Lamihop 3

INSTRUKCJA LEKARSKA DO STOSOWANIA ŚRODKU LAMIHOP 3

Skład:

substancje czynne: 1 tabletka pokryta powłoką filmową zawiera lamiwudynę 150 mg i zydowudynę 300 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, sól sodowa kroksztalmu skrobi modyfikowanej (typ A), stearynian magnezu, powłoka Opadry White 13B58802: hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 400, polisorbat 80.

Postać leku. Tabletki pokryte powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: dwuwypukłe tabletki w kształcie kapsułkowym, pokryte białą powłoką filmową, z ryflowaną linią na jednej stronie i tłoczonym oznaczeniem «ML 6» na drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe w leczeniu zakażenia HIV, kombinacje.

Kod ATC J05AR01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lamivudyna i zydowudyna to silne, selektywne inhibitory HIV-1 i HIV-2.

Lamivudyna wykazuje wysoką synergję z zydowudyną w hamowaniu replikacji HIV w hodowlach komórkowych. Oba leki są kolejno metabolizowane przez kinazy wewnątrzkomórkowe do form trifosforanowych (TF). Lamivudyna-TF i zydowudyna-TF są inhibitorami konkurencyjnymi odwrotnej transkryptazy wirusa HIV. Głównym mechanizmem działania przeciwwirusowego jest jednak włączenie się w formie monofosforanu do łańcucha wirusowego DNA, co prowadzi do przerwania jego replikacji. Trifosforany lamivudyny i zydowudyny wykazują znacznie mniejsze powinowactwo do polimerazy DNA komórki gospodarza.

In vitro lamivudyna wykazuje niską cytotoksyczność wobec limfocytów obwodowych, linii komórkowych limfocytów i monocytów-makrofagów oraz różnych innych komórek prekursorowych szpiku kostnego. W związku z tym lamivudyna wykazuje in vitro wysoki indeks terapeutyczny.

Zydowudyna i stawudyyna zachowują swoją aktywność przeciwwirusową wobec izolatów HIV-1 opornych na lamivudynę.

Udowodniono, że kombinacja lamivudyny i zydowudyny zmniejsza ilość wirusa HIV i zwiększa liczbę komórek CD4. Najnowsze dane kliniczne wskazują, że lamivudyna w połączeniu z zydowudyną lub w połączeniu z innymi schematami leczenia zawierającymi zydowudynę znacząco zmniejsza ryzyko postępowania choroby i śmiertelności z jej powodu.

U niektórych pacjentów terapia lamivudyną i zydowudyną może prowadzić do pojawienia się izolatów HIV o zmniejszonej wrażliwości in vitro na analogi nukleozydowe, na które były one narażone. Istnieją dane kliniczne wskazujące, że lamivudyna w połączeniu z zydowudyną hamuje rozwój oporności na zydowudynę u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami przeciwwirusowymi.

Lamivudyna i zydowudyna są szeroko stosowane jako składniki terapii przeciwwirusowej w połączeniu z innymi lekami tej samej klasy (inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleozydowej) lub innych klas (inhibitory proteazy, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy).

Politerapia przeciwwirusowa zawierająca lamivudynę jest skuteczna zarówno u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami przeciwwirusowymi, jak i u pacjentów z mutacją wirusa M184V.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Lamivudyna i zydowudyna są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego. Biou dostępność lamivudyny u dorosłych po podaniu doustnym wynosi 80–85%, zydowudyny – 60–70%.

Badano bioekwiwalencję Lamihopu 3 w porównaniu z kombinacją lamivudyny 150 mg i zydowudyny 300 mg. Ponadto badano wpływ pokarmu na stopień i szybkość wchłaniania. Wykazano bioekwiwalencję Lamihopu 3 i kombinacji lamivudyny 150 mg i zydowudyny 300 mg podawanych w oddzielnych tabletach na czczo. Po przyjęciu Lamihopu 3 maksymalne stężenia lamivudyny i zydowudyny wynoszą odpowiednio 1,5 (1,3–1,8) mg/ml i 1,8 (1,5–2,2) mg/ml. Średni czas osiągnięcia szczytowego stężenia lamivudyny i zydowudyny wynosi odpowiednio 0,75 (0,50–2,00) godziny i 0,50 (0,25–2,00) godziny. Stopień wchłaniania lamivudyny i zydowudyny oraz okres półtrwania po przyjęciu Lamihopu 3 podczas posiłku są analogiczne do tych parametrów przy przyjmowaniu Lamihopu 3 na czczo, choć szybkość wchłaniania (Cmax, tmax) jest obniżona. Ze względu na te dane, Lamihop 3 można stosować niezależnie od spożycia pokarmu.

