Ламивудин

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛАМИВУДИН (LAMIVUDINE)

Состав:

действующее вещество: ламивудин;

1 мл раствора содержит ламивудина 10 мг;

вспомогательные вещества: сахароза, пропиленгликоль, кислота лимонная безводная, натрия цитрат, метилпарагидроксибензоат (Е 218), пропилпарагидроксибензоат (Е 216), ароматизатор клубничный, ароматизатор банановый, кислота хлористоводородная разведенная, натрия гидроксид, вода очищенная.

Лекарственная форма. Раствор для приема внутрь.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость бесцветного или светло-желтого цвета с фруктовым запахом.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Ламивудин.

Код АТХ J05А F05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Основной механизм действия ламивудина — подавление обратной транскриптазы ВИЧ. Ламивудина трифосфат является селективным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro; он также активен в отношении штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Ламивудин в комбинации с зидовудином уменьшает количество ВИЧ-1 и увеличивает количество CD4-клеток, а также значительно снижает риск прогрессирования заболевания и смертности от него.

Доказан синергизм ламивудина и зидовудина в отношении подавления репликации ВИЧ в культуре клеток. Установлено, что при развитии резистентности к ламивудину у штаммов вируса, устойчивых к зидовудину, может восстанавливаться чувствительность к зидовудину. In vitro препарат проявляет слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и клетки костного мозга, что свидетельствует о его широком терапевтическом индексе.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его биодоступность при пероральном применении у взрослых составляет 80–85 %. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в среднем через 1 час и при применении в средней терапевтической дозе (4 мг/кг/сут в 2 приема с интервалом 12 часов) составляет 1–1,9 мкг/мл. Применение ламивудина во время еды удлиняет t_max и снижает C_max (до 47 %). Однако это не влияет на общий уровень абсорбированного ламивудина (рассчитанный по фармакокинетической кривой «концентрация-время»), поэтому препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Средний объём распределения составляет 1,3 л/кг, средний период полувыведения — 5–7 часов. Ламивудин имеет линейный фармакокинетический профиль в терапевтических дозах и низкое связывание с белками плазмы. Имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют о проникновении ламивудина в центральную нервную систему и цереброспинальную жидкость. Через 2–4 часа после перорального применения соотношение концентрации ламивудина в спинномозговой жидкости и плазме составляет 0,12. Клиническое значение этого явления неизвестно.

Метаболизм. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина мала в связи с низким уровнем (5–10 %) печеночного метаболизма и низким связыванием с белками плазмы крови.

Выведение. Средний системный клиренс ламивудина — приблизительно 0,32 л/кг в час, выводится он преимущественно почками (> 70 %) путем активной тубулярной секреции, незначительная часть (< 10 %) — путем печеночного метаболизма. Активный метаболит — внутриклеточный ламивудина трифосфат — имеет более длительный период полувыведения из клетки (от 16 до 19 часов) по сравнению с периодом полувыведения ламивудина (5–7 часов).

Элиминация ламивудина нарушается при снижении функции почек, независимо от того, является ли это следствием почечного заболевания или возрастным явлением. В таких случаях необходима коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина с другими препаратами низка из-за ограниченного метаболизма, незначительного связывания с белками крови и почти полного выведения ламивудина почками в неизменённом виде.

Фармакокинетика ламивудина у детей в целом схожа с таковой у взрослых, однако абсолютная биодоступность раствора для перорального применения (55–65 %) была ниже и более вариабельна у детей в возрасте до 12 лет. Системный клиренс у детей в возрасте до 12 лет был выше и снижался, достигая уровня, характерного для взрослых (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследования показали, что однократное применение рекомендованной суточной дозы ламивудина, как таблеток, так и раствора для перорального применения, обеспечивает такие же показатели AUC_0-24, как и двукратное применение — в среднем 7,1–13,7.

Клинические характеристики.

Показания.

Ламивудин в комбинации с другими антиретровирусными препаратами предназначен для лечения ВИЧ-инфекции.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к ламивудину или к другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вероятность метаболического взаимодействия низка, учитывая ограниченный метаболизм препарата и низкий уровень его связывания с белками плазмы крови, а также практически полное выведение его почками в неизменённом виде.

