Lamictal 3

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LAMIHOP Z

Composición:

Principios activos: Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina;

Excipientes: celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal anhidro, croscarmelosa sódica (tipo A), estearato de magnesio, recubrimiento Opadry White 13B58802: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 400, polisorbato 80.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos biconvexos, en forma de cápsula, recubiertos con película de color blanco, con una línea de fractura en un lado y con impresión en relieve «ML 6» en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para el tratamiento de la infección por VIH, combinaciones.

Código ATC J05AR01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La lamivudina y la zidovudina son inhibidores potentes y selectivos del VIH-1 y VIH-2.

La lamivudina es altamente sinérgica con la zidovudina en la inhibición de la replicación del VIH en cultivos celulares. Ambos fármacos son metabolizados intracelularmente por quinasas celulares hasta sus formas trifosfato (TF). La lamivudina-TF y la zidovudina-TF son inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa del virus de la inmunodeficiencia humana. Sin embargo, el mecanismo principal de actividad antiviral consiste en la incorporación en forma de monofosfato en la cadena de ADN viral, lo que resulta en la terminación de su replicación. Los trifosfatos de lamivudina y zidovudina muestran una afinidad significativamente menor por la ADN polimerasa de la célula huésped.

In vitro, la lamivudina demuestra una citotoxicidad baja en linfocitos periféricos, líneas celulares linfocíticas y monocíticas-macrofágicas, y en varias otras células precursoras de la médula ósea. Por lo tanto, la lamivudina posee un índice terapéutico elevado in vitro.

Se ha demostrado que la zidovudina y la estavudina conservan su actividad antirretroviral frente a cepas del VIH-1 resistentes a lamivudina.

Se ha comprobado que la combinación de lamivudina y zidovudina reduce la carga viral y aumenta el número de células CD4. Los datos clínicos más recientes indican que la lamivudina en combinación con zidovudina, o en regímenes de tratamiento que incluyen zidovudina, reduce significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad y de mortalidad asociada.

En algunos individuos, el tratamiento con lamivudina y zidovudina puede conducir al desarrollo de aislamientos del VIH con sensibilidad reducida in vitro a los análogos de nucleósidos a los que han estado expuestos. Existen datos clínicos que indican que la lamivudina en combinación con zidovudina retrasa el desarrollo de resistencia a la zidovudina en individuos que no han recibido previamente tratamiento antirretroviral.

La lamivudina y la zidovudina se utilizan ampliamente como componentes de la terapia antirretroviral combinada junto con otros fármacos antirretrovirales de esta clase (inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos) o de otras clases (inhibidores de proteasa, inhibidores no análogos de nucleósidos de la transcriptasa inversa).

La terapia antirretroviral combinada que incluye lamivudina es eficaz tanto en pacientes que no han recibido tratamiento antirretroviral previo como en aquellos con la mutación M184V del virus.

Farmacocinética.

Absorción

La lamivudina y la zidovudina son bien absorbidas desde el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad de la lamivudina en adultos tras administración oral es del 80–85 %, y la de la zidovudina del 60–70 %.

Se evaluó la bioequivalencia de Lamihop 3 en comparación con la combinación de lamivudina 150 mg y zidovudina 300 mg. Además, se estudió el efecto de la comida sobre el grado y la velocidad de absorción. Se demostró la bioequivalencia de Lamihop 3 y la combinación de lamivudina 150 mg y zidovudina 300 mg administrados en tabletas separadas en ayunas. Tras la administración de Lamihop 3, las concentraciones máximas de lamivudina y zidovudina son de 1,5 (1,3–1,8) mg/ml y 1,8 (1,5–2,2) mg/ml, respectivamente. El tiempo medio hasta alcanzar el pico de concentración es de 0,75 (0,50–2,00) horas para lamivudina y 0,50 (0,25–2,00) horas para zidovudina. El grado de absorción de lamivudina y zidovudina y el período de semivida tras la administración de Lamihop 3 con alimentos son similares a los observados en ayunas, aunque la velocidad de absorción (Cmax, tmax) disminuye. Debido a estos datos, Lamihop 3 puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

La administración de las tabletas trituradas con una pequeña cantidad de alimento o líquido no afectará la calidad farmacéutica del fármaco, y por lo tanto no afectará al efecto clínico. Esta conclusión se basa en las propiedades físico-químicas y farmacocinéticas del principio activo y en los datos del perfil de disolución de las tabletas que contienen lamivudina y zidovudina en agua, siempre que el paciente ingiera inmediatamente el 100 % de la tableta triturada.

Distribución

En estudios con administración intravenosa de lamivudina y zidovudina, el volumen medio de distribución fue de 1,3 y 1,6 l/kg, respectivamente. En dosis terapéuticas, la lamivudina presenta una cinética farmacológica lineal y se une en baja proporción a las proteínas plasmáticas principales (menos del 36 % de albúmina sérica in vitro).

La unión de la zidovudina a las proteínas plasmáticas oscila entre el 34 y el 38 %. Lamihop 3 no participa en interacciones medicamentosas que impliquen mecanismos de desplazamiento de sitios de unión a proteínas.

