Lamisil®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LAMISIL® (LAMISIL®)

Composizione:

sostanza attiva: terbinafina;

1 compressa contiene 281,25 mg di terbinafina cloridrato, corrispondente a 250 mg di terbinafina;

sostanze ausiliarie: stearato di magnesio, biossido di silicio colloidale anidro, ipromellosa, sodio carbossimetilamido di amido (tipo A), cellulosa microcristallina.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse rotonde, biconvesse, con bordi smussati, di colore da bianco a bianco con sfumature gialle, con superficie liscia o leggermente irregolare, con una linea di rottura su un lato e la scritta LAMISIL 250 (disposta in cerchio) sull'altro lato della compressa.

Gruppo farmacoterapeutico. Antifungini per uso dermatologico. Antifungini per uso sistemico. Terbinafina.

Codice ATC D01B A02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Terbinafina è un alilammina con ampio spettro di attività antimicotica nei confronti delle infezioni della cute, dei capelli e delle unghie causate da dermatofiti come Trichophyton (ad esempio T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (ad esempio Microsporum canis), Epidermophyton floccosum, nonché da lieviti del genere Candida (ad esempio Candida albicans) e Pityrosporum. A basse concentrazioni, la terbinafina esercita un'azione fungicida nei confronti dei dermatofiti, dei funghi muffiformi e di alcuni funghi dimorfi. L'attività nei confronti dei lieviti può essere fungicida o fungistatica a seconda del ceppo.

La terbinafina agisce in modo specifico su uno stadio precoce della biosintesi degli steroli nella cellula fungina. Il suo meccanismo d'azione consiste nell'inibizione dell'enzima squalepoxido sintetasi presente nella membrana cellulare del fungo. Questo porta a una carenza di ergosterolo e all'accumulo intracellulare di squalene, determinando la morte della cellula fungina. Tale enzima non appartiene al sistema del citocromo P450.

Quando assunta per via orale, la terbinafina si accumula nella cute a concentrazioni sufficienti a garantire un'azione fungicida.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale, la terbinafina viene ben assorbita (> 70%); la biodisponibilità assoluta della terbinafina contenuta in Lamisil®, compresse, a seguito del metabolismo presistemico, è di circa il 50%. Una dose orale singola di 250 mg di terbinafina ha mostrato una concentrazione plasmatica massima media di 1,30 µg/ml dopo 1,5 ore dall'assunzione. Con l'assunzione cronica rispetto a quella singola, la concentrazione massima di terbinafina è risultata mediamente del 25% più elevata e l'AUC plasmatica è aumentata di 2,3 volte. Sulla base dell'aumento dell'AUC plasmatica, si può calcolare un'emivita effettiva di circa 30 ore. L'assunzione di cibo ha un effetto moderato sulla biodisponibilità della terbinafina (incremento dell'AUC inferiore al 20%), tuttavia ciò non richiede alcuna correzione della dose. L'assunzione contemporanea di cibo ricco di grassi rallenta l'assorbimento della terbinafina e aumenta la biodisponibilità di circa il 20%.

La terbinafina si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99%). Il volume di distribuzione supera i 2000 litri. La sostanza si diffonde rapidamente attraverso la cute e si concentra nello strato corneo lipofilico.

La terbinafina si accumula nello strato corneo lipofilico. Viene inoltre escreta nel sebo cutaneo, raggiungendo così alte concentrazioni nei follicoli piliferi, nei capelli e nella cute ricca di sebo. È stato dimostrato che la terbinafina si distribuisce nelle lamine ungueali già nelle prime settimane di terapia. Non vi sono dati sufficienti riguardo al passaggio della terbinafina attraverso la barriera placentare. Meno dello 0,2% della dose assunta viene escreto nel latte materno. La terbinafina viene rapidamente ed estesamente metabolizzata mediante almeno sette isoforme del CYP, con un contributo significativo di CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 e CYP2C19. I metaboliti derivanti dalla biotrasformazione della terbinafina non possiedono attività antimicotica e vengono eliminati principalmente attraverso le urine. L'emivita del farmaco è di 17 ore. Non vi sono evidenze di accumulo sistemico del farmaco.

