Küreled-LP

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Küreled-LP (QURLED-LP)

Composizione:

Principi attivi: ledipasvir, sofosbuvir;

1 compressa rivestita con film contiene 90 mg di ledipasvir e 400 mg di sofosbuvir;

Eccipienti: copovidone, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, croscarmellosio sodico, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio; rivestimento della compressa: Opadry II Brown (85F565071).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di colore marrone, forma ovale con faccia bisellata, con impresso «SL» su un lato e liscia sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali ad azione diretta. Agenti antivirali per il trattamento del virus dell'epatite C (HCV).

Codice ATC J05A P51.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Ledipasvir è un inibitore del virus dell'epatite C (HCV), il cui bersaglio è la proteina NS5A dell'HCV, necessaria per la replicazione dell'RNA e l'assemblaggio del virione HCV. Poiché la NS5A non possiede attività enzimatica, finora non è stato possibile ottenere una conferma biochimica dell'inibizione della NS5A indotta da ledipasvir. Studi in vitro sulla resistenza selettiva e crociata hanno dimostrato che ledipasvir agisce sulla NS5A come suo bersaglio.

Sofosbuvir è un inibitore pangenotipico della RNA-dipendente RNA polimerasi NS5B dell'HCV, enzima essenziale per la replicazione virale.

Sofosbuvir è una prodroga nucleotidica che, a seguito del metabolismo intracellulare, si trasforma in un analogo dell'uridina trifosfato (GS-461203) farmacologicamente attivo, il quale può essere incorporato nell'RNA virale da parte della polimerasi NS5B e agire come terminatore della sintesi. GS-461203 (metabolita attivo di sofosbuvir) non è un inibitore delle DNA- e RNA-polimerasi umane e non inibisce la RNA polimerasi mitocondriale.

Attività antivirale

I valori di EC50 di ledipasvir e sofosbuvir nei confronti di repliconi completi o chimerici che codificano per sequenze NS5A e NS5B in colture cliniche sono riportati nella tabella 1. L'aggiunta di siero umano alla concentrazione del 40% non ha influenzato l'attività antivirale di sofosbuvir, ma ha ridotto di 12 volte l'attività antivirale di ledipasvir nei confronti dei repliconi dell'HCV genotipo 1a.

Tabella 1. Attività di ledipasvir e sofosbuvir nei confronti di repliconi chimerici

a Repliconi transitori contenenti NS5A o NS5B sono stati isolati nei pazienti.

b Repliconi chimera che esprimono geni NS5A dei genotipi 2b, 5a, 6a e 6e sono stati utilizzati nello studio del ledipasvir, e repliconi chimera che esprimono geni NS5B dei genotipi 2b, 5a o 6a sono stati utilizzati nello studio del sofosbuvir.

Resistenza

In colture cellulari

Repliconi HCV con ridotta sensibilità al ledipasvir sono stati selezionati in colture cellulari per i genotipi 1a e 1b. La ridotta sensibilità al ledipasvir era associata alla sostituzione primaria NS5A Y93H nei genotipi 1a e 1b. Inoltre, nei repliconi del genotipo 1a si è verificata la sostituzione Q30E. Il mutagenesi sito-specifica delle RAV NS5A ha mostrato che le sostituzioni che determinano un cambiamento di sensibilità al ledipasvir >100 e ≤1000 volte sono Q30H/R, L31I/M/V, P32L e Y93T nel genotipo 1a e P58D e Y93S nel genotipo 1b; le sostituzioni che determinano un cambiamento >1000 volte sono M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S nel genotipo 1a e A92K e Y93H nel genotipo 1b.

Repliconi HCV con ridotta sensibilità al sofosbuvir sono stati selezionati in colture cellulari per diversi genotipi, inclusi 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. La ridotta sensibilità al sofosbuvir era associata alla sostituzione primaria NS5B S282T in repliconi di tutti i genotipi studiati. Il mutagenesi sito-specifica della sostituzione S282T in repliconi di 8 genotipi ha portato a una riduzione della sensibilità al sofosbuvir da 2 a 18 volte e a una riduzione della capacità di replicazione virale da 89 a 99% rispetto al corrispondente tipo selvaggio.

Nei trial clinici, genotipo 1

I risultati di un'analisi cumulativa di pazienti che assumevano ledipasvir/sofosbuvir negli studi di fase III (ION-3, ION-1 e ION-2) hanno mostrato che 37 pazienti (29 con genotipo 1a e 8 con genotipo 1b) erano idonei all'analisi della resistenza a causa di fallimento virologico o interruzione prematura del trattamento con livelli di RNA HCV >1000 UI/ml. I dati di sequenziamento profondo di NS5A e NS5B post-baseline (soglia di rilevamento analitico 1%) sono stati ottenuti rispettivamente per 37/37 e 36/37 pazienti.

