Kyrled-LP

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KÜRLED-LP (QURLED-LP)

Composición:

Principios activos: ledipasvir, sofosbuvir;

1 tableta recubierta con película contiene 90 mg de ledipasvir y 400 mg de sofosbuvir;

Excipientes: copovidona, monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio; recubrimiento de la tableta: Opadry II Brown (85F565071).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas recubiertas con película, de color marrón, forma ovalada con bisel, marcadas con el relieve «SL» en un lado y lisas en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antivirales para uso sistémico. Antivirales de acción directa. Medicamentos antivirales para el tratamiento del virus de la hepatitis C (VHC).

Código ATC J05A P51.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

Ledipasvir es un inhibidor del VHC cuyo objetivo es la proteína NS5A del VHC, necesaria para la replicación del ARN y el ensamblaje del virión del VHC. Dado que NS5A carece de actividad enzimática, hasta la fecha no ha sido posible confirmar bioquímicamente la inhibición de NS5A por acción de ledipasvir. Estudios in vitro de sensibilidad y resistencia cruzada han demostrado que ledipasvir actúa sobre NS5A como su diana.

Sofosbuvir es un inhibidor pangenotípico de la ARN-polimerasa dependiente de ARN NS5B del VHC, enzima necesaria para la replicación del virus.

Sofosbuvir es una forma profármaco de nucleótido que, tras su metabolismo intracelular, se convierte en un análogo de uridina trifosfato farmacológicamente activo (GS-461203), el cual puede ser incorporado por la ARN polimerasa NS5B en el ARN del VHC y actuar como terminador de la síntesis. GS-461203 (metabolito activo de sofosbuvir) no es un inhibidor de las ARN y ADN polimerasas humanas, ni tampoco un inhibidor de la ARN polimerasa mitocondrial.

Actividad antiviral

Los valores de CE₅₀ de ledipasvir y sofosbuvir frente a réplicones completos o réplicones quiméricos que codifican secuencias NS5A y NS5B en cultivos clínicos se presentan en la Tabla 1. La adición de suero humano a una concentración del 40 % no afectó la actividad antiviral de sofosbuvir, pero redujo 12 veces la actividad antiviral de ledipasvir frente a réplicones del genotipo 1a del VHC.

Tabla 1. Actividad de ledipasvir y sofosbuvir frente a réplicones quiméricos

a Réplicas transitorios que contienen NS5A o NS5B, aislados de pacientes.

b Réplicas quiméricos que portan genes NS5A de los genotipos 2b, 5a, 6a y 6e se utilizaron en estudios con ledipasvir, y réplicas quiméricos que portan genes NS5B de los genotipos 2b, 5a o 6a se utilizaron en estudios con sofosbuvir.

Resistencia

En cultivos celulares

Se seleccionaron réplicas del VHC con sensibilidad reducida a ledipasvir en cultivos celulares para los genotipos 1a y 1b. La reducción de sensibilidad al ledipasvir se asoció con el reemplazo primario NS5A Y93H en los genotipos 1a y 1b. Además, en réplicas del genotipo 1a se produjo el reemplazo Q30E. El mutagénesis específica de sitio de RAV NS5A mostró que los reemplazos que provocan un cambio de >100 y ≤1000 veces en la sensibilidad al ledipasvir incluyen Q30H/R, L31I/M/V, P32L e Y93T en el genotipo 1a y P58D e Y93S en el genotipo 1b; los reemplazos que provocan un cambio >1000 veces incluyen M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S en el genotipo 1a y A92K e Y93H en el genotipo 1b.

Se seleccionaron réplicas del VHC con sensibilidad reducida a sofosbuvir en cultivos celulares para varios genotipos, incluyendo 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a y 6a. La reducción de sensibilidad al sofosbuvir se asoció con el reemplazo primario NS5B S282T en réplicas de todos los genotipos estudiados. El mutagénesis específica de sitio del fragmento sustituido S282T en réplicas de 8 genotipos provocó una reducción en la sensibilidad al sofosbuvir de 2 a 18 veces y una reducción en la capacidad de replicación viral del 89-99 % en comparación con el tipo salvaje correspondiente.