Podawanie tabletów w rozdrobnionej formie z niewielką ilością pokarmu lub płynu nie wpłynie na jakość farmaceutyczną leku, a tym samym nie wpłynie na efekt kliniczny jego stosowania. Takie stwierdzenie oparte jest na właściwościach fizykochemicznych i farmakokinetycznych substancji czynnej oraz danych profilu rozpuszczalności tabletów zawierających lamivudynę i zydowudynę w wodzie, pod warunkiem że pacjent przyjmie 100% rozdrobnionej tabletu bezpośrednio po rozdrobnieniu.

Rozkład

W badaniach dotyczących wstrzykiwania dożylnego lamivudyny i zydowudyny wykazano, że średni objętość rozkładu wynosi odpowiednio 1,3 i 1,6 l/kg. W dawkach terapeutycznych lamivudyna wykazuje liniową krzywą farmakokinetyczną i w niewielkim stopniu wiąże się z głównymi białkami osocza (mniej niż 36% albuminy surowicy in vitro).

Stopień wiązania zydowudyny z białkami osocza wynosi od 34 do 38%. Lamihop 3 nie wchodzi w interakcje lekowe oparte na mechanizmie wypierania miejsc wiązania z białek.

Lamivudyna i zydowudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i osiągają płyn mózgoworównościowy (PMR). Średnie stężenie PMR/surowica dla lamivudyny i zydowudyny 2–4 godziny po podaniu doustnym wynosi odpowiednio około 0,12 i 0,5. Rzeczywisty stopień przenikania lamivudyny i zydowudyny do OUN oraz jego związek z efektywnością kliniczną pozostają nieznane.

Metabolizm

Lamivudyna jest wydalana głównie przez nerki w niezmienionej postaci. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznej z innymi lekami jest niskie ze względu na niewielki udział metabolizmu w wątrobie (5–10%) i niski poziom wiązania z białkami osocza krwi.

50–80% zydowudyny wydalane jest przez nerki w postaci głównego metabolitu – 5-glukuronidu zydowudyny, obecnego zarówno w moczu, jak i w osoczu. Po podaniu dożylnym stwierdzono obecność 3’-amino-3’-deoksytymidyny jako metabolitu zydowudyny.

Wydalanie

Okres półtrwania lamivudyny wynosi od 5 do 7 godzin. Średni klirens systemowy lamivudyny wynosi około 0,32 l/h/kg. Lamivudyna jest wydalana głównie przez nerki (ponad 70%) za pomocą systemu transportu kationów organicznych. Badania wykazały, że w niewydolności nerek wydalanie lamivudyny jest opóźnione, dlatego przy klirensie kreatyniny równym lub mniejszym niż 50 ml/min należy zmniejszyć dawkę lamivudyny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Na podstawie ograniczonych danych u pacjentów z niewydolnością wątroby istnieje prawdopodobieństwo kumulacji zydowudyny z powodu zmniejszonej glukuronidacji. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki zydowudyny.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie zakażenia HIV.

Przeciwwskazania.

Stosowanie Lamihop 3 jest przeciwwskazane u pacjentów znaną nadwrażliwością na lamiwudynę, zydowudynę lub którykolwiek składnik leku.

Zydowudyna jest przeciwwskazana u pacjentów z poziomem neutrofili poniżej 0,75×10⁹/l lub poziomem hemoglobiny poniżej 7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l, dlatego Lamihop 3 jest przeciwwskazany tej grupie pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Lek zawiera lamiwudynę i zydowudynę, dlatego wszystkie interakcje charakterystyczne dla każdego z tych leków będą również charakterystyczne dla Lamihop 3. Badania kliniczne wykazały brak klinicznie istotnych interakcji między lamiwudyną a zydowudyną.

Zydowudyna jest metabolizowana głównie przez enzymy UDP-GT; jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów enzymów UDP-GT może zmienić ekspozycję na zydowudynę. Lamiwudyna jest wydalana przez nerki. Aktywne wydzielanie nerkowe lamiwudyny do moczu odbywa się za pomocą białek transportowych kationów organicznych (OCT); stosowanie lamiwudyny razem z inhibitorami OCT lub lekami nefrotoksycznymi może zwiększyć ekspozycję na lamiwudynę.

Lamiwudyna i zydowudyna nie są istotnie metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (takie jak CYP 3A4, CYP 2C9 lub CYP 2D6), nie hamują i nie indukują tego układu enzymatycznego. W związku z tym potencjał interakcji z przeciwwirusowymi inhibitorami proteazy, nie-nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy i innymi lekami, które są głównie metabolizowane przez enzymy P450, jest mało prawdopodobny.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje opisane poniżej nie są wyczerpujące, ale obejmują badane grupy leków.