Varianti NS5A associate alla resistenza (RAV) sono state identificate post-baseline in isolati da 29/37 pazienti (22/29 con genotipo 1a e 7/8 con genotipo 1b) che non hanno raggiunto una risposta virologica sostenuta (RVS). Dei 29 pazienti con genotipo 1a idonei all'analisi della resistenza, 22 su 29 (76%) presentavano una o più RAV NS5A nei siti K24, M28, Q30, L31, S38 e Y93 al momento del fallimento, mentre negli altri 7/29 pazienti non è stata rilevata alcuna RAV NS5A al momento del fallimento. Le varianti più comuni erano Q30R, Y93H e L31M. Dei 8 pazienti con genotipo 1b idonei all'analisi della resistenza, 7/8 (88%) presentavano una o più RAV NS5A nei siti L31 e Y93 al momento del fallimento, mentre in 1/8 pazienti non è stata rilevata alcuna RAV NS5A al momento del fallimento. La variante più comune era Y93H. Dei 8 pazienti nei quali al momento del fallimento non erano presenti RAV NS5A, 7 avevano ricevuto un trattamento di 8 settimane (n = 3 con ledipasvir/sofosbuvir; n = 4 con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina) e 1 aveva ricevuto un trattamento di 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir. L'analisi fenotipica ha mostrato che gli isolati da pazienti nei quali sono state rilevate RAV NS5A al momento del fallimento post-baseline presentavano una ridotta sensibilità al ledipasvir da 20 a almeno 243 volte (dose più alta studiata). Il mutagenesi sito-specifica delle sostituzioni Y93H in entrambi i genotipi 1a e 1b, nonché delle sostituzioni Q30R e L31M nel genotipo 1a, ha portato a una ridotta sensibilità al ledipasvir (aumento multiplo dell'EC50 da 544 a 1677 volte).

La sostituzione S282T in NS5B, associata alla resistenza al sofosbuvir, non è stata rilevata in alcun isolato con fallimento virologico negli studi di fase III. Tuttavia, la sostituzione NS5B S282T in combinazione con le sostituzioni NS5A L31M, Y93H e Q30L è stata identificata in un paziente con fallimento dopo 8 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir nello studio di fase II (LONESTAR). Questo paziente ha successivamente ricevuto un trattamento ripetuto con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina per 24 settimane e ha raggiunto la RVS dopo la fine del trattamento.

Nello studio SIRIUS, 5 pazienti con virus genotipo 1 hanno avuto una ricaduta dell'infezione dopo il trattamento con ledipasvir/sofosbuvir con o senza ribavirina. RAV NS5A erano presenti in 5/5 pazienti (genotipo 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] e Q30R [n = 1]; genotipo 1b: Y93H [n = 3]) al momento della ricaduta.

Nello studio SOLAR-1, 13 pazienti con virus genotipo 1 hanno avuto una ricaduta dell'infezione dopo il trattamento con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina. RAV NS5A erano presenti in 11/13 pazienti (genotipo 1a: solo Q30R [n = 2], Y93C [n = 1], Y93H/C [n = 2], Q30R + H58D [n = 1], M28T + Q30H [n = 1]; genotipo 1b: Y93H [n = 3], Y93H/C [n = 1]) al momento della ricaduta.

Nei trial clinici, genotipi 2, 3, 4, 5 e 6

RAV NS5A: nessun paziente infettato con genotipo 2 ha avuto ricaduta durante lo studio clinico, quindi i dati relativi alle RAV NS5A al momento del fallimento non sono disponibili.

Nei pazienti infettati con genotipo 3 nei quali si è verificato un fallimento virologico, la comparsa di RAV NS5A (incluso un aumento della frequenza di RAV presenti a baseline) non è stata generalmente osservata al momento del fallimento (n = 17).

Per le infezioni con genotipo 4, 5 e 6, solo un numero limitato di pazienti è stato valutato (in totale 5 pazienti con fallimento). La sostituzione NS5A Y93C è emersa in un paziente con HCV (genotipo 4), mentre le RAV NS5A presenti a baseline sono state osservate al momento del fallimento in tutti i pazienti.

RAV NS5B: la sostituzione NS5B S282T è emersa in HCV in 1/17 casi di fallimento con genotipo 3 e in 1/3, 1/1 e 1/1 casi di fallimento con genotipi 4, 5 e 6 rispettivamente.

Impatto delle varianti associate alla resistenza HCV a baseline sui risultati del trattamento

Genotipo 1

È stata effettuata un'analisi per studiare la relazione tra RAV NS5A a baseline e i risultati del trattamento. I risultati dell'analisi cumulativa negli studi di fase III hanno mostrato che il 16% dei pazienti presentava RAV NS5A a baseline indipendentemente dal sottotipo, rilevate mediante sequenziamento di popolazione o profondo. Le RAV NS5A a baseline erano più pronunciate nei pazienti nei quali è stata registrata una ricaduta negli studi di fase III.

