Ламихоп 3: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛАМИХОП З

Состав:

действующие вещества: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ламивудина 150 мг и зидовудина 300 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, покрытие Opadry White 13B58802: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, полисорбат 80.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской деления с одной стороны и тиснением «ML 6» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Код АТХ J05AR01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ламивудин и зидовудин — сильные селективные ингибиторы ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Ламивудин проявляет высокую синергию с зидовудином в подавлении репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5-трифосфатов (ТФ). Ламивудин-ТФ и зидовудин-ТФ являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека. Однако основным механизмом противовирусной активности является включение в виде монофосфата в цепь вирусной ДНК, что приводит к прекращению её репликации. Трифосфаты ламивудина и зидовудина проявляют значительно меньшее сродство к ДНК-полимеразе клетки-хозяина.

In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность по отношению к периферическим лимфоцитам, лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным линиям клеток, а также к ряду других клеток-предшественников костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает in vitro высоким терапевтическим индексом.

Зидовудин и ставудин сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных изолятов ВИЧ-1.

Доказано, что комбинация ламивудина и зидовудина снижает количество ВИЧ и увеличивает количество CD4-клеток. Последние клинические данные свидетельствуют, что ламивудин в комбинации с зидовудином или в составе других режимов лечения, содержащих зидовудин, значительно снижает риск прогрессирования заболевания и летального исхода от него.

У некоторых пациентов терапия ламивудином и зидовудином может привести к появлению изолятов ВИЧ с пониженной чувствительностью in vitro к нуклеозидным аналогам, в отношении действия которых они подвергались воздействию. Имеются клинические данные, что ламивудин в комбинации с зидовудином замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии.

Ламивудин и зидовудин широко применяют как компоненты антиретровирусной терапии в сочетании с другими антиретровирусными препаратами этого класса (ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидов) или других классов (ингибиторами протеазы, ингибиторами обратной транскриптазы ненуклеозидов).

Поликомпонентная антиретровирусная терапия, включающая ламивудин, эффективна как для пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, так и для пациентов с мутацией М184V вируса.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Ламивудин и зидовудин хорошо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудина у взрослых при пероральном применении составляет 80–85 %, зидовудина — 60–70 %.

Исследовалась биоэквивалентность Ламихопа 3 по сравнению с комбинацией ламивудина 150 мг и зидовудина 300 мг. Кроме того, изучалось влияние пищи на степень и скорость абсорбции. Была показана биоэквивалентность Ламихопа 3 и комбинации ламивудина 150 мг и зидовудина 300 мг, применяемых в отдельных таблетках натощак. После приёма Ламихопа 3 максимальные концентрации ламивудина и зидовудина составляют 1,5 (1,3–1,8) мг/мл и 1,8 (1,5–2,2) мг/мл соответственно. Среднее время достижения пиковой концентрации ламивудина и зидовудина составляет 0,75 (0,50–2,00) часа и 0,50 (0,25–2,00) часа соответственно. Степень абсорбции ламивудина и зидовудина и период полувыведения при приёме Ламихопа 3 во время еды аналогичны этим показателям при приёме Ламихопа 3 натощак, хотя скорость абсорбции (Cmax, tmax) снижается. В связи с этими данными Ламихоп 3 можно применять независимо от приёма пищи.

Приём таблеток в измельчённом виде с небольшим количеством пищи или жидкости не повлияет на фармацевтическое качество препарата и, соответственно, не повлияет на клинический эффект его применения. Такой вывод основан на физико-химических и фармакокинетических свойствах активного ингредиента и данных профиля растворения таблеток, содержащих ламивудин и зидовудин, в воде при условии, что пациент примет 100 % измельчённой таблетки сразу после измельчения.

Распределение

В исследованиях при внутривенном введении ламивудина и зидовудина было показано, что средний объём распределения составляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно. В терапевтических дозах ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетическую кривую и в незначительной степени связывается с основными белками плазмы (менее 36 % сывороточного альбумина in vitro).

Связывание зидовудина с белками плазмы составляет от 34 до 38 %. Ламихоп 3 не участвует в лекарственных взаимодействиях, связанных с механизмом вытеснения с мест связывания с белками.

Ламивудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и достигают цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Среднее соотношение концентраций ЦСЖ/сыворотка для ламивудина и зидовудина через 2–4 часа после перорального приёма составляет приблизительно 0,12 и 0,5 соответственно. Реальная степень проникновения ламивудина и зидовудина в ЦНС и её связь с клинической эффективностью остаются неизвестными.

Метаболизм

Ламивудин выводится в основном почками в неизменённом виде. Вероятность метаболических взаимодействий с другими препаратами низка вследствие низкой степени метаболизма в печени (5–10 %) и низкого уровня связывания с белками плазмы крови.

50–80 % зидовудина выводится почками в виде основного метаболита — 5-глюкуронида зидовудина, который обнаруживается как в моче, так и в плазме крови. После внутривенного введения определяется 3’-амино-3’-дезокситимидин как метаболит зидовудина.

Выведение

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг. Ламивудин выводится в основном почками (более 70 %) с помощью системы транспорта органических катионов. Исследования показали, что при почечной недостаточности выведение ламивудина замедляется, поэтому при клиренсе креатинина, равном или менее 50 мл/мин, необходимо уменьшить дозу ламивудина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По ограниченным данным, у пациентов с печеночной недостаточностью существует вероятность кумуляции зидовудина вследствие снижения глюкуронизации. Пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью, возможно, потребуется уменьшение дозы зидовудина.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение ВИЧ-инфекции.

Противопоказания.

Применение Ламихопа З противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью к ламивудину, зидовудину или к любому компоненту препарата.

Зидовудин противопоказан пациентам с уровнем нейтрофилов ниже 0,75×10⁹/л или уровнем гемоглобина ниже 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л; поэтому Ламихоп З противопоказан этой группе пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В состав лекарственного средства входят ламивудин и зидовудин, поэтому любые формы взаимодействия, характерные для каждого из этих препаратов, будут также характерны и для Ламихопа З. Клинические исследования показали, что клинически значимые взаимодействия между ламивудином и зидовудином отсутствуют.

Зидовудин преимущественно метаболизируется ферментами УДФ-ГТ; одновременное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ-ГТ может изменить экспозицию зидовудина. Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина с мочой происходит с помощью органических катионных транспортеров (ОКТ); применение ламивудина вместе с ингибиторами ОКТ или нефротоксичными препаратами может увеличить экспозицию ламивудина.

Ламивудин и зидовудин практически не метаболизируются с помощью ферментов цитохрома P450 (таких как CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6), они не ингибируют и не индуцируют эту ферментную систему. Таким образом, потенциал взаимодействия с антиретровирусными ингибиторами протеазы, ненуклеозидами и другими лекарственными средствами, которые в основном метаболизируются ферментами Р450, является маловероятным.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Ниже описанные взаимодействия не являются исчерпывающими, но включают в себя изученные классы препаратов.