Skróty: ↑ = wzrost; ↓ = spadek; ↔ = bez istotnych zmian; AUC = pole pod krzywą farmakokinetyczną opisującą zależność „stężenie/czas”; Cmax = maksymalne obserwowane stężenie; CL/F = pozorna klirens po doustnym podaniu

Zaostrzenie anemii związane z zastosowaniem rybawiryny obserwowano u chorych przyjmujących zidowudynę w ramach skojarzonego trybu leczenia HIV, choć dokładny mechanizm tego zjawiska pozostaje niejasny. Jednoczesne stosowanie rybawiryny i zidowudyny nie jest zalecane ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia anemii (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Należy rozważyć możliwość zastąpienia zidowudyny w takiej skojarzonej terapii antyretrowirusowej. Jest to szczególnie ważne u pacjentów z wcześniejszą anemią wywołaną zidowudyną w wywiadzie.

Jednoczesne stosowanie, głównie w przypadkach nagłych, z lekami potencjalnie nefrotoksycznymi lub o właściwościach mielosupresyjnych (np. z pentamidyną systemową, dapsonem, pirymetaminy, ko-trimoksazolem, amfoterycyną, flucytozyną, gancyklowirem, interferonem, winchrystyną, winblastyną i doksorubicyną) może również zwiększyć ryzyko działań niepożądanych zidowudyny. W razie konieczności jednoczesnego stosowania Lamihopu 3 oraz któregokolwiek z tych leków należy monitorować funkcję nerek i parametry krwi oraz, w razie potrzeby, zmniejszyć dawkę jednego lub kilku składników terapii.

Ograniczone dane badań klinicznych wskazują na brak istotnego zwiększenia ryzyka interakcji między zidowudyną a ko-trimoksazolem (patrz powyższa informacja o interakcji dotycząca lamiwudyny i ko-trimoksazolu), aerozolem pentamidyny, pirymetaminy i acyklowirem stosowanym w dawkach profilaktycznych.

Szczególne środki ostrożności.

Chociaż wykazano, że skuteczne podożenie wirusa dzięki terapii antyretrowirusowej istotnie zmniejsza ryzyko jego przeniesienia drogą seksualną, nie można wykluczyć ryzyka resztkowego. Należy podjąć środki zapobiegawcze w celu zapobieżenia przeniesieniu wirusa zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W tej sekcji zawarte są szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące zarówno lamiwudyny, jak i zydowudyny. Brak dodatkowych środków ostrożności i ostrzeżeń dotyczących skojarzonego leku Lamihop 3.

W przypadkach, gdy konieczna jest korekta dawek substancji czynnych, zaleca się stosowanie oddzielnych postaci leków zawierających lamiwudynę i zydowudynę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z instrukcją do stosowania tych leków.

Należy unikać jednoczesnego stosowania stawudydyny i zydowudyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Infekcje oportunisticzne: U pacjentów przyjmujących Lamihop 3 lub inną terapię antyretrowirusową mogą nadal występować infekcje oportunisticzne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci ci powinni być stale poddawani klinicznemu nadzorowi lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Reakcje hematologiczne: Anemia, neutropenia, leukopenia (zazwyczaj wtórna w wyniku neutropenii) mogą występować u pacjentów leczonych zydowudyną. Najczęściej pojawiają się one przy stosowaniu wysokich dawek zydowudyny (1200–1500 mg na dobę) u pacjentów z późnymi stadium zakażenia HIV oraz u osób, u których przed leczeniem występował obniżony rezerwowy potencjał szpiku kostnego. Dlatego u pacjentów przyjmujących lek należy dokładnie monitorować parametry hematologiczne (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Zazwyczaj te zmiany hematologiczne nie pojawiają się w pierwszych czterech–sześciu tygodniach terapii. Pacjentom z późnymi stadium zakażenia HIV zaleca się wykonywanie badań krwi nie rzadziej niż co 2 tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie nie rzadziej niż raz na miesiąc.

U pacjentów z wczesnym stadium zakażenia HIV reakcje hematologiczne pojawiają się rzadko. W zależności od ogólnego stanu pacjenta badania krwi mogą być wykonywane rzadziej, np. raz na jeden–trzy miesiące. W przypadku ciężkiej anemii lub mielosupresji podczas leczenia lekiem Lamihop 3 lub u pacjentów z już uszkodzonym szpikiem kostnym (tj. hemoglobina poniżej 9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba neutrofili poniżej 1,0 × 10⁹/l) może być konieczna korekta dawki zydowudyny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Z uwagi na niemożność zmniejszenia dawki leku, należy zastosować oddzielne postaci leków zawierające zydowudynę i lamiwudynę. Lekarze powinni zapoznać się z instrukcją do stosowania tych leków.

