Lamictal 3: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE LAMICTAL 3

Composizione:

Principi attivi: 1 compressa rivestita con film contiene lamivudina 150 mg e zidovudina 300 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro, sodio amido glicolato (tipo A), magnesio stearato, rivestimento Opadry White 13B58802: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 400, polisorbato 80.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse biconvesse di forma capsulare, rivestite con film di colore bianco, con linea di frattura da un lato e impresso «ML 6» dall'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, combinazioni.

Codice ATC J05A R01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Lamivudina e zidovudina sono potenti inibitori selettivi dell'HIV-1 e dell'HIV-2.

La lamivudina è altamente sinergica con la zidovudina nell'inibire la replicazione dell'HIV in colture cellulari. Entrambi i farmaci vengono metabolizzati intracellularmente dalle chinasi in tri-fosfati (TF). La lamivudina-TF e la zidovudina-TF sono inibitori competitivi della trascrittasi inversa del virus dell'immunodeficienza umana. Tuttavia, il principale meccanismo di attività antivirale consiste nell'inserimento, sotto forma di monofosfato, nella catena del DNA virale, determinandone l'interruzione della replicazione. I trifosfati di lamivudina e zidovudina mostrano una affinità significativamente inferiore per la DNA polimerasi della cellula ospite.

In vitro, la lamivudina dimostra una bassa citotossicità nei confronti dei linfociti periferici, delle linee cellulari linfocitarie e monocito-macrofagiche e di diverse altre cellule progenitrici del midollo osseo. La lamivudina presenta pertanto in vitro un elevato indice terapeutico.

È stato dimostrato che zidovudina e stavudina conservano la loro attività antiretrovirale nei confronti di ceppi di HIV-1 resistenti alla lamivudina.

È stato dimostrato che la combinazione di lamivudina e zidovudina riduce la carica virale dell'HIV e aumenta il numero di cellule CD4. I più recenti dati clinici indicano che la lamivudina, in combinazione con zidovudina o con altri regimi terapeutici contenenti zidovudina, riduce significativamente il rischio di progressione della malattia e di mortalità associata.

In alcuni soggetti, la terapia con lamivudina e zidovudina può portare allo sviluppo di isolati di HIV con ridotta sensibilità in vitro agli analoghi nucleosidici a cui sono stati esposti. Esistono dati clinici che dimostrano come la lamivudina, in combinazione con la zidovudina, inibisca lo sviluppo di resistenza alla zidovudina in soggetti mai precedentemente trattati con farmaci antiretrovirali.

Lamivudina e zidovudina sono ampiamente utilizzate come componenti della terapia antiretrovirale in combinazione con altri farmaci antiretrovirali della stessa classe (inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici) o di altre classi (inibitori della proteasi, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa).

La terapia antiretrovirale polifarmacologica contenente lamivudina risulta efficace sia nei pazienti mai precedentemente trattati con farmaci antiretrovirali sia nei pazienti con mutazione virale M184V.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Lamivudina e zidovudina vengono ben assorbite dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità della lamivudina negli adulti dopo somministrazione orale è dell'80–85%, quella della zidovudina del 60–70%.

È stata valutata la bioequivalenza di Lamictal 3 rispetto alla combinazione di lamivudina 150 mg e zidovudina 300 mg. Inoltre, è stato studiato l'effetto del cibo sul grado e sulla velocità di assorbimento. È stata dimostrata la bioequivalenza di Lamictal 3 e della combinazione di lamivudina 150 mg e zidovudina 300 mg somministrati separatamente a digiuno. Dopo l'assunzione di Lamictal 3, le concentrazioni massime di lamivudina e zidovudina risultano rispettivamente di 1,5 (1,3-1,8) mg/ml e 1,8 (1,5-2,2) mg/ml. Il tempo medio per raggiungere il picco di concentrazione di lamivudina e zidovudina è rispettivamente di 0,75 (0,50-2,00) ore e 0,50 (0,25-2,00) ore. Il grado di assorbimento di lamivudina e zidovudina e il periodo di emivita dopo assunzione di Lamictal 3 con i pasti sono simili a quelli osservati a digiuno, sebbene la velocità di assorbimento (Cmax, tmax) sia ridotta. Alla luce di questi dati, Lamictal 3 può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

L'assunzione delle compresse in forma polverizzata con una piccola quantità di cibo o liquido non influirà sulla qualità farmaceutica del prodotto e quindi non avrà effetto sull'efficacia clinica del farmaco. Questa conclusione si basa sulle proprietà fisico-chimiche e farmacocinetiche del principio attivo e sui dati del profilo di dissoluzione delle compresse contenenti lamivudina e zidovudina in acqua, a condizione che il paziente assuma immediatamente il 100% della compressa polverizzata.

Distribuzione

Negli studi di somministrazione endovenosa di lamivudina e zidovudina, il volume di distribuzione medio è risultato rispettivamente di 1,3 e 1,6 l/kg. A dosi terapeutiche, la lamivudina mostra una curva farmacocinetica lineare e si lega in misura minima alle proteine plasmatiche principali (meno del 36% all'albumina sierica in vitro).