La lamivudina y la zidovudina penetran en el sistema nervioso central (SNC) y alcanzan el líquido cefalorraquídeo (LCR). La relación media LCR/suero para lamivudina y zidovudina, 2-4 horas después de la administración oral, es aproximadamente de 0,12 y 0,5, respectivamente. El grado real de penetración de lamivudina y zidovudina en el SNC y su relación con la eficacia clínica permanecen desconocidos.

Metabolismo

La lamivudina se elimina principalmente por excreción renal sin cambios. La probabilidad de interacciones metabólicas con otros fármacos es baja debido al bajo grado de metabolismo hepático (5–10 %) y al bajo nivel de unión a proteínas plasmáticas.

El 50-80 % de la zidovudina se elimina por excreción renal en forma del metabolito principal, glucurónido de zidovudina 5-, presente tanto en orina como en plasma. Tras la administración intravenosa, se detecta 3’-amino-3’-desoxitimidina como metabolito de la zidovudina.

Eliminación

El período de semivida de eliminación de la lamivudina es de 5 a 7 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es aproximadamente 0,32 l/h/kg. La lamivudina se elimina principalmente por vía renal (más del 70 %) mediante el sistema de transporte de cationes orgánicos. Los estudios han mostrado que en la insuficiencia renal la eliminación de lamivudina se reduce, por lo que se debe disminuir la dosis de lamivudina cuando el aclaramiento de creatinina sea igual o menor de 50 ml/min (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Con datos limitados, en pacientes con insuficiencia hepática existe la posibilidad de acumulación de zidovudina debido a la reducción de la glucuronidación. En pacientes con insuficiencia hepática grave, puede ser necesario reducir la dosis de zidovudina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la infección por VIH.

Contraindicaciones.

El uso de Lamichop Z está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la lamivudina, a la zidovudina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

La zidovudina está contraindicada en pacientes con nivel de neutrófilos inferior a 0,75×10⁹/l o nivel de hemoglobina inferior a 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l; por lo tanto, Lamichop Z está contraindicado en este grupo de pacientes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El medicamento contiene lamivudina y zidovudina, por lo que cualquier tipo de interacción característica de cada uno de estos componentes también será aplicable a Lamichop Z. Los estudios clínicos han demostrado que no existen interacciones clínicamente relevantes entre lamivudina y zidovudina.

La zidovudina se metaboliza principalmente por las enzimas UDP-GT; la administración concomitante de inductores o inhibidores de estas enzimas UDP-GT puede alterar la exposición a la zidovudina. La lamivudina se elimina por los riñones. La secreción renal activa de lamivudina en la orina se produce mediante transportadores catiónicos orgánicos (OCT); el uso conjunto de lamivudina con inhibidores de OCT o con medicamentos nefrotóxicos puede aumentar la exposición a lamivudina.

La lamivudina y la zidovudina no se metabolizan significativamente por las enzimas del citocromo P450 (tales como CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6), ni inhiben ni inducen este sistema enzimático. Por lo tanto, el potencial de interacción con inhibidores de proteasas antirretrovirales, análogos no nucleósidos y otros medicamentos que se metabolizan principalmente por enzimas P450 es poco probable.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos. Las interacciones descritas a continuación no son exhaustivas, pero incluyen las clases de medicamentos estudiadas.

