Кюрлед-лп: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КЮРЛЕД-ЛП (QURLED-LP)

Состав:

Действующие вещества: ледипасвир, софосбувир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 90 мг ледипасвира и 400 мг софосбувира;

Вспомогательные вещества: коповидон, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка таблетки: Opadry II Brown (85F565071).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричневого цвета, овальной формы с фаской, с тиснением «SL» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения вируса гепатита С (HCV).

Код АТХ J05A P51.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ледипасвир — ингибитор ВГС, мишенью которого является белок NS5A ВГС, необходимый для репликации РНК и сборки вириона ВГС. Поскольку NS5A не обладает ферментативной активностью, биохимическое подтверждение ингибирования NS5A под действием ледипасвира до настоящего времени невозможно. Исследования in vitro по избирательной и перекрёстной резистентности показали, что ледипасвир действует на NS5A как на объект своего воздействия.

Софосбувир — пангенотиповый ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B ВГС, необходимой для репликации вируса.

Софосбувир — это нуклеотидная пролекарства, которая в результате внутриклеточного метаболизма превращается в фармакологически активный аналог уридина трифосфата (GS-461203), способный встраиваться в РНК ВГС полимеразой NS5B и выполнять функцию терминатора синтеза. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека и не ингибирует митохондриальную РНК-полимеразу.

Противовирусная активность

Значения EC50 ледипасвира и софосбувира в отношении полнодоменных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A и NS5B в клинических культурах, приведены в таблице 1. Добавление сыворотки крови человека в концентрации 40 % не влияло на противовирусную активность софосбувира, однако в 12 раз снижало противовирусную активность ледипасвира против репликонов ВГС генотипа 1a.

Таблица 1. Активность ледипасвира и софосбувира против химерных репликонов

Репликоны генотипа	Активность ледипасвира (EC50, нмоль)		Активность софосбувира (EC50, нмоль)
Репликоны генотипа	Стабильные репликоны	Переходные репликоны NS5A, медиана (диапазон)a	Стабильные репликоны	Переходные репликоны NS5B, медиана (диапазон)a
Генотип 1a	0,031	0,018 (0,009–0,085)	40	62 (29–128)
Генотип 1b	0,004	0,006 (0,004–0,007)	110	102 (45–170)
Генотип 2a	21–249		50	29 (14–81)
Генотип 2b	16–530b		15b
Генотип 3a	168		50	81 (24–181)
Генотип 4a	0,39		40
Генотип 4d	0,60
Генотип 5a	0,15b		15b
Генотип 6a	1,1b		14b
Генотип 6e	264b

a Переходные репликоны, содержащие NS5A или NS5B, выделенные у пациентов.

b Химерные репликоны, несущие гены NS5A генотипов 2b, 5a, 6a и 6e, использовали при изучении ледипасвира, а химерные репликоны, несущие гены NS5B генотипов 2b, 5a или 6a, использовали при изучении софосбувира.

Резистентность

В культурах клеток

Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к ледипасвиру были отобраны в культурах клеток для генотипов 1a и 1b. Сниженная чувствительность к ледипасвиру была связана с первичной заменой NS5A Y93H в генотипах 1a и 1b. Кроме того, у репликонов в составе генотипа 1а возникла замена Q30E. Сайт-специфический мутагенез RAV NS5A показал, что заменами, которые приводят к >100- и ≤1000-кратному изменению чувствительности к ледипасвиру, являются замены Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T в генотипе 1a и P58D и Y93S — в генотипе 1b; заменами, которые приводят к >1000-кратному изменению, являются M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S в генотипе 1a и A92K и Y93H — в генотипе 1b.

Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к софосбувиру отобраны в культурах клеток для различных генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной заменой NS5B S282T в репликонах всех изученных генотипов. Сайт-специфический мутагенез замещённого фрагмента S282T в репликонах 8 генотипов привёл к снижению чувствительности к софосбувиру в 2–18 раз и снижению способности к вирусной репликации на 89–99 % по сравнению с соответствующим диким типом.

В клинических исследованиях, генотип 1

Результаты совокупного анализа пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир в исследованиях III фазы (ION-3, ION-1 и ION-2), показали, что 37 пациентов (29 — с генотипом 1a и 8 — с генотипом 1b) подходили для анализа резистентности из-за вирусологической неудачи или преждевременного прекращения приёма исследуемого препарата при содержании РНК ВГС >1000 МЕ/мл. Данные углублённого секвенирования NS5A и NS5B после исходного уровня (пороговое значение анализа 1 %) были получены для 37/37 и 36/37 пациентов соответственно.

Варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью (ВАР), установленные после исходного уровня в изолятах от 29/37 пациентов (22/29 — генотипа 1a и 7/8 — генотипа 1b), которые не достигли стойкого вирусологического ответа (СВО). Из 29 пациентов с генотипом 1a, пригодных для анализа резистентности, у 22 из 29 (76 %) пациентов был выявлен один или более ВАР NS5A по координатам K24, M28, Q30, L31, S38 и Y93 на момент неудачи, тогда как у остальных — 7/29 пациентов — на момент неудачи не выявлено ни одного ВАР NS5A. Наиболее распространённые варианты — Q30R, Y93H и L31M. Из 8 пациентов с генотипом 1b, пригодных для анализа резистентности, у 7/8 (88 %) пациентов был выявлен один или более ВАР NS5A в положениях L31 и Y93 на момент неудачи, тогда как у 1/8 пациентов на момент неудачи не выявлено ВАР NS5A. Наиболее распространённый вариант — Y93H. Из 8 пациентов, у которых на момент неудачи отсутствовали ВАР NS5A, 7 пациентов прошли 8-недельный курс лечения (n = 3 с ледипасвиром/софосбувиром; n = 4 с ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином) и 1 пациент прошёл курс лечения ледипасвиром/софосбувиром продолжительностью 12 недель. При анализе фенотипов установлено, что изоляты пациентов, у которых выявлены ВАР NS5A на момент неудачи, после исходного уровня характеризуются сниженной чувствительностью к ледипасвиру от 20 до не менее чем 243 раз (наибольшая изученная доза). Сайт-специфический мутагенез замещённых фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещённых фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a привёл к снижению чувствительности к ледипасвиру (кратность изменений EC50 — от 544 до 1677 раз).

Замещённый фрагмент S282T в NS5B, определяющий резистентность к софосбувиру, не был зарегистрирован ни в одном изоляте при вирусологической неудаче в исследованиях III фазы. Однако замену NS5B S282T в совокупности с заменами NS5A L31M, Y93H и Q30L выявили у одного пациента с неудачей через 8 недель лечения ледипасвиром/софосбувиром в исследовании II фазы (LONESTAR). Этот пациент в дальнейшем прошёл повторный курс лечения ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином в течение 24 недель и достиг СВО после завершения лечения.

В исследовании SIRIUS у 5 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром при одновременном применении рибавирина или без него. ВАР NS5A во время рецидива присутствовали у 5/5 пациентов (при генотипе 1а: Q30R/H + L31M/V [n = 1] и Q30R [n = 1]; при генотипе 1b: Y93H [n = 3]).

В исследовании SOLAR-1 у 13 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром при одновременном применении рибавирина. ВАР NS5A во время рецидива присутствовали у 11/13 пациентов (при генотипе 1а: только Q30R [n = 2], Y93C [n = 1], Y93H/C [n = 2], Q30R + H58D [n = 1], M28T + Q30H [n = 1]; при генотипе 1b: Y93H [n = 3], Y93H/C [n = 1]).