Dopo 12 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir senza ribavirina in pazienti trattati (gruppo 1 dello studio ION-2), 4/4 pazienti con RAV NS5A a baseline, nei quali il cambiamento multiplo di sensibilità al ledipasvir era ≤100, hanno raggiunto la RVS. Nello stesso gruppo di trattamento, nei pazienti con RAV NS5A con un cambiamento multiplo >100, la ricaduta si è verificata in 4/13 (31%) rispetto a 3/95 (3%) nei pazienti senza RAV a baseline o con RAV che determinavano un cambiamento multiplo ≤100.

Dopo 12 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir e ribavirina in pazienti con cirrosi compensata (SIRIUS, n = 77), 8/8 pazienti con RAV NS5A a baseline, che determinavano una riduzione di sensibilità al ledipasvir >100 volte, hanno raggiunto la RVS12.

Il gruppo di RAV NS5A che determinavano un cambiamento >100 volte e osservate nei pazienti comprendeva le seguenti sostituzioni nel genotipo 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) o nel genotipo 1b (Y93H). La frequenza di tali RAV NS5A a baseline, identificate mediante sequenziamento profondo, variava da molto bassa (soglia di rilevamento analitico 1%) a elevata (maggioranza della popolazione nei campioni di plasma selezionati).

La sostituzione S282T, associata alla resistenza al sofosbuvir, non è stata trovata nella sequenza NS5B a baseline in alcun paziente negli studi di fase III, né mediante sequenziamento di popolazione né mediante sequenziamento profondo. La RVS è stata raggiunta in 24 pazienti (n = 20 con L159F + C316N; n = 1 con L159F; n = 3 con N142T) nei quali erano presenti a baseline varianti associate alla resistenza agli inibitori nucleosidici NS5B.

Dopo 12 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir e ribavirina in pazienti post-trapianto con malattia epatica compensata (SOLAR-1), nessun paziente (n = 8) con RAV NS5A a baseline che determinavano un cambiamento multiplo di sensibilità al ledipasvir >100 ha avuto ricadute. Dopo un trattamento di 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir e ribavirina in pazienti con malattia epatica scompensata (indipendentemente dal trapianto epatico), la ricaduta si è verificata in 3/7 pazienti con RAV NS5A che determinavano una riduzione di sensibilità al ledipasvir >100 volte rispetto a 4/68 pazienti senza RAV a baseline o con RAV che determinavano una riduzione ≤100 volte.

Genotipi 2, 3, 4, 5 e 6

A causa della limitata dimensione dello studio, l'impatto delle RAV NS5A a baseline sui risultati del trattamento in pazienti con epatite cronica C (HCV) genotipo 2, 3, 4, 5 o 6 non è stato completamente valutato. Non sono state osservate differenze significative nei risultati del trattamento in presenza o assenza di RAV NS5A a baseline.

Resistenza crociata

Il ledipasvir era pienamente attivo contro la sostituzione S282T associata alla resistenza in NS5B, mentre tutte le sostituzioni associate alla resistenza al ledipasvir in NS5A erano pienamente sensibili al sofosbuvir. Sia il sofosbuvir che il ledipasvir erano attivi contro le sostituzioni associate alla resistenza ad altre classi di farmaci antivirali a azione diretta con meccanismi d'azione diversi, come inibitori non nucleosidici di NS5B e inibitori della proteasi NS3. Le sostituzioni NS5A che determinavano resistenza al ledipasvir potrebbero ridurre l'attività antivirale di altri inibitori di NS5A.

Farmacocinetica.

Absorbimento

Dopo somministrazione orale di ledipasvir/sofosbuvir in pazienti con HCV, la mediana della concentrazione massima di ledipasvir nel plasma (Cmax) è stata osservata 4,0 ore dopo la somministrazione. L'assorbimento del sofosbuvir è stato rapido, con la mediana della Cmax osservata circa 1 ora dopo l'assunzione. La mediana della Cmax di GS-331007 nel plasma è stata osservata 4 ore dopo l'assunzione.

Secondo l'analisi della farmacocinetica di popolazione in pazienti con HCV, allo stato stazionario la media geometrica dell'area sotto la curva farmacocinetica nell'intervallo di osservazione (AUC0-24) di ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir (n = 1542) e GS-331007 (n = 2113) era rispettivamente 7290, 1320 e 12 000 ng×h/ml. La Cmax di ledipasvir, sofosbuvir e GS-331007 allo stato stazionario era rispettivamente 323, 618 e 707 ng/ml. L'AUC0-24 e la Cmax di GS-331007 erano simili in volontari sani adulti e pazienti con HCV. Rispetto ai volontari sani (n = 191), nei pazienti con HCV l'AUC0-24 e la Cmax di ledipasvir erano rispettivamente del 24% e del 32% più basse. Nell'intervallo di dosi da 3 a 100 mg, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di ledipasvir era proporzionale alla dose. Nell'intervallo di dosi da 200 a 400 mg, l'AUC di sofosbuvir e GS-331007 era quasi proporzionale alla dose.

