Lamivudina

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LAMIVUDINA (LAMIVUDINE)

Composición:

Principio activo: lamivudina;

1 ml de solución contiene lamivudina 10 mg;

Excipientes: sacarosa, propilenglicol, ácido cítrico anhidro, citrato sódico, parahidroxibenzoato de metilo (E 218), parahidroxibenzoato de propilo (E 216), aromatizante de fresa, aromatizante de plátano, ácido clorhídrico diluido, hidróxido sódico, agua purificada.

Forma farmacéutica. Solución oral.

Características físicas y químicas principales: líquido transparente, incoloro o ligeramente amarillento, con olor afrutado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales de acción directa. Inhibidores nucleósidos y nucleotídicos de la transcriptasa inversa. Lamivudina.

Código ATC J05AF05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

El mecanismo principal de acción de la lamivudina es la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH. El trifosfato de lamivudina es un inhibidor selectivo de la replicación del VIH-1 y del VIH-2 in vitro; también es activo frente a cepas de VIH resistentes a la zidovudina. La lamivudina en combinación con zidovudina reduce la carga viral del VIH-1 y aumenta el número de células CD4, así como disminuye significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad y la mortalidad asociada.

Se ha demostrado sinergia entre lamivudina y zidovudina en la inhibición de la replicación del VIH en cultivos celulares. Se ha observado que, cuando se desarrolla resistencia a lamivudina en cepas resistentes a zidovudina, puede restablecerse la sensibilidad al fármaco. In vitro, el medicamento presenta una débil actividad citotóxica sobre linfocitos de sangre periférica, líneas celulares linfocíticas y monocíticas-macrófagas y células de médula ósea, lo que indica un amplio índice terapéutico.

Farmacocinética.

Absorción. La lamivudina se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal, con una biodisponibilidad oral en adultos del 80–85 %. La concentración máxima en suero se alcanza aproximadamente a la 1 hora y, con la dosis terapéutica media (4 mg/kg/día en 2 tomas con intervalo de 12 horas), alcanza entre 1 y 1,9 µg/ml. La administración de lamivudina con alimentos prolonga el t_max y reduce la C_max (hasta un 47 %). Sin embargo, esto no afecta al nivel total de lamivudina absorbida (calculado según el área bajo la curva de concentración-tiempo), por lo que el medicamento puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución. El volumen medio de distribución es de 1,3 l/kg y el período medio de semivida es de 5–7 horas. La lamivudina presenta un perfil farmacocinético lineal en dosis terapéuticas y una baja unión a las proteínas plasmáticas. Datos limitados indican que la lamivudina penetra en el sistema nervioso central y en el líquido cefalorraquídeo. De 2 a 4 horas tras la administración oral, la relación entre la concentración de lamivudina en el líquido cefalorraquídeo y en plasma es de 0,12. El significado clínico de este fenómeno es desconocido.

Metabolismo. La probabilidad de interacciones metabólicas con lamivudina es baja debido al bajo nivel de metabolismo hepático (5–10 %) y a la baja unión a proteínas plasmáticas.

Eliminación. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es aproximadamente 0,32 l/kg/hora, eliminándose principalmente por vía renal (> 70 %) mediante secreción tubular activa, y en menor medida (< 10 %) por metabolismo hepático. El metabolito activo, el trifosfato intracelular de lamivudina, tiene un período de semivida prolongado dentro de la célula (de 16 a 19 horas) en comparación con el período de semivida de la lamivudina (5–7 horas).

La eliminación de lamivudina se ve alterada en caso de disminución de la función renal, independientemente de si se debe a enfermedad renal o al envejecimiento. En tales casos, es necesaria una ajuste de la dosis (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

La probabilidad de interacciones adversas entre lamivudina y otros medicamentos es baja debido al limitado metabolismo, baja unión a proteínas sanguíneas y casi completa excreción renal de lamivudina sin cambios.

La farmacocinética de lamivudina en niños es en general similar a la de adultos, aunque la biodisponibilidad absoluta de la solución para administración oral (55–65 %) fue más baja y más variable en niños menores de 12 años. El aclaramiento sistémico en niños menores de 12 años fue más elevado y disminuyó hasta alcanzar niveles similares a los de adultos (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). Los estudios han demostrado que la administración única de la dosis diaria recomendada de lamivudina, ya sea en forma de comprimidos o solución oral, produce valores de AUC_0-24 similares a los de la administración dividida en dos dosis, con un promedio de 7,1–13,7.