В клинических исследованиях, генотип 2, 3, 4, 5 и 6

ВАР NS5A: ни один пациент, инфицированный генотипом 2, не имел рецидива в ходе клинического исследования, поэтому данные о ВАР NS5A на момент неудачи отсутствуют.

У пациентов, инфицированных генотипом 3, у которых наблюдалась вирусологическая неудача, продукция ВАР NS5A (включая увеличение количества ВАР, присутствующих на исходном уровне) в основном не наблюдалась на момент неудачи (n = 17).

При инфицировании генотипом 4, 5 и 6 только небольшое количество пациентов прошло оценку (всего 5 пациентов с неудачей). Замена NS5A Y93C возникла при ВГС у одного пациента (генотип 4), тогда как ВАР NS5A, присутствующие на исходном уровне, наблюдались на момент неудачи у всех пациентов.

ВАР NS5B: замена NS5B S282T возникла при ВГС в 1/17 случаев неудачи при генотипе 3, а также при ВГС в 1/3, 1/1 и 1/1 случаев неудачи при генотипах 4, 5 и 6 соответственно.

Влияние вариантов, ассоциированных с резистентностью ВГС на исходном уровне, на исходы лечения

Генотип 1

Проведён анализ для изучения связи между ВАР NS5A на исходном уровне и исходами лечения. Результаты совокупного анализа в исследованиях III фазы показали, что у 16 % пациентов на исходном уровне установлена наличие ВАР NS5A по популяции или глубокому секвенированию независимо от подтипа. ВАР NS5A на исходном уровне были более выражены у пациентов, у которых зарегистрирован рецидив в исследованиях III фазы.

После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром без рибавирина пациентов, проходивших терапию (группа 1 исследования ION-2), у 4/4 пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне, у которых кратность изменений при применении ледипасвира составляла ≤100, достигнут СВО. В той же группе лечения у всех пациентов с ВАР NS5A, у которых кратность изменений составляла >100, рецидив был у 4/13 (31 %) по сравнению с 3/95 (3 %) у пациентов без ВАР на исходном уровне или ВАР, который содержал кратность изменений ≤100.

После 12-недельного курса лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином у пациентов с компенсированным циррозом (SIRIUS, n = 77), проходивших терапию, 8/8 пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне, которые привели к >100-кратному снижению чувствительности к ледипасвиру, достигли СВО12.

Группа ВАР NS5A, которые привели к >100-кратному сдвигу и наблюдались у пациентов, были следующими заменами в генотипе 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или в генотипе 1b (Y93H). Доля таких ВАР NS5A на исходном уровне, установленных путём углублённого секвенирования, колебалась от очень низкой (пороговое значение для анализа составляет 1 %) до высокой (основная часть популяции с отобранными образцами плазмы).

Замещение S282T, ассоциированное с резистентностью к софосбувиру, не было найдено в последовательности NS5B на исходном уровне ни у одного пациента в исследованиях III фазы, по популяции или углублённому секвенированию. СВО достигнуто у 24 пациентов (n = 20 — в случае L159F + C316N; n = 1 — в случае L159F и n = 3 — в случае N142T), у которых на исходном уровне присутствовали варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам NS5B.

После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином пациентов после трансплантации печени с компенсированным заболеванием печени (SOLAR-1) ни у одного (n = 8) из пациентов, у которых на исходном уровне присутствовали ВАР NS5A, которые приводили к кратности изменений при применении ледипасвира >100, не было рецидивов. После проведённого лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином в течение 12 недель среди пациентов с декомпенсированным заболеванием (независимо от того, было ли проведено трансплантацию печени) у 3/7 пациентов с ВАР NS5A, которые приводили к >100-кратному снижению чувствительности к ледипасвиру, отмечен рецидив по сравнению с 4/68 пациентов без ВАР на исходном уровне или с ВАР, которые приводили к ≤100-кратному снижению чувствительности к ледипасвиру.

Генотипы 2, 3, 4, 5 и 6

В связи с ограниченностью исследования влияние исходного уровня ВАР NS5A на результат лечения пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) генотипа 2, 3, 4, 5 или 6 не было оценено в полной мере. Значимых различий между результатами лечения при наличии или отсутствии ВАР NS5A на исходном уровне не наблюдалось.

Перекрёстная резистентность

Ледипасвир был полностью активен в отношении ассоциированной с резистентностью замены S282T в NS5B, причём все ассоциированные с резистентностью к ледипасвируру замены в NS5A полностью подвергались действию софосбувира. Как софосбувир, так и ледипасвир были активны в отношении замен, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с различными механизмами действия, например ненуклеозидных ингибиторов NS5B и протеазных ингибиторов NS3. Замены NS5A, определяющие резистентность к ледипасвиру, могут подавлять противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приёма ледипасвира/софосбувира ВГС-инфицированными пациентами медиана максимальной концентрации ледипасвира в плазме крови (Cmax) наблюдалась через 4,0 часа после введения. Поглощение софосбувира происходило быстро, медиана Cmax наблюдалась примерно через 1 час после приёма. Медиана Cmax GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4 часа после приёма.

По результатам анализа популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов установлено, что в стационарном состоянии геометрическая средняя площадь под фармакокинетической кривой в пределах продолжительности наблюдения (AUC0–24) ледипасвира (n = 2113), софосбувира (n = 1542) и GS-331007 (n = 2113) составляла 7290, 1320 и 12 000 нг×ч/мл соответственно. Cmax ледипасвира, софосбувира и GS-331007 в стационарном состоянии составляла 323, 618 и 707 нг/мл соответственно. AUC0–24 и Cmax GS-331007 были схожими у здоровых взрослых добровольцев и ВГС-инфицированных пациентов. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 191), у ВГС-инфицированных пациентов AUC0–24 и Cmax ледипасвира были на 24 % и 32 % ниже соответственно. В диапазоне доз от 3 до 100 мг площадь под фармакокинетической кривой <концентрация-время> (AUC) ледипасвира сохраняла пропорциональность дозе. В диапазоне доз от 200 до 400 мг AUC софосбувира и GS-331007 были почти пропорциональны дозе.

Влияние приёма пищи

По сравнению с состоянием натощак, однократный приём ледипасвира/софосбувира вместе с пищей с умеренным или высоким содержанием жиров приводил к повышению AUC0–inf софосбувира примерно в 2 раза, однако незначительно влиял на Cmax софосбувира. Показатели концентрации GS-331007 и ледипасвира не изменялись при наличии пищи любого типа. Следовательно, препарат Кюрлед-ЛП можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение

Ледипасвир связывается с белками плазмы крови человека на >99,8 %. После однократного приёма здоровыми добровольцами 90 мг [14C]-ледипасвира соотношение концентрации [14C]-ледипасвира в крови и плазме составляло от 0,51 до 0,66.

Софосбувир связывается с белками плазмы крови человека примерно на 61–65 %, связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне от 1 до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 в плазме крови человека было минимальным. После однократного приёма здоровыми добровольцами 400 мг [14C]-софосбувира соотношение концентрации [14C]-софосбувира в крови и плазме составляло приблизительно 0,7.

Биотрансформация

In vitro не наблюдалось очевидного метаболизма ледипасвира ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Был отмечен медленный оксидативный метаболизм, механизм которого не выяснен. После однократного приёма [14C]-ледипасвира в дозе 90 мг системная экспозиция определялась почти полностью исходным препаратом (> 98 %). Неизменённый ледипасвир также является основным соединением, выделяющимся с калом.