Лекарственные средства по терапевтическим группам	Взаимодействие Среднее геометрическое изменение (%) (Возможный механизм)	Рекомендации по одновременному применению
ПРОТИВОРЕТРОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Диданозин/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Коррекция дозы не требуется.
Диданозин/зидовудин	Взаимодействие не изучено.	Коррекция дозы не требуется.
Ставудин/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Одновременное применение не рекомендуется.
Ставудин/зидовудин	In vitro антагонизм противовирусной активности между ставудином и зидовудином может привести к снижению эффективности обоих препаратов.	Одновременное применение не рекомендуется.
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Атоваквон/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Поскольку доступны только ограниченные данные, клиническое значение неизвестно.
Атоваквон/зидовудин (750 мг дважды в день с едой/200 мг три раза в сутки)	AUC зидовудина ↑33% AUC атоваквона ↔
Кларитромицин/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Необходимо разделять во времени применение Ламихопа З и кларитромицина как минимум на 2 часа
Кларитромицин/зидовудин (500 мг дважды в сутки/100 мг каждые 4 часа)	AUC зидовудина ↓12%
Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/ламивудин (160 мг/800 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней/300 мг однократная доза)	Ламивудин: AUC ↑40% Триметоприм: AUC ↔ Сульфаметоксазол: AUC ↔ (ингибирование органических катионных транспортных систем)	Если у пациента нет почечной недостаточности, коррекция дозы Ламихопа З не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении с ко-тримоксазолом следует учитывать, что пациенты должны находиться под медицинским наблюдением. Применение высоких доз триметоприма/сульфаметоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (пневмоцистной пневмонии) и токсоплазмоза, не изучалось и должно избегаться.
Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/зидовудин	Взаимодействие не изучено.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Флуконазол/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Поскольку данные ограничены, клиническая значимость неизвестна. Выявление признаков токсичности зидовудина (см. раздел «Побочные реакции»).
Флуконазол/зидовудин (400 мг 1 раз в сутки/200 мг три раза в сутки)	AUC зидовудина ↑74% (Ингибирование УДФ-глюкуронилтрансферазы)
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Рифампицин/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Недостаточно данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы.
Рифампицин/зидовудин (600 мг 1 раз в сутки/200 мг три раза в сутки)	AUC зидовудина ↓48% (Индукция УДФ-глюкуронилтрансферазы)	Недостаточно данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Фенобарбитал/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Недостаточно данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы.
Фенобарбитал/зидовудин	Взаимодействие не изучено. Существует вероятность незначительного снижения концентрации зидовудина в плазме крови вследствие индукции УДФ-глюкуронилтрансферазы.	Недостаточно данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы.
Фенитоин/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Необходимо осуществлять мониторинг уровня фенитоина.
Фенитоин/зидовудин	AUC фенитоина↑↓	Необходимо осуществлять мониторинг уровня фенитоина.
Вальпроевая кислота/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Поскольку данные ограничены, клиническая значимость неизвестна. Выявление признаков токсичности зидовудина (см. раздел «Побочные реакции»).
Вальпроевая кислота/зидовудин (250 мг или 500 мг 3 раза в сутки/100 мг три раза в сутки)	AUC зидовудина ↑80% (Ингибирование УДФ-глюкуронилтрансферазы)
АНТИГИСТАМИННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА (АНТАГОНИСТЫ H1-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ)
Ранитидин/ламивудин	Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Ранитидин лишь частично выделяется путем активной почечной секреции с участием органической катионной транспортной системы.	Коррекция дозы не требуется.
Ранитидин/зидовудин	Взаимодействие не изучено	Коррекция дозы не требуется.
Циметидин/ламивудин	Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Циметидин лишь частично выделяется путем активной почечной секреции с участием органической катионной транспортной системы.	Коррекция дозы не требуется.
Циметидин/зидовудин	Взаимодействие не изучено.	Коррекция дозы не требуется.
ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Кладрибин/ламивудин	Взаимодействие не изучено In vitro ламивудин подавляет внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что может привести к потенциальному риску потери эффективности кладрибина при одновременном применении. Некоторые клинические наблюдения подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином	Поэтому одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»)
ОПИОИДЫ
Метадон/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Поскольку данные ограничены, клиническая значимость неизвестна. Выявление признаков токсичности зидовудина (см. раздел «Побочные реакции»). Коррекция дозы метадона для большинства пациентов маловероятна; иногда может потребоваться индивидуальный подбор доз метадона.
Метадон/зидовудин 30 - 90 мг один раз в сутки/200 мг каждые 4 часа	AUC зидовудина ↑43% AUC метадона ↔
Лекарственные средства, подавляющие образование мочевой кислоты
Пробенецид/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Поскольку данные ограничены, клиническая значимость неизвестна. Выявление признаков токсичности зидовудина (см. раздел «Побочные реакции»).
Пробенецид/зидовудин (500 мг 4 раза в сутки / 2 мг/кг массы тела 3 раза в сутки)	AUC зидовудина ↑106% (Ингибирование УДФ-глюкуронилтрансферазы)
ДРУГИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Раствор сорбита (3,2 г; 10,2 г; 13,4 г)/ламивудин	Однократная доза ламивудина в виде раствора для внутреннего применения составляет 300 мг Ламивудин: AUC ↓14%; 32%; 36% Cmax ↓28%; 52%, 55%.	По возможности избегайте длительного одновременного применения препарата Ламихоп З с лекарственными средствами, содержащими в своем составе сорбит или другие полиспирты осмотического действия или моносахаридные спирты (например, ксилит, маннит, лактит, мальтит). Рассмотрите возможность более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ-1, если невозможно избежать длительного одновременного применения.