Características clínicas.

Indicaciones.

La lamivudina en combinación con otros medicamentos antirretrovirales está indicada para el tratamiento de la infección por VIH.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la lamivudina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La probabilidad de interacción metabólica es baja, dado el limitado metabolismo del fármaco y su bajo grado de unión a las proteínas plasmáticas, así como su excreción casi completa por vía renal sin cambios.

La lamivudina se elimina principalmente mediante secreción tubular renal activa. Debe considerarse la posibilidad de interacción con medicamentos cuya principal vía de eliminación sea la secreción tubular renal activa mediante el sistema de transporte de cationes orgánicos, por ejemplo el trimetoprim. Otros medicamentos (como la ranitidina o la cimetidina) son eliminados solo parcialmente por este mecanismo, por lo que no interactúan con la lamivudina.

Los medicamentos que se eliminan principalmente mediante transporte activo de aniones orgánicos o mediante filtración glomerular tienen una baja probabilidad de interacción con la lamivudina.

Zidovudina. Se observa un aumento moderado en la concentración máxima de zidovudina (28 %) al administrarla simultáneamente con lamivudina, aunque en general la concentración total no cambia significativamente. La zidovudina no afecta la farmacocinética de la lamivudina (véase la sección «Propiedades farmacológicas», «Farmacocinética»).

Interferón alfa. Al administrarse conjuntamente con interferón alfa, la lamivudina no presenta interacción farmacocinética. No se han observado interacciones adversas clínicamente relevantes al administrar simultáneamente lamivudina con inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina A), aunque no se han realizado estudios específicos al respecto.

Trimetoprim. La administración simultánea de trimetoprim/sulfametoxazol en dosis de 160 mg/800 mg (cotrimoxazol) aumenta la concentración plasmática de lamivudina aproximadamente en un 40 %. Sin embargo, si el paciente no tiene insuficiencia renal, no es necesaria la ajuste de la dosis de lamivudina (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). La lamivudina no afecta la farmacocinética del trimetoprim ni del sulfametoxazol. No se han estudiado los resultados de la administración conjunta de lamivudina y altas dosis de cotrimoxazol para el tratamiento de neumonías causadas por Pneumocystis carinii ni de toxoplasmosis.

Zalcitabina. La lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de la zalcitabina; por lo tanto, no se recomienda la combinación de lamivudina con zalcitabina.

Emtricitabina. La lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de la emtricitabina; por consiguiente, no se recomienda la administración simultánea de lamivudina con emtricitabina.

Cladribina. In vitro, la lamivudina favorece la proliferación intracelular de la cladribina, lo que conlleva un riesgo potencial de pérdida de eficacia de la cladribina en caso de administración clínica conjunta. Algunos informes clínicos también confirman una posible interacción entre lamivudina y cladribina. Por tanto, no se recomienda la administración combinada de lamivudina con cladribina.

Características de uso.

No se recomienda utilizar lamivudina como monoterapia.

Los pacientes deben ser conscientes de que el tratamiento con medicamentos antirretrovirales modernos, incluyendo lamivudina, no reduce el riesgo de transmisión de la infección por VIH por vía sexual ni a través de sangre infectada, por lo que deben adoptar las medidas preventivas adecuadas.

Existe riesgo de infecciones oportunistas y otras complicaciones asociadas al VIH en pacientes que reciben tratamiento con lamivudina u otros medicamentos antirretrovirales. Por tanto, es necesaria una supervisión médica cuidadosa por parte de un profesional con experiencia en el tratamiento de pacientes con infecciones asociadas al VIH.

Nefropatía: en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, la concentración plasmática de lamivudina aumenta debido a la disminución del aclaramiento, por lo que las dosis deben reducirse (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Terapia triple con análogos de nucleósidos: se han notificado altos niveles de fracaso virológico y aparición de resistencia en fases tempranas cuando lamivudina se administra conjuntamente con tenofovir disoproxil fumarato y abacavir, así como con tenofovir disoproxil fumarato y didanosina, en régimen de dosificación una vez al día.