En estudios clínicos, genotipo 1

Los resultados del análisis agrupado de pacientes que recibieron ledipasvir/sofosbuvir en estudios de fase III (ION-3, ION-1 e ION-2) mostraron que 37 pacientes (29 con genotipo 1a y 8 con genotipo 1b) fueron elegibles para el análisis de resistencia debido a fracaso virológico o finalización prematura del tratamiento con el fármaco en estudio con carga de ARN VHC >1000 UI/ml. Los datos de secuenciación profunda de NS5A y NS5B posteriores al valor basal (límite de detección del análisis 1 %) se obtuvieron para 37/37 y 36/37 pacientes, respectivamente.

Las variantes NS5A asociadas con resistencia (VAR) detectadas posteriores al valor basal en aislados de 29/37 pacientes (22/29 con genotipo 1a y 7/8 con genotipo 1b) que no alcanzaron respuesta virológica sostenida (RVS). De los 29 pacientes con genotipo 1a elegibles para el análisis de resistencia, 22 de 29 (76 %) presentaron una o más VAR NS5A en las posiciones K24, M28, Q30, L31, S38 e Y93 en el momento del fracaso, mientras que en los restantes 7/29 pacientes no se detectó ninguna VAR NS5A en el momento del fracaso. Las variantes más comunes fueron Q30R, Y93H y L31M. De los 8 pacientes con genotipo 1b elegibles para el análisis de resistencia, 7/8 (88 %) presentaron una o más VAR NS5A en las posiciones L31 e Y93 en el momento del fracaso, mientras que en 1/8 pacientes no se detectó VAR NS5A en el momento del fracaso. La variante más común fue Y93H. De los 8 pacientes que no presentaron VAR NS5A en el momento del fracaso, 7 completaron un tratamiento de 8 semanas (n = 3 con ledipasvir/sofosbuvir; n = 4 con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina) y 1 paciente completó un tratamiento de 12 semanas con ledipasvir/sofosbuvir. En el análisis de fenotipos, se determinó que los aislados de pacientes con VAR NS5A detectadas en el momento del fracaso posteriores al valor basal mostraron sensibilidad reducida al ledipasvir de 20 a al menos 243 veces (la dosis más alta estudiada). El mutagénesis específica de sitio de los fragmentos sustituidos Y93H de ambos genotipos 1a y 1b, así como de los fragmentos sustituidos Q30R y L31M del genotipo 1a, provocó una reducción de sensibilidad al ledipasvir (multiplicidad de cambio en EC50 de 544 a 1677 veces).

El reemplazo S282T en NS5B, que confiere resistencia al sofosbuvir, no se registró en ningún aislado con fracaso virológico en estudios de fase III. Sin embargo, el reemplazo NS5B S282T junto con los reemplazos NS5A L31M, Y93H y Q30L se detectó en un paciente con fracaso tras 8 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir en un estudio de fase II (LONESTAR). Este paciente posteriormente completó un tratamiento de repetición con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina durante 24 semanas y alcanzó RVS tras finalizar el tratamiento.

En el estudio SIRIUS, se observó recurrencia de la infección en 5 pacientes con virus genotipo 1 tras tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con o sin ribavirina. Las VAR NS5A durante la recurrencia estuvieron presentes en 5/5 pacientes (genotipo 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] y Q30R [n = 1]; genotipo 1b: Y93H [n = 3]).

En el estudio SOLAR-1, se observó recurrencia de la infección en 13 pacientes con virus genotipo 1 tras tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina. Las VAR NS5A durante la recurrencia estuvieron presentes en 11/13 pacientes (genotipo 1a: solo Q30R [n = 2], Y93C [n = 1], Y93H/C [n = 2], Q30R + H58D [n = 1], M28T + Q30H [n = 1]; genotipo 1b: Y93H [n = 3], Y93H/C [n = 1]).

En estudios clínicos, genotipos 2, 3, 4, 5 y 6

VAR NS5A: ningún paciente infectado con genotipo 2 presentó recurrencia durante el estudio clínico, por lo tanto, no hay datos disponibles sobre VAR NS5A en el momento del fracaso.

En pacientes infectados con genotipo 3, en los que se observó fracaso virológico, la aparición de VAR NS5A (incluyendo aumento en el número de VAR presentes en el valor basal) no se observó principalmente en el momento del fracaso (n = 17).

En infecciones con genotipos 4, 5 y 6, solo un número pequeño de pacientes fue evaluado (5 pacientes en total con fracaso). El reemplazo NS5A Y93C surgió en VHC de un paciente (genotipo 4), mientras que las VAR NS5A presentes en el valor basal se observaron en el momento del fracaso en todos los pacientes.