Medicamentos por grupos terapéuticos	Interacción Cambio medio geométrico (%) (Mecanismo posible)	Recomendación respecto al uso concomitante
ANTIRRETROVIRALES
Didanosina/lamivudina	Interacción no estudiada.	No se requiere ajuste de dosis.
Didanosina/zidovudina	Interacción no estudiada.
Estavudina/lamivudina	Interacción no estudiada.	No se recomienda la administración concomitante.
Estavudina/zidovudina	El antagonismo in vitro de la actividad anti-VIH entre estavudina y zidovudina puede provocar una disminución de la eficacia de ambos fármacos.
ANTIBACTERIANOS
Atovaquona/lamivudina	Interacción no estudiada.	Dado que solo hay datos limitados, el significado clínico es desconocido.
Atovaquona/zidovudina (750 mg dos veces al día con alimentos/200 mg tres veces al día)	AUC de zidovudina ↑33% AUC de atovaquona ↔
Claritromicina/lamivudina	Interacción no estudiada.	Debe separarse en el tiempo la administración de Lamikhop Z y claritromicina al menos 2 horas
Claritromicina/zidovudina (500 mg dos veces al día/100 mg cada 4 horas)	AUC de zidovudina ↓12%
Trimetoprim/sulfametoxazol (co-trimoxazol)/lamivudina (160 mg/800 mg una vez al día durante 5 días/300 mg dosis única)	Lamivudina: AUC ↑40% Trimetoprim: AUC ↔ Sulfametoxazol: AUC ↔ (inhibición de los transportadores catiónicos orgánicos)	Si el paciente no tiene insuficiencia renal, no se requiere ajuste de dosis de Lamikhop Z (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Al administrar conjuntamente con co-trimoxazol, debe tenerse en cuenta que los pacientes deben estar bajo vigilancia médica. No se han estudiado las dosis altas de trimetoprim/sulfametoxazol para el tratamiento de la neumonía causada por Pneumocystis jirovecii (neumonía por Pneumocystis) y toxoplasmosis, y deben evitarse.
Trimetoprim/sulfametoxazol (co-trimoxazol)/zidovudina	Interacción no estudiada.
ANTIFÚNGICOS
Fluconazol/lamivudina	Interacción no estudiada.	Dado que los datos son limitados, la relevancia clínica es desconocida. Vigilar signos de toxicidad de zidovudina (ver sección «Reacciones adversas»).
Fluconazol/zidovudina (400 mg una vez al día/200 mg tres veces al día)	AUC de zidovudina ↑74% (Inhibición de la UDP-glucuroniltransferasa)
ANTITUBERCULOSOS
Rifampicina/lamivudina	Interacción no estudiada.	No hay datos suficientes para recomendar ajuste de dosis.
Rifampicina/zidovudina (600 mg una vez al día/200 mg tres veces al día)	AUC de zidovudina ↓48% (Inducción de la UDP-glucuroniltransferasa)
ANTICONVULSIVANTES
Fenobarbital/lamivudina	Interacción no estudiada.	No hay datos suficientes para recomendar ajuste de dosis.
Fenobarbital/zidovudina	Interacción no estudiada. Existe la posibilidad de una disminución leve de la concentración plasmática de zidovudina debido a la inducción de la UDP-glucuroniltransferasa.
Fenitoína/lamivudina	Interacción no estudiada.	Se debe realizar monitoreo del nivel de fenitoína.
Fenitoína/zidovudina	AUC de fenitoína ↑↓
Ácido valproico/lamivudina	Interacción no estudiada.	Dado que los datos son limitados, la relevancia clínica es desconocida. Vigilar signos de toxicidad de zidovudina (ver sección «Reacciones adversas»).
Ácido valproico/zidovudina (250 mg o 500 mg tres veces al día/100 mg tres veces al día)	AUC de zidovudina ↑80% (Inhibición de la UDP-glucuroniltransferasa)
ANTIHISTAMÍNICOS (ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H1 DE LA HISTAMINA)
Ranitidina/lamivudina	Interacción no estudiada. Es poco probable una interacción clínicamente significativa. La ranitidina se elimina solo parcialmente mediante secreción renal activa mediada por el sistema de transporte catiónico orgánico.	No se requiere ajuste de dosis.
Ranitidina/zidovudina	Interacción no estudiada
Cimetidina/lamivudina	Interacción no estudiada. Es poco probable una interacción clínicamente significativa. La cimetidina se elimina solo parcialmente mediante secreción renal activa mediada por el sistema de transporte catiónico orgánico.	No se requiere ajuste de dosis.
Cimetidina/zidovudina	Interacción no estudiada.
CITOTÓXICOS
Cladribina/lamivudina	Interacción no estudiada In vitro, la lamivudina inhibe la fosforilación intracelular de la cladribina, lo que podría provocar un riesgo potencial de pérdida de eficacia de la cladribina con la administración concomitante. Algunas observaciones clínicas confirman una posible interacción entre lamivudina y cladribina	Por tanto, no se recomienda la administración concomitante de lamivudina y cladribina (ver sección «Precauciones de uso»)
OPIOIDES
Metadona/lamivudina	Interacción no estudiada.	Dado que los datos son limitados, la relevancia clínica es desconocida. Vigilar signos de toxicidad de zidovudina (ver sección «Reacciones adversas»). El ajuste de la dosis de metadona es improbable en la mayoría de los pacientes; en ocasiones puede ser necesario un ajuste individualizado de la dosis de metadona.
Metadona/zidovudina 30 - 90 mg una vez al día/200 mg cada 4 horas	AUC de zidovudina ↑43% AUC de metadona ↔
Fármacos que inhiben la formación de ácido úrico
Probenecid/lamivudina	Interacción no estudiada.	Dado que los datos son limitados, la relevancia clínica es desconocida. Vigilar signos de toxicidad de zidovudina (ver sección «Reacciones adversas»).
Probenecid/zidovudina (500 mg cuatro veces al día / 2 mg/kg de peso corporal tres veces al día)	AUC de zidovudina ↑106% (Inhibición de la UDP-glucuroniltransferasa)
OTROS MEDICAMENTOS
Solución de sorbitol (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g)/lamivudina	Dosis única de lamivudina en forma de solución oral: 300 mg Lamivudina: AUC ↓14%; 32%; 36% Cmáx ↓28%; 52%; 55%.	Evite en lo posible la administración concomitante prolongada del medicamento Lamikhop Z con fármacos que contengan sorbitol o polialcoholes de acción osmótica u otros alcoholes monosacáridos (por ejemplo, xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Considere la posibilidad de un control más frecuente de la carga viral del VIH-1 si no puede evitarse la administración concomitante prolongada.