Pancreatitis: se han descrito casos aislados de pancreatitis en pacientes que recibieron lamivudina. Sin embargo, no se ha establecido con certeza si están relacionados con el uso del medicamento o si son consecuencia de la infección por VIH. Si aparecen síntomas clínicos (dolor abdominal, náuseas, vómitos) o de laboratorio que sugieran pancreatitis, el tratamiento con lamivudina debe suspenderse hasta que se excluya el diagnóstico de pancreatitis.

Acidosis láctica/hepatomegalia grave con esteatosis: durante el tratamiento de la infección por VIH con análogos de nucleósidos, ya sea individualmente o en combinación, incluyendo lamivudina, se han notificado casos de acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis, a veces con desenlace letal. Estos casos se han observado principalmente en mujeres. Los signos clínicos que podrían indicar el desarrollo de acidosis láctica incluyen debilidad general, anorexia y pérdida repentina de peso, así como síntomas gastrointestinales y respiratorios (disnea y taquipnea). Por tanto, debe tenerse precaución al prescribir lamivudina, especialmente en pacientes con factores de riesgo de enfermedad hepática. Si un paciente presenta signos clínicos o de laboratorio de acidosis láctica o hepatotoxicidad (que pueden incluir hepatomegalia y esteatosis, incluso sin aumento notable de las transaminasas), el tratamiento con lamivudina debe interrumpirse.

Disfunción mitocondrial: se ha demostrado que los análogos de nucleótidos y nucleósidos provocan alteraciones mitocondriales de diverso grado in vitro e in vivo. Se han notificado disfunciones mitocondriales en lactantes VIH-negativos expuestos a análogos de nucleósidos in utero o en el período postnatal. Entre los efectos adversos, se han notificado principalmente trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y alteraciones metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipidemia). Estos fenómenos suelen ser transitorios. También se han notificado alteraciones neurológicas tardías (hipertonía, convulsiones, comportamiento anómalo). Actualmente no se sabe si estas alteraciones neurológicas son transitorias o permanentes. Todo niño, incluso con estatus VIH-negativo, expuesto a análogos de nucleósidos o nucleótidos in utero, debe estar bajo vigilancia clínica y de laboratorio para detectar posibles disfunciones mitocondriales.

Redistribución de la grasa corporal: redistribución o acumulación de grasa corporal, incluyendo obesidad de tipo central, acumulación de grasa en las regiones dorsocervicales («joroba de búfalo»), pérdida de grasa en extremidades y cara, aumento del tamaño de las glándulas mamarias, así como niveles elevados de lípidos séricos y glucosa en sangre, se han observado en algunos pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada.

Al igual que con todos los medicamentos de la clase de inhibidores de proteasas e inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, existe la posibilidad de que aparezca uno o más síntomas adversos específicos, que en general podrían clasificarse como lipodistrofia. Existen datos que indican que el riesgo de aparición varía según el medicamento utilizado dentro de este grupo.

Además, el síndrome de lipodistrofia tiene una etiología multifactorial, en la que influyen, por ejemplo, el estado de la enfermedad por VIH, la edad del paciente y la duración de la terapia antirretroviral.

Las consecuencias a largo plazo de estos efectos adversos mencionados no se conocen actualmente.

Durante el examen clínico, se debe prestar atención a los signos físicos de redistribución de la grasa, así como determinar los niveles séricos de lípidos y glucosa en sangre. El tratamiento de los trastornos en la distribución de lípidos se realiza de acuerdo con el estado clínico.

Síndrome de recuperación inmune: en pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave, al inicio del tratamiento antirretroviral puede aparecer una reacción inflamatoria a una infección oportunistica asintomática o residual, provocando un estado clínico grave o empeoramiento de los síntomas. Estas reacciones suelen ocurrir durante las primeras semanas o meses de tratamiento antirretroviral. Puede manifestarse como retinitis por citomegalovirus, infecciones generalizadas o focales por micobacterias o Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Cualquier proceso inflamatorio debe investigarse inmediatamente y, si es necesario, iniciar su tratamiento. Durante el período de recuperación inmune también se han observado trastornos autoinmunes (como enfermedad de Graves, polimiositis y síndrome de Guillain-Barré), aunque su inicio es más variable: pueden aparecer varios meses después del inicio del tratamiento y, a veces, presentar un cuadro atípico.

