Lamisil®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LECZNICZEGO ŚRODKU Lamisil® (Lamisil®)

Skład:

substancja czynna: terbinafina;

1 tabletka zawiera 281,25 mg chlorowodorku terbinafiny, co odpowiada 250 mg terbinafiny;

substancje pomocnicze: stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, hydroksypropyloceluloza, skrobioglikolan sodu (typ A), celuloza mikrokryształowa.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki o kształcie okrągłym, dwuwypukłe, z zaokrąglonymi krawędziami, od białego do białego z żółtym odcieniem, z powierzchnią gładką lub lekko nierówną, z kreseczką po jednej stronie i napisem LAMISIL 250 (w kształcie okręgu) po drugiej stronie tabletu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżkowe stosowane w dermatologii. Leki przeciwdrożdżkowe do stosowania systemowego. Terbinafina.

Kod ATC D01B A02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Terbinafina jest allyloaminą o szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczymem w stosunku do infekcji skóry, włosów i paznokci wywołanych przez takie dermatofity jak Trichophyton (np. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (np. Microsporum canis), Epidermophyton floccosum, a także drożdżaki rodzaju Candida (np. Candida albicans) i Pityrosporum. W niskich stężeniach terbinafina wykazuje działanie grzybobójcze (fungicydne) wobec dermatofitów, grzybów pleśniowych i niektórych grzybów dwuglistkowych. W zależności od gatunku drożdżaków działanie może być grzybobójcze lub grzybostatyczne.

Terbinafina specyficznie wpływa na wczesny etap biosyntezy steroidów w komórce grzyba. Mechanizm działania terbinafiny polega na hamowaniu enzymu skwalenepoksydazy w błonie komórkowej grzyba. Powoduje to niedobór ergosterolu i gromadzenie się wewnątrzkomórkowego skwalenu, co prowadzi do śmierci komórki grzyba. Enzym ten nie należy do układu cytochromu P450.

Po podaniu doustnym lek gromadzi się w skórze w stężeniach zapewniających działanie grzybobójcze.

Farmakokinetyka.

Po przyjęciu doustnym terbinafina jest dobrze wchłaniana (> 70%); absolutna dostępność biozysnej terbinafiny zawartej w tabletkach Lamisil® wynosi około 50% na skutek presystemowego metabolizmu. Jednorazowa dawka doustna 250 mg terbinafiny wywołała średnie stężenie szczytowe w osoczu krwi wynoszące 1,30 µg/ml po 1,5 godziny od podania leku. Przy dawkowaniu ciągłym w porównaniu z dawkowaniem jednorazowym maksymalne stężenie terbinafiny było średnio o 25% wyższe, a AUC osoczowa wzrastała 2,3-krotnie. Na podstawie wzrostu AUC osoczowej można obliczyć efektywny okres półtrwania (~30 godzin). Spożycie pokarmu wywiera umiarkowany wpływ na dostępność biozysną terbinafiny (zwiększenie AUC o mniej niż 20%), jednak nie powoduje to konieczności korygowania dawki. Jednoczesne spożycie pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu opóźnia wchłanianie terbinafiny i zwiększa jej dostępność biozysną o około 20%.

Terbinafina silnie wiąże się z białkami osocza krwi (99%). Objętość rozprzędu przekracza 2000 l. Szybko dyfuunduje przez skórę i gromadzi się w lipofilnej warstwie rogowej.

Terbinafina gromadzi się w lipofilnej warstwie rogowej. Terbinafina wydzielana jest również w skórnym sebum i osiąga w ten sposób wysokie stężenia w mieszkach włosowych, włosach i skórze wzbogaconej sebum. Wykazano również, że terbinafina rozprzęduje się do płytek paznokciowych w ciągu pierwszych tygodni od rozpoczęcia terapii. Brak wystarczających danych na temat przenikania terbinafiny przez barierę łożyskową. Mniej niż 0,2% podanej dawki wydzielane jest z mlekiem matki. Terbinafina jest szybko i intensywnie metabolizowana przy udziale co najmniej siedmiu izoenzymów CYP, przy czym istotny udział mają CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 i CYP2C19. W wyniku biotransformacji terbinafiny powstają metabolity pozbawione aktywności przeciwgrzybiczej, które są wydalane głównie z moczem. Okres półtrwania leku wynosi 17 godzin. Nie stwierdzono dowodów na gromadzenie się leku w organizmie.

Nie zaobserwowano zmian farmakokinetyki leku w zależności od wieku pacjenta, jednak szybkość wydalenia leku może być obniżona u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby, co prowadzi do podwyższenia stężenia terbinafiny we krwi.