Abreviaturas: ↑ = aumento; ↓ = disminución; ↔ = sin cambios significativos; AUC = área bajo la curva farmacocinética que describe la relación «concentración/tiempo»; Cmax = concentración máxima observada; CL/F = aclaramiento aparente tras administración oral.

Se ha observado un empeoramiento de la anemia asociado al uso de ribavirina en pacientes que recibían zidovudina como parte de un régimen combinado para el tratamiento del VIH, aunque el mecanismo exacto de esta interacción sigue sin aclararse. No se recomienda la administración concomitante de ribavirina y zidovudina debido al mayor riesgo de aparición de anemia (ver sección «Precauciones de uso»).

Debe considerarse la sustitución de la zidovudina dentro del régimen combinado de terapia antirretroviral. Esto es especialmente importante en pacientes con antecedentes de anemia inducida por zidovudina.

La administración concomitante, principalmente en casos agudos, con medicamentos que son potencialmente nefrotóxicos o que tienen propiedades mielosupresoras (por ejemplo, pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, co-trimoxazol, anfotericina B, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorrubicina) también puede aumentar el riesgo de efectos adversos de la zidovudina. Si fuera necesario administrar Lamichop Z junto con cualquiera de estos medicamentos, se deberá controlar la función renal y los parámetros sanguíneos, y, si es preciso, reducir la dosis de uno o varios componentes del tratamiento.

Los datos limitados de estudios clínicos indican que no existe un aumento significativo del riesgo de interacción entre zidovudina y co-trimoxazol (ver información anterior sobre la interacción entre lamivudina y co-trimoxazol), pentamidina en forma de aerosol, pirimetamina o aciclovir cuando se utilizan en dosis profilácticas.

Características de uso.

Aunque se ha demostrado que la terapia antirretroviral eficaz reduce significativamente el riesgo de transmisión sexual del virus, no puede excluirse un riesgo residual. Deben adoptarse medidas preventivas para evitar la transmisión, de acuerdo con las directrices nacionales.

Esta sección incluye advertencias y precauciones especiales aplicables tanto a la lamivudina como a la zidovudina. No existen precauciones ni advertencias adicionales específicas para el medicamento combinado Lamihop Z.

Cuando sea necesario ajustar las dosis de los principios activos, se recomienda utilizar formas farmacéuticas individuales de lamivudina y zidovudina (véase la sección «Modo de administración y dosis»). En tales casos, el médico debe consultar la información para uso médico de estos medicamentos.

Debe evitarse la administración concomitante de estavudina con zidovudina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Infecciones oportunistas: En pacientes que reciben Lamihop Z o cualquier otra terapia antirretroviral, pueden continuar desarrollándose infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH. Por lo tanto, estos pacientes deben permanecer bajo supervisión clínica continua por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Reacciones adversas hematológicas: Anemia, neutropenia y leucopenia (generalmente secundaria a la neutropenia) pueden ocurrir en pacientes tratados con zidovudina. Con mayor frecuencia aparecen con dosis altas de zidovudina (1200-1500 mg/día) en pacientes con etapas avanzadas de la infección por VIH y en personas cuya reserva medular ya estaba disminuida antes del tratamiento. Por lo tanto, es necesario realizar un control cuidadoso de los parámetros hematológicos en pacientes que toman este medicamento (véase la sección «Contraindicaciones»). Estos cambios hematológicos generalmente no se observan durante las primeras cuatro a seis semanas de tratamiento. Se recomienda que los pacientes con etapas avanzadas de la infección por VIH realicen análisis de sangre al menos una vez cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y al menos una vez al mes posteriormente.

En pacientes con etapas iniciales de la infección por VIH, las reacciones adversas hematológicas son raras. Dependiendo del estado general del paciente, los análisis de sangre pueden realizarse con menor frecuencia, por ejemplo, una vez cada uno a tres meses. En caso de anemia grave o mielosupresión durante el tratamiento con Lamihop Z, o en pacientes con médula ósea ya comprometida (es decir, hemoglobina inferior a 9 g/dl (5,59 mmol/l) o recuento de neutrófilos inferior a 1,0 x 10^9/l), puede ser necesario ajustar la dosis de zidovudina (véase la sección «Modo de administración y dosis»). Debido a la imposibilidad de reducir la dosis del medicamento combinado, deben administrarse formas farmacéuticas separadas de zidovudina y lamivudina. Los médicos deben consultar la información para uso médico de estos medicamentos.

Pancreatitis. Se han descrito casos aislados de pancreatitis en pacientes tratados con lamivudina y zidovudina. Sin embargo, no está claro si estos casos están relacionados con el tratamiento farmacológico o son consecuencia de la enfermedad en sí. En presencia de signos clínicos o síntomas característicos de pancreatitis, o con elevación de los parámetros bioquímicos, debe considerarse el diagnóstico de pancreatitis y suspenderse el medicamento hasta descartar este diagnóstico.

Acidosis láctica. Con el uso de zidovudina se han notificado casos de acidosis láctica, generalmente asociados con hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas gastrointestinales benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad muscular).

La acidosis láctica tiene una alta mortalidad y puede asociarse con pancreatitis, insuficiencia hepática o renal.