Enfermedades hepáticas: los pacientes con hepatitis crónica B o C que reciben terapia antirretroviral combinada tienen un riesgo aumentado de efectos adversos hepáticos graves y potencialmente letales. Al usar conjuntamente otros medicamentos antivirales para el tratamiento de la hepatitis B y C, debe seguirse la correspondiente instrucción para uso médico de esos medicamentos.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen un riesgo aumentado de alteraciones en la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada y requieren supervisión médica. Si aparecen signos de empeoramiento de la función hepática en estos pacientes, debe considerarse la posibilidad de interrumpir o suspender el tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

Pacientes con virus de la hepatitis B: datos clínicos indican que en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B, es probable un empeoramiento de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento con lamivudina, lo cual puede tener consecuencias más graves en pacientes con descompensación hepática. Por tanto, en pacientes coinfectados por VIH y virus de la hepatitis B, es necesario realizar evaluaciones periódicas de la función hepática y marcadores de replicación del virus de la hepatitis B.

Necrosis ósea: aunque la etiología de la necrosis ósea se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, abuso de alcohol, inmunosupresión grave, alto índice de masa corporal), los casos de necrosis ósea se han observado principalmente en pacientes con enfermedad avanzada y/o con tratamiento prolongado con terapia antirretroviral combinada. Los pacientes deben ser advertidos de la necesidad de buscar atención médica si experimentan dolor, rigidez articular o alteraciones en la movilidad.

No debe administrarse lamivudina conjuntamente con otros medicamentos que contengan lamivudina o emtricitabina.

Cada dosis de lamivudina en forma de solución oral (150 mg = 15 ml) contiene aproximadamente 3 g de sacarosa, lo cual debe tenerse en cuenta en pacientes con diabetes.

El medicamento contiene metilparahidroxibenzoato y propilparahidroxibenzoato, que pueden provocar reacciones alérgicas, posiblemente de tipo retardado.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Los datos sobre la seguridad del uso de lamivudina durante el embarazo en humanos son limitados. Estudios en humanos han demostrado que lamivudina atraviesa la placenta. El uso del medicamento durante el embarazo solo está justificado si el beneficio esperado para la madre supera el posible riesgo para el feto. Datos de estudios en conejos indican riesgo de pérdida temprana del embrión.

Se han notificado aumentos leves y transitorios del nivel de lactato en suero en recién nacidos y lactantes expuestos a inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos antes del nacimiento. El significado clínico del aumento del lactato sérico es desconocido. También existen informes aislados de retraso en el desarrollo, convulsiones y otras enfermedades neurológicas. Sin embargo, no se ha establecido un vínculo causal entre estos efectos y la exposición a inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos durante el embarazo o el parto. Estos datos no afectan las recomendaciones sobre el uso de medicamentos antirretrovirales para prevenir la transmisión vertical del VIH en mujeres embarazadas.

Los expertos en salud pública recomiendan que las mujeres infectadas por VIH eviten la lactancia materna para prevenir la transmisión del VIH a sus bebés. Tras la administración oral, lamivudina se excreta en la leche materna humana en concentraciones similares a las presentes en plasma (1–8 mcg/ml). Dado que tanto lamivudina como el virus pueden pasar a la leche materna, no se recomienda la lactancia materna a madres que toman lamivudina.

Capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

No existen datos clínicos sobre este tema, y la farmacología de lamivudina no sugiere efectos negativos. Sin embargo, al evaluar la capacidad del paciente para conducir vehículos o manejar maquinaria, debe considerarse su estado clínico y el perfil de efectos adversos de lamivudina.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con lamivudina debe ser prescrito por un especialista con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

El medicamento se debe administrar independientemente de la ingestión de alimentos.

Adultos y niños con un peso corporal de al menos 30 kg.

La dosis recomendada de lamivudina es de 300 mg (30 ml) al día. Puede administrarse 150 mg dos veces al día o 300 mg una vez al día.

Niños a partir de 3 meses de edad y con un peso corporal inferior a 30 kg.

La dosis recomendada de lamivudina es de 4 mg/kg de peso corporal dos veces al día o 8 mg/kg de peso corporal una vez al día. La dosis máxima no debe exceder los 300 mg (30 ml) al día.