VAR NS5B: el reemplazo NS5B S282T surgió en VHC en 1/17 casos de fracaso con genotipo 3, así como en VHC en 1/3, 1/1 y 1/1 casos de fracaso con genotipos 4, 5 y 6, respectivamente.

Efecto de las variantes asociadas con resistencia del VHC en el valor basal sobre los resultados del tratamiento

Genotipo 1

Se realizó un análisis para estudiar la relación entre las VAR NS5A en el valor basal y los resultados del tratamiento. Los resultados del análisis agrupado en estudios de fase III mostraron que en el 16 % de los pacientes se detectaron VAR NS5A en el valor basal mediante secuenciación poblacional o profunda, independientemente del subtipo. Las VAR NS5A en el valor basal fueron más pronunciadas en pacientes con recurrencia en estudios de fase III.

Tras 12 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir sin ribavirina en pacientes tratados (grupo 1 del estudio ION-2), 4/4 pacientes con VAR NS5A en el valor basal, cuyo cambio de multiplicidad con ledipasvir fue ≤100, alcanzaron RVS. En el mismo grupo, todos los pacientes con VAR NS5A cuyo cambio de multiplicidad fue >100 tuvieron recurrencia en 4/13 (31 %) en comparación con 3/95 (3 %) en pacientes sin VAR en el valor basal o con VAR que contenía un cambio de multiplicidad ≤100.

Tras 12 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina en pacientes con cirrosis compensada (SIRIUS, n = 77), 8/8 pacientes con VAR NS5A en el valor basal que provocaron una reducción >100 veces en la sensibilidad al ledipasvir alcanzaron RVS12.

El grupo de VAR NS5A que provocaron un cambio >100 veces y se observaron en pacientes incluyó los siguientes reemplazos en el genotipo 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) o en el genotipo 1b (Y93H). La proporción de estas VAR NS5A en el valor basal detectadas mediante secuenciación profunda varió desde muy baja (límite de detección del análisis 1 %) hasta alta (mayoría de la población con muestras de plasma seleccionadas).

El reemplazo S282T, asociado con resistencia al sofosbuvir, no se encontró en la secuencia NS5B en el valor basal en ningún paciente en estudios de fase III, mediante secuenciación poblacional o profunda. Se alcanzó RVS en 24 pacientes (n = 20 con L159F + C316N; n = 1 con L159F; n = 3 con N142T) que tenían variantes en el valor basal asociadas con resistencia a inhibidores nucleósidos de NS5B.

Tras 12 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina en pacientes trasplantados hepáticos con enfermedad hepática compensada (SOLAR-1), no hubo recurrencias en ninguno (n = 8) de los pacientes con VAR NS5A en el valor basal que provocaron un cambio de multiplicidad con ledipasvir >100. Tras 12 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina en pacientes con enfermedad hepática descompensada (independientemente de si se realizó trasplante hepático o no), se observó recurrencia en 3/7 pacientes con VAR NS5A que provocaron una reducción >100 veces en la sensibilidad al ledipasvir en comparación con 4/68 pacientes sin VAR en el valor basal o con VAR que provocaron una reducción ≤100 veces en la sensibilidad al ledipasvir.

Genotipos 2, 3, 4, 5 y 6

Debido a la limitación del estudio, el impacto de las VAR NS5A en el valor basal sobre los resultados del tratamiento en pacientes con hepatitis C crónica (HCC) genotipo 2, 3, 4, 5 o 6 no fue evaluado completamente. No se observaron diferencias significativas en los resultados del tratamiento con o sin presencia de VAR NS5A en el valor basal.

Resistencia cruzada

Ledipasvir fue completamente activo frente al reemplazo S282T asociado con resistencia en NS5B, y todos los reemplazos asociados con resistencia a ledipasvir en NS5A fueron completamente sensibles al sofosbuvir. Tanto sofosbuvir como ledipasvir fueron activos frente a reemplazos asociados con resistencia a otras clases de antivirales de acción directa con mecanismos de acción diferentes, como inhibidores no nucleósidos de NS5B e inhibidores de proteasa NS3. Los reemplazos NS5A que confieren resistencia a ledipasvir pueden suprimir la actividad antiviral de otros inhibidores NS5A.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral de ledipasvir/sofosbuvir en pacientes infectados con VHC, la mediana de la concentración máxima de ledipasvir en plasma (Cmax) se observó a las 4,0 horas tras la administración. La absorción de sofosbuvir fue rápida, con la mediana de Cmax observada aproximadamente a la 1 hora tras la ingestión. La mediana de Cmax de GS-331007 en plasma se observó a las 4 horas tras la ingestión.