Il legame della zidovudina alle proteine plasmatiche varia dal 34 al 38%. Lamictal 3 non è coinvolto in interazioni farmacologiche basate su meccanismi di scambio a livello dei siti di legame proteico.

Lamivudina e zidovudina penetrano nel sistema nervoso centrale (SNC) e raggiungono il liquido cerebrospinale (LCS). Il rapporto medio LCS/plasma per lamivudina e zidovudina, 2-4 ore dopo l'assunzione orale, è rispettivamente di circa 0,12 e 0,5. L'effettivo grado di penetrazione di lamivudina e zidovudina nel SNC e la sua relazione con l'efficacia clinica rimangono sconosciuti.

Metabolismo

La lamivudina viene eliminata principalmente attraverso l'escrezione renale in forma invariata. La probabilità di interazioni metaboliche con altri farmaci è bassa a causa del ridotto metabolismo epatico (5–10%) e del basso legame alle proteine plasmatiche.

Il 50-80% della zidovudina viene eliminato attraverso l'escrezione renale sotto forma del principale metabolita, il 5-glucuronide di zidovudina, presente sia nell'urina che nel plasma. Dopo somministrazione endovenosa, è stato identificato il 3’-ammino-3’-deossitimidina come metabolita della zidovudina.

Eliminazione

Il tempo di emivita della lamivudina è compreso tra 5 e 7 ore. Il clearance sistemico medio della lamivudina è di circa 0,32 l/ora/kg. La lamivudina viene eliminata principalmente attraverso i reni (oltre il 70%) tramite il sistema di trasporto dei cationi organici. Studi hanno dimostrato che nell'insufficienza renale l'eliminazione della lamivudina è ridotta; pertanto, in caso di clearance della creatinina uguale o inferiore a 50 ml/min, è necessario ridurre la dose di lamivudina (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

In base a dati limitati, nei pazienti con insufficienza epatica esiste il rischio di accumulo di zidovudina a causa della ridotta glucuronizzazione. Nei pazienti con grave insufficienza epatica potrebbe essere necessario ridurre la dose di zidovudina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'infezione da HIV.

Controindicazioni.

L'uso di Lamictal 3 è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità alla lamivudina, alla zidovudina o a qualsiasi componente del medicinale.

La zidovudina è controindicata nei pazienti con livelli di neutrofili inferiori a 0,75×10⁹/l o con livelli di emoglobina inferiori a 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l; pertanto, Lamictal 3 è controindicato in questo gruppo di pazienti (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il medicinale contiene lamivudina e zidovudina; pertanto, qualsiasi tipo di interazione tipica di ciascuno di questi principi attivi sarà anche applicabile a Lamictal 3. Studi clinici hanno dimostrato che non vi sono interazioni clinicamente rilevanti tra lamivudina e zidovudina.

La zidovudina è principalmente metabolizzata dagli enzimi UDP-GT; l'assunzione concomitante di induttori o inibitori degli enzimi UDP-GT può alterare l'esposizione alla zidovudina. La lamivudina viene eliminata attraverso i reni. La secrezione renale attiva della lamivudina nell'urina avviene tramite trasportatori cationici organici (OCT); l'uso concomitante di lamivudina con inibitori degli OCT o con farmaci nefrotossici può aumentare l'esposizione alla lamivudina.

La lamivudina e la zidovudina non sono significativamente metabolizzate dagli enzimi del citocromo P450 (come CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6), né inibiscono né inducono questo sistema enzimatico. Di conseguenza, il potenziale di interazioni con inibitori delle proteasi antiretrovirali, con inibitori non nucleosidici e con altri medicinali metabolizzati principalmente dagli enzimi P450 è scarsamente probabile.

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti solo negli adulti. Le interazioni descritte di seguito non sono esaustive, ma includono le classi di farmaci studiate.