Сокращение: ↑ = повышение; ↓ = снижение; ↔ = без существенных изменений; AUC = площадь под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость «концентрация/время»; Cmax = максимальная наблюдаемая концентрация; CL/F = видимый клиренс при пероральном приёме

Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у пациентов, принимавших зидовудин в составе комбинированной терапии ВИЧ, хотя точный механизм этого остаётся неясным. Совместное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска развития анемии (см. раздел «Особенности применения»).

Следует рассмотреть вопрос о замене зидовудина в составе такой комбинированной антиретровирусной терапии. Это особенно важно для пациентов с анамнезом анемии, индуцированной зидовудином.

Одновременное применение, преимущественно в острых случаях, с препаратами, которые являются потенциально нефротоксичными или обладают миелосупрессивными свойствами (например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином), также может увеличить риск побочных эффектов зидовудина. При необходимости одновременного применения Ламихопа З и любого из этих препаратов следует контролировать функцию почек и показатели крови, а при необходимости уменьшать дозу одного или нескольких компонентов терапии.

Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии существенного увеличения риска взаимодействия зидовудина с ко-тримоксазолом (см. вышеуказанную информацию о взаимодействии, относящуюся к ламивудину и ко-тримоксазолу), аэрозольной формой пентамина, пириметамином и ацикловиром при применении в профилактических дозах.

Особенности применения.

Хотя эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией доказано существенно снижает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключить нельзя. Профилактические меры по предотвращению передачи должны приниматься в соответствии с национальными рекомендациями.

В настоящий раздел включены особые предупреждения и меры предосторожности, относящиеся как к ламивудину, так и к зидовудину. Дополнительные меры предосторожности и предупреждения, касающиеся комбинированного препарата Ламихоп З, отсутствуют.

В тех случаях, когда требуется коррекция доз активных веществ, рекомендуется применять отдельные лекарственные формы ламивудина и зидовудина (см. раздел «Способ применения и дозы»). В таких случаях врачу следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Следует избегать одновременного применения ставудина с зидовудином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий»).

Оппортунистические инфекции: У пациентов, получающих Ламихоп З или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны находиться под постоянным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Гематологические побочные реакции: Анемия, нейтропения, лейкопения (обычно вторичная вследствие нейтропении) могут возникать у пациентов, получающих зидовудин. Чаще всего они возникают при применении высоких доз зидовудина (1200–1500 мг в сутки) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и у лиц, у которых до начала лечения был снижен резерв костного мозга. Поэтому у пациентов, принимающих препарат, необходимо тщательно контролировать гематологические параметры (см. раздел «Противопоказания»). Эти гематологические изменения обычно не наблюдаются в первые четыре–шесть недель терапии. Пациентам с поздними стадиями ВИЧ рекомендуется сдавать анализ крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых трёх месяцев лечения и не реже одного раза в месяц в дальнейшем.

У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-инфекции гематологические побочные реакции возникают редко. В зависимости от общего состояния пациента анализы крови можно проводить реже, например, один раз в один–три месяца. При тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом Ламихоп З или у пациентов с уже скомпрометированным костным мозгом (то есть гемоглобин менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов менее 1,0 × 10⁹/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина (см. раздел «Способ применения и дозы»). В связи с невозможностью снижения дозы препарата необходимо назначить отдельные лекарственные формы зидовудина и ламивудина. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Панкреатит. У пациентов, получавших лечение ламивудином и зидовудином, описаны единичные случаи панкреатита. Однако остаётся неясным, связаны ли эти случаи с лечением лекарственными препаратами или являются следствием самой болезни. При наличии у пациента клинических признаков, симптомов, характерных для панкреатита, или при повышении уровня биохимических показателей необходимо заподозрить панкреатит и отменить препарат до исключения диагноза панкреатита.