Badania farmakokinetyki pojedynczych dawek leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) lub z istniejącymi chorobami wątroby wykazały, że klirens Lamisilu® może być zmniejszony o około 50%.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Zakażenia grzybicze skóry i paznokci wywołane przez Trichophyton (np. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis oraz Epidermophyton floccosum:

• Łupież strzybieli (trichofitia gładkiej skóry, trichofitia pachwin oraz dermatofitia stóp), gdy lokalizacja, nasilenie lub rozległość zmian uzasadniają stosowanie terapii doustnej.
• Onychomicoza.

Przeciwwskazania.

Ostre lub przewlekłe choroby wątroby.

Nadwrażliwość na terbinafinę lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę terbinafiny

W metabolizmie terbinafiny udział biorą izoenzymy cytochromu P450 (CYP450). Klirens terbinafiny w osoczu może być zwiększony przez leki indukujące te enzymy oraz może być obniżony przez leki hamujące cytochrom P450. W razie konieczności leczenia współistniejących schorzeń przy użyciu takich leków dawkowanie Lamisilu® należy odpowiednio dostosować.

Inhibitory enzymów

Cymetydyna obniżyła klirens terbinafiny o 30% i zwiększyła AUC o 34%.

Flukenazol (inhibitor CYP3A4 i CYP2C9) zwiększył wartości Cmax i AUC terbinafiny odpowiednio o 52% i 69%. Takie samo zwiększenie wartości może występować przy jednoczesnym stosowaniu z terbinafiną leków hamujących CYP2C9 i CYP3A4, takich jak azolowe leki grzybobójcze, makrolidowe antybiotyki lub amiodaron.

Induktory enzymów

Ryfampycyna (induktor CYP3A4) zwiększyła klirens terbinafiny o 100%. Wartości AUC i Cmax obniżono odpowiednio o 50% i 45%.

Wpływ terbinafiny na farmakokinetykę innych leków

Substraty CYP2D6: badania in vitro i in vivo wykazały, że terbinafina hamuje CYP2D6. Takie wyniki dotyczą przede wszystkim substancji, które są głównie metabolizowane przy udziale tego enzymu, szczególnie jeśli mają wąski zakres terapeutyczny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Dotyczy to np. niektórych leków z następujących grup: trójcykliczne leki przeciwdziałające depresji, beta-blokery, selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny, leki przeciwarytmiczne (w tym klasy 1A, 1B i 1C) lub inhibitory monoaminooksydazy typu B.

Terbinafina zmniejszyła klirens dezypiraminy o 82%, a AUC zwiększyła pięciokrotnie.

U szybkich metabolizatorów CYP2D6 terbinafina zwiększała współczynnik interakcji metabolicznej dextrometorfanu/dextrofanu w moczu średnio od 16 do 97 razy. Wskazuje to, że terbinafina spowalnia metabolizm substratów CYP2D6 u szybkich metabolizatorów CYP2D6 (tzw. metabolizatorów ekstensywnych), czyli metabolizm u tych pacjentów odpowiada maksymalnie metabolizmowi u wolnych metabolizatorów (tzw. metabolizatorów słabych).

Substraty innych enzymów CYP450. Wyniki badań przeprowadzonych in vitro i u zdrowych ochotników wskazują, że terbinafina ma niewielki potencjał hamowania lub zwiększania klirensu większości leków metabolizowanych przez inne izoformy układu cytochromu P450 (np. terfenadyny, triazolamu lub doustnych środków antykoncepcyjnych).

Inne drogi metaboliczne: terbinafina zwiększyła klirens cyklosporyny o 15% (zmniejszenie AUC o 13%).

Możliwość interakcji między terbinafiną a zazwyczaj stosowanymi lekami przeciwzakrzepowymi nie była badana. W badaniu z udziałem warfaryny nie zaobserwowano żadnych interakcji.

W badaniach klinicznych nie stwierdzono odpowiedniego wpływu na farmakokinetykę ko-trimoksazolu (trimetoprimu i sulfametoksazolu), dychloksyny, flukenazolu, fenazonu, teofiliny ani zydowudyny.

Szczególne ostrzeżenia.

Lamisil® do stosowania doustnego należy stosować wyłącznie wtedy, gdy niemożliwe jest zastosowanie leku miejscowego.