Софосбувир подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием фармакологически активного трифосфата нуклеозидного аналога GS-461203. Активного метаболита не выявлено. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз карбоксильно-эфирного компонента, который поддаётся превращению под действием катепсина А или карбоксилэстеразы 1 человека и фосфорамидатного расщепления нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием путём биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов. Результатом дефосфорилирования является образование нуклеозидного метаболита GS-331007, который невозможно эффективно фосфорилировать, со сниженной активностью к ВГС in vitro. В составе ледипасвира/софосбувира GS-331007 определяет приблизительно 85 % общей системной экспозиции.

Выведение

После однократного перорального приёма [14C]-ледипасвира в дозе 90 мг среднее общее выведение [14C]-радиоактивных соединений с калом и мочой составило 87 %, причём основная часть радиоактивных веществ выводилась с калом (86 %). Неизменённый ледипасвир в составе кала составлял в среднем 70 % введённой дозы, окисленный метаболит М19 составлял 2,2 % введённой дозы. На основании этих данных можно утверждать, что выделение неизменённого ледипасвира с желчью является основным путём выведения, а выделение почками — второстепенным путём (приблизительно 1 %). Медиана терминального периода полувыведения ледипасвира у здоровых добровольцев после приёма ледипасвира/софосбувира натощак составляла 47 часов.

После однократного перорального приёма [14C]-софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение дозы превышало 92 %: приблизительно 80 %, 14 % и 2,5 % выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувира, выводившейся с мочой, была в форме GS-331007 (78 %), тогда как 3,5 % выводилось в виде софосбувира. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путём выведения GS-331007, причём большая часть выводилась путём активной секреции. Медиана терминального периода полувыведения софосбувира и GS-331007 после приёма ледипасвира/софосбувира составляла 0,5 и 27 часов соответственно.

Ни ледипасвир, ни софосбувир не являются субстратами печеночных транспортеров-поглотителей, транспортера органических катионов (ОСТ) 1, полипептида-транспортера органических анионов (ОАТР) 1В1 или ОАТР1В3. GS-331007 не является субстратом почечных транспортеров, включая транспортер органических анионов (ОАТ) 1, ОАТ3 или ОСТ2.

Потенциал ледипасвира/софосбувира в отношении влияния на другие лекарственные препараты in vitro

При концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, ледипасвир не выступал ингибитором клеточного транспорта в печени, включая OATP 1B1 или 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, транспортера-экструзора лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1, белка множественной медикаментозной резистентности (MRP) 2 или MRP4. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортеров лекарственных препаратов Р-гликопротеина (P-gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, и GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами или индукторами ферментов CYP или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ) 1А1.

Фармакокинетика в особых популяциях

Расовая принадлежность и пол

Клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвира, софосбувира или GS-331007 на основании расовой принадлежности не наблюдалось. Клинически значимых различий в фармакокинетике софосбувира или GS-331007 в зависимости от пола не наблюдалось. AUC и Cmax ледипасвира были соответственно на 77 % и 58 % выше у женщин, чем у мужчин, однако связи между полом и AUC ледипасвира не были клинически значимыми.

Пациенты пожилого возраста

Анализ популяционной фармакокинетики, проведённый среди ВГС-инфицированных пациентов, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (от 18 до 80 лет) возраст не оказывал клинически значимого влияния на AUC ледипасвира, софосбувира или GS-331007. В клинические исследования ледипасвира/софосбувира включено 235 пациентов (8,6 % от общей численности пациентов) в возрасте от 65 лет.

Почечная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвира изучали при однократном введении ледипасвира в дозе 90 мг ВГС-негативным пациентам с острой почечной недостаточностью (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта, медиана [диапазон] клиренса креатинина (CrCl) — 22 [17–29] мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвира между здоровыми добровольцами и пациентами с острой почечной недостаточностью.

Фармакокинетику софосбувира изучали у ВГС-негативных пациентов с лёгкой (рСКФ ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м²), умеренной (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²), тяжёлой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), требующей гемодиализа после однократного введения софосбувира в дозе 400 мг. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м²), AUC0–inf софосбувира была на 61 %, 107 % и 171 % выше при лёгкой, умеренной и тяжёлой почечной недостаточности, причём AUC0–inf GS-331007 была на 55 %, 88 % и 451 % выше соответственно. У пациентов с ТСПН, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, AUC0–inf софосбувира была на 28 % выше при приёме софосбувира за 1 час до гемодиализа и на 60 % выше — при приёме софосбувира через 1 час после гемодиализа. AUC0–inf GS-331007 у пациентов с ТСПН, принимавших софосбувир за 1 час до гемодиализа и через 1 час после него, была не менее чем в 10 раз и в 20 раз выше соответственно. GS-331007 эффективно выводится во время гемодиализа, причём коэффициент выведения составляет приблизительно 53 %. После однократного введения софосбувира в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18 % введённой дозы софосбувира. Безопасность и эффективность применения софосбувира пациентами с острой почечной недостаточностью и ТСПН не установлена.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвира изучали при однократном приёме ледипасвира в дозе 90 мг ВГС-негативными пациентами с острой печеночной недостаточностью (класс C по классификации СРТ). Экспозиция ледипасвира в плазме крови (AUCinf) была схожей у пациентов с острой печеночной недостаточностью и у пациентов контрольной группы с нормальной функцией печени. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не оказывал клинически значимого влияния на действие ледипасвира.

Фармакокинетику софосбувира изучали после семидневного приёма софосбувира в дозе 400 мг ВГС-инфицированными пациентами с умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью (классы В и С по классификации СРТ). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC0–24 софосбувира была на 126 % и 143 % выше при умеренной и тяжёлой печеночной недостаточности соответственно, причём AUC0–24 GS-331007 была на 18 % и 9 % выше соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не оказывал клинически значимого влияния на действие софосбувира и GS-331007.

Масса тела

Масса тела не оказывала значительного влияния на экспозицию софосбувира, согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики. Экспозиция ледипасвира снижается с повышением массы тела, однако такая зависимость не признана клинически значимой.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у пациентов детского возраста не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Кюрлед-ЛП показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов (см. разделы «Фармакодинамика», «Особые меры предосторожности» и «Способ применения и дозы»).

По генотип-специфической активности вируса гепатита С (ВГС) см. разделы «Фармакодинамика» и «Особые меры предосторожности».

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активным компонентам или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Совместное применение с розувастатином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение с сильными индукторами Р-гликопротеина (P-gp)

Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P‑gp в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Совместное применение значительно снижает концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови и может привести к снижению эффективности препарата Кюрлед-ЛП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые меры предосторожности.

Препарат Кюрлед-ЛП не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими софосбувир.

Генотип-специфическая активность

Рекомендуемые схемы лечения для различных генотипов ВГС приведены в разделе «Способ применения и дозы». Информация о генотип-специфической вирусологической и клинической активности представлена в разделе «Фармакодинамика».

