Lamivudina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LAMIVUDINA (LAMIVUDINE)

Composizione:

Principio attivo: lamivudina;

1 ml di soluzione contiene lamivudina 10 mg;

Eccipienti: saccarosio, propilene glicole, acido citrico anidro, citrato di sodio, metilparaidrossibenzoato (E 218), propilparaidrossibenzoato (E 216), aroma di fragola, aroma di banana, acido cloridrico diluito, idrossido di sodio, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Soluzione orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente incolore o giallo chiaro con odore di frutta.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali a diretta azione. Inibitori nucleosidici e nucleotidici della trascrittasi inversa. Lamivudina.

Codice ATC J05A F05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il meccanismo d'azione principale della lamivudina è l'inibizione della trascrittasi inversa dell'HIV. Il trifosfato della lamivudina è un inibitore selettivo della replicazione dell'HIV-1 e dell'HIV-2 in vitro ed è attivo anche nei confronti di ceppi dell'HIV resistenti alla zidovudina. La lamivudina in combinazione con la zidovudina riduce il numero di particelle di HIV-1 e aumenta il numero di cellule CD4, riducendo significativamente il rischio di progressione della malattia e la mortalità associata.

È stato dimostrato un effetto sinergico tra lamivudina e zidovudina nell'inibire la replicazione dell'HIV in colture cellulari. Si è osservato che, quando si sviluppa resistenza alla lamivudina in ceppi virali resistenti alla zidovudina, può verificarsi un ripristino della sensibilità alla zidovudina. In vitro, il farmaco mostra una debole attività citotossica su linfociti del sangue periferico, linee cellulari linfocitarie e monocito-macrofagiche e cellule del midollo osseo, indicando un ampio indice terapeutico.

Farmacocinetica

Assorbimento. La lamivudina viene ben assorbita dal tratto gastrointestinale, con una biodisponibilità orale negli adulti pari all'80–85%. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta mediamente dopo 1 ora e, con una dose terapeutica media (4 mg/kg/die in due somministrazioni con intervallo di 12 ore), è pari a 1–1,9 µg/ml. L'assunzione di lamivudina durante il pasto ritarda il tmax e riduce il Cmax (fino al 47%). Tuttavia, ciò non influisce sul livello totale di lamivudina assorbita (calcolato sulla base della curva concentrazione-tempo farmacocinetica), pertanto il farmaco può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione. Il volume di distribuzione medio è di 1,3 l/kg, mentre il tempo medio di emieliminazione è di 5–7 ore. La lamivudina presenta un profilo farmacocinetico lineare alle dosi terapeutiche e un legame plasmatico proteico basso. Dati limitati indicano che la lamivudina penetra nel sistema nervoso centrale e nel liquido cerebrospinale. Da 2 a 4 ore dopo la somministrazione orale, il rapporto tra la concentrazione di lamivudina nel liquido spinale e quella nel plasma è di 0,12. Il significato clinico di questo fenomeno non è noto.

Metabolismo. La probabilità di interazioni metaboliche con la lamivudina è bassa, considerando il ridotto metabolismo epatico (5–10%) e il basso legame con le proteine plasmatiche.

Eliminazione. La clearance sistemica media della lamivudina è di circa 0,32 l/kg/ora; il farmaco viene eliminato principalmente attraverso i reni (> 70%) mediante secrezione tubulare attiva e in misura minore (< 10%) attraverso il metabolismo epatico. Il metabolita attivo, il trifosfato intracellulare della lamivudina, ha un tempo di emieliminazione cellulare prolungato (da 16 a 19 ore) rispetto al tempo di emieliminazione della lamivudina stessa (5–7 ore).

L'eliminazione della lamivudina risulta compromessa in caso di ridotta funzionalità renale, indipendentemente dal fatto che ciò sia dovuto a malattia renale o a fenomeni legati all'età. In tali casi è necessaria una correzione della dose (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

La probabilità di interazioni avverse della lamivudina con altri farmaci è bassa, a causa del limitato metabolismo, del ridotto legame con le proteine plasmatiche e dell'eliminazione quasi completa della lamivudina immodificata attraverso i reni.