Ламивудин выводится преимущественно путём активной почечной секреции. Необходимо учитывать возможность взаимодействия с препаратами, основным путём выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспорта органических катионов, например с триметопримом. Другие препараты (например, ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся таким путём, поэтому они не взаимодействуют с ламивудином.

Препараты, выводящиеся преимущественно путём активного транспорта органических анионов или путём клубочковой фильтрации, имеют малую вероятность взаимодействия с ламивудином.

Зидовудин. При одновременном применении зидовудина и ламивудина наблюдается умеренное увеличение максимального уровня зидовудина (на 28 %), хотя в целом концентрация существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина (см. раздел «Фармакологические свойства», «Фармакокинетика»).

Альфа-интерферон. При одновременном применении с альфа-интерфероном ламивудин не вступает с ним в фармакокинетическое взаимодействие. Не наблюдалось клинически значимых побочных взаимодействий при одновременном применении ламивудина с иммунодепрессантами (например, циклоспорином А), хотя специальные исследования не проводились.

Триметоприм. Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) увеличивает концентрацию ламивудина в плазме крови приблизительно на 40 %. Однако если у пациента нет почечной недостаточности, коррекция дозы ламивудина не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Результаты одновременного применения ламивудина и высоких доз ко-тримоксазола для лечения пневмоний, вызванных Pneumocystis carinii, а также токсоплазмоза, не изучались.

Зальцитабин. Ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина, поэтому применение ламивудина в сочетании с зальцитабином не рекомендуется.

Эмтрицитабин. Ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина, поэтому одновременное применение ламивудина с эмтрицитабином не рекомендуется.

Кладрибин. Ламивудин in vitro способствует внутриклеточной пролиферации кладрибина, что создаёт потенциальный риск потери эффективности кладрибина при совместном клиническом применении. Некоторые клинические сообщения также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Поэтому совместное применение ламивудина с кладрибином не рекомендуется.

Особенности применения.

Ламивудин не рекомендуется применять в виде монотерапии.

Пациенты должны понимать, что лечение современными антиретровирусными препаратами, включая ламивудин, не снижает риска передачи ВИЧ-инфекции половым путём или через инфицированную кровь, поэтому они должны применять соответствующие профилактические меры.

У пациентов, получающих ламивудин или любой другой антиретровирусный препарат, существует риск развития оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции. Поэтому необходим тщательный врачебный контроль, проводимый специалистом, имеющим опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными инфекциями.

Почечная недостаточность: у пациентов с умеренной и тяжёлой степенью почечной недостаточности увеличивается концентрация ламивудина в плазме крови вследствие снижения клиренса, поэтому дозу для них следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тройная терапия аналогами нуклеозидов: сообщалось о высоком уровне вирусологической неэффективности и развитии резистентности на ранней стадии при одновременном назначении ламивудина с тенофовира дизопроксила фумаратом и абакавиром, а также с тенофовира дизопроксила фумаратом и диданозином в режиме дозирования 1 раз в сутки.

Панкреатит: описаны единичные случаи панкреатита у пациентов, принимавших ламивудин. Однако не до конца установлено, связаны ли они с применением препарата или являются следствием ВИЧ-инфекции. При появлении первых клинических (боль в животе, тошнота, рвота) или лабораторных симптомов, указывающих на развитие панкреатита, лечение ламивудином следует прекратить до тех пор, пока диагноз панкреатита не будет исключён.

Лактоацидоз/тяжёлая гепатомегалия со стеатозом: при лечении ВИЧ-инфекции на фоне применения отдельных антиретровирусных аналогов нуклеозидов или их комбинации, включая ламивудин, сообщалось о случаях лактоацидоза и тяжёлой гепатомегалии со стеатозом, иногда с летальным исходом. В основном эти случаи наблюдались у женщин. Клиническими признаками, которые могут свидетельствовать о развитии лактоацидоза, являются общая слабость, анорексия и внезапная потеря массы тела, гастроэнтерологические и респираторные симптомы (одышка и тахипноэ). Поэтому следует быть осторожными при назначении ламивудина пациентам, особенно тем, у которых имеются факторы риска заболеваний печени. Если у пациента появляются клинические или лабораторные признаки лактоацидоза или гепатотоксичности (включая гепатомегалию и стеатоз, даже при отсутствии заметного повышения трансаминаз), лечение ламивудином необходимо прекратить.