Клинические данные, подтверждающие применение препарата Кюрлед-ЛП для лечения пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»). Относительная эффективность 12-недельного курса лечения ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином по сравнению с 24-недельным курсом лечения софосбувиром + рибавирином не изучалась. Для всех пациентов с генотипом 3, прошедших курс терапии, а также для пациентов с циррозом печени и генотипом 3, ранее не получавших терапию, рекомендован 24-недельный курс консервативного лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические данные, подтверждающие применение препарата Кюрлед-ЛП для лечения пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 и 6, ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Тяжелая брадикардия и нарушения проводимости сердца

При совместном применении препарата Кюрлед-ЛП и амиодарона, как с другими препаратами, замедляющими ритм сердца, так и без них, отмечались случаи тяжелой брадикардии и нарушений проводимости сердца. Механизм этого явления не установлен.

Совместное применение с амиодароном в период клинической разработки софосбувира с прямодействующими противовирусными препаратами (ППП) было ограничено. Поскольку совместное применение может угрожать жизни, амиодарон следует назначать пациентам, получающим курс лечения препаратом Кюрлед-ЛП, только в случае, если другие альтернативные противоаритмические лекарственные средства плохо переносятся или противопоказаны.

Если совместное применение амиодарона необходимо, после назначения препарата Кюрлед-ЛП рекомендуется постоянный мониторинг состояния пациента. Если будет установлено, что пациент относится к группе высокого риска развития брадикардии, необходимо обеспечить непрерывный мониторинг в течение 48 часов в соответствующих условиях лечебного учреждения.

Из-за длительного периода полувыведения амиодарона следует обеспечить надлежащий мониторинг пациентов, прекративших прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начавших прием препарата Кюрлед-ЛП.

Все пациенты, принимающие препарат Кюрлед-ЛП в комбинации с амиодароном или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, или без них, должны знать симптомы брадикардии и нарушений проводимости сердца и немедленно обращаться за медицинской помощью при появлении таких симптомов.

Применение у пациентов, ранее получавших прямодействующие противовирусные препараты для лечения ВГС-инфекции

У пациентов, у которых лечение ледипасвиром/софосбувиром оказалось неэффективным, в большинстве случаев отмечается наличие мутаций устойчивости NS5A, снижающих чувствительность к ледипасвиру (см. раздел «Фармакодинамика»). Некоторые данные указывают, что такие мутации NS5A не проявляются повторно в течение длительного последующего наблюдения. На данный момент отсутствуют данные, подтверждающие эффективность повторного лечения с использованием ингибитора NS5A у пациентов, у которых ранее не была достигнута эффективность ледипасвира/софосбувира. Аналогично, в настоящее время отсутствуют данные, подтверждающие эффективность применения ингибиторов протеазы NS3/4A у пациентов, у которых предыдущий курс терапии с использованием ингибиторов протеазы NS3/4A оказался неэффективным. Соответственно, такие пациенты могут зависеть от других классов препаратов для устранения инфекции ВГС. Следовательно, следует рассмотреть возможность продления курса лечения у пациентов с неопределенными вариантами дальнейшей терапии.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы препарата Кюрлед-ЛП у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Безопасность применения препарата Кюрлед-ЛП у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа, не изучена. При применении препарата Кюрлед-ЛП в сочетании с рибавирином у пациентов с КК <50 мл/мин следует также руководствоваться информацией, приведенной в инструкции по медицинскому применению рибавирина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с декомпенсированным циррозом печени и/или пациенты, ожидающие трансплантации печени или перенесшие трансплантацию печени

Эффективность применения ледипасвира/софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 5 и генотипа 6, с декомпенсированным циррозом печени и/или ожидающих трансплантацию печени или перенесших трансплантацию печени, не изучалась. Лечение препаратом Кюрлед-ЛП следует проводить с учетом соотношения потенциальной пользы и риска для каждого отдельного пациента.

Применение с умеренными индукторами P‑gp

Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами P‑gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Кюрлед-ЛП. Совместное применение таких лекарственных средств с препаратом Кюрлед-ЛП не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение некоторых средств антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ

Установлено, что препарат Кюрлед-ЛП приводит к повышению экспозиции тенофовира, особенно при одновременном применении с терапией ВИЧ, включающей тенофовира дизопроксил фумарат и активатор фармакокинетики (ритонавир или кобицитаксет). Безопасность применения тенофовира дизопроксил фумарата на фоне приема препарата Кюрлед-ЛП и активатора фармакокинетики не изучена. Потенциальные риски и преимущества, связанные с совместным применением препарата Кюрлед-ЛП и комбинированных таблеток элвитегравир/кобицитаксет/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат в фиксированной дозе или тенофовира дизопроксил фумарата вместе с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), необходимо учитывать всегда, особенно при лечении пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. За пациентами, принимающими препарат Кюрлед-ЛП вместе с элвитегравиром/кобицитаксетом/эмтрицитабином/тенофовира дизопроксил фумаратом или с тенофовира дизопроксил фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, необходим контроль за возникновением нежелательных реакций, связанных с действием тенофовира. Рекомендации по мониторингу функции почек изложены в инструкциях по медицинскому применению тенофовира дизопроксил фумарата, эмтрицитабина/тенофовира дизопроксил фумарата или элвитегравира/кобицитаксета/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксил фумарата.

Применение с ингибиторами редуктазы HMG-CoA

Совместное применение препарата Кюрлед-ЛП и ингибиторов редуктазы HMG-CoA (статинов) может привести к значительному повышению концентрации статинов, что увеличивает вероятность развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующая инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)

Отмечались случаи реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из них — со смертельным исходом, во время или после лечения прямодействующими противовирусными препаратами. Перед началом лечения следует проводить скрининг на ВГВ у всех пациентов. У пациентов с сопутствующей инфекцией ВГС/ВГВ существует риск реактивации ВГВ, поэтому они должны проходить мониторинг и получать лечение в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Пациенты детского возраста

Кюрлед-ЛП не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность препарата для данной категории пациентов не установлены.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациентам с такими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку в состав препарата Кюрлед-ЛП входят ледипасвир и софосбувир, любые виды взаимодействия, установленные для этих компонентов, могут возникать при лечении препаратом Кюрлед-ЛП.

Способность препарата Кюрлед-ЛП влиять на действие других лекарственных средств

Ледипасвир in vitro является ингибитором транспортера лекарственных средств P‑gp и белка, определяющего устойчивость к раку молочной железы (BCRP), и может усиливать абсорбцию одновременно применяемых субстратов этих транспортеров в кишечнике. Данные in vitro свидетельствуют о том, что ледипасвир может быть слабым индуктором метаболизирующих ферментов, например CYP3A4, CYP2C и UGT1A1. При одновременном применении веществ, являющихся субстратами этих ферментов, с ледипасвиром/софосбувиром их концентрация в плазме крови может снижаться. Ледипасвир in vitro приводил к ингибированию CYP3A4 и UGT1A1 в кишечнике. Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, а также те, которые метаболизируются этими ферментами, следует назначать с осторожностью и проводить постоянный мониторинг.

Способность других препаратов влиять на действие препарата Кюрлед-ЛП

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами транспортеров лекарственных средств P‑gp и BCRP, в отличие от GS-331007.