La acidosis láctica generalmente ocurre tras varios meses o más de tratamiento.

Si aparecen hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica/acidosis láctica, hepatomegalia progresiva o aumento rápido de los niveles de aminotransferasas, debe suspenderse el tratamiento con zidovudina.

Debe administrarse zidovudina con precaución en cualquier paciente (especialmente mujeres con obesidad) que presente hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatosis hepática (incluyendo ciertos medicamentos y alcohol). El riesgo es particularmente alto en pacientes coinfectados con hepatitis C que reciben tratamiento con interferón alfa y ribavirina.

Los pacientes con riesgo aumentado deben ser vigilados de forma continua.

Alteraciones mitocondriales. Los análogos nucleosídicos y nucleotídicos pueden causar alteraciones funcionales mitocondriales de diverso grado, especialmente evidentes con el uso de estavudina, didanosina y zidovudina. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos a inhibidores nucleosídicos durante el período intraútero y/o posnatal, principalmente en regímenes que incluían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas son alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y alteraciones metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos eventos suelen ser transitorios. Rara vez se han notificado alteraciones neurológicas (hipertonia, convulsiones, trastornos del comportamiento) que aparecen tardíamente tras la exposición al medicamento. No se sabe si estas alteraciones neurológicas son transitorias o permanentes. Estas alteraciones deben considerarse en cada niño expuesto a análogos nucleosídicos y nucleotídicos durante el período intraútero que presente alteraciones clínicas graves de etiología desconocida, especialmente alteraciones neurológicas. Estos datos no afectan las recomendaciones actuales sobre el uso de medicamentos antirretrovirales en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Lipoatrofia

El tratamiento con zidovudina se asocia con pérdida de grasa subcutánea, relacionada con la toxicidad mitocondrial. La frecuencia y gravedad de la lipoatrofia están relacionadas con la exposición acumulativa. Esta pérdida de tejido adiposo, más evidente en la cara, extremidades y glúteos, puede ser irreversible incluso tras el cambio a un régimen de tratamiento sin zidovudina. Los pacientes deben ser evaluados regularmente para detectar signos de lipoatrofia durante la terapia con zidovudina y productos que contengan zidovudina. Si se sospecha el desarrollo de lipoatrofia, el tratamiento debe cambiarse a un régimen alternativo.

Masa corporal y parámetros metabólicos

La masa corporal, los niveles de lípidos en suero sanguíneo y la glucosa en sangre pueden aumentar durante la terapia antirretroviral. Factores como el control de la enfermedad y cambios en el estilo de vida también pueden influir en estos niveles. En algunos casos hay evidencia del efecto del tratamiento sobre el aumento de lípidos, mientras que para el aumento de peso no existe tal evidencia. El monitoreo de los niveles de lípidos en suero sanguíneo y glucosa en sangre debe realizarse según los protocolos aprobados para el tratamiento del VIH. El tratamiento de las alteraciones de lípidos debe basarse en indicaciones clínicas.

Síndrome de recuperación inmune: En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave, durante la terapia antirretroviral combinada (TARV) puede ocurrir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, lo que puede provocar un estado clínico grave o empeoramiento de síntomas. Estas reacciones generalmente ocurren durante las primeras semanas o meses de TARV. Ejemplos típicos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas o focales, o neumonía por Pneumocystis jirovecii (conocida como neumonía por Pneumocystis). Cualquier proceso inflamatorio debe investigarse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse su tratamiento. Durante la recuperación inmune también se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune); aunque su inicio es más variable y puede ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento.

Enfermedad hepática: Si la lamivudina se utiliza simultáneamente para tratar la infección por VIH y la hepatitis viral B, información adicional sobre el uso de lamivudina para el tratamiento de la hepatitis B viral está disponible en la información para uso médico del medicamento Zeffix.

La seguridad y eficacia de la zidovudina en pacientes con alteraciones hepáticas graves no han sido establecidas.

En pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretroviral combinada, existe un riesgo aumentado de eventos adversos graves y potencialmente letales relacionados con el hígado. Si se usan concomitantemente medicamentos antivirales para tratar las hepatitis B o C, debe consultarse la información para uso médico de esos medicamentos.

Si el tratamiento con Lamihop Z se interrumpe en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B, deben controlarse periódicamente las pruebas funcionales hepáticas y los marcadores de replicación del virus de la hepatitis B durante 4 meses, ya que la interrupción del uso de lamivudina puede provocar una reactivación de la hepatitis.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis activa crónica, tienen un riesgo aumentado de alteración de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada y deben estar bajo supervisión médica según la práctica estándar. Si aparecen signos de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, debe considerarse la posibilidad de interrumpir o suspender el tratamiento.

Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C: No se recomienda la administración concomitante de ribavirina y zidovudina debido al mayor riesgo de anemia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Necrosis ósea: Aunque la etiología de la necrosis ósea se considera multifactorial, se han notificado casos especialmente en pacientes con etapas avanzadas de la enfermedad por VIH y/o con tratamiento prolongado con terapia antirretroviral combinada (TARV).