Митохондриальные дисфункции: было показано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о митохондриальных дисфункциях у ВИЧ-негативных новорождённых, подвергшихся воздействию аналогов нуклеозидов in utero или в постнатальном периоде. Среди побочных эффектов в основном сообщалось о гематологических нарушениях (анемия, нейтропения), метаболических нарушениях (гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто носят транзиторный характер. Часто сообщали о поздних неврологических нарушениях (гипертонус, судороги, аномальное поведение). Являются ли неврологические нарушения транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Любое ребёнок, даже с ВИЧ-негативным статусом, подвергшийся воздействию аналогов нуклеозидов или нуклеотидов in utero, должен находиться под клиническим и лабораторным наблюдением для выявления возможного возникновения митохондриальных дисфункций.

Перераспределение жировых отложений: перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле, включая ожирение центрального генеза, увеличение жировых отложений в дорсощейных областях («горб буйвола») и их уменьшение на конечностях и лице, увеличение молочных желез, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови наблюдаются у некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

Как и при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов, существует вероятность возникновения одного или более специфических побочных симптомов, которые в целом могут относиться к явлениям липодистрофии. Имеются данные о том, что риск их возникновения при применении различных препаратов этой группы различен.

Кроме того, липодистрофический синдром имеет полиэтиологический характер, где имеют значение, например, состояние ВИЧ-болезни, возраст пациента, продолжительность антиретровирусной терапии.

Долгосрочные последствия вышеуказанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов в сыворотке и глюкозы в крови. Лечение нарушений в распределении липидов проводится в соответствии с клиническим состоянием.

Синдром иммунного восстановления: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, вызывая тяжёлое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают в первые недели или месяцы лечения антиретровирусными препаратами. Это может быть ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Любые воспалительные явления необходимо без промедления исследовать и при необходимости начать их лечение. В период иммунного восстановления также наблюдалось возникновение аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена–Барре), хотя их начало более вариабельно — они могут возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Заболевания печени: пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжёлых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печени. При одновременном применении с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует руководствоваться соответствующей инструкцией по медицинскому применению этих препаратов.

Пациенты с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и нуждаются в медицинском наблюдении. При появлении признаков ухудшения состояния печени у таких пациентов следует рассмотреть возможность временной паузы или прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с вирусом гепатита В: клинические данные свидетельствуют, что у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В, возможно обострение гепатита при прекращении лечения ламивудином, что может иметь более тяжёлые последствия у пациентов с декомпенсацией заболевания печени. Поэтому у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, необходимо периодически определять показатели функции печени и маркеры репликации вируса гепатита В.

Остеонекроз: хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжёлую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались в основном у пациентов с запущенной болезнью и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью при появлении боли, ригидности в суставах или нарушений движений.

Ламивудин нельзя применять с другими препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин.

Каждая доза ламивудина в форме раствора для приёма внутрь (150 мг = 15 мл) содержит около 3 г сахарозы, о чём необходимо помнить пациентам с диабетом.

Препарат содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызывать аллергические реакции, возможно, замедленного типа.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данные о безопасности применения ламивудина в период беременности у человека ограничены. Исследования у человека показали, что ламивудин проникает через плаценту. Применение препарата в период беременности оправдано только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Данные, полученные в экспериментах на кроликах, свидетельствуют о риске ранней гибели эмбрионов.

Сообщалось о незначительном преходящем повышении уровня лактата в сыворотке крови, что может быть следствием нарушения функции митохондрий, у новорождённых и младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы до рождения. Клиническое значение повышения уровня лактата в сыворотке крови неизвестно. Также имеются отдельные сообщения о задержке развития, судорогах и других неврологических заболеваниях. Однако причинная связь этих проявлений с воздействием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в период беременности или родов не установлена. Эти данные не относятся к рекомендациям по применению антиретровирусных препаратов для профилактики вертикальной передачи ВИЧ у беременных.