Zapalenie trzustki. U pacjentów leczonych lamiwudyną i zydowudyną opisano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki. Jednakże pozostaje niejasne, czy te przypadki są związane z leczeniem lekami, czy są wynikiem samej choroby. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów klinicznych charakterystycznych dla zapalenia trzustki lub podwyższenia poziomu biochemicznych wskaźników należy rozważyć możliwość zapalenia trzustki i odstawić lek do wykluczenia diagnozy zapalenia trzustki.

Kwasica mleczanowa. W przypadku stosowania zydowudyny zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej, zazwyczaj powiązanej z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Wczesnymi objawami (hiperlaktatemia objawowa) są łagodne objawy gastroenterologiczne (nudności, wymioty i ból brzucha), niemieszkalne niedowolności, utrata apetytu, utrata masy ciała, objawy oddechowe (przyspieszony i/lub głęboki oddech) lub objawy neurologiczne (w tym osłabienie mięśni).

Kwasica mleczanowa wiąże się z wysokim ryzykiem śmiertelności i może być powiązana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub nerek.

Kwasica mleczanowa zwykle pojawia się po kilku lub więcej miesiącach leczenia.

W przypadku wystąpienia objawowej hiperlaktatemii i kwasicy metabolicznej/kwasicy mleczanowej, postępującej hepatomegalii lub szybkiego wzrostu poziomu aminotransferaz należy przerwać leczenie zydowudyną.

Zydowudynę należy stosować z ostrożnością u wszystkich pacjentów (szczególnie u kobiet z otyłością) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektóre leki i alkohol). Szczególnie narażeni są pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby C i leczeni alfa-interferonem i rybawiryną.

Pacjentów z podwyższonym ryzykiem należy dalej monitorować.

Zaburzenia funkcji mitochondriów. Analogi nukleozydowe i nukleotydowe mogą powodować zaburzenia funkcji mitochondriów różnego stopnia nasilenia, szczególnie wyrażone przy stosowaniu stawudydyny, didanozyny i zydowudyny. Opisano przypadki dysfunkcji mitochondriów u niemowląt HIV-ujemnych, które były narażone na inhibitory nukleozydowe w okresie wewnątrzmacicznym i/lub poporodowym, głównie w ramach schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne zgłaszane reakcje niepożądane to zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemia, hiperlipazemia). Zazwyczaj te zjawiska były przejściowe. Rzadko zgłaszano zaburzenia neurologiczne (hipertonia, drgawki, zaburzenia zachowania), które pojawiały się opóźnione po stosowaniu leku. Nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne są przejściowe czy trwałe. Należy brać pod uwagę te zaburzenia u każdego dziecka, które było narażone na analogi nukleozydowe i nukleotydowe w okresie wewnątrzmacicznym i ma ciężkie zaburzenia kliniczne nieznanej etiologii, szczególnie zaburzenia neurologiczne. Te dane nie wpływają na obecne rekomendacje dotyczące stosowania leków antyretrowirusowych u ciężarnych w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Zanik tkanki tłuszczowej

Leczenie zydowudyną wiąże się z utratą tłuszczu podskórnej tkanki tłuszczowej, co jest związane z toksycznością mitochondrialną. Częstość i nasilenie zaniku tkanki tłuszczowej są powiązane z wpływem kumulatywnym. Taka utrata tkanki tłuszczowej, szczególnie wyraźna na twarzy, kończynach i pośladkach, może być nieodwracalna nawet po przejściu na schemat leczenia bez zydowudyny. Pacjentom należy regularnie oceniać objawy zaniku tkanki tłuszczowej podczas terapii zydowudyną i produktami zawierającymi zydowudynę. W przypadku podejrzenia rozwoju zaniku tkanki tłuszczowej należy zmienić terapię na alternatywny schemat leczenia.