Recién nacidos menores de 3 meses.

Los datos sobre el uso son limitados.

Pacientes con insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, la concentración plasmática de lamivudina aumenta debido a la reducción del aclaramiento. Por lo tanto, se debe reducir la dosis en pacientes cuyo aclaramiento de creatinina sea inferior a 50 ml/min.

Adultos y niños con un peso corporal de al menos 30 kg

Niños desde los 3 meses de edad y con un peso corporal inferior a 30 kg

Pacientes con insuficiencia hepática.

Los datos obtenidos en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave indican que lamivudina no tiene un efecto significativo sobre la función hepática. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos casos.

Pacientes de edad avanzada.

No existen datos específicos, sin embargo, se recomienda prestar especial atención a este grupo de pacientes debido a los cambios asociados con la edad, como por ejemplo la disminución de la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos.

Niños.

Se puede utilizar para el tratamiento de niños a partir de los 3 meses de edad.

Sobredosis.

Síntomas. La información sobre casos de sobredosis aguda en humanos es limitada. No se han registrado casos fatales y todos los pacientes se recuperaron. No se han identificado fenómenos ni síntomas específicos característicos de la sobredosis.

Tratamiento. En caso de sobredosis, debe vigilarse estrechamente al paciente y, si es necesario, aplicar un conjunto de medidas de soporte estándar. Dado que lamivudina es dializable, puede emplearse hemodiálisis, aunque este método de tratamiento no ha sido suficientemente estudiado.

Reacciones adversas.

Se han notificado ciertos efectos adversos durante el tratamiento de la infección por VIH con lamivudina, tanto por separado como en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. En muchos casos, no se ha podido determinar si el efecto adverso está relacionado con la administración del medicamento o si es consecuencia de la enfermedad misma.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia, neutropenia, trombocitopenia, aplasia eritroide verdadera.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, angioedema.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hiperlactatemia, acidosis láctica, redistribución/acumulación de depósitos grasos en el cuerpo (ver sección «Precauciones de uso»). La frecuencia de esta aparición depende de muchos factores, incluyendo la combinación antirretroviral específica utilizada.

Trastornos del sistema nervioso: cefalea, insomnio, parestesias. Se han descrito casos de neuropatía periférica.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: tos, síntomas de resfriado.

Trastornos gastrointestinales: náuseas, vómitos, dolor en la parte superior del abdomen, diarrea, pancreatitis, aumento del nivel de amilasa en suero sanguíneo.

Trastornos del hígado y de las vías biliares: elevación transitoria de los niveles de enzimas hepáticas (AST, ALT). Exacerbación de hepatitis, inicialmente diagnosticada por aumento de ALT, que puede ocurrir durante el tratamiento o tras la interrupción de lamivudina. En la mayoría de los casos, los parámetros disminuyen con el tiempo, aunque muy raramente se ha observado desenlace letal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupciones cutáneas, prurito, alopecia.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: artralgia, aumento del nivel de CPK, trastornos musculares, incluyendo mialgias, calambres, rabdomiólisis.

Otros: fatiga, malestar general, fiebre.

Con el uso de análogos de nucleósidos se han notificado casos de acidosis láctica, a veces letales, asociados con hepatomegalia grave y esteatosis hepática (ver sección «Precauciones de uso»).

La terapia antirretroviral combinada se asocia con alteraciones metabólicas como hiperglucemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina e hiperlactatemia (ver sección «Precauciones de uso»).

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave, al inicio de la terapia antirretroviral combinada pueden aparecer reacciones inflamatorias a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales (ver sección «Precauciones de uso»).

Se han notificado casos de osteonecrosis, principalmente en pacientes con factores de riesgo confirmados, enfermedad por VIH avanzada o con terapia antirretroviral prolongada. La frecuencia de este fenómeno es desconocida (ver sección «Precauciones de uso»).

Plazo de caducidad. 2 años.

Después de abierto, conservar no más de 1 mes.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

240 ml en frasco de vidrio. Un frasco junto con una jeringa de 10 ml incluida en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

PrAT «Tekhnolog».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 20300, región de Cherkasy, ciudad de Uman, calle Stara Prorizna, 8.