Funkcja wątroby

Lamisil® w tabletach jest przeciwwskazany u pacjentów z przewlekłą lub ostrą chorobą wątroby. Przed przepisaniem Lamisilu® w tabletach należy ocenić wszystkie istniejące choroby wątroby. Należy co najmniej określić poziomy ALAT i ASPAT, aby uzyskać wartości wyjściowe do porównania z wartościami uzyskanymi podczas leczenia. U pacjentów z istniejącymi chorobami wątroby klirens terbinafiny może być obniżony o około 50%.

Może występować hepatotoksyczność u pacjentów z wcześniejszą chorobą wątroby i bez niej, dlatego zaleca się okresowe monitorowanie funkcji wątroby (po 4–6 tygodniach leczenia). Stosowanie leku Lamisil® w tabletach należy natychmiast przerwać w przypadku wzrostu aktywności wskaźników funkcjonalnych testów wątrobowych. U pacjentów przyjmujących Lamisil® w tabletach bardzo rzadko odnotowano przypadki ciężkiej niewydolności wątroby (niektóre z nich miały zakończenie śmiertelne lub wymagały przeszczepienia wątroby). W większości przypadków niewydolności wątroby pacjenci mieli ciężkie podstawowe choroby systemowe (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Działania niepożądane”).

Pacjentów przyjmujących Lamisil® należy poinformować, że należy natychmiast powiadomić lekarza o wszelkich objawach lub objawach wskazujących na zaburzenia funkcji wątroby, takich jak trwałe nudności, utrata apetytu, żółtaczka, wymioty, zwiększona zmęczalność, bóle w prawym górnym kwadrancie brzucha, ciemny kolor moczu lub odbarwione stolce. Pacjenci z takimi objawami powinni przerwać stosowanie terbinafiny doustnie, a funkcję wątroby pacjenta należy natychmiast oceniąć.

Reakcje nadwrażliwości / ciężkie reakcje skórne

Bardzo rzadko zgłaszano poważne reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, wysypka z eozynofilią i objawami systemowymi [zespoł DRESS]) u pacjentów przyjmujących Lamisil® w tabletach. Podobnie jak reakcje skórne i eozynofilia, zespół DRESS może obejmować jeden lub więcej narządów, powodując zapalenie wątroby, zapalenie śródmiąższowe nerek, zapalenie śródmiąższowe płuc, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia. W przypadku wystąpienia postępującej wysypki na skórze lub innych możliwych objawach nadwrażliwości należy przerwać leczenie Lamisilem® w tabletach.

Łupież / toczeń rumieniowaty

Lamisil® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łupieżem lub skórnym lub systemowym toczeniem rumieniowatym, ponieważ w okresie po wprowadzeniu na rynek zgłaszano przypadki nasilenia tych chorób.

Efekty hematologiczne

Bardzo rzadko zgłaszano patologiczne zmiany krwi (neutropenia, agranulocytoza, trombocytopenia, pancytopenia) u pacjentów przyjmujących Lamisil® w tabletach. Należy ocenić przyczynę wystąpienia jakichkolwiek patologicznych zmian krwi u pacjentów i rozważyć możliwość zmiany trybu leczenia, w tym przerwanie leczenia Lamisilem® w tabletach.

Funkcja nerek

Stosowanie Lamisilu® w tabletach u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 50 ml/min lub poziom kreatyniny w surowicy krwi większy niż 300 µmol/l) nie zostało odpowiednio zbadane i dlatego nie jest zalecane.

Interakcje

Badania in vitro i in vivo wykazały, że terbinafina jest inhibitorem wątrobowego enzymu CYP2D6. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów, jeśli jednocześnie stosują leki metabolizowane głównie przez enzym CYP2D6 (np. trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, blokery beta-adrenergiczne, selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, leki przeciwarytmiczne (w tym klasy 1A, 1B i 1C) lub inhibitory monoaminooksydazy typu B), szczególnie jeśli te leki mają wąski zakres terapeutyczny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Badania toksyczności rozrodczej na zwierzętach wykazały brak ryzyka dla płodu, jednak nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży. Doświadczenie kliniczne stosowania Lamisilu® u kobiet w ciąży jest bardzo ograniczone, dlatego Lamisil® nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków wyraźnej konieczności.

Niewielka ilość terbinafiny przenika do mleka matki, dlatego kobiety karmiące piersią nie powinny przyjmować leczenia Lamisilem®.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

Odpowiednich badań nie przeprowadzono. Pacjentom, u których występuje zawroty głowy i zaburzenia wzroku jako niepożądane działanie leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”), należy unikać kierowania pojazdami i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Preparat przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać, popijając wodą, najlepiej o tej samej porze dnia. Tabletki można przyjmować niezależnie od posiłków.