Medicinali per gruppo terapeutico	Interazione Variazione geometrica media (%) (Possibile meccanismo)	Raccomandazione per l'uso concomitante
AGENTI ANTIRETROVIRALI
Didanosina/lamivudina	Interazione non studiata.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Didanosina/zidovudina	Interazione non studiata.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Stavudina/lamivudina	Interazione non studiata.	L'uso concomitante non è raccomandato.
Stavudina/zidovudina	L'antagonismo in vitro dell'attività anti-HIV tra stavudina e zidovudina può portare a una riduzione dell'efficacia di entrambi i farmaci.	L'uso concomitante non è raccomandato.
AGENTI ANTIBATTERICI
Atovaquone/lamivudina	Interazione non studiata.	Dati limitati disponibili; il significato clinico è sconosciuto.
Atovaquone/zidovudina (750 mg due volte al giorno con cibo/200 mg tre volte al giorno)	AUC zidovudina ↑33% AUC atovaquone ↔
Claritromicina/lamivudina	Interazione non studiata.	L'assunzione di Lamictal 3 e claritromicina deve essere separata nel tempo di almeno 2 ore
Claritromicina/zidovudina (500 mg due volte al giorno/100 mg ogni 4 ore)	AUC zidovudina ↓12%
Trimetoprim/sulfametossazolo (co-trimossazolo)/lamivudina (160 mg/800 mg una volta al giorno per 5 giorni/300 mg dose singola)	Lamivudina: AUC ↑40% Trimetoprim: AUC ↔ Sulfametossazolo: AUC ↔ (inibizione dei trasportatori organici di cationi)	Se il paziente non ha insufficienza renale, non è necessaria alcuna correzione della dose di Lamictal 3 (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Quando si somministra concomitante con co-trimossazolo, si raccomanda un attento monitoraggio clinico. L'uso di dosi elevate di trimetoprim/sulfametossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii (pneumocistosi) e della toxoplasmosi non è stato studiato e deve essere evitato.
Trimetoprim/sulfametossazolo (co-trimossazolo)/zidovudina	Interazione non studiata.
AGENTI ANTIFUNGINI
Fluconazolo/lamivudina	Interazione non studiata.	Dati limitati; il significato clinico è sconosciuto. Monitorare segni di tossicità da zidovudina (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Fluconazolo/zidovudina (400 mg una volta al giorno/200 mg tre volte al giorno)	AUC zidovudina ↑74% (Inibizione della UDP-glucuroniltransferasi)
AGENTI ANTITUBERCOLARI
Rifampicina/lamivudina	Interazione non studiata.	Dati insufficienti per raccomandare una correzione della dose.
Rifampicina/zidovudina (600 mg una volta al giorno/200 mg tre volte al giorno)	AUC zidovudina ↓48% (Induzione della UDP-glucuroniltransferasi)
AGENTI ANTICONVULSIVANTI
Fenobarbital/lamivudina	Interazione non studiata.	Dati insufficienti per raccomandare una correzione della dose.
Fenobarbital/zidovudina	Interazione non studiata. È probabile una lieve riduzione della concentrazione plasmatica di zidovudina a causa dell'induzione della UDP-glucuroniltransferasi.
Fenitoina/lamivudina	Interazione non studiata.	È necessario monitorare i livelli di fenitoina.
Fenitoina/zidovudina	AUC fenitoina ↑↓	È necessario monitorare i livelli di fenitoina.
Acido valproico/lamivudina	Interazione non studiata.	Dati limitati; il significato clinico è sconosciuto. Monitorare segni di tossicità da zidovudina (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Acido valproico/zidovudina (250 mg o 500 mg 3 volte al giorno/100 mg tre volte al giorno)	AUC zidovudina ↑80% (Inibizione della UDP-glucuroniltransferasi)
AGENTI ANTIISTAMINICI (ANTAGONISTI H1 DEI RECETTORI DELL'ISTAMINA)
Ranitidina/lamivudina	Interazione non studiata. Interazione clinicamente significativa improbabile. La ranitidina è solo parzialmente eliminata tramite secrezione renale attiva mediata dal trasportatore di cationi organici.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Ranitidina/zidovudina	Interazione non studiata	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Cimetidina/lamivudina	Interazione non studiata. Interazione clinicamente significativa improbabile. La cimetidina è solo parzialmente eliminata tramite secrezione renale attiva mediata dal trasportatore di cationi organici.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Cimetidina/zidovudina	Interazione non studiata.	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
AGENTI CITOTOSSICI
Cladribina/lamivudina	Interazione non studiata In vitro la lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare della cladribina, con un potenziale rischio di perdita di efficacia della cladribina in caso di somministrazione concomitante. Alcune osservazioni cliniche confermano una possibile interazione tra lamivudina e cladribina	Pertanto, l'uso concomitante di lamivudina e cladribina non è raccomandato (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»)
OPPIOIDI
Metadone/lamivudina	Interazione non studiata.	Dati limitati; il significato clinico è sconosciuto. Monitorare segni di tossicità da zidovudina (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La correzione della dose di metadone per la maggior parte dei pazienti è improbabile; talvolta può essere necessario un aggiustamento individuale della dose.
Metadone/zidovudina 30 - 90 mg una volta al giorno/200 mg ogni 4 ore	AUC zidovudina ↑43% AUC metadone ↔
Agenti che inibiscono la formazione di acido urico
Probenecid/lamivudina	Interazione non studiata.	Dati limitati; il significato clinico è sconosciuto. Monitorare segni di tossicità da zidovudina (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Probenecid/zidovudina (500 mg 4 volte al giorno / 2 mg/kg di peso corporeo 3 volte al giorno)	AUC zidovudina ↑106% (Inibizione della UDP-glucuroniltransferasi)
ALTRI MEDICINALI
Soluzione di sorbitolo (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g)/lamivudina	Dose singola di lamivudina in soluzione orale pari a 300 mg Lamivudina: AUC ↓14%; 32%; 36% Cmax ↓28%; 52%, 55%.	Evitare, se possibile, l'uso prolungato concomitante di Lamictal 3 con medicinali contenenti sorbitolo o altri polialcoli ad azione osmotica o alcoli monosaccaridici (ad esempio xilitolo, mannosio, lattitolo, maltitolo). Valutare la possibilità di un controllo più frequente del carico virale da HIV-1 se non è possibile evitare l'uso prolungato concomitante.