Non si osservano variazioni significative della farmacocinetica in relazione all'età del paziente, ma la velocità di eliminazione del farmaco può risultare ridotta nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica, determinando un aumento dei livelli ematici di terbinafina.

Studi di farmacocinetica con dosi singole condotti su pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 50 ml/min) o con patologie epatiche preesistenti hanno mostrato che il clearance di Lamisil® può essere ridotto di circa il 50%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni fungine della pelle e delle unghie causate da Trichophyton (ad esempio T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis ed Epidermophyton floccosum:

• Tigna (tinea corporis, tinea cruris e tinea pedis), quando l’estensione, la gravità o la localizzazione delle lesioni giustificano un trattamento orale.
• Onicomicosi.

Controindicazioni.

Malattie epatiche acute o croniche.

Ipersensibilità al terbinafina o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica della terbinafina

Il metabolismo della terbinafina coinvolge gli isoenzimi del citocromo P450 (CYP450). La clearance plasmatica della terbinafina può essere aumentata da farmaci che inducono questi enzimi e ridotta da farmaci che inibiscono il citocromo P450. In caso di terapia concomitante con tali medicinali, la posologia di Lamisil® deve essere adeguatamente modificata.

Inibitori degli enzimi

La cimetidina riduce la clearance della terbinafina del 30% e aumenta l’AUC del 34%.

Il fluconazolo (inibitore del CYP3A4 e del CYP2C9) aumenta i valori di Cmax e AUC della terbinafina rispettivamente del 52% e del 69%. Un analogo aumento dei parametri può verificarsi con l’uso concomitante di farmaci che inibiscono il CYP2C9 e il CYP3A4, come gli antimicotici azolici, gli antibiotici macrolidi o l’amiodarone.

Induttori degli enzimi

La rifampicina (induttore del CYP3A4) aumenta la clearance della terbinafina del 100%. I valori di AUC e Cmax si riducono rispettivamente del 50% e del 45%.

Effetto della terbinafina sulla farmacocinetica di altri medicinali

Substrati del CYP2D6: studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la terbinafina inibisce il CYP2D6. Tali risultati riguardano soprattutto le sostanze metabolizzate principalmente tramite questo enzima, specialmente se hanno un ristretto intervallo terapeutico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Ciò riguarda, ad esempio, alcuni farmaci appartenenti alle seguenti classi: antidepressivi triciclici, beta-bloccanti, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, farmaci antiaritmici (inclusi i classi IA, IB e IC) o inibitori della monoaminoossidasi di tipo B.

La terbinafina riduce la clearance della desipramina dell’82% e aumenta l’AUC di cinque volte.

Nei metabolizzatori rapidi del CYP2D6, la terbinafina aumenta il coefficiente di interazione metabolica destrometorfano/dextrorfano nelle urine mediamente da 16 a 97 volte. Ciò indica che la terbinafina rallenta il metabolismo dei substrati del CYP2D6 nei metabolizzatori rapidi («estensivi metabolizzatori»), ovvero il metabolismo in questi pazienti diventa simile a quello dei metabolizzatori lenti («poveri metabolizzatori»).

Substrati di altri enzimi CYP450. I risultati degli studi in vitro e condotti su volontari sani indicano che la terbinafina ha un potenziale trascurabile di inibizione o induzione del metabolismo della maggior parte dei farmaci metabolizzati da altre isoforme del sistema del citocromo P450 (ad esempio terfenadina, triazolam o contraccettivi orali).

Altri percorsi metabolici: la terbinafina aumenta la clearance della ciclosporina del 15% (riduzione dell’AUC del 13%).

L’eventuale interazione tra terbinafina e anticoagulanti comunemente prescritti non è stata studiata. In uno studio con warfarin non sono state osservate interazioni.

Negli studi clinici non è stato osservato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di co-trimossazolo (trimetoprim e sulfametossazolo), digossina, fluconazolo, fenazone, teofillina o zidovudina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Lamisil® per uso orale deve essere utilizzato solo quando l'applicazione locale del farmaco non è possibile.