No debe administrarse Lamihop Z con otros medicamentos que contengan lamivudina ni con medicamentos que contengan emtricitabina.

No se recomienda la combinación de lamivudina con cladribina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

En general, al tomar decisiones sobre el uso de medicamentos antirretrovirales para tratar la infección por VIH en mujeres embarazadas y, por lo tanto, para reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, deben considerarse los datos de estudios en animales y la experiencia clínica en mujeres embarazadas. En este caso, se ha demostrado que el uso de zidovudina en mujeres embarazadas, seguido del tratamiento del recién nacido, reduce la frecuencia de transmisión de la infección por VIH de la madre al niño. Un gran número de datos sobre mujeres embarazadas que tomaron lamivudina o zidovudina no indican toxicidad malformativa (más de 3000 casos de tratamiento durante el primer trimestre, de los cuales más de 2000 casos implican el uso de ambas lamivudina y zidovudina). El riesgo de malformaciones es poco probable, según confirman estos datos extensos.

Los principios activos del medicamento pueden inhibir la replicación del ADN celular, y en un estudio en animales se demostró que la zidovudina es un carcinógeno transplacentario. La relevancia clínica de estos resultados es desconocida.

En pacientes mujeres coinfectadas con hepatitis que reciben tratamiento con medicamentos que contienen lamivudina, como Lamihop Z, y que posteriormente quedan embarazadas, debe considerarse la posibilidad de recurrencia de la hepatitis al interrumpir la lamivudina.

Disfunción mitocondrial: el uso in vitro e in vivo de análogos nucleosídicos y nucleotídicos ha demostrado que provocan diversos grados de daño mitocondrial. Existen informes de disfunción mitocondrial en niños VIH-negativos expuestos a análogos nucleosídicos durante el período intraútero y/o posnatal (véase la sección «Características de uso»).

Lactancia

Tanto la lamivudina como la zidovudina se excretan en la leche materna humana en concentraciones similares a las encontradas en el suero sanguíneo.

Basado en datos de más de 200 parejas madre/hijo tratadas por VIH, la concentración en suero sanguíneo de lamivudina en lactantes amamantados por madres tratadas por VIH fue muy baja (<4% de la concentración en suero sanguíneo materno) y disminuyó progresivamente hasta niveles indetectables cuando los lactantes alcanzaron las 24 semanas de edad. No existen datos sobre la seguridad de la lamivudina en niños menores de tres meses.

Tras una dosis única de 200 mg de zidovudina administrada a mujeres infectadas por VIH, la concentración media de zidovudina fue similar en la leche materna y en el suero sanguíneo.

Se recomienda a las mujeres infectadas por VIH que, en la medida de lo posible, no amamanten a sus bebés bajo ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión de la infección por VIH.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios específicos al respecto. Dadas las características farmacológicas del medicamento, no hay razones para suponer un efecto perjudicial. Sin embargo, para determinar la capacidad de realizar estas funciones, debe considerarse el estado clínico del paciente y el perfil de efectos adversos de la lamivudina y la zidovudina.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con infección por VIH.

Lamihop Z puede administrarse durante las comidas o en ayunas.

Con el fin de garantizar la administración completa de la dosis, se recomienda tragar la tableta entera, sin triturarla. Para pacientes que no puedan tragar la tableta entera, esta puede triturarse y mezclarse con una pequeña cantidad de alimento o líquido, administrándose inmediatamente después de la trituración.

Adultos y niños con peso corporal igual o superior a 30 kg

La dosis recomendada de Lamihop Z es de 1 tableta 2 veces al día.

Niños con peso corporal entre 21 y 30 kg

La dosis oral recomendada de Lamihop Z es media tableta por la mañana y 1 tableta por la noche.

Niños con peso corporal entre 14 y 21 kg

La dosis oral recomendada de Lamihop Z es media tableta 2 veces al día.

El esquema de dosificación para niños con peso corporal entre 14 y 30 kg se basa principalmente en la simulación de la farmacocinética y ha sido confirmado por datos de estudios clínicos con lamivudina y zidovudina administradas como componentes individuales. Puede producirse una sobredosificación farmacocinética de zidovudina, por lo que es necesario realizar un monitoreo cuidadoso de la seguridad. En pacientes con peso corporal entre 21 y 30 kg que presenten intolerancia gastrointestinal, puede considerarse un esquema de dosificación alternativo: media tableta 3 veces al día.

No se debe administrar Lamihop Z a niños con peso corporal inferior a 14 kg, ya que las dosis de los principios activos no pueden ajustarse adecuadamente según el peso del niño. A estos pacientes se les debe administrar lamivudina y zidovudina por separado, según las recomendaciones de dosificación establecidas para cada uno de estos medicamentos. Para estos pacientes, así como para aquellos que no puedan tragar tabletas, la lamivudina y la zidovudina están disponibles en forma de solución oral.

En situaciones en las que sea necesario interrumpir el tratamiento con uno de los componentes de Lamihop Z o reducir su dosis, se pueden utilizar las formas individuales de lamivudina y zidovudina, disponibles como tabletas/cápsulas o solución oral.