Abbreviazioni: ↑ = aumento; ↓ = diminuzione; ↔ = senza cambiamenti significativi; AUC = area sotto la curva farmacocinetica che descrive la relazione concentrazione/tempo; Cmax = concentrazione massima osservata; CL/F = clearance apparente dopo somministrazione orale.

Un peggioramento dell'anemia associato all'uso di ribavirina è stato osservato nei pazienti che assumevano zidovudina come parte di un regime terapeutico combinato per l'HIV, sebbene il meccanismo esatto di questo effetto rimanga poco chiaro. L'uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa del rischio aumentato di sviluppare anemia (vedere sezione "Informazioni importanti sull'uso").

Si dovrebbe considerare la sostituzione della zidovudina all'interno di tale terapia antiretrovirale combinata. Ciò è particolarmente importante nei pazienti con anamnesi nota di anemia indotta da zidovudina.

L'uso concomitante, soprattutto in situazioni acute, con farmaci potenzialmente nefrotossici o con proprietà mielosoppressive (ad esempio pentamidina sistemica, dapsona, pirimetamina, co-trimossazolo, anfotericina B, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può inoltre aumentare il rischio di effetti collaterali della zidovudina. Se necessario l'uso concomitante di Lamictal 3 e uno qualsiasi di questi farmaci, si raccomanda di monitorare la funzionalità renale e i parametri ematici, e di ridurre la dose di uno o più componenti della terapia, se necessario.

Dati limitati di studi clinici indicano l'assenza di un aumento significativo del rischio di interazioni tra zidovudina e co-trimossazolo (vedere informazioni precedenti sull'interazione tra lamivudina e co-trimossazolo), pentamidina in forma aerosol, pirimetamina e aciclovir quando somministrati a dosi profilattiche.

Caratteristiche di impiego.

Sebbene sia stato dimostrato che una terapia antiretrovirale efficace nel sopprimere il virus riduce in modo significativo il rischio di trasmissione sessuale, non può essere escluso un rischio residuo. Misure preventive per evitare la trasmissione devono essere adottate in conformità con le linee guida nazionali.

Questa sezione include avvertenze e precauzioni specifiche relative sia alla lamivudina che alla zidovudina. Non sono disponibili ulteriori precauzioni o avvertenze specifiche relative al medicinale combinato Lamictal 3.

Nei casi in cui sia necessaria una modulazione delle dosi delle sostanze attive, si raccomanda l’uso di formulazioni separate di lamivudina e zidovudina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). In tali casi, il medico deve fare riferimento al foglio illustrativo di questi medicinali.

Si deve evitare l’uso concomitante di stavudina e zidovudina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Infezioni opportunistiche: Nei pazienti che ricevono Lamictal 3 o qualsiasi altra terapia antiretrovirale, possono continuare a svilupparsi infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto, questi pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio clinico costante da parte di medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV.

Reazioni avverse ematologiche: Anemia, neutropenia e leucopenia (solitamente secondaria alla neutropenia) possono verificarsi nei pazienti trattati con zidovudina. Queste reazioni si manifestano più frequentemente con dosi elevate di zidovudina (1200-1500 mg al giorno) in pazienti con stadi avanzati di infezione da HIV e in soggetti con riserva midollare compromessa prima del trattamento. È pertanto necessario un rigoroso monitoraggio ematologico nei pazienti in trattamento (vedi sezione «Controindicazioni»). Tali alterazioni ematologiche di solito non si manifestano nelle prime quattro-sei settimane di terapia. Nei pazienti con stadi avanzati di infezione da HIV si raccomanda di effettuare analisi del sangue almeno una volta ogni due settimane durante i primi tre mesi di trattamento e successivamente almeno una volta al mese.

Nei pazienti con stadi iniziali di infezione da HIV, le reazioni avverse ematologiche sono rare. A seconda delle condizioni generali del paziente, i controlli ematici possono essere effettuati con minor frequenza, ad esempio una volta ogni uno-tre mesi. In caso di anemia grave o mielosoppressione durante il trattamento con il medicinale Lamictal 3 o nei pazienti con midollo osseo già compromesso (cioè emoglobina inferiore a 9 g/dl (5,59 mmol/l) o conteggio di neutrofili inferiore a 1,0 x 109/l), può essere necessario aggiustare la dose di zidovudina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Poiché non è possibile ridurre la dose del medicinale combinato, si dovrà prescrivere una formulazione separata di zidovudina e lamivudina. I medici devono consultare il foglio illustrativo di questi medicinali.

Pancreatite. Sono stati riportati casi isolati di pancreatite in pazienti trattati con lamivudina e zidovudina. Tuttavia, non è chiaro se questi casi siano correlati al trattamento farmacologico o alla malattia stessa. In presenza di segni e sintomi clinici tipici di pancreatite o di alterazioni dei parametri biochimici, si dovrà sospettare la pancreatite e interrompere il medicinale fino a esclusione della diagnosi.