Лактоацидоз. При применении зидовудина сообщалось о случаях лактоацидоза, обычно ассоциированного с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота и боли в животе), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую смертность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз обычно возникает спустя несколько или более месяцев лечения.

При появлении симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечение зидовудином следует прекратить.

С осторожностью следует назначать зидовудин для лечения любых пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и печеночного стеатоза (включая некоторые лекарственные препараты и алкоголь). Особый риск представляют пациенты, ко-инфицированные гепатитом С и получающие альфа-интерферон и рибавирин.

Пациенты с повышенным риском должны находиться под дальнейшим наблюдением.

Нарушения функций митохондрий. Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать нарушения функций митохондрий различной степени тяжести, особенно выраженные при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Сообщалось о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных новорождённых, подвергшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов во внутриутробном и/или постнатальном периоде, в основном при режимах лечения, включавших зидовудин. Основные побочные реакции, о которых сообщалось, — это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были транзиторными. Редко сообщалось о неврологических нарушениях (гипертонус, судороги, нарушения поведения), возникающих отсроченно после применения препарата. Являются ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, на сегодняшний день неизвестно. Эти нарушения следует учитывать у каждого ребёнка, подвергшегося воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов во внутриутробном периоде, с тяжёлыми клиническими нарушениями неизвестной этиологии, особенно неврологическими. Эти данные не влияют на современные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у беременных для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Липоатрофия

Лечение зидовудином ассоциируется с потерей подкожной жировой ткани, связанной с митохондриальной токсичностью. Частота и тяжесть липоатрофии связаны с кумулятивным воздействием. Такая потеря жировых отложений, наиболее ярко выраженная на лице, конечностях и ягодицах, может быть необратимой при переходе на схему лечения без зидовудина. Пациентам следует регулярно оценивать признаки липоатрофии во время терапии зидовудином и содержащими зидовудин препаратами. При подозрении на развитие липоатрофии терапия должна быть изменена на альтернативный режим лечения.

Масса тела и параметры метаболизма

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в ходе антиретровирусной терапии. На указанные уровни могут также влиять контроль заболевания и изменение образа жизни. В отношении повышения уровня липидов в некоторых случаях есть подтверждение влияния лечения, в то время как повышение массы тела таким подтверждением не обладает. Мониторинг уровней липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утверждёнными протоколами лечения ВИЧ. Лечение нарушений липидов следует проводить по клиническим показаниям.

Синдром иммунного восстановления: У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, что может привести к тяжёлому клиническому состоянию или обострению симптомов. Обычно такие реакции возникают в первые несколько недель или месяцев комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Соответствующими примерами являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные микобактериальные инфекции или пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (известная как пневмоцистная пневмония). Любые воспалительные явления необходимо немедленно исследовать и при необходимости начать их лечение. Во время иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); хотя их начало более вариабельно и может возникать спустя много месяцев после начала лечения.

Заболевания печени: Если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и вирусного гепатита В, дополнительная информация, касающаяся применения ламивудина для лечения вирусного гепатита В, доступна в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства Зеффикс.

Безопасность и эффективность зидовудина при лечении пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не установлены.

При комбинированной антиретровирусной терапии пациентов с хроническим гепатитом В или С существует повышенный риск тяжёлых и потенциально летальных нежелательных явлений со стороны печени. При сопутствующем применении противовирусных препаратов для лечения гепатитов В или С следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Если лечение Ламихопом З пациентов, ко-инфицированных вирусом гепатита В, прекращается, следует периодически контролировать функциональные печеночные пробы и маркеры репликации вируса гепатита В в течение 4 месяцев, поскольку прекращение применения ламивудина может вызвать обострение гепатита.

Пациенты с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При появлении признаков ухудшения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть возможность временной приостановки или прекращения лечения.

Пациенты, ко-инфицированные вирусом гепатита С: Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска развития анемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий»).

Остеонекроз: Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной, о случаях остеонекроза сообщалось особенно у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ).

Ламихоп З не следует назначать с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин, или лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин.