Según el análisis de farmacocinética poblacional en pacientes infectados con VHC, en estado estacionario la media geométrica del área bajo la curva farmacocinética durante el período de observación (AUC0-24) de ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir (n = 1542) y GS-331007 (n = 2113) fue de 7290, 1320 y 12 000 ng·h/ml, respectivamente. La Cmax de ledipasvir, sofosbuvir y GS-331007 en estado estacionario fue de 323, 618 y 707 ng/ml, respectivamente. La AUC0-24 y Cmax de GS-331007 fueron similares en voluntarios sanos adultos y pacientes infectados con VHC. En comparación con voluntarios sanos (n = 191), en pacientes infectados con VHC la AUC0-24 y Cmax de ledipasvir fueron un 24 % y 32 % más bajas, respectivamente. En el rango de dosis de 3 a 100 mg, el área bajo la curva <concentración-tiempo> (AUC) de ledipasvir fue proporcional a la dosis. En el rango de dosis de 200 a 400 mg, la AUC de sofosbuvir y GS-331007 fue casi proporcional a la dosis.

Efecto de la ingesta de alimentos

En comparación con el estado de ayuno, la administración única de ledipasvir/sofosbuvir con alimentos con contenido moderado o alto en grasas aumentó la AUC0-inf de sofosbuvir aproximadamente 2 veces, pero tuvo un efecto insignificante sobre la Cmax de sofosbuvir. Los parámetros de concentración de GS-331007 y ledipasvir no se modificaron con la presencia de alimentos de cualquier tipo. Por lo tanto, el medicamento Curled-LP puede tomarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Distribución

Ledipasvir se une a las proteínas del plasma sanguíneo humano en >99,8 %. Tras la administración única en voluntarios sanos de 90 mg de [14C]-ledipasvir, la relación de concentración de [14C]-ledipasvir en sangre y plasma fue de 0,51 a 0,66.

Sofosbuvir se une a las proteínas del plasma sanguíneo humano aproximadamente en un 61-65 %, sin dependencia de la concentración del fármaco en el rango de 1 a 20 µg/ml. La unión de GS-331007 al plasma sanguíneo humano fue mínima. Tras la administración única en voluntarios sanos de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, la relación de concentración de [14C]-sofosbuvir en sangre y plasma fue aproximadamente 0,7.

Biotransformación

In vitro, no se observó metabolismo evidente de ledipasvir por las enzimas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 humanas. Hubo un metabolismo oxidativo lento cuyo mecanismo no se ha aclarado. Tras la administración única de [14C]-ledipasvir a una dosis de 90 mg, la exposición sistémica se determinó casi completamente por el fármaco original (>98 %). Ledipasvir sin cambios también es el compuesto principal excretado en heces.

Sofosbuvir sufre un metabolismo intensivo en el hígado, formando el trifosfato de análogo de nucleósido farmacológicamente activo GS-461203. No se detectó metabolito activo. La vía de activación metabólica incluye la hidrólisis secuencial del componente carboxil-éster, que se transforma por cathepsina A o carboxilesterasa 1 humana y escisión de fosforamidato por la proteína ligadora de nucleótidos con tríadas de histidina 1, seguida de fosforilación mediante la vía de biosíntesis de nucleótidos pirimidínicos. Como resultado de la defosforilación se forma el metabolito de nucleósido GS-331007, que no puede fosforilarse eficazmente y tiene actividad reducida frente al VHC in vitro. En la combinación ledipasvir/sofosbuvir, GS-331007 representa aproximadamente el 85 % de la exposición sistémica total.

Eliminación

Tras la administración oral única de [14C]-ledipasvir a una dosis de 90 mg, la eliminación media total de compuestos [14C]-radiactivos en heces y orina fue del 87 %, siendo la mayor parte de la radiactividad excretada en heces (86 %). Ledipasvir sin cambios en heces representó en promedio el 70 % de la dosis administrada, y el metabolito oxidado M19 representó el 2,2 % de la dosis administrada. Según estos datos, se puede afirmar que la excreción de ledipasvir sin cambios en bilis es la vía principal de eliminación, y la excreción renal es secundaria (aproximadamente 1 %). La mediana del período terminal de semivida de ledipasvir en voluntarios sanos tras la administración de ledipasvir/sofosbuvir en ayunas fue de 47 horas.