Effetto del cibo

Rispetto allo stato a digiuno, l'assunzione singola di ledipasvir/sofosbuvir con cibo moderatamente o riccamente grasso ha aumentato l'AUC0-inf di sofosbuvir di circa 2 volte, ma ha avuto un effetto trascurabile sulla Cmax di sofosbuvir. I parametri di concentrazione di GS-331007 e ledipasvir non sono stati modificati dalla presenza di cibo di qualsiasi tipo. Pertanto, il medicinale Küreled-LP può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Il ledipasvir si lega alle proteine plasmatiche umane per >99,8%. Dopo somministrazione singola in volontari sani di 90 mg di [14C]-ledipasvir, il rapporto tra concentrazione di [14C]-ledipasvir nel sangue e nel plasma era compreso tra 0,51 e 0,66.

Il sofosbuvir si lega alle proteine plasmatiche umane per circa il 61-65%, con legame indipendente dalla concentrazione del farmaco nell'intervallo da 1 a 20 µg/ml. Il legame di GS-331007 al plasma umano era minimo. Dopo somministrazione singola in volontari sani di 400 mg di [14C]-sofosbuvir, il rapporto tra concentrazione di [14C]-sofosbuvir nel sangue e nel plasma era circa 0,7.

Biotrasformazione

In vitro non è stato osservato un evidente metabolismo del ledipasvir da parte degli enzimi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 umani. È stato osservato un lento metabolismo ossidativo, il cui meccanismo non è chiaro. Dopo somministrazione singola di [14C]-ledipasvir alla dose di 90 mg, l'esposizione sistemica era determinata quasi esclusivamente dal farmaco originale (>98%). Il ledipasvir inalterato è anche il principale composto escreto nelle feci.

Il sofosbuvir subisce un intenso metabolismo epatico con formazione del trifosfato di analogo nucleosidico farmacologicamente attivo GS-461203. Il metabolita attivo non è stato rilevato. Il percorso di attivazione metabolica comprende l'idrolisi sequenziale del componente estere carbossilico, catalizzata dalla cathepsina A o dalla carbossilesterasi 1 umana, e la scissione del fosforamidato da parte della proteina legante i nucleotidi con triade istidinica 1, seguita dalla fosforilazione attraverso la via biosintetica dei nucleotidi pirimidinici. Il defosforilamento porta alla formazione del metabolita nucleosidico GS-331007, che non può essere efficacemente fosforilato e ha un'attività ridotta contro l'HCV in vitro. Nel complesso ledipasvir/sofosbuvir, GS-331007 rappresenta circa l'85% dell'esposizione sistemica totale.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale singola di [14C]-ledipasvir alla dose di 90 mg, l'eliminazione media totale di composti radioattivi [14C] con feci e urine era dell'87%, con la maggior parte della radioattività eliminata con le feci (86%). Il ledipasvir inalterato nelle feci rappresentava in media il 70% della dose somministrata, mentre il metabolita ossidato M19 rappresentava il 2,2% della dose somministrata. Sulla base di questi dati, si può affermare che l'escrezione biliare di ledipasvir inalterato è il principale percorso di eliminazione, mentre l'escrezione renale è secondaria (circa 1%). La mediana del periodo terminale di dimezzamento del ledipasvir in volontari sani dopo assunzione di ledipasvir/sofosbuvir a digiuno era di 47 ore.

Dopo somministrazione orale singola di [14C]-sofosbuvir alla dose di 400 mg, l'eliminazione media totale della dose superava il 92%: circa l'80%, il 14% e il 2,5% erano eliminati rispettivamente con le urine, le feci e l'aria espirata. La maggior parte della dose di sofosbuvir eliminata con le urine era sotto forma di GS-331007 (78%), mentre il 3,5% era eliminato come sofosbuvir. Questi dati indicano che la clearance renale è il principale percorso di eliminazione di GS-331007, con la maggior parte dell'eliminazione mediata da secrezione attiva. La mediana del periodo terminale di dimezzamento di sofosbuvir e GS-331007 dopo assunzione di ledipasvir/sofosbuvir era rispettivamente di 0,5 e 27 ore.

Né il ledipasvir né il sofosbuvir sono substrati dei trasportatori epatici di assorbimento, trasportatore di cationi organici (OCT) 1, polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 o OATP1B3. GS-331007 non è un substrato dei trasportatori renali, inclusi il trasportatore di anioni organici (OAT) 1, OAT3 o OCT2.

Potenziale di ledipasvir/sofosbuvir di influenzare altri farmaci in vitro

Alle concentrazioni raggiunte in condizioni cliniche, il ledipasvir non ha agito come inibitore del trasporto cellulare nel fegato, inclusi OATP 1B1 o 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, trasportatore di efflusso di farmaci e tossine (MATE) 1, proteina di resistenza multipla ai farmaci (MRP) 2 o MRP4. Sofosbuvir e GS-331007 non sono inibitori dei trasportatori di farmaci glicoproteina-P (P-gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, e GS-331007 non è un inibitore di OAT1, OCT2 e MATE1.