Masa ciała i parametry metabolizmu

Masa ciała, poziomy lipidów surowicy krwi i glukozy krwi mogą wzrastać podczas terapii antyretrowirusowej. Na te poziomy mogą wpływać również kontrola choroby i zmiana stylu życia. W przypadku wzrostu poziomu lipidów w niektórych przypadkach istnieją potwierdzenia wpływu leczenia, podczas gdy wzrost masy ciała nie ma takiego potwierdzenia. Monitorowanie poziomów lipidów surowicy krwi i glukozy krwi przeprowadza się zgodnie z zatwierdzonymi protokołami leczenia HIV. Leczenie zaburzeń lipidów należy prowadzić zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Zespół odbudowy odporności: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności podczas stosowania skojarzonej terapii antyretrowirusowej (KAART) może wystąpić reakcja zapalna na infekcję oportunisticzną bezobjawową lub resztkową, co może prowadzić do ciężkiego stanu klinicznego lub nasilenia objawów. Zazwyczaj takie reakcje pojawiają się w pierwszych kilku tygodniach lub miesiącach skojarzonej terapii antyretrowirusowej (KAART). Odpowiednimi przykładami są zapalenie siatkówki spowodowane cytomegalowirusem, zakażenia gruźlicze uogólnione lub ogniskowe lub zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii (wcześniej znane jako zapalenie płuc pęcherzykowate). Wszystkie objawy zapalne należy natychmiast zbadać i w razie potrzeby rozpocząć ich leczenie. Podczas odbudowy odporności zgłaszano również występowanie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); jednakże początek tych zaburzeń jest bardziej zmienny i może wystąpić po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Choroby wątroby: Jeśli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia HIV i wirusowego zapalenia wątroby typu B, dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B są dostępne w instrukcji do leku Zeffix.

Bezpieczeństwo i skuteczność zydowudyny w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie zostały ustalone.

W przypadku skojarzonej terapii antyretrowirusowej pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C istnieje zwiększony ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu zapaleń wątroby typu B lub C należy zapoznać się z instrukcją do tych leków.

Jeśli leczenie pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B lekiem Lamihop 3 zostaje przerwane, należy okresowo kontrolować funkcje wątroby i markery replikacji wirusa zapalenia wątroby typu B przez 4 miesiące, ponieważ przerwanie stosowania lamiwudyny może spowodować nasilenie zapalenia wątroby.

Pacjenci z istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, mają zwiększony ryzyko zaburzeń funkcji wątroby podczas skojarzonej terapii antyretrowirusowej i powinni być poddawani nadzorowi medycznemu zgodnie ze standardową praktyką. W przypadku wystąpienia objawów pogorszenia choroby wątroby u takich pacjentów należy rozważyć możliwość przerwania lub przerwania leczenia.

Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C: Jednoczesne stosowanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane ze względu na zwiększony ryzyko anemii (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Osteonekroza: Chociaż etiologia osteonekrozy uważa się za wieloczynnikową, zgłaszano przypadki osteonekrozy szczególnie u pacjentów z późnymi stadium zakażenia HIV i/lub przy długotrwałym stosowaniu skojarzonej terapii antyretrowirusowej (KAART).

Lamihop 3 nie należy stosować z innymi lekami zawierającymi lamiwudynę ani z lekami zawierającymi emtrycytabinę.

Nie zaleca się skojarzonego stosowania lamiwudyny i kladrybiny.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ogólnie rzecz biorąc, przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu leków antyretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i tym samym w celu zmniejszenia ryzyka pionowej transmisji zakażenia HIV na noworodka należy uwzględnić dane z badań na zwierzętach oraz doświadczenia kliniczne ze stosowania u kobiet w ciąży. W tym przypadku wykazano, że stosowanie zydowudyny kobietom w ciąży, a następnie leczenie noworodków, zmniejsza częstość przeniesienia zakażenia HIV od matki do dziecka. Duża liczba danych dotyczących kobiet w ciąży, które przyjmowały lamiwudynę lub zydowudynę, nie wskazuje na toksyczność malformacyjną (ponad 3000 przypadków leczenia w pierwszym trymestrze, z czego ponad 2000 przypadków dotyczyło stosowania zarówno lamiwudyny, jak i zydowudyny). Ryzyko rozwoju malformacji jest mało prawdopodobne, co potwierdza duża objętość tych danych.

Substancje czynne leku mogą hamować replikację DNA komórkowego, a w jednym badaniu na zwierzętach wykazano, że zydowudyna jest transplacentalnym kancerogenem. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

U pacjentek zakażonych wirusem zapalenia wątroby, które otrzymują leczenie lekami zawierającymi lamiwudynę, np. Lamihop 3, i które później zostają w ciąży, należy rozważyć możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu przyjmowania lamiwudyny.

Dysfunkcja mitochondriów: Badania in vitro i in vivo z wykorzystaniem analogów nukleozydowych i nukleotydowych wykazały, że powodują one różnego stopnia uszkodzenie mitochondriów. Istnieją doniesienia o dysfunkcji mitochondriów u dzieci HIV-ujemnych, które były narażone na analogi nukleozydowe w okresie wewnątrzmacicznym i/lub w okresie poporodowym (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Karmienie piersią

Lamiwudyna i zydowudyna są wydzielane w mleku matki w stężeniach podobnych do tych, które występują w surowicy krwi.