Acidosi lattica. Con l’uso di zidovudina sono stati riportati casi di acidosi lattica, generalmente associati a epatomegalia e steatosi epatica. I primi sintomi (iperlattacidemia sintomatica) comprendono sintomi gastroenterologici benigni (nausea, vomito e dolore addominale), malessere aspecifico, perdita di appetito, calo ponderale e sintomi respiratori (respiro rapido e/o profondo) o sintomi neurologici (inclusa debolezza muscolare).

L’acidosi lattica ha un’alta mortalità ed è spesso associata a pancreatite, insufficienza epatica o renale.

L’acidosi lattica si verifica generalmente dopo diversi mesi o più di trattamento.

In caso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica, acidosi metabolica/acidosi lattica, epatomegalia progressiva o rapido aumento delle transaminasi, il trattamento con zidovudina deve essere interrotto.

La zidovudina deve essere somministrata con cautela a qualsiasi paziente (in particolare donne in sovrappeso) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per malattie epatiche e steatosi epatica (inclusi alcuni farmaci e alcol). Un rischio particolare è rappresentato dai pazienti coinfetti da epatite C e in trattamento con interferone alfa e ribavirina.

I pazienti a rischio aumentato devono essere sottoposti a un monitoraggio continuo.

Disfunzioni mitocondriali. Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono causare disfunzioni mitocondriali di grado variabile, particolarmente evidenti con l’uso di stavudina, didanosina e zidovudina. Sono stati riportati casi di disfunzioni mitocondriali in neonati HIV-negativi esposti a inibitori nucleosidici durante il periodo intrauterino e/o postnatale, soprattutto in regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattacidemia, iperlipazemia). Tali effetti sono spesso transitori. Raramente sono stati riportati disturbi neurologici (ipertono, convulsioni, alterazioni del comportamento) che si manifestano in ritardo dopo l’esposizione al farmaco. Non è noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Tali alterazioni devono essere prese in considerazione in ogni bambino esposto ad analoghi nucleosidici e nucleotidici durante il periodo intrauterino, con disturbi clinici gravi di eziologia sconosciuta, specialmente di tipo neurologico. Questi dati non influenzano le attuali raccomandazioni sull’uso di farmaci antiretrovirali in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Lipoatrofia

Il trattamento con zidovudina è associato alla perdita di tessuto adiposo sottocutaneo, correlata alla tossicità mitocondriale. Frequenza e gravità della lipoatrofia sono correlate all’esposizione cumulativa. Tale perdita di tessuto adiposo, più evidente sul viso, arti e glutei, può essere irreversibile anche dopo il passaggio a un regime terapeutico senza zidovudina. I pazienti devono essere regolarmente valutati per segni di lipoatrofia durante la terapia con zidovudina e prodotti contenenti zidovudina. In caso di sospetto di sviluppo di lipoatrofia, la terapia deve essere modificata con un regime alternativo.

Massa corporea e parametri metabolici

La massa corporea, i livelli di lipidi nel siero e la glicemia possono aumentare durante la terapia antiretrovirale. Fattori che influenzano questi parametri possono includere il controllo della malattia e i cambiamenti nello stile di vita. In alcuni casi esistono evidenze del ruolo del trattamento nell’aumento dei livelli di lipidi, mentre per l’aumento di peso non vi sono tali conferme. Il monitoraggio dei livelli di lipidi nel siero e della glicemia deve essere effettuato secondo i protocolli terapeutici approvati per l’HIV. Il trattamento delle alterazioni lipidiche deve essere effettuato in base alle indicazioni cliniche.

Sindrome da ricostituzione immunitaria: Nei pazienti HIV-infetti con grave immunodeficienza, durante la terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue, che può causare un grave stato clinico o un’esacerbazione dei sintomi. Tali reazioni si verificano generalmente nelle prime settimane o mesi di TARCC. Esempi tipici includono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate o focali o pneumonite da Pneumocystis jirovecii (nota come pneumocistosi). Qualsiasi segno infiammatorio deve essere immediatamente indagato e, se necessario, trattato. Durante la ricostituzione immunitaria sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, l’insorgenza di questi disturbi è più variabile e può verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Malattie epatiche: Se la lamivudina viene utilizzata contemporaneamente per il trattamento dell’infezione da HIV e dell’epatite virale B, ulteriori informazioni sull’uso della lamivudina per il trattamento dell’epatite B sono disponibili nel foglio illustrativo del medicinale Zeffix.

La sicurezza ed efficacia della zidovudina nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica non sono state stabilite.

Nei pazienti con epatite cronica B o C in trattamento con terapia antiretrovirale combinata, esiste un rischio aumentato di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente letali. Nel caso di uso concomitante di farmaci antivirali per il trattamento dell’epatite B o C, si deve consultare il foglio illustrativo di tali medicinali.

Se il trattamento con Lamictal 3 viene interrotto in pazienti coinfetti dal virus dell’epatite B, si raccomanda di monitorare periodicamente le prove di funzionalità epatica e i marcatori di replicazione del virus dell’epatite B per 4 mesi, poiché l’interruzione della lamivudina può causare un’esacerbazione dell’epatite.