Препараты, являющиеся сильными индукторами P‑gp (например, рифампицин, рифабутин, препараты зверобоя, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно уменьшить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, соответственно снижая терапевтическую эффективность ледипасвира/софосбувира, поэтому их применение с препаратом Кюрлед-ЛП противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами P‑gp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Кюрлед-ЛП. Совместное применение таких лекарственных средств с препаратом Кюрлед-ЛП не рекомендуется (см. раздел «Особые меры предосторожности»). Совместное применение с лекарственными средствами, ингибирующими P-gp и/или BCRP, может привести к повышению концентрации ледипасвира и софосбувира без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови; совместное применение препарата Кюрлед-ЛП с ингибиторами P‑gp и/или BCRP не исключено. Клинически значимые виды лекарственного взаимодействия с ледипасвиром/софосбувиром, опосредованные ферментами CYP450 или UGT1A1, маловероятны.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

С учетом того, что функция печени может изменяться во время лечения препаратом Кюрлед-ЛП, таким пациентам рекомендуется тщательный мониторинг значений Международного нормализованного отношения (МНО).

Взаимодействие препарата Кюрлед-ЛП с другими лекарственными средствами

В таблице 2 приведен перечень установленных или возможных клинически значимых взаимодействий между препаратами (где 90 % доверительный интервал [ДИ] границ геометрического среднего [МГС] отношения находился в пределах «↔», увеличивался «↑» или уменьшался «↓» по сравнению с ранее установленными границами эквивалентности). Описанные виды лекарственного взаимодействия основаны на исследованиях, проведенных с применением ледипасвира/софосбувира или ледипасвира и софосбувира как независимых лекарственных средств, или представляют собой вероятные виды лекарственного взаимодействия, возможные при применении ледипасвира/софосбувира. Данные таблицы не являются исчерпывающими.