Не рекомендуется комбинированное применение ламивудина и кладрибина.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Как правило, при принятии решения о применении антиретровирусных лекарственных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, соответственно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорождённому, следует учитывать данные о применении у животных, а также клиническую практику применения у беременных женщин. В данном случае показано, что применение зидовудина беременным женщинам с последующим лечением новорождённых снижает частоту передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребёнку. Большое количество данных о беременных женщинах, принимавших ламивудин или зидовудин, не указывает на мальформативную токсичность (более 3000 случаев прохождения курса лечения в первом триместре, из которых более 2000 случаев связаны с применением как ламивудина, так и зидовудина). Риск развития мальформаций маловероятен, что подтверждается указанным большим объёмом данных.

Активные вещества лекарственного средства могут ингибировать репликацию клеточной ДНК, и в одном исследовании на животных было показано, что зидовудин является трансплацентарным канцерогеном. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Для ко-инфицированных гепатитом пациенток, получающих лечение средствами, содержащими в своём составе ламивудин, например, Ламихоп З, и впоследствии забеременевших, следует рассмотреть возможность рецидива гепатита при прекращении приёма ламивудина.

Митохондриальная дисфункция: in vitro и in vivo применение нуклеозидных и нуклеотидных аналогов продемонстрировало, что они вызывают различную степень повреждения митохондрий. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в послеродовом периоде (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью

И ламивудин, и зидовудин выделяются в грудное молоко человека в концентрациях, схожих с теми, которые обнаруживаются в сыворотке крови.

На основании данных, полученных у более чем 200 пар мать/ребёнок, получавших лечение от ВИЧ, концентрация ламивудина в сыворотке крови у детей, находящихся на грудном вскармливании от матерей, получавших лечение от ВИЧ, была очень низкой (<4% от концентрации в сыворотке крови матерей) и постепенно снижалась до неопределяемых уровней, когда дети на грудном вскармливании достигали 24-недельного возраста. Отсутствуют данные о безопасности ламивудина при применении детям в возрасте до трёх месяцев.

После приёма однократной дозы 200 мг зидовудина ВИЧ-инфицированными женщинами средняя концентрация зидовудина была одинаковой в материнском молоке и сыворотке крови.

ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется по возможности не кормить грудью своих детей ни при каких условиях, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Специальные исследования по этому поводу не проводились. С учётом фармакологических характеристик препарата нет оснований предполагать возможность какого-либо вредного влияния. Однако для определения способности выполнять эти функции необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных эффектов ламивудина и зидовудина.

Способ применения и дозы.

Лечение назначает врач, имеющий опыт лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Ламихоп З можно применять во время еды или натощак.

Для обеспечения применения полной дозы препарата рекомендуется проглатывать таблетку целиком, не измельчая. Для лечения пациентов, которые не могут проглотить целую таблетку, её можно измельчить и добавить к небольшому количеству пищи или жидкости, и сразу же после измельчения принять.

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг

Рекомендуемая доза Ламихопа З — 1 таблетка 2 раза в день.

Дети с массой тела от 21 до 30 кг

Рекомендуемая пероральная доза Ламихопа З — половина таблетки утром и 1 таблетка вечером.

Дети с массой тела от 14 до 21 кг

Рекомендуемая пероральная доза Ламихопа З — половина таблетки 2 раза в день.

Режим дозирования для детей с массой тела от 14 до 30 кг основан в первую очередь на моделировании фармакокинетики и подтверждён данными клинических исследований применения ламивудина и зидовудина в виде отдельных компонентов. Возможна фармакокинетическая передозировка зидовудином, поэтому необходимо тщательно проводить мониторинг безопасности. Если у пациентов с массой тела от 21 до 30 кг возникает непереносимость со стороны желудочно-кишечного тракта, может применяться альтернативный режим дозирования — половина таблетки 3 раза в сутки.

Ламихоп З не следует применять детям с массой тела менее 14 кг, поскольку дозы действующих веществ не могут быть должным образом скорректированы с учётом веса ребёнка. Этих пациентов следует лечить ламивудином и зидовудином в виде отдельных лекарственных форм в соответствии с указанными рекомендациями по дозированию этих препаратов. Для этих пациентов, а также для пациентов, которые не могут глотать таблетки, ламивудин и зидовудин доступны в виде растворов для внутреннего применения.