I pazienti con alterazioni epatiche preesistenti, inclusa l’epatite cronica attiva, hanno un rischio aumentato di alterazioni della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale combinata e devono essere sottoposti a monitoraggio medico secondo le pratiche standard. In caso di segni di peggioramento della malattia epatica in questi pazienti, si dovrà considerare la possibilità di interrompere temporaneamente o definitivamente il trattamento.

Pazienti coinfetti dal virus dell’epatite C: L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa del rischio aumentato di anemia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Necrosi ossea: Sebbene l’eziologia della necrosi ossea sia considerata multifattoriale, sono stati riportati casi particolarmente in pazienti con stadi avanzati di malattia da HIV e/o con trattamento prolungato con terapia antiretrovirale combinata (TARCC).

Lamictal 3 non deve essere somministrato con altri medicinali contenenti lamivudina o con medicinali contenenti emtricitabina.

Non si raccomanda l’uso concomitante di lamivudina e cladribina.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

In generale, nella decisione di utilizzare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e quindi per ridurre il rischio di trasmissione verticale del virus al neonato, si devono considerare i dati sugli studi sugli animali e l’esperienza clinica nell’uso in gravidanza. In questo contesto, è stato dimostrato che l’uso di zidovudina in donne in gravidanza, seguito dal trattamento del neonato, riduce la frequenza della trasmissione dell’infezione da HIV dalla madre al figlio. Un gran numero di dati su donne in gravidanza trattate con lamivudina o zidovudina non indica tossicità malformativa (oltre 3000 cicli di trattamento nel primo trimestre, di cui oltre 2000 riguardano l’uso combinato di lamivudina e zidovudina). Il rischio di malformazioni è considerato molto basso, come confermato da questi dati ampi.

Le sostanze attive del medicinale possono inibire la replicazione del DNA cellulare, e in uno studio sugli animali la zidovudina si è dimostrata un cancerogeno transplacentare. L’importanza clinica di questi risultati è sconosciuta.

Per le pazienti coinfette da epatite in trattamento con farmaci contenenti lamivudina, come Lamictal 3, che successivamente diventano gravide, si dovrà considerare la possibilità di recidiva dell’epatite in caso di interruzione della lamivudina.

Disfunzione mitocondriale: l’uso in vitro e in vivo di analoghi nucleosidici e nucleotidici ha dimostrato che questi composti possono causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in bambini HIV-negativi esposti ad analoghi nucleosidici durante il periodo intrauterino e/o postnatale (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

Allattamento

Sia la lamivudina che la zidovudina sono escrete nel latte materno umano a concentrazioni simili a quelle riscontrate nel siero.

Sulla base di dati provenienti da oltre 200 coppie madre/figlio trattate per l’HIV, la concentrazione nel siero della lamivudina nei neonati allattati al seno da madri in trattamento per l’HIV era molto bassa (<4% della concentrazione nel siero materno) e diminuiva progressivamente fino a livelli non rilevabili quando i neonati raggiungevano l’età di 24 settimane. Non esistono dati sulla sicurezza della lamivudina nei bambini di età inferiore a tre mesi.

Dopo una singola dose di 200 mg di zidovudina somministrata a donne HIV-positive, la concentrazione media di zidovudina nel latte materno era uguale a quella nel siero.

Alle donne HIV-infette si raccomanda di non allattare al seno i propri neonati, se possibile, in qualsiasi circostanza, per evitare la trasmissione dell’infezione da HIV.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi specifici su questo argomento. Considerando le caratteristiche farmacologiche del medicinale, non ci sono motivi per ritenere un effetto dannoso. Tuttavia, per valutare la capacità di svolgere tali attività, si dovrà tenere conto dello stato clinico del paziente e del profilo degli effetti indesiderati della lamivudina e della zidovudina.

Modalità e dosaggio.

Il trattamento deve essere prescritto da un medico esperto nella gestione dei pazienti con infezione da HIV.

Lamictal 3 può essere assunto durante o lontano dai pasti.

Per garantire l’assunzione dell’intera dose, si raccomanda di deglutire la compressa intera, senza frantumarla. Per i pazienti che non possono deglutire la compressa intera, questa può essere frantumata e mescolata con una piccola quantità di cibo o liquido e assunta immediatamente dopo la frantumazione.

Adulti e bambini con peso corporeo pari o superiore a 30 kg

La dose raccomandata di Lamictal 3 è di 1 compressa due volte al giorno.

Bambini con peso corporeo compreso tra 21 e 30 kg

La dose orale raccomandata di Lamictal 3 è di mezza compressa al mattino e 1 compressa alla sera.

Bambini con peso corporeo compreso tra 14 e 21 kg

La dose orale raccomandata di Lamictal 3 è di mezza compressa due volte al giorno.

Il regime posologico per i bambini con peso corporeo compreso tra 14 e 30 kg si basa principalmente sulla modellizzazione farmacocinetica e dati clinici ottenuti con l’uso di lamivudina e zidovudina come componenti separati. È possibile un sovradosaggio farmacocinetico di zidovudina; pertanto è necessario un attento monitoraggio della sicurezza. Nei pazienti con peso corporeo compreso tra 21 e 30 kg che sviluppano intolleranza gastrointestinale, può essere adottato un regime posologico alternativo: mezza compressa tre volte al giorno.