Tras la administración oral única de [14C]-sofosbuvir a una dosis de 400 mg, la eliminación media total de la dosis superó el 92 %: aproximadamente el 80 %, 14 % y 2,5 % se excretaron en orina, heces y aire espirado, respectivamente. La mayor parte de la dosis de sofosbuvir excretada en orina fue en forma de GS-331007 (78 %), mientras que el 3,5 % se excretó como sofosbuvir. Estos datos indican que el aclaramiento renal es la vía principal de eliminación de GS-331007, siendo la mayor parte excretada mediante secreción activa. La mediana del período terminal de semivida de sofosbuvir y GS-331007 tras la administración de ledipasvir/sofosbuvir fue de 0,5 y 27 horas, respectivamente.

Ni ledipasvir ni sofosbuvir son sustratos de transportadores hepáticos de absorción, transportador de catión orgánico (OCT) 1, péptido transportador de anión orgánico (OATP) 1B1 u OATP1B3. GS-331007 no es sustrato de transportadores renales, incluyendo transportador de anión orgánico (OAT) 1, OAT3 u OCT2.

Potencial de ledipasvir/sofosbuvir para afectar otros medicamentos in vitro

A concentraciones alcanzadas en condiciones clínicas, ledipasvir no fue un inhibidor del transporte celular en el hígado, incluyendo OATP 1B1 u 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transportador de extrusión de medicamentos y toxinas (MATE) 1, proteína de resistencia múltiple a medicamentos (MRP) 2 o MRP4. Sofosbuvir y GS-331007 no son inhibidores de los transportadores de fármacos glicoproteína-P (P-gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, y GS-331007 no es inhibidor de OAT1, OCT2 y MATE1.

Sofosbuvir y GS-331007 no son inhibidores ni inductores de las enzimas CYP o uridin difosfato glucuronosil transferasa (UGT) 1A1.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Etnia y sexo

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de ledipasvir, sofosbuvir o GS-331007 según la etnia. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de sofosbuvir o GS-331007 según el sexo. La AUC y Cmax de ledipasvir fueron un 77 % y 58 % más altas en mujeres que en hombres, pero la relación entre el sexo y la AUC de ledipasvir no fue clínicamente relevante.

Pacientes de edad avanzada

El análisis de farmacocinética poblacional realizado en pacientes infectados con VHC mostró que, dentro del rango de edad analizado (de 18 a 80 años), la edad no tuvo un impacto clínicamente relevante en la AUC de ledipasvir, sofosbuvir o GS-331007. En estudios clínicos con ledipasvir/sofosbuvir se incluyeron 235 pacientes (8,6 % del total de pacientes) de 65 años o más.

Insuficiencia renal

La farmacocinética de ledipasvir se estudió tras la administración única de ledipasvir a una dosis de 90 mg en pacientes VHC-negativos con insuficiencia renal aguda (tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault, mediana [rango] de aclaramiento de creatinina (CrCl) – 22 [17-29] ml/min). No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de ledipasvir entre voluntarios sanos y pacientes con insuficiencia renal aguda.

La farmacocinética de sofosbuvir se estudió en pacientes VHC-negativos con insuficiencia renal leve (TFGe ≥50 y <80 ml/min/1,73 m²), moderada (TFGe ≥30 y <50 ml/min/1,73 m²), grave (TFGe <30 ml/min/1,73 m²) y pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) que requirieron hemodiálisis tras la administración única de sofosbuvir a una dosis de 400 mg. En comparación con pacientes con función renal normal (TFGe >80 ml/min/1,73 m²), la AUC0-inf de sofosbuvir fue un 61 %, 107 % y 171 % más alta en casos de insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, y la AUC0-inf de GS-331007 fue un 55 %, 88 % y 451 % más alta, respectivamente. En pacientes con ERT, en comparación con pacientes con función renal normal, la AUC0-inf de sofosbuvir fue un 28 % más alta al administrar sofosbuvir 1 hora antes de la hemodiálisis y un 60 % más alta al administrarlo 1 hora después de la hemodiálisis. La AUC0-inf de GS-331007 en pacientes con ERT que tomaron sofosbuvir 1 hora antes y 1 hora después de la hemodiálisis fue al menos 10 veces y 20 veces más alta, respectivamente. GS-331007 se elimina eficazmente durante la hemodiálisis, con un coeficiente de eliminación de aproximadamente 53 %. Tras la administración única de sofosbuvir a una dosis de 400 mg durante 4 horas de hemodiálisis, se eliminó el 18 % de la dosis administrada de sofosbuvir. La seguridad y eficacia del uso de sofosbuvir en pacientes con insuficiencia renal aguda y ERT no han sido establecidas.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de ledipasvir se estudió tras la administración única de ledipasvir a una dosis de 90 mg en pacientes VHC-negativos con insuficiencia hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh). La exposición de ledipasvir en plasma (AUCinf) fue similar en pacientes con insuficiencia hepática grave y en pacientes del grupo control con función hepática normal. El análisis de farmacocinética poblacional en pacientes infectados con VHC mostró que la cirrosis no tuvo un impacto clínicamente relevante en la acción de ledipasvir.