Insuficiencia renal: Las concentraciones de lamivudina y zidovudina aumentan en pacientes con alteración de la función renal debido a la reducción del aclaramiento. Por tanto, en pacientes con función renal reducida (aclaramiento de creatinina ≤50 ml/min) se recomienda administrar las formas individuales de lamivudina y zidovudina para ajustar adecuadamente la dosis de los principios activos. Los médicos deben consultar las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Insuficiencia hepática: Los datos limitados en pacientes con cirrosis hepática sugieren que puede producirse acumulación de zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática debido a la reducción de la glucuronidación. Los datos obtenidos en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave indican que la farmacocinética de la lamivudina no se ve sustancialmente afectada por la disfunción hepática. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesaria una ajuste de la dosis de zidovudina, por lo que a estos pacientes se les debe administrar lamivudina y zidovudina en formas individuales. Los médicos deben consultar las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Ajuste de la dosis en pacientes con efectos adversos hematológicos

Puede ser necesario ajustar la dosis de zidovudina si el nivel de hemoglobina desciende por debajo de 9 g/dl (5,59 mmol/l) o si el recuento de neutrófilos cae por debajo de 1,0 x 10⁹/l. Dado que no es posible ajustar la dosis de Lamihop Z, se deben utilizar las formas individuales de lamivudina y zidovudina. Los médicos deben consultar las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Dosificación en pacientes de edad avanzada

No existen datos específicos, pero se recomienda especial precaución en este grupo de pacientes debido a la posible disminución de la función renal asociada a la edad o a cambios en los parámetros hematológicos.

Sobredosificación.

Los datos sobre sobredosificación son limitados. No se han observado signos ni síntomas específicos de sobredosificación aguda de zidovudina y lamivudina distintos de los descritos en la sección «Reacciones adversas». No se han registrado casos fatales y todos los pacientes se recuperaron.

En caso de sobredosificación, el paciente debe permanecer bajo observación para detectar posibles signos de toxicidad (ver sección «Reacciones adversas») y, si es necesario, se debe aplicar un tratamiento de soporte estándar. La lamivudina es dializable, por lo que en caso de sobredosificación puede considerarse la hemodiálisis continua, aunque no se ha estudiado ampliamente. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal tienen un efecto limitado en la eliminación de zidovudina, pero aceleran la eliminación de su metabolito glucurónido. Para obtener información más detallada, el médico puede consultar las instrucciones de uso de lamivudina y zidovudina.

Reacciones adversas.

Se han notificado efectos adversos durante el tratamiento de pacientes infectados por el VIH con lamivudina y zidovudina, tanto cuando se administran por separado como en combinación. En muchos de estos efectos, no se ha podido determinar si están relacionados con el uso de lamivudina, zidovudina o con la amplia variedad de otros medicamentos utilizados en el tratamiento del VIH, o si son consecuencia de la propia enfermedad. Dado que Lamichop Z contiene la combinación de lamivudina y zidovudina, se puede esperar que el tipo y la gravedad de los efectos adversos estén asociados a estos dos componentes. No se han encontrado datos que indiquen un aumento de la toxicidad debido a la administración conjunta de ambos componentes.

Durante el uso de zidovudina se han notificado casos de acidosis láctica, a veces con desenlace fatal, generalmente asociados con una forma grave de hepatomegalia y distrofia grasa hepática (ver sección «Precauciones de uso»).

Con el uso de zidovudina se ha observado pérdida de tejido adiposo subcutáneo, más notable en la cara, extremidades y glúteos. A los pacientes que reciben tratamiento con Lamichop Z se les debe examinar frecuentemente en busca de signos de lipodistrofia. Si se detectan tales manifestaciones, se debe interrumpir el tratamiento con Lamichop Z (ver sección «Precauciones de uso»).

Durante la terapia antirretroviral, puede aumentar la masa corporal y los niveles de lípidos y glucosa en sangre (ver sección «Precauciones de uso»).

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave, durante la terapia antirretroviral combinada (TAR) puede aparecer una reacción inflamatoria a una infección oportunista asintomática o residual. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves o hepatitis autoinmune) durante la recuperación inmune; aunque su inicio puede ser más variable y ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Se han notificado casos de osteonecrosis, principalmente en pacientes con factores de riesgo reconocidos, etapa avanzada de infección por VIH o exposición prolongada a la terapia antirretroviral combinada (TAR). La frecuencia es desconocida (ver sección «Precauciones de uso»).

Lamivudina

Las reacciones adversas que se consideran al menos relacionadas con el tratamiento, enumeradas a continuación, se presentan según el sistema orgánico, órganos y frecuencia absoluta de aparición. La frecuencia de los efectos adversos se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000, <1/100), raras (≥1/10 000, <1/1 000) y muy raras (<1/10 000). Dentro de cada grupo por frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático

Poco frecuentes: Neutropenia y anemia (a veces de forma grave), trombocitopenia

Muy raras: Aplasia eritroide verdadera

Alteraciones del metabolismo y del sistema digestivo

Muy raras: Acidosis láctica

Sistema nervioso

Frecuentes: Cefalea, insomnio.