Dorosłym przepisuje się po 1 tabletce 250 mg 1 raz dziennie.

Czas trwania leczenia zależy od rodzaju i ciężkości przebiegu choroby. Należy zadbać o to, aby leczenie było prowadzone przez odpowiedni okres czasu. Nieodpowiednia długość leczenia i/lub nieregularne stosowanie leku może prowadzić do nawrotu infekcji. Należy przestrzegać zasad higieny osobistej w celu zapobiegania ponownemu zakażeniu (np. bielizny, skarpet, obuwia itp.).

Zalecany czas trwania leczenia:

• dermatofitoza stóp (międzypalcowa, podeszwowa typu „mokasynowa”) – 2–6 tygodni;
• tryhofitoza gładkiej skóry – 4 tygodnie;
• tryhofitoza pachwin – od 2 do 4 tygodni;
• grzybica skóry spowodowana Candida – od 2 do 4 tygodni;
• tryhofitoza owłosionej skóry głowy – 4 tygodnie;
• onichomicoza wywołana dermatofitami – 6–12 tygodni. Dłuższe leczenie może być konieczne u pacjentów o powolnym wzroście paznokci.

Zakażenia paznokci: w większości przypadków wystarcza 6 tygodni leczenia.

Zakażenia dużego palucha stopy: w większości przypadków wystarcza 12 tygodni leczenia.

W przypadku grzybiczych zakażeń paznokci efekt kliniczny pojawia się zazwyczaj kilka miesięcy po ustąpieniu objawów mikologicznych. Jest to związane z odrastaniem zdrowego paznokcia.

Grupy specjalne

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Lamisil® w tabletach jest przeciwwskazany u pacjentów z przewlekłą lub ostrą chorobą wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Stosowanie Lamisilu® w tabletach u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie zostało odpowiednio zbadane, dlatego nie jest ono zalecane tej grupie chorych.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie ma dowodów na to, że pacjenci w wieku podeszłym wymagają dawek leku innych niż pacjenci młodsi. W tej grupie wiekowej należy wziąć pod uwagę możliwość zaburzeń funkcji wątroby lub nerek.

Postępowanie w przypadku pominięcia dawki

Jeśli pacjent zapomni przyjąć kolejną dawkę, następną dawkę należy przyjąć jak najszybciej po przypomnieniu sobie o tym. Jednak biorąc pod uwagę właściwości farmakokinetyczne terbinafiny, pominiętej dawki nie należy przyjmować, jeśli odstęp czasu między momentem przyjęcia pominiętej dawki a momentem przyjęcia następnej dawki jest krótszy niż 4 godziny.

Dzieci.

Dane dotyczące stosowania leku u dzieci są ograniczone, dlatego jego stosowanie nie jest zalecane tej grupie wiekowej pacjentów.

Przedawkowanie.

Znane są pojedyncze przypadki przedawkowania (przyjęcie doustne do 5 g preparatu Lamisil®). Obserwowano wówczas ból głowy, nudności, ból nadbrzusza i zawroty głowy. Zalecane leczenie w przypadku przedawkowania obejmuje wydalanie leku, przede wszystkim za pomocą węgla aktywnego oraz, w razie potrzeby, leczenie objawowe wspomagające.

Niepożądane reakcje.

Do oceny częstości występowania różnych niepożądanych reakcji zastosowano następującą klasyfikację:

bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, ≤ 1/10); rzadko (≥ 1/1000, ≤ 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, ≤ 1/1000); niezwykle rzadko (≤ 1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Termin ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 ○C.

Niekompatybilność.

Nieznana.

Opakowanie. Po 14 tabletów w blistrze, po 1 blister w kartonowej opakowaniu.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

1. Novartis Pharma Produktions GmbH / Novartis Pharma Produktions GmbH (produkcja, kontrola jakości, pakowanie, wprowadzenie serii do obrotu) .
2. Lek Pharmaceuticals d.d., jednostka produkcyjna Lendava / Lek Pharmaceuticals d.d.,
   PE Proizvodnja Lendava (kontrola jakości, opakowanie pierwotne, opakowanie wtórne, wprowadzenie serii do obrotu) .

Siedziba producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

1. Oeflinger Strasse 44, 79664 Wehr, Niemcy / Oeflinger Strasse 44, 79664 Wehr, Germany.
2. Trimlini 2D, Lendava, 9220, Słowenia / Trimlini 2D, Lendava, 9220, Slovenia.