Lamictal 3 non deve essere somministrato ai bambini con peso corporeo inferiore a 14 kg, poiché le dosi dei principi attivi non possono essere adeguatamente adattate al peso del bambino. A questi pazienti devono essere somministrati lamivudina e zidovudina come farmaci singoli, secondo le raccomandazioni posologiche indicate per tali medicinali. Per questi pazienti e per quelli che non possono deglutire le compresse, lamivudina e zidovudina sono disponibili in forma di soluzione orale.

Nei casi in cui sia necessario interrompere il trattamento con uno dei componenti di Lamictal 3 o ridurne la dose, è possibile utilizzare le formulazioni singole di lamivudina e zidovudina, disponibili in forma di compresse/capsule o soluzione orale.

Insufficienza renale: Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, le concentrazioni di lamivudina e zidovudina aumentano a causa della riduzione del clearance. Pertanto, nei pazienti con funzionalità renale ridotta (clearance della creatinina ≤50 ml/min), per adattare la dose dei principi attivi, si raccomanda di somministrare lamivudina e zidovudina come farmaci singoli. I medici devono consultare il foglio illustrativo di questi medicinali.

Insufficienza epatica: I dati limitati nei pazienti con cirrosi epatica suggeriscono che nei pazienti con insufficienza epatica può verificarsi un accumulo di zidovudina a causa della ridotta glucuronidazione. I dati ottenuti nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave indicano che la farmacocinetica della lamivudina non è sostanzialmente influenzata dalla disfunzione epatica. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza epatica grave può rendersi necessaria una correzione della dose di zidovudina; pertanto, a questi pazienti devono essere somministrati lamivudina e zidovudina come farmaci singoli. I medici devono consultare il foglio illustrativo di questi medicinali.

Adattamento della dose nei pazienti con effetti collaterali ematologici

Potrebbe essere necessario adattare la dose di zidovudina in caso di riduzione dell’emoglobina a livelli inferiori a 9 g/dl (5,59 mmol/l) o di riduzione del numero di neutrofili a livelli inferiori a 1,0 x 10⁹/l. Poiché non è possibile adattare la dose di Lamictal 3, devono essere utilizzati lamivudina e zidovudina come farmaci singoli. I medici devono consultare il foglio illustrativo di questi medicinali.

Dosaggio nei pazienti anziani

Non sono disponibili dati specifici, ma si raccomanda particolare attenzione in questo gruppo di pazienti a causa della possibile riduzione della funzionalità renale legata all’età o di alterazioni degli indici ematologici.

Sovradosaggio.

I dati disponibili sul sovradosaggio sono limitati. Non sono state osservate manifestazioni o sintomi specifici di sovradosaggio acuto di zidovudina e lamivudina oltre a quelli descritti nella sezione «Effetti indesiderati». Non sono stati riportati casi letali; tutti i pazienti sono guariti.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per rilevare eventuali segni di tossicità (vedi sezione «Effetti indesiderati») e, se necessario, deve essere praticata una terapia di supporto standard. La lamivudina è dializzabile; pertanto, in caso di sovradosaggio, può essere considerata la dialisi ematica continua, sebbene ciò non sia stato studiato. L’emodialisi e la dialisi peritoneale hanno un effetto limitato sull’eliminazione della zidovudina, ma accelerano l’eliminazione del suo metabolita glucuronide. Per ulteriori informazioni, il medico può consultare i fogli illustrativi di lamivudina e zidovudina.

Effetti indesiderati.

Sono stati riportati effetti indesiderati durante la terapia di pazienti con infezione da HIV, sia con lamivudina e zidovudina somministrate singolarmente che in combinazione. Per molti di questi effetti, non è chiaro se siano correlati all'uso di lamivudina, zidovudina o di un'ampia gamma di altri farmaci impiegati nel trattamento dell'HIV, oppure siano conseguenza della malattia stessa. Poiché Lamictal 3 contiene la combinazione di lamivudina e zidovudina, ci si può attendere che il tipo e la gravità degli effetti indesiderati siano associati a questi due componenti. Non sono stati rilevati dati che indichino un aumento della tossicità dovuto all'assunzione concomitante di questi due principi attivi.

Durante l'uso di zidovudina sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta con esito fatale, generalmente associata a forme gravi di epatomegalia e steatosi epatica (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Con l'uso di zidovudina è stata osservata perdita del tessuto adiposo sottocutaneo, più evidente a livello del viso, degli arti e dei glutei. I pazienti in trattamento con Lamictal 3 devono essere sottoposti regolarmente a controlli per verificare la presenza di segni di lipodistrofia. Se tali manifestazioni vengono riscontrate, il trattamento con Lamictal 3 deve essere interrotto (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Durante la terapia antiretrovirale, nei pazienti può verificarsi un aumento della massa corporea e dei livelli ematici di lipidi e glucosio (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza, durante la terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Durante il recupero immunitario sono stati inoltre riportati disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); l'insorgenza di tali disturbi può essere più variabile e manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Sono stati riportati casi di osteonecrosi, principalmente in pazienti con fattori di rischio noti, infezione da HIV in stadio avanzato o con esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale combinata (TARCC). Frequenza sconosciuta (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Lamivudina

Gli effetti indesiderati riportati di seguito, considerati almeno possibilmente correlati al trattamento, sono elencati in base al sistema corporeo e alla frequenza assoluta di insorgenza. La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000). All'interno di ciascun gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Non comune: Neutropenia e anemia (talvolta di grado grave), trombocitopenia

Molto raro: Aplasia eritroide vera

Metabolismo e disturbi digestivi

Molto raro: Acidosi lattica

Sistema nervoso

Comune: Cefalea, insonnia.