Na podstawie danych z ponad 200 par matka/dziecko leczonych na zakażenie HIV, stężenie lamiwudyny w surowicy krwi niemowląt karmionych piersią przez matki leczone na zakażenie HIV było bardzo niskie (<4% stężenia w surowicy krwi matek) i stopniowo obniżało się do poziomów nieokreślonych, gdy niemowlęta karmione piersią osiągały wiek 24 tygodni. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa lamiwudyny przy stosowaniu u dzieci poniżej trzech miesięcy życia.

Po przyjęciu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny przez kobiety zakażone HIV średnie stężenie zydowudyny było takie samo w mleku matki i surowicy krwi.

Kobietom zakażonym HIV zaleca się, aby nie karmić piersią swoich niemowląt, aby uniknąć przeniesienia zakażenia HIV.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono specjalnych badań w tym zakresie. Ze względu na właściwości farmakologiczne leku nie ma podstaw do zakładania szkodliwego wpływu. Jednakże przy ocenie zdolności do wykonywania tych funkcji należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych lamiwudyny i zydowudyny.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie przepisuje lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych HIV.

Lamihop 3 można stosować podczas jedzenia lub na czczo.

W celu zapewnienia podania pełnej dawki leku zaleca się połykanie tabletki w całości, bez rozdrabniania. U pacjentów, którzy nie mogą połknąć całości tabletki, można ją rozdrobnić i dodać do niewielkiej ilości pokarmu lub płynu, a następnie podać natychmiast po rozdrobnieniu.

Dorośli i dzieci o masie ciała nie mniejszej niż 30 kg

Zalecana dawka Lamihopu 3 to 1 tabletka 2 razy dziennie.

Dzieci o masie ciała od 21 do 30 kg

Zalecana dawka doustna Lamihopu 3 to połowa tabletki rano oraz 1 tabletka wieczorem.

Dzieci o masie ciała od 14 do 21 kg

Zalecana dawka doustna Lamihopu 3 to połowa tabletki 2 razy dziennie.

Schemat dawkowania dla dzieci o masie ciała od 14 do 30 kg opiera się przede wszystkim na modelowaniu farmakokinetyki oraz potwierdzonych danych z badań klinicznych stosowania lamiwudyny i zidowudyny jako oddzielnych składników. Istnieje możliwość wystąpienia farmakokinetycznego przedawkowania zidowudyny, dlatego konieczna jest staranna kontrola bezpieczeństwa. Jeśli u pacjentów o masie ciała od 21 do 30 kg wystąpi nietolerancja przewodu pokarmowego, można zastosować alternatywny schemat dawkowania – połowa tabletki 3 razy dziennie.

Lamihop 3 nie powinien być stosowany u dzieci o masie ciała mniejszej niż 14 kg, ponieważ dawki substancji czynnych nie można odpowiednio dostosować do wagi dziecka. Takim pacjentom należy stosować lamiwudynę i zidowudynę w oddzielnych postaciach leku zgodnie z zaleconymi zaleceniami dawkowania tych leków. Dla tych pacjentów oraz dla pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, lamiwudyna i zidowudyna są dostępne w postaci roztworów do użytku wewnętrznego.

W sytuacjach, gdy konieczne jest przerwanie leczenia jednym ze składników Lamihopu 3 lub zmniejszenie jego dawki, można stosować oddzielne formy lamiwudyny i zidowudyny dostępne w postaci tabletek/kapsułek lub roztworu do użytku wewnętrznego.

Niewydolność nerek: Stężenie lamiwudyny i zidowudyny u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek wzrasta z powodu obniżonego klirensu. Dlatego u pacjentów ze zmniejszoną funkcją nerek (klirens kreatyniny ≤50 ml/min) w celu dostosowania dawek substancji czynnych leku zaleca się stosowanie oddzielnych form lamiwudyny i zidowudyny. Lekarze powinni zapoznać się z instrukcją do stosowania medycznego tych leków.

Niewydolność wątroby: Ograniczone dane u pacjentów z marskością wątroby pozwalają przypuszczać, że u pacjentów z niewydolnością wątroby może dojść do gromadzenia się zidowudyny z powodu obniżonej glukuronidacji. Dane uzyskane u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie jest istotnie wpływana przez dysfunkcję wątroby. Jednakże u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby może być konieczna korekta dawki zidowudyny, dlatego należy im przepisać oddzielne formy lamiwudyny i zidowudyny. Lekarze powinni zapoznać się z instrukcją do stosowania medycznego tych leków.