La farmacocinetica della lamivudina nei bambini è in generale simile a quella negli adulti, anche se la biodisponibilità assoluta della soluzione orale (55–65%) è risultata inferiore e più variabile nei bambini di età inferiore ai 12 anni. La clearance sistemica nei bambini di età inferiore ai 12 anni è più elevata e tende a diminuire fino a raggiungere i livelli degli adulti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Studi hanno mostrato che la somministrazione singola della dose giornaliera raccomandata di lamivudina, sia in forma di compresse che di soluzione orale, determina valori di AUC0-24 paragonabili a quelli ottenuti con la somministrazione bidose – mediamente compresi tra 7,1 e 13,7.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

La lamivudina, in associazione con altri agenti antiretrovirali, è indicata per il trattamento dell'infezione da HIV.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla lamivudina o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

La probabilità di interazioni metaboliche è bassa, considerando il limitato metabolismo del farmaco, il basso legame alle proteine plasmatiche e l'escrezione quasi completamente renale in forma immodificata.

La lamivudina viene eliminata principalmente attraverso la secrezione renale attiva. È necessario considerare la possibile interazione con farmaci che vengono eliminati principalmente attraverso la secrezione renale attiva mediata dal trasporto di cationi organici, ad esempio il trimetoprim. Altri farmaci (ad esempio ranitidina, cimetidina) sono solo parzialmente eliminati attraverso questo meccanismo e pertanto non interagiscono con la lamivudina.

I farmaci eliminati principalmente tramite il trasporto attivo di anioni organici o tramite filtrazione glomerulare hanno una bassa probabilità di interagire con la lamivudina.

Zidovudina. Viene osservato un moderato aumento della concentrazione massima di zidovudina (28%) con l'assunzione concomitante di zidovudina e lamivudina, anche se la concentrazione totale non cambia in modo significativo. La zidovudina non influenza la farmacocinetica della lamivudina (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche», «Farmacocinetica»).

Interferone alfa. La lamivudina non presenta interazioni farmacocinetiche con l'interferone alfa quando somministrata contemporaneamente. Non sono state osservate interazioni avverse clinicamente rilevanti con immunosoppressori (ad esempio ciclosporina A), sebbene non siano stati condotti studi specifici.

Trimetoprim. L'assunzione concomitante di trimetoprim/sulfametossazolo in dose di 160 mg/800 mg (cotrimossazolo) aumenta la concentrazione plasmatica della lamivudina di circa il 40%. Tuttavia, in assenza di insufficienza renale, non è necessario alcun aggiustamento della dose di lamivudina (vedere la sezione «Modalità e posologia d'uso»). La lamivudina non influenza la farmacocinetica del trimetoprim o dello sulfametossazolo. Non sono stati studiati gli effetti dell'assunzione concomitante di lamivudina e alte dosi di cotrimossazolo per il trattamento di pneumonie causate da Pneumocystis carinii o di toxoplasmosi.

Zalcitabina. La lamivudina può inibire la fosforilazione intracellulare della zalcitabina; pertanto, l'associazione di lamivudina con zalcitabina non è raccomandata.

Emtricitabina. La lamivudina può inibire la fosforilazione intracellulare dell'emtricitabina; pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante di lamivudina ed emtricitabina.

Cladribina. In vitro, la lamivudina favorisce la proliferazione intracellulare della cladribina, con un potenziale rischio di riduzione dell'efficacia della cladribina in caso di somministrazione clinica concomitante. Alcuni rapporti clinici confermano inoltre una possibile interazione tra lamivudina e cladribina. Pertanto, l'uso concomitante di lamivudina e cladribina non è raccomandato.

Caratteristiche particolari dell'uso.

La lamivudina non deve essere utilizzata come monoterapia.

I pazienti devono essere consapevoli che il trattamento con farmaci antiretrovirali moderni, incluso la lamivudina, non riduce il rischio di trasmissione dell'infezione da HIV per via sessuale o attraverso sangue infetto; pertanto devono adottare le opportune misure di prevenzione.

Nei pazienti in trattamento con lamivudina o con qualsiasi altro farmaco antiretrovirale esiste il rischio di sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze associate all'HIV. È pertanto necessario un attento monitoraggio da parte di un medico esperto nella gestione dei pazienti con infezioni da HIV.

Insufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave si verifica un aumento della concentrazione plasmatica di lamivudina dovuto alla riduzione del suo clearance, pertanto la dose deve essere ridotta (vedere sezione «Modalità e posologia»).

Terapia tripla con analoghi nucleosidici: sono stati riportati elevati tassi di fallimento virologico e comparsa di resistenza precoce quando la lamivudina è stata somministrata contemporaneamente a tenofovir disoproxil fumarato e abacavir, così come con tenofovir disoproxil fumarato e didanosina in regime di somministrazione una volta al giorno.