Funzione epatica

Lamisil® in compresse è controindicato nei pazienti con malattia epatica cronica o acuta. Prima di prescrivere Lamisil® in compresse, è necessario valutare attentamente eventuali patologie epatiche preesistenti. È opportuno determinare almeno i livelli di ALT e AST per ottenere valori di riferimento da confrontare con quelli ottenuti durante il trattamento. Nei pazienti con patologie epatiche preesistenti, il clearance di terbinafina può ridursi di circa il 50%.

La epatotossicità può verificarsi sia in pazienti con pregressa malattia epatica sia in quelli senza di essa; pertanto si raccomanda un monitoraggio periodico della funzionalità epatica (dopo 4-6 settimane di trattamento). L'uso di Lamisil® in compresse deve essere immediatamente interrotto in caso di aumento dell'attività degli esami epatici funzionali. In pazienti che hanno assunto Lamisil® in compresse, sono stati riportati molto raramente casi di grave insufficienza epatica (alcuni dei quali con esito fatale o che hanno richiesto trapianto epatico). Nella maggior parte dei casi di insufficienza epatica, i pazienti avevano gravi malattie sistemiche di base (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

I pazienti che assumono Lamisil® devono essere avvertiti di informare immediatamente il medico in caso di comparsa di segni o sintomi indicativi di alterazione della funzionalità epatica, come nausea persistente, perdita di appetito, ittero, vomito, aumento della stanchezza, dolore nell'area superiore destra dell'addome, urine scure o feci decolorate. I pazienti con tali sintomi devono interrompere immediatamente l'assunzione orale di terbinafina e la funzionalità epatica deve essere immediatamente valutata.

Reazioni di ipersensibilità/reazioni cutanee gravi

Molto raramente sono state segnalate reazioni cutanee gravi (ad esempio sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzioni con eosinofilia e sintomi sistemici [sindrome DRESS]) in pazienti che assumevano Lamisil® in compresse. Come le reazioni cutanee e l'eosinofilia, la sindrome DRESS può coinvolgere uno o più organi, causando epatite, nefrite interstiziale, polmonite interstiziale, miocardite, pericardite. In caso di comparsa di eruzioni cutanee progressive o di altri possibili sintomi di ipersensibilità, il trattamento con Lamisil® in compresse deve essere interrotto.

Lupus eritematoso/psoriasi

Lamisil® deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con psoriasi o lupus eritematoso cutaneo o sistemico, poiché nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di peggioramento di queste patologie.

Effetti ematologici

Molto raramente sono state segnalate alterazioni ematiche patologiche (neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, pancitopenia) in pazienti che assumevano Lamisil® in compresse. È necessario valutare la causa di qualsiasi alterazione ematica nel paziente e considerare la possibilità di modificare il regime terapeutico, inclusa l'interruzione del trattamento con Lamisil® in compresse.

Funzione renale

L'uso di Lamisil® in compresse nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min o livello ematico di creatinina superiore a 300 µmol/l) non è stato adeguatamente studiato e pertanto non è raccomandato.

Interazioni

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la terbinafina è un inibitore del CYP2D6 epatico. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente farmaci metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (ad esempio antidepressivi triciclici, beta-bloccanti, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, farmaci antiaritmici (inclusi i classi IA, IB e IC) o inibitori della monoaminoossidasi di tipo B), specialmente se questi farmaci hanno un ampio indice terapeutico (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Studi sulla tossicità riproduttiva negli animali non hanno evidenziato rischi per il feto, tuttavia non sono stati condotti studi clinici controllati su donne in gravidanza. L'esperienza clinica con l'uso di Lamisil® in gravidanza è molto limitata; pertanto Lamisil® non deve essere utilizzato durante la gravidanza, eccetto nei casi di effettiva necessità.

Una piccola quantità di terbinafina passa nel latte materno; pertanto le donne che allattano non devono assumere Lamisil®.