Специалисты системы здравоохранения рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам отказаться от грудного вскармливания своих младенцев с целью предотвращения передачи им ВИЧ-инфекции. После перорального приёма ламивудин экскретируется в грудное молоко человека в тех же концентрациях, в которых он присутствует в плазме (1–8 мкг/мл). Поскольку ламивудин и вирус проникают в грудное молоко, матерям, принимающим ламивудин, не рекомендуется кормить грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные клинических исследований по этому вопросу отсутствуют, фармакология ламивудина не даёт оснований ожидать какого-либо негативного влияния. Однако при оценке способности пациента управлять автомобилем и другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов ламивудина.

Способ применения и дозы.

Лечение ламивудином назначает специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Препарат применяют независимо от приема пищи.

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг.

Рекомендуемая доза ламивудина составляет 300 мг (30 мл) в сутки. Можно назначить по 150 мг 2 раза в сутки или по 300 мг 1 раз в сутки.

Дети в возрасте от 3 месяцев и с массой тела до 30 кг.

Рекомендуемая доза ламивудина составляет 4 мг/кг массы тела 2 раза в сутки или 8 мг/кг массы тела 1 раз в сутки. Максимальная доза не должна превышать 300 мг (30 мл) в сутки.

Младенцы до 3 месяцев.

Данные о применении ограничены.

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью концентрация ламивудина в плазме крови повышается вследствие снижения клиренса. Поэтому дозы для лечения пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин следует снизить.

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг

Дети от 3 месяцев и с массой тела до 30 кг

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Данные, полученные при лечении пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, показывают, что ламивудин не оказывает существенного влияния на функцию печени. Поэтому необходимость коррекции дозы в этом случае отсутствует.

Пациенты пожилого возраста.

Специальных данных нет, однако рекомендуется уделять особое внимание этой группе пациентов в связи с возрастными изменениями, например, снижением функции почек и нарушением гематологических показателей.

Дети.

Применять для лечения детей с 3 месяцев.

Передозировка.

Симптомы. Данные о случаях острой передозировки у людей ограничены. Летальных случаев не было, все пациенты выздоровели. Специфических проявлений или симптомов, характерных для передозировки, не выявлено.

Лечение. В случае передозировки необходимо наблюдать за пациентом и при необходимости проводить комплексную стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин подвергается диализу, можно применять гемодиализ, хотя этот метод лечения недостаточно изучен.

Побочные реакции.

Сообщалось о побочных эффектах при лечении ВИЧ-инфекции с применением ламивудина как самостоятельно, так и в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Во многих случаях оставалось неясным, связана ли побочная реакция с применением препарата или она является следствием самого заболевания.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, истинная эритроидная аплазия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперлактатемия, лактоацидоз, перераспределение/накопление жировых отложений в организме (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения зависит от множества факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, парестезии. Описаны случаи периферической нейропатии.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, симптомы простуды.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боль в верхней части живота, диарея, панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки крови.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: преходящее повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ). Обострение гепатита, первоначально диагностированное по повышению уровня АЛТ, возникающее во время лечения, а также после отмены ламивудина. В большинстве случаев показатели со временем снижаются, летальные исходы наблюдались очень редко.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд, алопеция.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, повышение уровня КФК, мышечные расстройства, включая миалгию, судороги, рабдомиолиз.

Другие: утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка.

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда с летальным исходом, ассоциированных с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с нарушениями обмена веществ, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях остеонекроза, в основном у пациентов с подтвержденными факторами риска, запущенной ВИЧ-инфекцией или при длительной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности. 2 года.

После вскрытия хранить не более 1 месяца.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 240 мл в банке из стекла. По 1 банке вместе с шприцем объемом 10 мл в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ПАО «Технолог».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 20300, Черкасская обл., г. Умань, ул. Стара Прорізна, дом 8.