Pancreatite: sono stati descritti casi isolati di pancreatite in pazienti in trattamento con lamivudina. Tuttavia non è chiaro se questi casi siano correlati all'uso del farmaco o rappresentino una conseguenza dell'infezione da HIV. In caso di comparsa di sintomi clinici (dolore addominale, nausea, vomito) o di segni di laboratorio indicativi di pancreatite, il trattamento con lamivudina deve essere interrotto fino a quando la diagnosi di pancreatite non sia stata esclusa.

Acidosi lattica/epatomegalia grave con steatosi: durante il trattamento dell'infezione da HIV con analoghi nucleosidici antiretrovirali, singoli o in combinazione, inclusa la lamivudina, sono stati riportati casi di acidosi lattica e di epatomegalia grave con steatosi, talvolta con esito fatale. Tali casi si sono verificati principalmente in donne. I segni clinici che possono indicare lo sviluppo di acidosi lattica includono malessere generale, anoressia e perdita improvvisa di peso corporeo, sintomi gastroenterologici e respiratori (dispnea e tachipnea). È pertanto necessario prestare cautela quando si prescrive lamivudina, specialmente in pazienti con fattori di rischio per malattie epatiche. Se un paziente sviluppa segni clinici o di laboratorio di acidosi lattica o di epatotossicità (che possono includere epatomegalia e steatosi, anche in assenza di un aumento significativo delle transaminasi), il trattamento con lamivudina deve essere interrotto.

Disfunzioni mitocondriali: è stato dimostrato che analoghi nucleotidici e nucleosidici possono causare in vitro e in vivo alterazioni mitocondriali di grado variabile. Sono stati riportati casi di disfunzioni mitocondriali in neonati HIV-negativi esposti ad analoghi nucleosidici in utero o nel periodo postnatale. Tra gli effetti indesiderati, sono stati principalmente segnalati disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipidemia). Tali effetti sono spesso transitori. Sono stati frequentemente riportati disturbi neurologici tardivi (ipertonia, convulsioni, comportamento anomalo). Attualmente non è noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Ogni bambino, anche se HIV-negativo, esposto in utero ad analoghi nucleosidici o nucleotidici deve essere sottoposto a monitoraggio clinico e di laboratorio per la possibile comparsa di disfunzioni mitocondriali.

Ridistribuzione del grasso corporeo: la ridistribuzione/accumulo di tessuto adiposo corporeo, inclusa l'obesità centrale, l'aumento del grasso nelle regioni dorso-cervicali («cifosi a dorso di bufalo»), la riduzione del grasso agli arti e al viso, l'aumento delle ghiandole mammarie, l'aumento dei livelli ematici di lipidi e glucosio sono stati osservati in alcuni pazienti in trattamento con terapia antiretrovirale combinata.

Come per tutti i farmaci della classe degli inibitori della proteasi e degli inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici, esiste la possibilità di sviluppare uno o più effetti indesiderati specifici, generalmente riconducibili ai fenomeni di lipodistrofia. Esistono dati che indicano un diverso rischio di comparsa di tali effetti con l'uso di diversi farmaci appartenenti a questo gruppo.

Inoltre, il sindromo da lipodistrofia ha un'etiologia multifattoriale, in cui giocano un ruolo, ad esempio, lo stato della malattia da HIV, l'età del paziente e la durata della terapia antiretrovirale.

Le conseguenze a lungo termine degli effetti indesiderati sopra descritti non sono attualmente note.

Durante l'esame clinico, è necessario prestare attenzione ai segni fisici di ridistribuzione del grasso corporeo, nonché monitorare i livelli ematici di lipidi e glucosio. Il trattamento delle alterazioni del profilo lipidico deve essere effettuato in base allo stato clinico.

Sindrome da ricostituzione immunitaria: nei pazienti HIV-positivi con grave immunodeficienza, all'inizio del trattamento antiretrovirale può verificarsi una reazione infiammatoria a un'infezione opportunistica asintomatica o residua, causando uno stato clinico grave o un'esacerbazione dei sintomi. Tali reazioni si verificano generalmente nelle prime settimane o mesi di terapia antiretrovirale. Possono includere retinite da citomegalovirus, infezioni generalizzate o focali da micobatteri o Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Qualsiasi fenomeno infiammatorio deve essere immediatamente indagato e, se necessario, trattato. Nel periodo di ricostituzione immunitaria sono stati osservati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves, polimiosite e sindrome di Guillain-Barré), anche se l'insorgenza è più variabile: possono manifestarsi dopo molti mesi dall'inizio del trattamento e talvolta presentare un quadro atipico.