Muy raras: Neuropatía periférica (o parestesia)

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas

Frecuentes: Tos, síntomas nasales

Alteraciones gastrointestinales

Frecuentes: Náuseas, vómitos, dolor o espasmos abdominales, diarrea

Raras: Pancreatitis, aumento del nivel de amilasa sérica

Sistema hepatobiliar

Poco frecuentes: Aumento transitorio de los niveles de enzimas hepáticas (AST, ALT).

Raras: Hepatitis.

Piel y alteraciones del tejido subcutáneo

Frecuentes: Erupción cutánea, alopecia.

Raras: Edema angioneurítico.

Alteraciones del aparato musculoesquelético y del tejido conectivo

Frecuentes: Artralgia, trastornos musculares.

Raras: Rabdomiólisis.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración

Frecuentes: Fatiga, malestar general, fiebre.

Zidovudina

El perfil de reacciones adversas es similar en adultos y adolescentes. Las reacciones adversas más graves incluyen anemia (que puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia. Esto ocurre más frecuentemente con dosis más altas del fármaco (1200-1500 mg/día), en pacientes con infección por VIH en etapa avanzada (especialmente con reserva de médula ósea reducida al inicio del tratamiento) y principalmente en pacientes con recuento de células CD4 inferior a 100/mm³ (ver sección «Precauciones de uso»).

La frecuencia de neutropenia también aumenta en pacientes con recuentos bajos de neutrófilos, hemoglobina y niveles séricos de vitamina B12 al inicio del tratamiento con zidovudina.

Las reacciones adversas que se consideran al menos relacionadas con el tratamiento, enumeradas a continuación, se presentan según el sistema orgánico, órganos y frecuencia absoluta de aparición. La frecuencia de los efectos adversos se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000, <1/100), raras (≥1/10 000, <1/1 000) y muy raras (<1/10 000). Dentro de cada grupo por frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Sangre y sistema linfático

Frecuentes: Anemia (que puede requerir hemotransfusión), neutropenia y leucopenia.

Esto ocurre más frecuentemente con dosis altas (1200-1500 mg/día) y en pacientes con estadio avanzado de VIH (especialmente con reserva de médula ósea reducida al inicio del tratamiento), principalmente en pacientes con recuento de células CD4+ inferior a 100/mm³. Debido a estos efectos adversos, puede ser necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»). La frecuencia de neutropenia también aumenta en pacientes con recuentos bajos de neutrófilos, hemoglobina y niveles séricos de vitamina B12 al inicio del tratamiento con zidovudina.

Poco frecuentes: Trombocitopenia y pancitopenia (con hipoplasia de médula ósea).

Raras: Anemia eritroide verdadera.

Muy raras: Anemia aplásica.

Alteraciones del metabolismo y del sistema digestivo

Raras: Acidosis láctica en ausencia de hipoxemia, anorexia.

Redistribución/acumulación de depósitos grasos en el cuerpo (ver sección «Precauciones de uso»). La frecuencia de este efecto depende de múltiples factores, incluyendo la combinación antirretroviral específica.

Trastornos psíquicos

Raras: Ansiedad, depresión.

Sistema nervioso

Muy frecuentes: Cefalea.

Frecuentes: Mareo.

Raras: Insomnio, parestesia, somnolencia, disminución de la actividad mental, convulsiones.

Sistema cardiovascular

Raras: Cardiomiopatía.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas

Poco frecuentes: Disnea.

Raras: Tos.

Tracto gastrointestinal

Muy frecuentes: Náuseas.

Frecuentes: Vómitos, dolor abdominal, diarrea.

Poco frecuentes: Flatulencia.

Raras: Pigmentación de la mucosa oral, alteración del gusto, dispepsia. Pancreatitis.

Sistema hepatobiliar

Frecuentes: Aumento de los niveles de enzimas hepáticas y bilirrubina.

Raras: Trastornos hepáticos, por ejemplo hepatomegalia grave con esteatosis.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: Erupción cutánea, prurito.

Raras: Pigmentación de la piel y uñas, urticaria, sudoración.

Alteraciones del aparato musculoesquelético y del tejido conectio

Frecuentes: Mialgia.

Poco frecuentes: Miotopía.

Riñones y sistema urinario

Raras: Micción frecuente.

Sistema reproductivo y alteraciones de las glándulas mamarias

Raras: Ginecomastia.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración

Frecuentes: Malestar general.

Poco frecuentes: Fiebre, dolor generalizado, astenia.

Raras: Escalofríos, dolor torácico, síndrome tipo gripal.

Los datos procedentes de estudios controlados con placebo y estudios abiertos indican que la frecuencia de náuseas y otros eventos adversos clínicos comunes disminuye progresivamente durante las primeras semanas del tratamiento con zidovudina.

Periodo de validez. 4 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

60 comprimidos en frasco, 1 frasco en envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

MAKLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Fase II, Parcela nº 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 y 30, Parcela nº 366, Première Industrial Estate, Kachigam, Daman, 396210, India