Sofosbuvir e GS-331007 non sono inibitori né induttori degli enzimi CYP o uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1.

Farmacocinetica in popolazioni particolari

Etnia e sesso

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di ledipasvir, sofosbuvir o GS-331007 in base all'etnia. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di sofosbuvir o GS-331007 in base al sesso. L'AUC e la Cmax di ledipasvir erano rispettivamente del 77% e del 58% più elevate nelle donne rispetto agli uomini, ma le associazioni tra sesso e AUC di ledipasvir non erano clinicamente significative.

Pazienti anziani

L'analisi della farmacocinetica di popolazione condotta in pazienti con HCV ha mostrato che nell'intervallo di età analizzato (da 18 a 80 anni) l'età non ha avuto un impatto clinicamente significativo sull'AUC di ledipasvir, sofosbuvir o GS-331007. Negli studi clinici di ledipasvir/sofosbuvir sono stati inclusi 235 pazienti (8,6% del totale) di età pari o superiore a 65 anni.

Insufficienza renale

La farmacocinetica di ledipasvir è stata studiata dopo somministrazione singola di ledipasvir 90 mg in pazienti HCV-negativi con insufficienza renale acuta (velocità stimata di filtrazione glomerulare (eGFR) <30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault, mediana [intervallo] del clearance della creatinina (CrCl) 22 [17-29] ml/min). Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di ledipasvir tra volontari sani e pazienti con insufficienza renale acuta.

La farmacocinetica di sofosbuvir è stata studiata in pazienti HCV-negativi con insufficienza renale lieve (eGFR ≥50 e <80 ml/min/1,73 m²), moderata (eGFR ≥30 e <50 ml/min/1,73 m²), grave (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) e in pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD) che richiedevano emodialisi dopo somministrazione singola di sofosbuvir 400 mg. Rispetto ai pazienti con funzione renale normale (eGFR >80 ml/min/1,73 m²), l'AUC0-inf di sofosbuvir era rispettivamente del 61%, 107% e 171% più alta in caso di insufficienza renale lieve, moderata e grave, mentre l'AUC0-inf di GS-331007 era rispettivamente del 55%, 88% e 451% più alta. Nei pazienti con ESRD, rispetto ai pazienti con funzione renale normale, l'AUC0-inf di sofosbuvir era del 28% più alta se assunto 1 ora prima dell'emodialisi e del 60% più alta se assunto 1 ora dopo l'emodialisi. L'AUC0-inf di GS-331007 nei pazienti con ESRD che assumevano sofosbuvir 1 ora prima o 1 ora dopo l'emodialisi era rispettivamente almeno 10 e 20 volte più alta. GS-331007 viene efficacemente eliminato durante l'emodialisi, con un coefficiente di eliminazione di circa il 53%. Dopo somministrazione singola di sofosbuvir 400 mg, durante 4 ore di emodialisi è stato eliminato il 18% della dose somministrata di sofosbuvir. La sicurezza ed efficacia dell'uso di sofosbuvir in pazienti con insufficienza renale acuta e ESRD non sono state stabilite.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica di ledipasvir è stata studiata dopo somministrazione singola di ledipasvir 90 mg in pazienti HCV-negativi con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione Child-Pugh). L'esposizione al ledipasvir nel plasma (AUCinf) era simile nei pazienti con insufficienza epatica grave e nei pazienti del gruppo di controllo con funzione epatica normale. L'analisi della farmacocinetica di popolazione in pazienti con HCV ha mostrato che la cirrosi non ha avuto un impatto clinicamente significativo sull'azione di ledipasvir.

La farmacocinetica di sofosbuvir è stata studiata dopo 7 giorni di trattamento con sofosbuvir 400 mg in pazienti con HCV con insufficienza epatica moderata e grave (classi B e C secondo la classificazione Child-Pugh). Rispetto ai pazienti con funzione epatica normale, l'AUC0-24 di sofosbuvir era rispettivamente del 126% e 143% più alta in caso di insufficienza epatica moderata e grave, mentre l'AUC0-24 di GS-331007 era rispettivamente del 18% e 9% più alta. L'analisi della farmacocinetica di popolazione in pazienti con HCV ha mostrato che la cirrosi non ha avuto un impatto clinicamente significativo sull'azione di sofosbuvir e GS-331007.

Peso corporeo

Il peso corporeo non ha avuto un impatto significativo sull'esposizione a sofosbuvir, secondo i risultati dell'analisi della farmacocinetica di popolazione. L'esposizione a ledipasvir diminuisce con l'aumento del peso corporeo, ma questa dipendenza non è considerata clinicamente significativa.