В ситуациях, когда необходимо прекратить лечение одним из компонентов Ламихопа З или уменьшить его дозу, можно использовать отдельные формы ламивудина и зидовудина, выпускаемые в виде таблеток/капсул или раствора для внутреннего применения.

Почечная недостаточность: Концентрация ламивудина и зидовудина у пациентов с нарушением функции почек повышается из-за снижения клиренса. Поэтому пациентам со сниженной функцией почек (клиренс креатинина ≤50 мл/мин) с целью коррекции дозировки действующих веществ препарата рекомендуется назначать отдельные формы ламивудина и зидовудина. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Печеночная недостаточность: Ограниченные данные у пациентов с циррозом печени позволяют предположить, что у пациентов с печеночной недостаточностью может возникнуть накопление зидовудина вследствие снижения глюкуронидации. Данные, полученные у пациентов с умеренной и тяжёлой формой печеночной недостаточности, свидетельствуют о том, что фармакокинетика ламивудина существенно не зависит от печеночной дисфункции. Однако у пациентов с тяжёлой формой печеночной недостаточности может возникнуть необходимость в коррекции дозы зидовудина, поэтому таким больным следует назначать отдельные формы ламивудина и зидовудина. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Коррекция дозы у пациентов с гематологическими побочными эффектами

Коррекция дозы зидовудина может быть необходимой при снижении гемоглобина до уровня менее 9 г/дл (или 5,59 ммоль/л) или снижении количества нейтрофилов до уровня менее 1,0 × 10⁹/л. Поскольку коррекция дозы Ламихопа З невозможна, следует применять ламивудин и зидовудин в изолированных формах. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Дозирование для пожилых пациентов

Специальных данных нет, однако рекомендуется уделять особое внимание этой группе пациентов в связи с возможным возрастным снижением функции почек или изменением гематологических показателей.

Передозировка.

Имеются ограниченные данные о передозировке препарата. Специфических признаков или симптомов острой передозировки зидовудином и ламивудином, помимо описанных в разделе «Побочные реакции», не выявлено. Летальных случаев не было, все пациенты выздоровели.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением с целью выявления токсичности (см. раздел «Побочные реакции»), при необходимости проводят стандартную поддерживающую терапию. Ламивудин поддаётся диализу, поэтому при передозировке можно использовать непрерывный гемодиализ, хотя это не изучалось. Гемодиализ и перитонеальный диализ оказывают ограниченное влияние на выведение зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита — глюкуронида. За более подробной информацией врач может обратиться к инструкциям по применению ламивудина и зидовудина.

Побочные реакции.

Сообщалось о побочных эффектах при терапии ВИЧ-инфицированных как при применении отдельно ламивудина и зидовудина, так и их комбинации. Многие из этих эффектов остаются неясными в отношении того, связаны ли они с применением ламивудина, зидовудина или широкого спектра других препаратов, используемых при лечении ВИЧ-инфекции, или являются результатом самого заболевания. Поскольку Ламихоп З содержит комбинацию ламивудина и зидовудина, можно ожидать, что тип и тяжесть побочных эффектов будут связаны с этими двумя компонентами. Данных об увеличении токсичности при совместном приеме этих двух компонентов выявлено не было.

При применении зидовудина сообщалось о случаях развития лактоацидоза, иногда с летальным исходом, который обычно связан с тяжелой формой гепатомегалии и жировой дистрофией печени (см. раздел «Особенности применения»).

При применении зидовудина отмечалась потеря подкожной жировой клетчатки, наиболее заметная на лице, конечностях и ягодицах. Пациентов, получающих лечение Ламихопом З, следует регулярно обследовать на наличие признаков липоатрофии. При выявлении таких проявлений применение препарата Ламихоп З следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Во время проведения антиретровирусной терапии у пациентов может увеличиваться масса тела, а также повышаться уровень липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при проведении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию. Также при иммунной реконструкции сообщалось о развитии аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); хотя начало этих состояний может быть более вариабельным и возникать спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

О случаях остеонекроза сообщалось, в основном, у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей стадией ВИЧ-инфекции или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Частота неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Ламивудин