Korekta dawki u pacjentów z hematologicznymi skutkami ubocznymi

Korekta dawki zidowudyny może być konieczna w przypadku spadku hemoglobiny poniżej 9 g/dl, czyli 5,59 mmol/l, lub spadku liczby neutrofili poniżej 1,0 x 10⁹/l. Ponieważ nie jest możliwe dostosowanie dawki Lamihopu 3, należy stosować lamiwudynę i zidowudynę w oddzielnych formach. Lekarze powinni zapoznać się z instrukcją do stosowania medycznego tych leków.

Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Brak specjalnych danych, jednak zaleca się szczególną ostrożność u tej grupy pacjentów ze względu na możliwość wiekowego obniżenia funkcji nerek lub zmiany wskaźników hematologicznych.

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania leku są ograniczone. Nie stwierdzono żadnych specyficznych objawów lub objawów ostrego przedawkowania zidowudyny i lamiwudyny poza tymi opisanymi w sekcji „Działania niepożądane”. Nie odnotowano przypadków śmiertelnych, wszyscy pacjenci wyzdrowieli.

W przypadku przedawkowania pacjent powinien być pod stałą obserwacją w celu wykrycia toksyczności (patrz sekcja „Działania niepożądane”), a w razie potrzeby stosuje się standardową terapię wspierającą. Lamivudyna poddaje się dializie, dlatego w przypadku przedawkowania można zastosować ciągły hemodializ, choć nie prowadzono takich badań. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają ograniczony wpływ na wydalanie zidowudyny, ale przyspieszają eliminację metabolitu glukuronidu. Aby uzyskać szczegółowe informacje, lekarz może skorzystać z instrukcji dotyczących stosowania lamiwudyny i zidowudyny.

Efekty uboczne.

Zgłaszano działania niepożądane podczas terapii u chorych zakażonych HIV zarówno przy stosowaniu oddzielnie lamiwudyny i zydowudyny, jak i ich kombinacji. U wielu z tych efektów pozostaje niejasne, czy są one związane ze stosowaniem lamiwudyny, zydowudyny lub szerokiego spektrum innych leków stosowanych w leczeniu choroby HIV, czy są wynikiem samej choroby. Ponieważ Lamihop 3 zawiera kombinację lamiwudyny i zydowudyny, można oczekiwać, że rodzaj i ciężkość działań niepożądanych będą związane z tymi dwoma składnikami. Nie stwierdzono danych na temat zwiększenia toksyczności w wyniku jednoczesnego przyjmowania tych dwóch składników.

Przy stosowaniu zydowudyny zgłaszano przypadki wystąpienia kwasicy mlekowej, czasem zakończonej śmiercią, która zazwyczaj wiązana była z ciężką formą hepatomegalii i stłuszczeniem wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Przy stosowaniu zydowudyny obserwowano utratę podskórnej tkanki tłuszczowej, szczególnie widoczną na twarzy, kończynach i pośladkach. Pacjentów przyjmujących leczenie Lamihopem 3 należy regularnie badać pod kątem objawów lipodystrofii. Jeśli takie objawy zostaną wykryte, należy rozważyć przerwanie leczenia preparatem Lamihop 3 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Podczas prowadzenia terapii antyretrowirusowej u pacjentów może dochodzić do zwiększenia masy ciała oraz wzrostu stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

U chorych zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności podczas prowadzenia skojarzonej terapii antyretrowirusowej (KAART) może wystąpić zapalna reakcja na infekcję oportunisticzną, bezobjawową lub resztkową. Podczas odbudowy odporności zgłaszano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); ich początek może być bardziej zmienny i pojawiać się nawet po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

O przypadkach osteonekrozy zgłaszano głównie u pacjentów z ogólnie uznawanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym stadium infekcji HIV lub długotrwałym wpływem skojarzonej terapii antyretrowirusowej (KAART). Częstość występowania nieznana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Lamiwudyna

Poniżej wymienione działania niepożądane, uznawane przynajmniej za związane z leczeniem, podano według układu narządów i częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1 000, <1/100), bardzo rzadko (≥1/10 000, <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W każdej grupie według częstości działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej według nasilenia.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego

Rzadko: Neutropenia i anemia (czasem ciężkiej postaci), trombocytopenia

Bardzo rzadko: Prawdziwa aplazja czerwonych krwinki

Zaburzenia metaboliczne i układu pokarmowego

Bardzo rzadko: Kwasica mlekowa

Układ nerwowy

Często: Bóle głowy, bezsenność.

Bardzo rzadko: Neuropatia obwodowa (lub parestezja)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: Kaszel, objawy nosowe

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Często: Nudności, wymioty, ból lub skurcz brzucha, biegunka

Rzadko: Zapalenie trzustki, podwyższenie stężenia amylazy w surowicy

Układ wątrobowo-żółciowy

Rzadko: Przejściowe podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych (AST, ALT).