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica di ledipasvir, sofosbuvir e GS-331007 nei pazienti pediatrici non è stata stabilita (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Küreled-LP è indicato per il trattamento dell'epatite cronica C (HCV) negli adulti (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Per l'attività specifica nei confronti dei genotipi del virus dell'epatite C (HCV), vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Associazione con rosuvastatina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso con forti induttori della glicoproteina P (P-gp)

Medicinali che sono forti induttori della P-gp intestinale (rifampicina, rifabutina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina, fenobarbital e fenitoina). L'uso concomitante riduce significativamente la concentrazione plasmatica di ledipasvir e sofosbuvir e può portare a una riduzione dell'efficacia di Küreled-LP (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego.

Il medicinale Küreled-LP non deve essere usato in associazione con altri medicinali contenenti sofosbuvir.

Attività specifica per genotipo

Gli schemi terapeutici raccomandati per i diversi genotipi dell'HCV sono riportati nella sezione «Posologia e modo di somministrazione». Informazioni sull'attività virologica e clinica specifica per genotipo sono riportate nella sezione «Farmacodinamica».

I dati clinici a supporto dell'uso di Küreled-LP nel trattamento di pazienti infettati dall'HCV genotipo 3 sono limitati (vedere la sezione «Farmacodinamica»). L'efficacia relativa di un trattamento di 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina rispetto a un trattamento di 24 settimane con sofosbuvir + ribavirina non è stata studiata. Per tutti i pazienti con genotipo 3 che hanno completato il trattamento, e per i pazienti con cirrosi epatica e genotipo 3 che non hanno ricevuto trattamento precedente, è raccomandato un trattamento conservativo di 24 settimane (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

I dati clinici a supporto dell'uso di Küreled-LP nel trattamento di pazienti infettati dall'HCV genotipo 2 e 6 sono limitati (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Bradicardia grave e blocco di conduzione cardiaca

Sono stati riportati casi di bradicardia grave e blocco di conduzione cardiaca in pazienti che assumevano contemporaneamente Küreled-LP e amiodarone, con o senza altri medicinali che rallentano la frequenza cardiaca. Il meccanismo di questo fenomeno non è stato chiarito.

L'uso concomitante di amiodarone durante lo sviluppo clinico di sofosbuvir con antivirali ad azione diretta (DAA) è stato limitato. Poiché l'associazione può mettere a rischio la vita, l'amiodarone deve essere somministrato ai pazienti in trattamento con Küreled-LP solo se altri farmaci antiaritmici alternativi sono mal tollerati o controindicati.

Se l'uso concomitante di amiodarone è necessario, si raccomanda un monitoraggio continuo dello stato del paziente dopo l'inizio di Küreled-LP. Se si ritiene che il paziente sia a rischio elevato di sviluppare bradicardia, è necessario garantire un monitoraggio continuo per 48 ore in un'adeguata struttura sanitaria.

A causa del lungo emivita dell'amiodarone, è necessario monitorare adeguatamente i pazienti che hanno interrotto il trattamento con amiodarone nei mesi precedenti e che iniziano il trattamento con Küreled-LP.

Tutti i pazienti che assumono Küreled-LP in associazione con amiodarone o con altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca, o senza tali medicinali, devono essere informati sui sintomi di bradicardia e blocco di conduzione cardiaca e devono cercare immediatamente assistenza medica se tali sintomi si manifestano.

Uso in pazienti precedentemente trattati con antivirali ad azione diretta per l'HCV

Nei pazienti in cui il trattamento con ledipasvir/sofosbuvir non ha avuto successo, nella maggior parte dei casi sono presenti mutazioni di resistenza NS5A che riducono la sensibilità al ledipasvir (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Alcuni dati indicano che tali mutazioni NS5A non ricompaiono durante un lungo follow-up successivo. Attualmente non ci sono dati che confermino l'efficacia di un trattamento ripetuto con un inibitore NS5A in pazienti nei quali ledipasvir/sofosbuvir non è stato efficace. Analogamente, non ci sono dati attualmente disponibili che confermino l'efficacia degli inibitori della proteasi NS3/4A in pazienti nei quali un precedente trattamento con inibitori della proteasi NS3/4A non è stato efficace. Pertanto, tali pazienti potrebbero dipendere da altre classi di farmaci per l'eradicazione dell'infezione da HCV. Di conseguenza, si deve considerare la possibilità di prolungare la durata del trattamento in pazienti con opzioni terapeutiche non definite.