Malattie epatiche: i pazienti con epatite cronica B o C in trattamento con terapia antiretrovirale combinata hanno un rischio aumentato di sviluppare effetti indesiderati epatici gravi e potenzialmente letali. Quando la lamivudina viene utilizzata in associazione con altri farmaci antivirali per il trattamento dell'epatite B o C, si deve fare riferimento al foglio illustrativo specifico di tali farmaci.

I pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, inclusa l'epatite cronica attiva, hanno un rischio aumentato di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata e richiedono un monitoraggio medico. In caso di comparsa di segni di peggioramento della funzionalità epatica, si deve valutare la possibilità di sospendere o interrompere il trattamento (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con virus dell'epatite B: dati clinici indicano che nei pazienti contemporaneamente infettati dal virus dell'epatite B è possibile un'esacerbazione dell'epatite in seguito all'interruzione del trattamento con lamivudina, con conseguenze potenzialmente più gravi nei pazienti con insufficienza epatica decompensata. È pertanto necessario effettuare periodicamente controlli della funzionalità epatica e dei marcatori di replicazione del virus dell'epatite B nei pazienti coinfettati da HIV e virus dell'epatite B.

Necrosi ossea: sebbene l'eziologia della necrosi ossea sia considerata multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, abuso di alcol, grave immunosoppressione, elevato indice di massa corporea), casi di necrosi ossea sono stati osservati principalmente in pazienti con malattia avanzata e/o in trattamento prolungato con terapia antiretrovirale combinata. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare un medico in caso di dolore, rigidità articolare o disturbi del movimento.

La lamivudina non deve essere utilizzata con altri farmaci contenenti lamivudina o emtricitabina.

Ogni dose di lamivudina in forma di soluzione orale (150 mg = 15 ml) contiene circa 3 g di saccarosio, informazione da tenere presente nei pazienti diabetici.

Il medicinale contiene metil paraidrossibenzoato e propil paraidrossibenzoato, che possono causare reazioni allergiche, eventualmente di tipo ritardato.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

I dati sulla sicurezza dell'uso di lamivudina in gravidanza nell'uomo sono limitati. Studi sull'uomo hanno dimostrato che la lamivudina attraversa la placenta. L'uso del farmaco in gravidanza è giustificato solo se il beneficio atteso per la madre supera il possibile rischio per il feto. Dati ottenuti da studi su conigli indicano un rischio di morte embrionale precoce.

Sono stati riportati lievi e transitori aumenti dei livelli ematici di lattato, che potrebbero essere conseguenti a disfunzioni mitocondriali, in neonati e lattanti esposti a inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa prima della nascita. Il significato clinico di tale aumento non è noto. Sono inoltre stati riportati singoli casi di ritardo dello sviluppo, convulsioni e altre malattie neurologiche. Tuttavia, non è stato stabilito un nesso causale tra questi effetti e l'esposizione agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa durante la gravidanza o il parto. Questi dati non influenzano le raccomandazioni sull'uso di farmaci antiretrovirali per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV in gravidanza.

Gli esperti del sistema sanitario raccomandano alle donne HIV-positive di astenersi dall'allattamento al seno per evitare la trasmissione dell'infezione da HIV ai neonati. Dopo somministrazione orale, la lamivudina viene escreta nel latte materno umano nelle stesse concentrazioni riscontrate nel plasma (1–8 mcg/ml). Poiché sia la lamivudina che il virus possono passare nel latte materno, non è raccomandato l'allattamento per le madri che assumono lamivudina.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono disponibili dati da studi clinici su questo argomento; tuttavia, la farmacologia della lamivudina non suggerisce alcun effetto negativo atteso. Tuttavia, nella valutazione della capacità del paziente di guidare veicoli o utilizzare macchinari, si deve tenere conto dello stato clinico generale e del profilo degli effetti indesiderati della lamivudina.

Modalità e dosi di somministrazione

Il trattamento con lamivudina deve essere prescritto da uno specialista esperto nella gestione dell'infezione da HIV.

Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Adulti e bambini con peso corporeo di almeno 30 kg.