Molto raro: Neuropatia periferica (o parestesia)

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici

Comune: Tosse, sintomi nasali

Disturbi gastrointestinali

Comune: Nausea, vomito, dolore o spasmi addominali, diarrea

Raro: Pancreatite, aumento dell'amilasi ematica

Sistema epatobiliare

Non comune: Aumento transitorio dei livelli degli enzimi epatici (AST, ALT).

Raro: Epatite.

Pelle e disturbi del tessuto sottocutaneo

Comune: Eruzioni cutanee, alopecia.

Raro: Angioedema.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: Artralgia, disturbi muscolari.

Raro: Rabdomiolisi.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione

Comune: Affaticamento, malessere, febbre.

Zidovudina

Il profilo degli effetti indesiderati è simile per adulti e adolescenti. Gli effetti indesiderati più gravi includono anemia (che può richiedere trasfusioni), neutropenia e leucopenia. Questi effetti si verificano più frequentemente con dosi più elevate del farmaco (1200-1500 mg/giorno), nei pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato (soprattutto con ridotta riserva del midollo osseo all'inizio del trattamento) e prevalentemente nei pazienti con conteggio di cellule CD4 inferiore a 100/mm³ (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

L'incidenza di neutropenia aumenta anche nei pazienti con livelli iniziali ridotti di neutrofili, emoglobina e vitamina B12 ematica all'inizio del trattamento con zidovudina.

Sangue e sistema linfatico

Comune: Anemia (che può richiedere trasfusioni), neutropenia e leucopenia.

Questi effetti si verificano più frequentemente con dosi elevate (1200-1500 mg al giorno) e in pazienti con stadi avanzati di HIV (soprattutto con ridotta riserva del midollo osseo all'inizio del trattamento), prevalentemente in pazienti con conteggio di cellule CD4+ inferiore a 100/mm³. A causa di questi effetti indesiderati, può rendersi necessaria una riduzione della dose o l'interruzione della terapia (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»). L'incidenza di neutropenia aumenta anche nei pazienti con livelli iniziali ridotti di neutrofili, emoglobina e vitamina B12 ematica all'inizio del trattamento con zidovudina.

Non comune: Trombocitopenia e pancitopenia (con ipoplasia del midollo osseo).

Raro: Aplasia eritroide vera.

Molto raro: Anemia aplastica.

Metabolismo e disturbi digestivi

Raro: Acidosi lattica in assenza di ipossiemia, anoressia.

Ridistribuzione/accumulo di depositi adiposi nel corpo (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»). L'incidenza di questo effetto dipende da molti fattori, inclusa la specifica combinazione di farmaci antiretrovirali.

Disturbi psichici

Raro: Ansia, depressione.

Sistema nervoso

Molto comune: Cefalea.

Comune: Capogiri.

Raro: Insonnia, parestesia, sonnolenza, riduzione dell'attività mentale, convulsioni.

Sistema cardiocircolatorio

Raro: Cardiomiopatia.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici

Non comune: Dispnea.

Raro: Tosse.

Apparato digerente

Molto comune: Nausea.

Comune: Vomito, dolore addominale, diarrea.

Non comune: Flatulenza.

Raro: Pigmentazione della mucosa orale, alterazione del gusto, dispepsia. Pancreatite.

Sistema epatobiliare

Comune: Aumento dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina.

Raro: Alterazioni epatiche, ad esempio epatomegalia grave con steatosi.

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Eruzioni cutanee, prurito.

Raro: Pigmentazione della pelle e delle unghie, orticaria, sudorazione.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: Mialgia.

Non comune: Miopatia.

Renì e sistema urinario

Raro: Poliuria.

Sistema riproduttivo e disturbi delle ghiandole mammarie

Raro: Ginecomastia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione

Comune: Malessere.

Non comune: Febbre, dolore generalizzato, astenia.

Raro: Brividi, dolore toracico, sindrome simil-influenzale.

Dati ottenuti da studi controllati con placebo e studi aperti mostrano che la frequenza di nausea e di altri comuni eventi avversi clinici diminuisce progressivamente nelle prime settimane di terapia con zidovudina.

Durata della validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nell'imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

60 compresse in un flacone, 1 flacone in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Indirizzo del produttore e sede legale.

Fase II, Lotti n. 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 e 30, Catasto n. 366, Première Industrial Estate, Kachigam, Daman, 396210, India