Таблица 2. Взаимодействие препарата Кюрлед-ЛП с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства по терапевтическому воздействию	Влияние на уровне препарата. Среднее отношение (90 % ДИ) для AUC, Cmax, Cmina, b	Рекомендации по совместному применению с препаратом Кюрлед-ЛП
*СРЕДСТВА ДЛЯ СНИЖЕНИЯ КИСЛОТНОСТИ*
Антациды
Например, гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↔ софосбувир ↔ GS‑331007 (повышение рН желудочного сока)	Растворимость ледипасвира снижается с повышением рН. Предполагается, что препараты, снижающие рН желудочного сока, приводят к снижению концентрации ледипасвира. Рекомендуется принимать антациды и Кюрлед-ЛП раздельно, интервал между приемами должен составлять 4 часа.
Антагонисты H2‑рецепторов
Фамотидин (однократный прием – 40 мг)/ ледипасвир (однократный прием − 90 мг)c/софосбувир (однократный прием − 400 мг)c,d Одновременный прием фамотидина и препарата Кюрлед-ЛПd Циметидинe Низатидинe Ранитидинe	Ледипасвир ↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93) ↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06) Софосбувир ↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50) ↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11) (повышение рН желудочного сока)	Антагонисты H2‑рецепторов можно применять независимо от применения препарата Кюрлед‑ЛП в дозах, не превышающих эквивалентные 40 мг фамотидина при приеме 2 раза в сутки.
Фамотидин (однократный прием – 40 мг)/ ледипасвир (однократный прием − 90 мг)c/софосбувир (однократный прием – 400 мг)c,d Прием фамотидина за 12 часов до приема препарата Кюрлед-ЛПd	Ледипасвир ↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00) ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20) Софосбувир ↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20) ↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12) (повышение рН желудочного сока)
Ингибиторы протонной помпы
Омепразол (20 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг однократно)c/софосбувир (400 мг однократно)c Омепразол при одновременном приеме с препаратом Кюрлед-ЛП Лансопразолe Рабепразолe Пантопразолe Эзомепразолe	Ледипасвир ↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30) ↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39) Софосбувир ↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42) ↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25) GS-331007 ↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29) ↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12) (повышение рН желудочного сока)	Ингибиторы протонной помпы в дозах, эквивалентных 20 мг омепразола, можно принимать вместе с препаратом Кюрлед-ЛП. Ингибиторы протонной помпы не следует принимать до приема препарата Кюрлед-ЛП.
*ПРОТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА*
Амиодарон	Взаимодействие не изучено.	Назначать только при отсутствии альтернатив. При применении этого лекарственного средства вместе с препаратом Кюрлед-ЛП рекомендован непрерывный мониторинг (см. разделы «Особые меры предосторожности» и «Побочные реакции»).
Дигоксин	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↑ дигоксин ↔ ледипасвир ↔ софосбувир ↔ GS-331007 (ингибирование P‑gp)	Одновременное применение препарата Кюрлед-ЛП с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. При одновременном применении с препаратом Кюрлед-ЛП следует соблюдать осторожность и проводить мониторинг терапевтических концентраций дигоксина.
*АНТИКОАГУЛЯНТЫ*
Дабигатрана этексилат	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↑ дабигатран ↔ ледипасвир ↔ софосбувир ↔ GS-331007 (ингибирование P‑gp)	При одновременном применении дабигатрана этексилата с препаратом Кюрлед-ЛП рекомендован клинический мониторинг, контроль признаков кровотечения и анемии. Коагулограмма позволяет выявить пациентов группы повышенного риска кровотечения из-за повышения экспозиции дабигатрана.
Антагонисты витамина К	Взаимодействие не изучено	Рекомендуется проводить мониторинг для всех антагонистов витамина К, поскольку функция печени изменяется при применении препарата Кюрлед-ЛП.
*ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА*
Карбамазепин Фенобарбитал Фенитоин	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (индукция P‑gp)	Применение препарата Кюрлед‑ЛП с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, сильными индукторами P‑gp в кишечнике, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Окскарбазепин	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔GS-331007 (индукция P‑gp)	Одновременное применение препарата Кюрлед-ЛП и окскарбазепина может привести к снижению концентрации ледипасвира и софосбувира, что является причиной снижения терапевтической эффективности препарата Кюрлед-ЛП. Такое одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особые меры предосторожности»).
*ПРОТИМИКОБАКТЕРИЙНЫЕ СРЕДСТВА*
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки)/ледипасвир (90 мг однократно)d	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: рифампицин ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Фактически: ледипасвир ↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76) ↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48) (индукция P‑gp)	Применение препарата Кюрлед‑ЛП с рифампицином, сильным индуктором P‑gp в кишечнике, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки)/софосбувир (400 мг однократно)d	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: рифампицин ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Фактически: софосбувир ↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03) (индукция P‑gp)
Рифабутин Рифапентин	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (индукция P‑gp)	Применение препарата Кюрлед‑ЛП с рифабутином, потенциальным индуктором P‑gp, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение препарата Кюрлед-ЛП с рифабутином или рифапентином может привести к снижению концентрации ледипасвира и софосбувира, что может стать причиной снижения терапевтической эффективности препарата Кюрлед-ЛП. Такое одновременное применение не рекомендуется.
*ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВГС*
Симепревир (150 мг 1 раз в сутки)/ледипасвир (30 мг 1 раз в сутки)	Симепревир ↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86) ↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96) Ледипасвир ↑ Cmax 1,81 (1,69; 2,94) ↑ AUC 1,92 (1,77; 2,07)	Концентрации ледипасвира, софосбувира и симепревира повышаются при одновременном применении симепревира и препарата Кюрлед-ЛП. Одновременное применение не рекомендуется.
Симепревирh	Симепревир ↔ Cmax 0,96 (0,71; 1,30) ↔ AUC 0,94 (0,67; 1,33) Софосбувир ↑ Cmax 1,91 (1,26; 2,90) ↑ AUC 3,16 (2,25; 4,44) GS-331007 ↓ Cmax 0,69 (0,52; 0,93) ↔ AUC 1,09 (0,87; 1,37)
*ПРОТИВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ*
Эфавиренц/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/ 300 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)c/софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)c,d	Эфавиренц ↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96) ↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99) Эмтрицитабин ↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21) ↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11) ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Тенофовир ↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04) ↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23) ↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97) Ледипасвир ↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75) ↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75) ↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76) Софосбувир ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96) ↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97) ↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)	Коррекция дозы препарата Кюрлед‑ЛП или эфавиренца/ эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.
Эмтрицитабин/рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)c/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)c,d	Эмтрицитабин ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08) ↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15) Рилпивирин ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11) ↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21) Тенофовир ↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39) ↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50) ↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10) Ледипасвир ↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) ↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25) Софосбувир ↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20) ↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11) ↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19) ↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)	Коррекция дозы препарата Кюрлед‑ЛП или эмтрицитабина/ рилпивирина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.
Абакавир/ламивудин (600 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)c/софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)c,d	Абакавир ↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94) Ламивудин ↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00) ↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98) ↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20) Ледипасвир ↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19) ↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28) ↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36) Софосбувир ↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35) ↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35) GS-331007 ↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07) ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) ↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)	Коррекция дозы препарата Кюрлед‑ЛП или абакавира/ ламивудина не требуется.
*ПРОТИВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ*
Атазанавир, потенцированный ритонавиром (300 мг/100 мг 1 раз в сутки)/ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)c/софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)c,d	Атазанавир ↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15) ↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42) ↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93) Ледипасвир ↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20) ↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40) ↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67) Софосбувир ↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19) ↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29) ↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)	Коррекция дозы препарата Кюрлед‑ЛП или атазанавира (потенцированного ритонавиром) не требуется. Данные по комбинации тенофовир/ эмтрицитабин + атазанавир/ ритонавир приведены ниже.
Атазанавир, потенцированный ритонавиром (300 мг/100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)c/софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)c,d Одновременный приемf	Атазанавир ↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37) ↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84) Ритонавир ↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93) ↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05) ↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64) Эмтрицитабин ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) ↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04) ↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12) Тенофовир ↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58) ↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42) ↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57) Ледипасвир ↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84) ↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21) ↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50) Софосбувир ↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15) ↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23) ↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36) ↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)	При применении вместе с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с атазанавиром/ритонавиром препарат Кюрлед-ЛП повышает концентрацию тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Кюрлед‑ЛП и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицитастата) не изучена. Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если альтернатива отсутствует (см. раздел «Особые меры предосторожности»). Концентрации атазанавира также возрастают с риском повышения уровня билирубина/возникновения желтухи. Этот риск еще выше, если рибавирин применяется в комплексе лечения ВГС.
Дарунавир, потенцированный ритонавиром (800 мг/100 мг 1 раз в сутки)/ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)d	Дарунавир ↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19) ↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11) ↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10) Ледипасвир ↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56) ↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49) ↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)	Коррекция дозы препарата Кюрлед‑ЛП или дарунавира (потенцированного ритонавиром) не требуется. Данные по комбинации тенофовир/эмтрицитабин + дарунавир/ритонавир приведены ниже.
Дарунавир, потенцированный ритонавиром (800 мг/100 мг 1 раз в сутки)/софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)	Дарунавир ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96) Софосбувир ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)
Дарунавир, потенцированный ритонавиром (800 мг/100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)c/софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)c,d Одновременный приемf	Дарунавир ↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06) ↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08) ↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20) Ритонавир ↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35) ↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36) ↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63) Эмтрицитабин ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08) ↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08) ↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10) Тенофовир ↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74) ↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59) ↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70) Ледипасвир ↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24) ↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25) ↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31) Софосбувир ↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82) GS-331007 ↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16) ↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24) ↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)	При применении с дарунавиром/ ритонавиром вместе с тенофовира дизопроксила фумаратом препарат Кюрлед-ЛП приводил к повышению концентрации тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Кюрлед‑ЛП и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицитастата) не изучена. Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если альтернатива отсутствует (см. раздел «Особые меры предосторожности»).
Лопинавир, потенцированный ритонавиром + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↑ лопинавир ↑ ритонавир ↔ эмтрицитабин ↑ тенофовир ↑ ледипасвир ↔ софосбувир ↔ GS-331007	При применении с лопинавиром/ ритонавиром вместе с тенофовира дизопроксила фумаратом препарат Кюрлед-ЛП может привести к повышению концентрации тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Кюрлед‑ЛП и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицитастата) не изучена. Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если другие альтернативы отсутствуют (см. раздел «Особые меры предосторожности»).
Типранавир, потенцированный ритонавиром	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (индукция P‑gp)	Одновременное применение препарата Кюрлед-ЛП и типранавира (потенцированного ритонавиром) может привести к снижению концентрации ледипасвира, что может привести к снижению терапевтической эффективности препарата Кюрлед‑ЛП. Одновременное применение не рекомендуется.
*ПРОТИВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ*
Ралтегравир (400 мг 2 раза в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)d	Ралтегравир ↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02) ↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02) ↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46) Ледипасвир ↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00) ↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00) ↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)	Коррекция дозы препарата Кюрлед‑ЛП или ралтегравира не требуется.
Ралтегравир (400 мг 2 раза в сутки)/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)d	Ралтегравир ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12) Софосбувир ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)
Элвитегравир/кобицитстат/ эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (150 мг/150 мг/200 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)c/софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)c	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↔ эмтрицитабин ↑ тенофовир Фактически: элвитегравир ↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95) ↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09) ↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49) кобицитстат ↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32) ↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70) ↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22) ледипасвир ↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75) ↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94) ↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08) софосбувир ↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56) ↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52) GS-331007 ↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44) ↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48) ↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)	Препарат Кюрлед-ЛП при одновременном применении с элвитегравиром/кобицитстатом/ эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом может привести к повышению концентрации тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Кюрлед‑ЛП и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицитастата) не изучена. Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если другие альтернативы отсутствуют (см. раздел «Особые меры предосторожности»).
Долутегравир	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↔ долутегравир ↔ ледипасвир ↔ софосбувир ↔ GS-331007	Коррекция дозы не требуется.
*РАСТИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИ*
Зверобой	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔GS-331007 (индукция P‑gp)	Применение препарата Кюрлед‑ЛП с препаратами зверобоя, сильными индукторами P‑gp в кишечнике, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
*ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ HMG-CoA*
Розувастатинg	↑ розувастатин (ингибирование транспортеров лекарственных препаратов OATP и BCRP)	Одновременное применение препарата Кюрлед-ЛП и розувастатина может вызвать значительное повышение концентрации розувастатина (увеличение AUC в несколько раз), что приводит к повышению риска миопатии, включая рабдомиолиз. Одновременное применение препарата Кюрлед-ЛП с розувастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Правастатинg	↑ правастатин	Одновременное применение препарата Кюрлед-ЛП с правастатином может вызвать значительное повышение концентрации правастатина, что приведет к повышению риска миопатии. Таким пациентам рекомендован клинический и биохимический контроль, и может возникнуть необходимость в коррекции дозы (см. раздел «Особые меры предосторожности»).
Другие статины	Прогнозируется: ↑ статины	Нельзя исключить вероятность взаимодействия с другими ингибиторами редуктазы HMG-CoA. При одновременном применении с препаратом Кюрлед-ЛП рекомендовано снижение дозы статинов и тщательный мониторинг по нежелательным реакциям на статины (см. раздел «Особые меры предосторожности»).
*НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ*
Метадон	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↔ ледипасвир	Коррекция дозы препарата Кюрлед‑ЛП или метадона не требуется.
Метадон (метадон как поддерживающая терапия [от 30 до 130 мг/сутки])/софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)d	R‑метадон ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14) S‑метадон ↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) Софосбувир ↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69) GS‑331007 ↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)
*ИММУНОСУПРЕССАНТЫ*
Циклоспоринg	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↑ ледипасвир ↔ циклоспорин	Коррекция дозы препарата Кюрлед‑ЛП или циклоспорина не требуется.
Циклоспорин (600 мг однократно)/ софосбувир (400 мг однократно)h	Циклоспорин ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Софосбувир ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)
Такролимус	Такролимус Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↔ ледипасвир	Коррекция дозы препарата Кюрлед‑ЛП или такролимуса не требуется.
Такролимус (5 мг однократно)/софосбувир (400 мг однократно)h	Такролимус ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) ↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Софосбувир ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83, 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13)
*ОРВАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ*
Норгестимат/этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг/ 0,215 мг/0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)d	Норэлгестромин ↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16) ↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18) ↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31) Норгестрел ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20) ↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23) Этинилэстрадиол ↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66) ↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39) ↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)	Коррекция дозы оральных контрацептивов не требуется.
Норгестимат/этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг/ 0,215 мг/0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)d	Норэлгестромин ↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22) ↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21) ↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28) Норгестрел ↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) ↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45) ↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51) Этинилэстрадиол ↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36) ↔AUC 1,09 (0,94; 1,26) ↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)	Коррекция дозы оральных контрацептивов не требуется.