La dose raccomandata di lamivudina è di 300 mg (30 ml) al giorno. È possibile somministrare 150 mg due volte al giorno oppure 300 mg una volta al giorno.

Bambini a partire da 3 mesi di età e con peso corporeo inferiore a 30 kg.

La dose raccomandata di lamivudina è di 4 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno oppure di 8 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno. La dose massima non deve superare i 300 mg (30 ml) al giorno.

Neonati fino a 3 mesi di età.

I dati sull'uso del medicinale in questa fascia di età sono limitati.

Pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave, la concentrazione plasmatica di lamivudina aumenta a causa della riduzione del clearancio. Pertanto, la dose deve essere ridotta nei pazienti con clearancio della creatinina inferiore a 50 ml/min.

Adulti e bambini con peso corporeo di almeno 30 kg

Bambini da 3 mesi di età con un peso corporeo inferiore a 30 kg

Pazienti con compromissione epatica.

I dati ottenuti nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica moderata e grave mostrano che lamivudina non ha un effetto significativo sulla funzionalità epatica. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose in questi casi.

Pazienti anziani.

Non sono disponibili dati specifici; tuttavia, si raccomanda particolare attenzione in questo gruppo di pazienti a causa dei cambiamenti legati all'età, come il ridotto funzionamento renale e alterazioni degli esami ematologici.

Bambini.

Può essere utilizzato per il trattamento di bambini a partire dai 3 mesi di età.

Sovradosaggio.

Sintomi. Le informazioni riguardo a casi di sovradosaggio acuto nell'uomo sono limitate. Non sono stati riportati casi fatali; tutti i pazienti si sono ripresi. Non sono stati osservati fenomeni o sintomi specifici caratteristici del sovradosaggio.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, è necessario monitorare il paziente e, se necessario, attuare un trattamento di supporto standard. Poiché lamivudina è dializzabile, può essere considerata l'emodialisi, anche se questo approccio terapeutico non è sufficientemente studiato.

Effetti indesiderati.

Sono stati riportati effetti indesiderati durante il trattamento dell'infezione da HIV con lamivudina, sia in monoterapia che in associazione ad altri agenti antiretrovirali. In molti casi non è stato possibile stabilire se tali effetti fossero correlati all'uso del medicinale o alla malattia stessa.

Sistema emolinfopoietico: anemia, neutropenia, trombocitopenia, aplasia eritroide vera.

Sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, angioedema.

Sistema endocrino e metabolismo: iperlattatemia, acidosi lattica, ridistribuzione/accumulo di tessuto adiposo corporeo (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). La frequenza di tale evento dipende da molti fattori, incluso il regime antiretrovirale specifico utilizzato.

Sistema nervoso: cefalea, insonnia, parestesie. Sono stati descritti casi di neuropatia periferica.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: tosse, sintomi da raffreddamento.

Apparato gastrointestinale: nausea, vomito, dolore nell’area superiore dell’addome, diarrea, pancreatite, aumento del livello ematico di amilasi.

Fegato e vie biliari: transitoria elevazione degli enzimi epatici (AST, ALT). Sono stati osservati episodi di esacerbazione dell’epatite, inizialmente diagnosticati per aumento dell’ALT, che si verificano durante il trattamento e anche dopo l’interruzione della lamivudina. Nella maggior parte dei casi i valori si riducono nel tempo; molto raramente sono stati riportati esiti letali.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: eruzioni cutanee, prurito, alopecia.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: artralgia, aumento della CPK, disturbi muscolari, inclusi mialgia, crampi, rabdomiolisi.

Altri: affaticamento, malessere generale, febbre.

Durante l’uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta letale, associata a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

La terapia antiretrovirale combinata è associata a disturbi metabolici quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’insulina, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

In pazienti con HIV e grave immunodeficienza, all’inizio della terapia antiretrovirale combinata possono insorgere reazioni infiammatorie a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sono stati riportati casi di osteonecrosi, principalmente in pazienti con fattori di rischio accertati, malattia da HIV avanzata o sottoposti a terapia antiretrovirale prolungata. La frequenza di tale evento non è nota (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Durata della validità. 2 anni.

Dopo l’apertura, conservare per non più di 1 mese.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

240 ml in un flacone di vetro. Un flacone insieme a una siringa da 10 ml in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

PrAT «Tekhnolohiya».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 20300, Oblast’ di Cherkasy, città di Uman’, via Stara Prorizna, 8.