La farmacocinética de sofosbuvir se estudió tras 7 días de administración de sofosbuvir a una dosis de 400 mg en pacientes infectados con VHC con insuficiencia hepática moderada y grave (clases B y C según la clasificación de Child-Pugh). En comparación con pacientes con función hepática normal, la AUC0-24 de sofosbuvir fue un 126 % y 143 % más alta en casos de insuficiencia hepática moderada y grave, respectivamente, y la AUC0-24 de GS-331007 fue un 18 % y 9 % más alta, respectivamente. El análisis de farmacocinética poblacional en pacientes infectados con VHC mostró que la cirrosis no tuvo un impacto clínicamente relevante en la acción de sofosbuvir y GS-331007.

Peso corporal

El peso corporal no tuvo un impacto significativo en la exposición a sofosbuvir según los resultados del análisis de farmacocinética poblacional. La exposición a ledipasvir disminuye con el aumento del peso corporal, pero esta dependencia no se consideró clínicamente relevante.

Pacientes pediátricos

La farmacocinética de ledipasvir, sofosbuvir y GS-331007 en pacientes pediátricos no ha sido establecida (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Curled-LP está indicado para el tratamiento de la hepatitis C crónica (HC C) en pacientes adultos (véanse las secciones «Farmacodinámica», «Precauciones especiales» y «Vía de administración y dosis»).

Para la actividad específica frente al genotipo del virus de la hepatitis C (VHC), véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Precauciones especiales».

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Uso concomitante con rosuvastatina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso concomitante con potentes inductores de la glucoproteína P (P-gp)

Medicamentos que son potentes inductores de la P-gp intestinal (rifampicina, rifabutina, hipérico (Hypericum perforatum), carbamazepina, fenobarbital y fenitoína). La administración concomitante reduce significativamente la concentración plasmática de ledipasvir y sofosbuvir y puede provocar una disminución de la eficacia del medicamento Curled-LP (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Precauciones especiales.

El medicamento Curled-LP no debe utilizarse junto con otros medicamentos que contengan sofosbuvir.

Actividad específica frente al genotipo

Los regímenes de tratamiento recomendados para los distintos genotipos del VHC se indican en la sección «Vía de administración y dosis». La información sobre la actividad virológica y clínica específica frente a cada genotipo se encuentra en la sección «Farmacodinámica».

Los datos clínicos que respaldan el uso del medicamento Curled-LP para el tratamiento de pacientes infectados con el genotipo 3 del VHC son limitados (véase la sección «Farmacodinámica»). No se ha investigado la eficacia relativa de un régimen de tratamiento de 12 semanas con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina frente a un régimen de 24 semanas con sofosbuvir + ribavirina. Para todos los pacientes con genotipo 3 que han recibido tratamiento previo, así como para los pacientes con cirrosis hepática y genotipo 3 que no han recibido tratamiento previo, se recomienda un régimen conservador de 24 semanas de duración (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Los datos clínicos que respaldan el uso del medicamento Curled-LP para el tratamiento de pacientes infectados con los genotipos 2 y 6 del VHC son limitados (véase la sección «Farmacodinámica»).

Bradicardia grave y bloqueo de la conducción cardíaca

Se han notificado casos de bradicardia grave y bloqueo de la conducción cardíaca con la administración concomitante de Curled-LP y amiodarona, con o sin otros medicamentos que disminuyen la frecuencia cardíaca. El mecanismo de este fenómeno no está aclarado.