Insufficienza renale

Non è necessaria alcuna modifica della dose di Küreled-LP nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. La sicurezza dell'uso di Küreled-LP nei pazienti con insufficienza renale grave (FG <30 ml/min/1,73 m²) o con terapia sostitutiva renale cronica (TSRN) che richiede emodialisi non è stata studiata. Nel caso di uso di Küreled-LP in associazione con ribavirina in pazienti con CrCl <50 ml/min, si deve anche fare riferimento alle informazioni riportate nel foglio illustrativo della ribavirina (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con cirrosi epatica scompensata e/o pazienti in attesa o sottoposti a trapianto epatico

L'efficacia di ledipasvir/sofosbuvir nei pazienti infettati dall'HCV genotipo 5 e genotipo 6 con cirrosi epatica scompensata e/o in attesa o sottoposti a trapianto epatico non è stata studiata. Il trattamento con Küreled-LP deve essere effettuato considerando il rapporto rischio/beneficio per ogni singolo paziente.

Uso con induttori moderati della P-gp

I medicinali che sono induttori moderati della P-gp intestinale (ad esempio, osscarbazepina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di ledipasvir e sofosbuvir, portando a una riduzione dell'effetto terapeutico di Küreled-LP. L'uso concomitante di tali medicinali non è raccomandato con Küreled-LP (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso di alcuni farmaci antiretrovirali per il trattamento dell'HIV

È stato dimostrato che Küreled-LP aumenta l'esposizione al tenofovir, specialmente quando somministrato contemporaneamente a una terapia per l'HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato durante l'uso di Küreled-LP e un potenziatore farmacocinetico non è stata studiata. I potenziali rischi e benefici associati all'uso concomitante di Küreled-LP e compresse combinate di elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato in dose fissa o tenofovir disoproxil fumarato con un inibitore della proteasi potenziato per l'HIV (ad esempio, atazanavir o darunavir) devono essere attentamente considerati, specialmente nel trattamento di pazienti con rischio aumentato di disfunzione renale. I pazienti che assumono Küreled-LP insieme a elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o a tenofovir disoproxil fumarato con un inibitore della proteasi potenziato per l'HIV devono essere monitorati per reazioni avverse correlate al tenofovir. Le raccomandazioni per il monitoraggio della funzionalità renale sono riportate nei fogli illustrativi del tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Uso con inibitori della HMG-CoA reduttasi

L'uso concomitante di Küreled-LP e inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) può causare un aumento significativo della concentrazione delle statine, aumentando il rischio di miopatia e rabdomiolisi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Co-infezione HCV/HBV (virus dell'epatite B)

Sono stati riportati casi di riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, durante o dopo il trattamento con antivirali ad azione diretta. È necessario effettuare uno screening per l'HBV in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento. Nei pazienti con co-infezione HCV/HBV esiste un rischio di riattivazione dell'HBV, pertanto devono essere sottoposti a monitoraggio e trattamento secondo le attuali raccomandazioni cliniche.

Pazienti pediatrici

Küreled-LP non è raccomandato per bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni poiché la sicurezza e l'efficacia del medicinale in questa popolazione non sono state stabilite.

Eccipienti

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con malattie ereditarie rare come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Poiché Küreled-LP contiene ledipasvir e sofosbuvir, qualsiasi interazione nota per questi componenti può verificarsi durante il trattamento con Küreled-LP.

Capacità di Küreled-LP di influenzare l'effetto di altri medicinali

In vitro, il ledipasvir agisce come inibitore del trasportatore di farmaci P-gp e della proteina che determina la resistenza al cancro al seno (BCRP), e può aumentare l'assorbimento intestinale di farmaci somministrati contemporaneamente che sono substrati di questi trasportatori. Dati in vitro indicano che il ledipasvir può agire come debole induttore di enzimi metabolizzanti, come CYP3A4, CYP2C e UGT1A1. Quando sostanze che sono substrati di questi enzimi vengono somministrate contemporaneamente a ledipasvir/sofosbuvir, la loro concentrazione plasmatica può ridursi. In vitro, il ledipasvir ha causato inibizione di CYP3A4 e UGT1A1 nell'intestino. I medicinali con un ristretto intervallo terapeutico, così come quelli metabolizzati da questi enzimi, devono essere somministrati con cautela e con monitoraggio continuo.

Capacità di altri medicinali di influenzare l'effetto di Küreled-LP

Ledipasvir e sofosbuvir sono substrati dei trasportatori di farmaci P-gp e BCRP, a differenza di GS-331007.

I medicinali che sono forti induttori della P-gp (ad esempio, rifampicina, rifabutina, preparati a base di erba di San Giovanni, carbamazepina, fenobarbital e fenitoina) possono ridurre significativamente la concentrazione plasmatica di ledipasvir e sofosbuvir, riducendo di conseguenza l'efficacia terapeutica di ledipasvir/sofosbuvir; pertanto, il loro uso con Küreled-LP è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»). I medicinali che sono induttori moderati della P-gp intestinale (ad esempio, osscarbazepina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di ledipasvir e sofosbuvir, portando a una riduzione dell'effetto terapeutico di Küreled-LP. L'uso concomitante di tali medicinali con Küreled-LP non è raccomandato (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L'uso concomitante con medicinali che inibiscono la P-gp e/o BCRP può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di ledipasvir e sofosbuvir senza aumento della concentrazione di GS-331007; l'uso concomitante di Küreled-LP con inibitori della P-gp e/o BCRP non è escluso. Interazioni farmacologiche clinicamente significative tra ledipasvir/sofosbuvir mediate dagli enzimi CYP450 o UGT1A1 sono improbabili.