Rzadko: Zapalenie wątroby.

Skóra i zaburzenia tkanki podskórnej

Często: Wysypka, łysienie.

Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Często: Bóle stawów, zaburzenia mięśniowe.

Rzadko: Rabdomioliza.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

Często: Zmęczenie, złe samopoczucie, gorączka.

Zydowudyna

Profil działań niepożądanych jest podobny u dorosłych i u nastolatków. Najpoważniejsze działania niepożądane obejmują anemię (może wymagać przetaczania krwi), neutropenię i leukopenię. Zdarza się to częściej przy stosowaniu wyższych dawek leku (1200–1500 mg/doba) i u pacjentów z zaawansowanym stadium infekcji HIV (szczególnie przy obniżonym rezerwie szpiku kostnego przed rozpoczęciem leczenia) oraz głównie u pacjentów z liczbą komórek CD4 mniejszą niż 100/mm³ (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Częstość występowania neutropenii zwiększa się również u pacjentów, u których na początku leczenia zydowudyną stwierdzono obniżoną liczbę neutrofili, hemoglobiny oraz stężenie witaminy B12 w surowicy krwi.

Poniżej wymienione działania niepożądane, uznawane przynajmniej za związane z leczeniem, podano według układu narządów i częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1 000, <1/100), bardzo rzadko (≥1/10 000, <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W każdej grupie według częstości działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej według nasilenia.

Układ krwionośny i limfatyczny

Często: Anemia (może wymagać transfuzji krwi), neutropenia i leukopenia.

Zdarza się to częściej przy stosowaniu wyższych dawek (1200–1500 mg na dobę) i u pacjentów z zaawansowanym stadium HIV (szczególnie przy obniżonym rezerwie szpiku kostnego przed rozpoczęciem leczenia), głównie u chorych z liczbą komórek CD4+ mniejszą niż 100/mm³. W związku z tymi działaniami niepożądanymi może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Częstość występowania neutropenii zwiększa się również u pacjentów, u których na początku leczenia zydowudyną stwierdzono obniżoną liczbę neutrofili, hemoglobiny oraz stężenie witaminy B12 w surowicy.

Rzadko: Trombocytopenia i pancytopenia (z hipoplazją szpiku kostnego).

Rzadko: Prawdziwa anemia czerwonych krwinek.

Bardzo rzadko: Anemia aplastyczna.

Zaburzenia metaboliczne i układu pokarmowego

Rzadko: Kwasica mlekowa przy braku hipoksemii, anoreksja.

Przemieszczenie/akumulacja tkanki tłuszczowej w ciele (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Częstość występowania zależy od wielu czynników, w tym od konkretnej kombinacji leków antyretrowirusowych.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko: Niepokój, depresja.

Układ nerwowy

Bardzo często: Bóle głowy.

Często: Omdlenia.

Rzadko: Bezsenność, parestezja, senność, spadek aktywności umysłowej, drgawki.

Układ sercowo-naczyniowy

Rzadko: Kardiomiopatia.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Rzadko: Zadyszka.

Rzadko: Kaszel.

Układ pokarmowy

Bardzo często: Nudności.

Często: Wymioty, ból brzucha, biegunka.

Rzadko: Wzdęcia.

Rzadko: Pigmentacja błony śluzowej jamy ustnej, zmiana w smaku, niestrawność. Zapalenie trzustki.

Układ wątrobowo-żółciowy

Często: Podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych i bilirubiny.

Rzadko: Zaburzenia wątrobowe, np. ciężka hepatomegalia ze steatozą.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: Wysypka, swędzenie.

Rzadko: Pigmentacja skóry i paznokci, pokrzywka, potliwość.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Często: Mialgia.

Rzadko: Miopatia.

Nerki i układ moczowy

Rzadko: Częste oddawanie moczu.

Układ rozrodczy i zaburzenia gruczołów piersiowych

Rzadko: Ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

Często: Złe samopoczucie.

Rzadko: Gorączka, ból ogólny, osłabienie.

Rzadko: Dreszcze, ból w klatce piersiowej, zespół grypopodobny.

Dane uzyskane z badań kontrolowanych placebo i otwartych pokazują, że częstość występowania nudności i innych częstych niepożądanych zjawisk klinicznych systematycznie zmniejsza się w ciągu pierwszych tygodni terapii zydowudyną.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

60 tabletek w butelce, 1 butelka w opakowaniu tekturowym.

Kategoria recepturowa. Na receptę.

Producent.

MAKLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Faza II, działka nr 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 i 30, działka nr 366, Premier Industrial Estate, Kachigam, Daman, 396210, Indie