Capacità di influenzare l'attenzione e la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati effettuati studi specifici. I pazienti che manifestano capogiri o disturbi visivi come effetti indesiderati del farmaco (vedere la sezione «Effetti indesiderati») devono evitare di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale è destinato per somministrazione orale. Le compresse devono essere inghiottite con acqua, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Negli adulti la dose raccomandata è di 1 compressa da 250 mg una volta al giorno.

La durata del trattamento dipende dalla natura e dalla gravità dell'infezione. È importante garantire che il trattamento venga effettuato per il periodo di tempo appropriato. Una durata inadeguata del trattamento e/o un uso irregolare del medicinale possono portare a una recidiva dell'infezione. È necessario seguire le norme di igiene personale per prevenire la reinfezione (ad esempio, da biancheria intima, calzini, scarpe, ecc.).

Durata raccomandata del trattamento:

• Dermatofitosi dei piedi (interdigitale, plantare o tipo "mocassino") – 2−6 settimane;
• Tigna della cute liscia – 4 settimane;
• Tigna dell'inguine – da 2 a 4 settimane;
• Candidosi cutanea – da 2 a 4 settimane;
• Tigna del cuoio capelluto – 4 settimane;
• Onicomicosi causata da dermatofiti – 6−12 settimane. Un trattamento più lungo può essere necessario nei pazienti con crescita lenta delle unghie.

Infezioni delle unghie: nella maggior parte dei casi, 6 settimane di trattamento sono sufficienti.

Infezioni dell'alluce: nella maggior parte dei casi, 12 settimane di trattamento sono sufficienti.

Nelle infezioni fungine delle unghie, l'effetto clinico si manifesta generalmente dopo alcuni mesi dal termine del trattamento micologico, a causa della ricrescita dell'unghia sana.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione epatica

Lamisil® in compresse è controindicato nei pazienti con malattia epatica cronica o acuta.

Pazienti con compromissione renale

L'uso di Lamisil® in compresse nei pazienti con compromissione renale non è stato adeguatamente studiato e pertanto non è raccomandato per questo gruppo di pazienti.

Pazienti anziani

Non vi sono evidenze che i pazienti anziani richiedano dosi diverse rispetto ai pazienti più giovani. In questa fascia di età, si deve tenere in considerazione la possibile compromissione della funzionalità epatica o renale.

Procedura in caso di dimenticanza della dose

Se il paziente dimentica di assumere una dose, deve prenderla appena se ne ricorda. Tuttavia, considerate le proprietà farmacocinetiche della terbinafina, la dose dimenticata non deve essere assunta se l'intervallo tra l'assunzione della dose dimenticata e quella della dose successiva è inferiore a 4 ore.

Pediatria.

I dati sull'uso del medicinale nei bambini sono limitati; pertanto, il suo uso non è raccomandato in questa fascia di età.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio (fino a 5 g di Lamisil® assunti per via orale). In tali casi sono stati osservati mal di testa, nausea, dolore epigastrico e vertigini. Il trattamento raccomandato in caso di sovradosaggio prevede l'eliminazione del medicinale, principalmente mediante somministrazione di carbone attivo, e, se necessario, terapia sintomatica di supporto.

Effetti indesiderati

Per la valutazione della frequenza di insorgenza di vari effetti indesiderati è stata utilizzata la seguente classificazione:

molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Termine di scadenza.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Incompatibilità.

Sconosciuta.

Confezione. 14 compresse in un blister, 1 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

1. Novartis Pharma Produktions GmbH (produzione, controllo qualità, confezionamento, rilascio del lotto).
2. Lek Pharmaceuticals d.d., unità produttiva Lendava / Lek Pharmaceuticals d.d.,
   PE Proizvodnja Lendava (controllo qualità, confezionamento primario, confezionamento secondario, rilascio del lotto).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

1. Oeflinger Strasse 44, 79664 Wehr, Germania / Oeflinger Strasse 44, 79664 Wehr, Germany.
2. Trimlini 2D, Lendava, 9220, Slovenia / Trimlini 2D, Lendava, 9220, Slovenia.