a Среднее отношение (90 % ДИ) фармакокинетики сопутствующего лекарственного средства, применяемого отдельно или в комбинации с исследуемыми препаратами. Отсутствие эффекта = 1,00.

b Все исследования взаимодействия проводились на здоровых добровольцах.

c Приём в виде препарата Кюрлед-ЛП.

d Границы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 70–143 %.

e Эти препараты относятся к классу лекарственных средств, при которых невозможно прогнозировать подобные виды взаимодействия.

f Последовательный приём (1 раз в 12 часов) атазанавира/ритонавира + эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата или дарунавира/рит在玩家中 + эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата и препарата Кюрлед-ЛП дал схожие результаты.

g Исследование проведено при применении двух других противовирусных препаратов прямого действия.

h Границы биоэквивалентности/эквивалентности 80–125 %.

Особенности применения.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

При применении препарата Кюрлед-ЛП с рибавирином необходимо предпринимать максимальные усилия для предотвращения беременности у пациенток и у половых партнерш мужчин-пациентов. У животных, которым вводили рибавирин, отмечались значительные тератогенные и/или эмбриоцидные эффекты. Женщины репродуктивного возраста или их половые партнеры должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и после его завершения в соответствии с рекомендациями, приведенными в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина.

Беременность

Данные о применении ледипасвира, софосбувира или препарата Кюрлед-ЛП у беременных женщин отсутствуют или их очень мало (менее 300 исходов беременности).

В исследованиях на животных не наблюдалось признаков репродуктивной токсичности. У крыс и кроликов при применении ледипасвира или софосбувира не отмечалось существенного влияния на развитие плода. Не представлялось возможным полностью установить границы экспозиции софосбувира у крыс по сравнению с экспозицией у человека при рекомендованной клинической дозе.

В качестве профилактической меры рекомендуется избегать применения препарата Кюрлед-ЛП в период беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяются ли ледипасвир или софосбувир и его метаболиты в грудное молоко.

Имеющиеся данные фармакокинетики на животных показали, что ледипасвир и метаболиты софосбувира присутствуют в грудном молоке.

Риск для новорождённых/младенцев не исключён. Соответственно, в период грудного вскармливания применять препарат Кюрлед-ЛП не следует.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Кюрлед-ЛП на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не выявили негативного влияния ледипасвира или софосбувира на фертильность.

При одновременном применении рибавирина и препарата Кюрлед-ЛП добавляются противопоказания к назначению рибавирина в период беременности или грудного вскармливания (см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Кюрлед-ЛП (при применении как монотерапии или в комбинации с рибавирином) не оказывает негативного влияния на способность управлять транспортным средством и работать с другими механизмами. Однако пациентам следует обратить внимание, что при применении ледипасвира/софосбувира утомляемость наблюдалась чаще, чем при приёме плацебо.

Способ применения и дозы.

Назначение препарата Кюрлед-ЛП и мониторинг его приема должен осуществлять врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХГС.

Дозировка

Рекомендуемая доза Кюрлед-ЛП составляет 1 таблетку 1 раз в сутки. Применять независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблица 3. Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Кюрлед-ЛП и рекомендуемые методы применения сопутственно назначаемого рибавирина для определенных подгрупп пациентов

Популяция пациентов*	Лечение и продолжительность
Пациенты с ХГС генотипа 1, 4, 5 или 6
Пациенты без цирроза	Кюрлед-ЛП в течение 12 недель Кюрлед-ЛП в течение 8 недель можно рекомендовать для групп пациентов, инфицированных возбудителем с генотипом 1, которые не получали лечение (см. раздел «Фармакодинамика», исследование ION-3). Кюрлед-ЛП + рибавирин в течение 12 недель или Кюрлед-ЛП (без рибавирина) в течение 24 недель следует назначать пациентам, получавшим лечение, с неопределенными путями дальнейшего лечения (см. раздел «Особые меры безопасности»).
Пациенты с компенсированным циррозом	Кюрлед-ЛП + рибавирин в течение 12 недель или Кюрлед-ЛП (без рибавирина) в течение 24 недель Кюрлед-ЛП (без рибавирина) в течение 12 недель можно рекомендовать пациентам, входящим в группу низкого риска клинического прогрессирования заболевания и у которых определены дальнейшие варианты терапии (см. раздел «Особые меры безопасности»).
Пациенты после трансплантации печени с циррозом или компенсированным циррозом	Кюрлед-ЛП + рибавирин в течение 12 недель (см. раздел «Фармакодинамика») Кюрлед-ЛП (без рибавирина) в течение 12 недель (пациентам без цирроза) или 24 недель (пациентам с циррозом) можно рекомендовать пациентам, которым противопоказан рибавирин или у которых имеется непереносимость рибавирина.
Пациенты с декомпенсированным циррозом, независимо от наличия трансплантации	Кюрлед-ЛП + рибавирин в течение 12 недель (см. раздел «Фармакодинамика») Кюрлед-ЛП (без рибавирина) в течение 24 недель (пациентам с циррозом) можно рекомендовать пациентам, которым противопоказан рибавирин или у которых имеется непереносимость рибавирина.
Пациенты с генотипом 3 ХГС
Пациенты с компенсированным циррозом и/или неэффективностью предыдущего лечения	Кюрлед-ЛП + рибавирин в течение 24 недель (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особые меры безопасности»).

* В том числе пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

При применении в комбинации с рибавирином см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина.

У пациентов с декомпенсированным циррозом, при котором требуется добавление рибавирина к курсу лечения (см. таблицу 3), суточная доза рибавирина зависит от массы тела (<75 кг = 1000 мг и ≥75 кг = 1200 мг); две отдельные дозы следует принимать перорально во время еды.

Пациентам с декомпенсированным циррозом рибавирин следует начинать принимать с начальной дозы 600 мг, указанной в разделенной суточной дозе. При достаточной переносимости препарата в начальной дозе допускается титрование дозы до максимальной — 1000–1200 мг в сутки (1000 мг, если масса тела пациента <75 кг, и 1200 мг, если масса тела пациента ≥75 кг). При достаточной переносимости препарата в начальной дозе её необходимо снижать по клиническим показаниям в зависимости от уровня гемоглобина.