Durante el desarrollo clínico de sofosbuvir con antivirales de acción directa (AAD), el uso concomitante con amiodarona fue limitado. Debido al riesgo potencialmente mortal, la amiodarona solo debe administrarse a pacientes que están siendo tratados con Curled-LP si otros medicamentos antiarrítmicos alternativos son mal tolerados o están contraindicados.

Si es necesario el uso concomitante de amiodarona, se recomienda un monitoreo continuo del paciente tras la administración de Curled-LP. Si se determina que el paciente pertenece a un grupo de alto riesgo de desarrollar bradicardia, se debe garantizar un monitoreo continuo durante 48 horas en condiciones adecuadas de atención médica.

Debido al largo periodo de semidesintegración de la amiodarona, se debe realizar un monitoreo adecuado en pacientes que hayan interrumpido el tratamiento con amiodarona en los últimos meses y que comiencen el tratamiento con Curled-LP.

Todos los pacientes que toman Curled-LP en combinación con amiodarona o con otros medicamentos que disminuyen la frecuencia cardíaca, o sin ellos, deben conocer los síntomas de bradicardia y bloqueo de la conducción cardíaca y deben buscar atención médica inmediatamente si presentan tales síntomas.

Uso en pacientes que previamente han recibido antivirales de acción directa para el tratamiento de la infección por VHC

En pacientes en los que el tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir no fue eficaz, en la mayoría de los casos se observa la presencia de mutaciones de resistencia NS5A que reducen la sensibilidad al ledipasvir (véase la sección «Farmacodinámica»). Algunos datos indican que estas mutaciones NS5A no reaparecen durante un seguimiento prolongado. Hasta la fecha, no existen datos que confirmen la eficacia del tratamiento repetido con un inhibidor NS5A en pacientes en los que ledipasvir/sofosbuvir no fue eficaz. De forma similar, actualmente no hay datos que respalden la eficacia del uso de inhibidores de proteasa NS3/4A en pacientes cuyo tratamiento previo con inhibidores de proteasa NS3/4A fue ineficaz. Por lo tanto, tales pacientes podrían depender de otras clases de medicamentos para eliminar la infección por VHC. En consecuencia, debe considerarse la posibilidad de prolongar el periodo de tratamiento en pacientes con opciones terapéuticas posteriores no definidas.

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis de Curled-LP en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha estudiado la seguridad del uso de Curled-LP en pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe <30 ml/min/1,73 m²) o con diálisis. En caso de uso de Curled-LP con ribavirina en pacientes con ClCr <50 ml/min, también se debe seguir la información proporcionada en el prospecto de ribavirina (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes con cirrosis descompensada y/o pacientes en espera de trasplante hepático o que han recibido trasplante hepático

No se ha estudiado la eficacia de ledipasvir/sofosbuvir en pacientes infectados con los genotipos 5 y 6 del VHC con cirrosis descompensada y/o en espera de trasplante hepático o que han recibido trasplante hepático. El tratamiento con Curled-LP debe realizarse considerando la relación beneficio-riesgo para cada paciente individual.

Uso con inductores moderados de P-gp

Los medicamentos que son inductores moderados de P-gp intestinal (por ejemplo, oxcarbazepina) pueden reducir la concentración plasmática de ledipasvir y sofosbuvir, lo que conduce a una disminución del efecto terapéutico de Curled-LP. No se recomienda el uso concomitante de estos medicamentos con Curled-LP (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso con ciertos medicamentos de terapia antirretroviral para el tratamiento del VIH

Se ha demostrado que Curled-LP aumenta la exposición a tenofovir, especialmente cuando se administra simultáneamente con terapia anti-VIH que contiene tenofovir disoproxil fumarato y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat). No se ha estudiado la seguridad del tenofovir disoproxil fumarato durante el uso de Curled-LP y un potenciador farmacocinético. Los riesgos y beneficios potenciales asociados con el uso concomitante de Curled-LP y tabletas combinadas de elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato en dosis fija o tenofovir disoproxil fumarato junto con un inhibidor de proteasa anti-VIH potenciado (por ejemplo, atazanavir o darunavir) deben evaluarse cuidadosamente, especialmente en el tratamiento de pacientes con riesgo aumentado de disfunción renal. Los pacientes que toman Curled-LP junto con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato y un inhibidor de proteasa anti-VIH potenciado deben ser monitoreados para detectar reacciones adversas relacionadas con tenofovir. Las recomendaciones para el monitoreo de la función renal se describen en los prospectos de tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Uso con inhibidores de la HMG-CoA reductasa

