores a 300 µmol/l), por lo que no se recomienda su uso.

Interacciones

Estudios in vitro e in vivo han demostrado que la terbinafina es un inhibidor de la enzima hepática CYP2D6. Se debe controlar cuidadosamente el estado de los pacientes que toman simultáneamente medicamentos metabolizados principalmente por la enzima CYP2D6 (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos, betabloqueadores, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, fármacos antiarrítmicos (incluyendo las clases IA, IB y IC) o inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B), especialmente si estos medicamentos tienen un estrecho margen terapéutico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Los estudios de toxicidad reproductiva en animales no han mostrado riesgo para el feto, sin embargo, no se han realizado estudios clínicos controlados en mujeres embarazadas. La experiencia clínica con Lamisil® en mujeres embarazadas es muy limitada; por lo tanto, Lamisil® no debe usarse durante el embarazo, salvo en casos de necesidad clara.

Una pequeña cantidad de terbinafina atraviesa la leche materna; por ello, las mujeres que amamantan no deben recibir tratamiento con Lamisil®.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios específicos al respecto. Los pacientes que experimenten mareo o alteraciones visuales como efectos adversos del medicamento (ver sección «Reacciones adversas») deben evitar conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado para administración oral. Las tabletas deben tragarse con agua, preferiblemente a la misma hora todos los días. Las tabletas pueden tomarse independientemente de las comidas.

La dosis recomendada en adultos es de 1 tableta de 250 mg una vez al día.

La duración del tratamiento depende de la naturaleza y gravedad de la enfermedad. Es importante asegurarse de que el tratamiento se realice durante el período adecuado. Una duración inadecuada del tratamiento y/o la administración irregular del medicamento pueden provocar una recaída de la infección. Se deben seguir las normas de higiene personal para prevenir la reinfección (ropa interior, calcetines, calzado, etc.).

Duración recomendada del tratamiento:

• Dermatofitosis del pie (interdigital, plantar o tipo "mocasín"): 2−6 semanas;
• Tiña de la piel lisa: 4 semanas;
• Tiña de la ingle: de 2 a 4 semanas;
• Candidiasis cutánea: de 2 a 4 semanas;
• Tiña del cuero cabelludo: 4 semanas;
• Onicomicosis causada por dermatofitos: 6−12 semanas. Puede requerirse un tratamiento más prolongado en pacientes con crecimiento lento de las uñas.

Infecciones de las uñas: en la mayoría de los casos, son suficientes 6 semanas de tratamiento.

Infecciones del dedo gordo del pie: en la mayoría de los casos, son suficientes 12 semanas de tratamiento.

En las infecciones fúngicas de las uñas, el efecto clínico suele observarse varios meses después de finalizar el tratamiento micológico, debido al crecimiento de la uña sana.

Poblaciones especiales

Pacientes con alteración de la función hepática

Lamisil® en tabletas está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática crónica o aguda.

Pacientes con alteración de la función renal

No se ha estudiado adecuadamente el uso de Lamisil® en tabletas en pacientes con alteración de la función renal, por lo tanto, no se recomienda su uso en este grupo de pacientes.

Pacientes de edad avanzada

No existen evidencias que indiquen que los pacientes de edad avanzada requieran dosis diferentes a las de los pacientes más jóvenes. En este grupo de edad, al utilizar el medicamento debe considerarse la posibilidad de alteración de la función hepática o renal.

Procedimiento en caso de olvido de una dosis

Si el paciente olvida tomar una dosis, debe tomarla tan pronto como se acuerde. Sin embargo, teniendo en cuenta las propiedades farmacocinéticas de la terbinafina, no debe tomarse la dosis olvidada si el intervalo entre la dosis olvidada y la siguiente dosis programada es inferior a 4 horas.

Niños

Los datos sobre el uso del medicamento en niños son limitados, por lo tanto, su uso no se recomienda en esta población.

Sobredosis.

Se han descrito varios casos de sobredosis (ingesta oral de hasta 5 g del medicamento Lamisil®). En tales casos se han observado cefalea, náuseas, dolor epigástrico y mareo. El tratamiento recomendado en caso de sobredosis incluye la eliminación del medicamento, principalmente mediante carbón activado, y si es necesario, el empleo de terapia sintomática de soporte.

Reacciones adversas.

Para la evaluación de la frecuencia de aparición de diversas reacciones adversas se ha utilizado la siguiente clasificación:

muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede establecerse a partir de los datos disponibles).

Plazo de caducidad.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.

Incompatibilidades.

Desconocidas.

Envase. 14 comprimidos por blíster, 1 blíster por caja de cartón de embalaje.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

1. Novartis Pharma Produktions GmbH / Novartis Pharma Production GmbH (producción, control de calidad, envasado, liberación del lote).
2. Lek Pharmaceuticals d.d., unidad de producción Lendava / Lek Pharmaceuticals d.d.,
   PE Proizvodnja Lendava (control de calidad, envasado primario, envasado secundario, liberación del lote).

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1. Oeflinger Strasse 44, 79664 Wehr, Alemania / Oeflinger Strasse 44, 79664 Wehr, Germany.
2. Trimlini 2D, Lendava, 9220, Eslovenia / Trimlini 2D, Lendava, 9220, Slovenia.