Коррекция дозы рибавирина пациентам, принимающим 1000–1200 мг/сут.

При применении препарата Кюрлед-ЛП в комбинации с рибавирином и наличии у пациента серьезной нежелательной реакции, потенциально связанной с рибавирином, необходимо провести коррекцию дозы рибавирина или отменить его при необходимости до тех пор, пока нежелательная реакция не будет устранена или пока не снизится её тяжесть. В таблице 4 приведены рекомендации по коррекции дозы и отмене лечения в зависимости от уровня гемоглобина и кардиологического статуса пациента.

Таблица 4. Рекомендации по коррекции дозы рибавирина при одновременном применении с препаратом Кюрлед-ЛП

Лабораторные показатели	Снизить дозу рибавирина до 600 мг/сут, если:	Прекратить лечение рибавирином, если:
Гемоглобин у пациентов без кардиологической патологии	<10 г/дл	<8,5 г/дл
Гемоглобин у пациентов с анамнезом стабильного сердечного заболевания	Снижение уровня гемоглобина ≥2 г/дл в течение любого 4-недельного периода лечения	<12 г/дл, несмотря на прием в сниженной дозе в течение 4 недель

После отмены рибавирина из-за отклонений лабораторных показателей или развития клинических проявлений следует попытаться возобновить прием рибавирина в дозе 600 мг/сут с последующим повышением дозы до 800 мг в сутки. Повышение дозы рибавирина до первоначально назначенной (от 1000 мг до 1200 мг в сутки) не рекомендуется.

Пациентам следует сообщить, что в случае рвоты в течение 5 часов после приема необходимо принять следующую таблетку. Если рвота возникла более чем через 5 часов после приема, дополнительный прием не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если прием препарата пропущен и с момента пропущенного приема еще не прошло 18 часов, пациенту следует принять таблетку как можно скорее, а следующий прием — в запланированное время. Если с момента пропущенного приема прошло 18 часов, пациенту необходимо дождаться времени следующего планового приема. Пациентам запрещено принимать препарат в двойной дозе.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы препарата Кюрлед-ЛП для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Безопасность ледипасвира/софосбувира для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа, не изучалась (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Коррекция дозы препарата Кюрлед-ЛП для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс A, B или C по классификации Чайлда–Пью–Туркотта [CPT]) не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность ледипасвира/софосбувира установлены для пациентов с декомпенсированным циррозом (см. раздел «Фармакодинамика»).

Способ введения

Для перорального приема.

Таблетку проглатывают целиком. Применяют независимо от приема пищи. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, имеют горький вкус, поэтому их не рекомендуется жевать или разкусывать (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность препарата Кюрлед-ЛП для детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Наиболее высокие задокументированные дозы ледипасвира и софосбувира составляли 120 мг дважды в сутки в течение 10 дней и однократно 1200 мг соответственно. В исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, при указанных уровнях доз не наблюдалось непредвиденных эффектов, частота и тяжесть нежелательных явлений были близки к таковым в группе плацебо. Влияние препарата в более высоких дозах неизвестно.

Специфического антидота при передозировке препарата Кюрлед-ЛП не существует. В случае передозировки необходимо проводить мониторинг состояния пациента на предмет токсичности. Лечение передозировки препаратом Кюрлед-ЛП включает общие поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг основных функций жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Эффективное удаление ледипасвира с помощью гемодиализа маловероятно, поскольку ледипасвир связывается с белками плазмы крови. Гемодиализ позволяет эффективно удалять из крови основной метаболит софосбувира GS-331007 с коэффициентом удаления 53 %.

Побочные реакции.

Общая информация о профиле безопасности

Анализ безопасности ледипасвира/софосбувира основан на совокупных данных трех клинических исследований III фазы (ION-3, ION-1 и ION-2) с участием 215, 539 и 326 пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель соответственно, и 216, 328 и 328 пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир + рибавирин в составе комбинированной терапии в течение 8, 12 и 24 недель соответственно. В этих исследованиях не было контрольной группы, не получавшей ледипасвир/софосбувир. Дополнительные данные включают двойное слепое сравнение безопасности ледипасвира/софосбувира (12 недель) и плацебо у 155 пациентов с циррозом.

Доля пациентов, преждевременно прекративших лечение из-за нежелательных явлений, составила 0 %, <1 % и 1 % среди пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель соответственно, и <1 %, 0 % и 2 % среди пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир + рибавирин в составе комбинированной терапии в течение 8, 12 и 24 недель соответственно.

В клинических исследованиях усталость и головная боль наблюдались чаще у пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. При изучении действия ледипасвира/софосбувира в комбинации с рибавирином наиболее частыми побочными реакциями на ледипасвир/софосбувир + рибавирин в составе комбинированной терапии были те, которые соответствовали установленному профилю безопасности рибавирина, без увеличения частоты или степени тяжести ожидаемых побочных реакций.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата Кюрлед-ЛП, приведены по классу систем органов и частоте (см. таблицу 5). Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

Таблица 5. Побочные медикаментозные реакции, выявленные в период применения препарата Кюрлед-ЛП

Частота	Побочная реакция на препарат
Со стороны нервной системы
очень часто	головная боль
Со стороны кожи и подкожной ткани
часто	высыпания
частота неизвестна	ангионевротический отек (отек Квинке)
Расстройства общего характера
очень часто	утомляемость

Пациенты с декомпенсированным циррозом и/или пациенты, ожидающие трансплантации печени или находящиеся после трансплантации печени

Профиль безопасности ледипасвира/софосбувира с рибавирином при применении в течение 12 или 24 недель у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и/или у пациентов после трансплантации печени изучался в открытом исследовании (SOLAR-1). У пациентов с декомпенсированным циррозом и/или у пациентов после трансплантации печени, получавших ледипасвир/софосбувир с рибавирином, новых побочных реакций выявлено не было. Хотя нежелательные явления, включая серьезные, возникали чаще, чем в исследованиях, в которых не участвовали пациенты с декомпенсацией и/или пациенты в период после трансплантации печени, имеющиеся нежелательные явления были предсказуемыми как клинические последствия тяжелого заболевания печени и/или трансплантации или соответствовали установленному профилю безопасности рибавирина.

Снижение уровня гемоглобина до <10 г/дл и <8,5 г/дл во время лечения наблюдалось у 39 % и 13 % пациентов, получавших ледипасвир/софосбувир с рибавирином соответственно. Рибавирин был отменён у 19 % пациентов.

10 % реципиентов трансплантата печени были заменены иммуносупрессивные средства.

Дети

Безопасность применения препарата Кюрлед-ЛП детям и подросткам в возрасте до 18 лет не изучалась. Данные отсутствуют.

Описание отдельных побочных реакций

Сердечная аритмия

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости наблюдались при применении препарата Кюрлед-ЛП одновременно с амиодароном и/или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Особые меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через государственную систему информирования.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Белый флакон из полиэтилена высокой плотности, закрытый алюминиевой фольгой с полипропиленовой крышкой с защитой от детей. Каждый флакон содержит 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с силикагелевым осушителем и полиэфирной катушкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Страйдс Фарма Сайенс Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

№ 36/7, Сурагаджакканахалли, Индлавади Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562106, Индия.

Заявитель.

Страйдс Фарма Сайенс Лимитед.

Местонахождение заявителя.

201, Деваврата Сектор 17, Вашим, Нави Мумбай – 400 703, Индия.