La administración concomitante de Curled-LP y de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) puede provocar un aumento significativo en la concentración de estatinas, lo que conlleva un mayor riesgo de miopatía y rabdomiólisis (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Infección concomitante por VHC/VHB (virus de la hepatitis B)

Se han registrado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), algunos de ellos fatales, durante o después del tratamiento con antivirales de acción directa. Se debe realizar cribado para VHB en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes con infección concomitante por VHC/VHB tienen riesgo de reactivación del VHB y deben ser monitoreados y tratados según las recomendaciones clínicas vigentes.

Pacientes pediátricos

No se recomienda administrar Curled-LP a niños y adolescentes menores de 18 años, ya que la seguridad y eficacia del medicamento en esta población no han sido establecidas.

Excipientes

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Dado que Curled-LP contiene ledipasvir y sofosbuvir, cualquier interacción establecida para estos componentes puede ocurrir durante el tratamiento con Curled-LP.

Capacidad del medicamento Curled-LP para afectar a otros medicamentos

In vitro, el ledipasvir actúa como inhibidor del transportador de fármacos P-gp y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), y puede aumentar la absorción intestinal de fármacos que son sustratos de estos transportadores cuando se administran simultáneamente. Los datos in vitro indican que el ledipasvir puede actuar como un inductor débil de enzimas metabolizantes, como CYP3A4, CYP2C y UGT1A1. Cuando se administran sustancias que son sustratos de estas enzimas junto con ledipasvir/sofosbuvir, su concentración plasmática puede disminuir. In vitro, el ledipasvir ha provocado inhibición de CYP3A4 y UGT1A1 en el intestino. Los medicamentos con un estrecho margen terapéutico, así como aquellos que son metabolizados por estas enzimas, deben administrarse con precaución y con monitoreo continuo.

Capacidad de otros medicamentos para afectar al medicamento Curled-LP

El ledipasvir y el sofosbuvir son sustratos de los transportadores de fármacos P-gp y BCRP, a diferencia de GS-331007.

Los medicamentos que son potentes inductores de P-gp (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, productos a base de hipérico, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína) pueden reducir significativamente la concentración plasmática de ledipasvir y sofosbuvir, disminuyendo así la eficacia terapéutica de ledipasvir/sofosbuvir; por lo tanto, su uso con Curled-LP está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»). Los medicamentos que son inductores moderados de P-gp intestinal (por ejemplo, oxcarbazepina) pueden reducir la concentración plasmática de ledipasvir y sofosbuvir, lo que conduce a una disminución del efecto terapéutico de Curled-LP. No se recomienda el uso concomitante de estos medicamentos con Curled-LP (véase la sección «Precauciones especiales»). La administración concomitante con medicamentos que inhiben P-gp y/o BCRP puede provocar un aumento en la concentración de ledipasvir y sofosbuvir sin aumentar la concentración de GS-331007 en plasma; el uso concomitante de Curled-LP con inhibidores de P-gp y/o BCRP no está excluido. Las interacciones medicamentosas clínicamente relevantes mediadas por las enzimas CYP450 o UGT1A1 con ledipasvir/sofosbuvir son poco probables.

Pacientes que reciben antagonistas de la vitamina K

Dado que la función hepática puede cambiar durante el tratamiento con Curled-LP, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los valores de la Relación Internacional Normalizada (INR) en estos pacientes.

Interacción del medicamento Curled-LP con otros medicamentos

En la tabla 2 se presenta una lista de interacciones medicamentosas establecidas o posibles clínicamente relevantes (donde el 90 % del intervalo de confianza [IC] del límite de la media geométrica [MG] de la razón se encuentra dentro de «↔», aumentado «↑» o disminuido «↓» respecto a los límites previamente establecidos de equivalencia). Las interacciones descritas se basan en estudios realizados con ledipasvir/sofosbuvir, con ledipasvir y sofosbuvir como medicamentos independientes, o representan interacciones medicamentosas probables que podrían ocurrir con ledipasvir/sofosbuvir. Los datos de la tabla no son exhaustivos.

Tabla 2. Interacción del medicamento Curled-LP con otros medicamentos