Ниже перечислены побочные реакции, которые считаются, по меньшей мере, связанными с лечением, в зависимости от системы органов и абсолютной частоты возникновения. Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000). В каждой группе по частоте возникновения побочные эффекты представлены в порядке уменьшения тяжести.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: нейтропения и анемия (иногда тяжелой степени), тромбоцитопения

Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия

Нарушения метаболизма и пищеварительной системы

Очень редко: лактоацидоз

Нервная система

Часто: головная боль, бессонница

Очень редко: периферическая нейропатия (или парестезия)

Респираторные, торакальные и средостенные нарушения

Часто: кашель, назальные симптомы

Желудочно-кишечные расстройства

Часто: тошнота, рвота, боль или спазм в животе, диарея

Редко: панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки

Печень и желчевыводящая система

Нечасто: транзиторное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ)

Редко: гепатит

Кожа и подкожные ткани

Часто: сыпь, алопеция

Редко: ангионевротический отек

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: артралгия, мышечные расстройства

Редко: рабдомиолиз

Общие расстройства и реакции в месте введения

Часто: утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка

Зидовудин

Профиль побочных реакций аналогичен у взрослых и подростков. Наиболее серьезные побочные реакции включают анемию (может потребовать переливания крови), нейтропению и лейкопению. Чаще это наблюдается при применении более высоких доз препарата (1200–1500 мг/сут) и у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном резерве костного мозга до начала лечения), преимущественно у пациентов с количеством CD4-клеток менее 100/мм³ (см. раздел «Особенности применения»).

Частота нейтропении также увеличивается у пациентов, у которых при начале лечения зидовудином были снижены количество нейтрофилов, уровень гемоглобина и витамина В12 в сыворотке крови.

Кровь и лимфатическая система

Часто: анемия (может требовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения.

Чаще это наблюдается при применении высоких доз (1200–1500 мг в сутки) и у пациентов с развитыми стадиями ВИЧ (особенно при сниженном резерве костного мозга до начала лечения), преимущественно у пациентов с количеством CD4+ клеток менее 100/мм³. В связи с этими побочными эффектами может потребоваться снижение дозы или прекращение терапии (см. раздел «Особенности применения»). Частота нейтропении также увеличивается у пациентов, у которых при начале лечения зидовудином были снижены количество нейтрофилов, уровень гемоглобина и витамина В12 в сыворотке.

Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга)

Редко: истинная эритроцитарная аплазия

Очень редко: апластическая анемия

Нарушения метаболизма и пищеварительной системы

Редко: лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия

Перераспределение/кумуляция жировых отложений на теле (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения зависит от множества факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Психические расстройства

Редко: тревога, депрессия

Нервная система

Очень часто: головная боль

Часто: головокружение

Редко: бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной активности, судороги

Сердечно-сосудистая система

Редко: кардиомиопатия

Респираторные, торакальные и средостенные нарушения

Нечасто: одышка

Редко: кашель

Желудочно-кишечный тракт

Очень часто: тошнота

Часто: рвота, боль в животе, диарея

Нечасто: метеоризм

Редко: пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкуса, диспепсия, панкреатит

Печень и желчевыводящая система

Часто: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина

Редко: печеночные нарушения, например, тяжелая гепатомегалия со стеатозом

Кожа и подкожные ткани

Нечасто: сыпь, зуд

Редко: пигментация кожи и ногтей, крапивница, потливость

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: миалгия

Нечасто: миопатия

Почки и мочевыделительная система

Редко: частое мочеиспускание

Репродуктивная система и нарушения со стороны молочных желез

Редко: гинекомастия

Общие расстройства и реакции в месте введения

Часто: плохое самочувствие

Нечасто: лихорадка, генерализованная боль, астения

Редко: озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром

Данные, полученные из плацебо-контролируемых и открытых исследований, показывают, что частота возникновения тошноты и других часто встречающихся клинических нежелательных явлений последовательно снижается в течение первых недель терапии зидовудином.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 60 таблеток в флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Фаза II, участок № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 и 30, кадастровый номер 366, Примьер Индастриал Эстейт, Качигам, Даман, 396210, Индия