Pazienti che ricevono antagonisti della vitamina K

Poiché la funzionalità epatica può cambiare durante il trattamento con Küreled-LP, si raccomanda un attento monitoraggio dei valori del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR) in questi pazienti.

Interazioni di Küreled-LP con altri medicinali

La Tabella 2 riporta un elenco di interazioni farmacologiche stabilite o potenzialmente clinicamente significative (dove il 90% dell'intervallo di confidenza [IC] del rapporto medio geometrico [MGR] era all'interno di «↔», aumentato «↑» o diminuito «↓» rispetto ai limiti precedentemente stabiliti di equivalenza). Le interazioni descritte si basano su studi condotti con ledipasvir/sofosbuvir, o con ledipasvir e sofosbuvir come medicinali indipendenti, o rappresentano probabili interazioni farmacologiche possibili con l'uso di ledipasvir/sofosbuvir. I dati della tabella non sono esaustivi.

Tabella 2. Interazioni di Küreled-LP con altri medicinali

a Rapporto medio (IC 90%) della farmacocinetica del farmaco concomitante somministrato indipendentemente o in combinazione con i farmaci in studio. Assenza di effetto = 1,00.

b Tutti gli studi sulle interazioni sono stati condotti su volontari sani.

c Somministrazione come farmaco Küreled-LP.

d Limiti di assenza di interazione farmacocinetica: 70-143%.

e Questi farmaci appartengono a una classe di medicinali in cui non è possibile prevedere questo tipo di interazioni.

f La somministrazione sequenziale (una volta ogni 12 ore) di atazanavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o darunavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e del farmaco Küreled-LP ha prodotto risultati simili.

g Studio condotto con l’uso di altri due antivirali ad azione diretta.

h Limiti di bioequivalenza/equivalenza: 80-125%.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne

Quando il medicinale Küreled-LP viene utilizzato in associazione con ribavirina, è necessario adottare tutte le misure possibili per prevenire la gravidanza nelle pazienti e nelle partner dei pazienti di sesso maschile. Nei soggetti animali a cui è stata somministrata ribavirina sono stati osservati effetti teratogeni e/o embriocidi significativi. Le donne in età fertile o i loro partner devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e dopo la sua interruzione, in conformità con le raccomandazioni riportate nel foglio illustrativo della ribavirina. Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo della ribavirina.

Gravidanza

I dati sull’uso di ledipiravir, sofosbuvir o del medicinale Küreled-LP in donne in gravidanza sono assenti o molto limitati (meno di 300 esiti di gravidanza).

Negli studi sugli animali non sono stati osservati segni di tossicità riproduttiva. In ratti e conigli non è stato rilevato alcun effetto significativo sullo sviluppo fetale con l’uso di ledipiravir o sofosbuvir. Non è stato possibile stabilire completamente i limiti dell’esposizione a sofosbuvir nei ratti rispetto all’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata.

Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso del medicinale Küreled-LP durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se ledipiravir o sofosbuvir e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

I dati farmacocinetici disponibili sugli animali hanno mostrato che ledipiravir e i metaboliti di sofosbuvir sono presenti nel latte materno.

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Pertanto, il medicinale Küreled-LP non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto del medicinale Küreled-LP sulla fertilità nell’uomo. I risultati degli studi sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto negativo di ledipiravir o sofosbuvir sulla fertilità.

Quando Küreled-LP viene utilizzato in associazione con ribavirina, si applicano le controindicazioni relative all’uso di ribavirina durante la gravidanza o l’allattamento (vedere anche il foglio illustrativo della ribavirina).

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Küreled-LP (quando utilizzato come monoterapia o in combinazione con ribavirina) non ha effetti negativi sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia, ai pazienti deve essere ricordato che con l’uso di ledipiravir/sofosbuvir è stata osservata una maggiore frequenza di affaticamento rispetto al placebo.

Modalità e dosi di somministrazione.

La prescrizione del medicinale Küreled-LP e il monitoraggio della sua assunzione devono essere effettuati da un medico esperto nella terapia dei pazienti con epatite cronica da HCV.

Posologia

La dose raccomandata di Küreled-LP è di 1 compressa una volta al giorno. Deve essere assunta indipendentemente dall'assunzione di cibo (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Tabella 3. Durata raccomandata del trattamento con Küreled-LP e modalità raccomandate di somministrazione del ribavirina concomitante per specifiche sottogruppi di pazienti

* Compresi i pazienti infetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

In caso di associazione con ribavirina, vedere anche il foglietto illustrativo della ribavirina.

Nei pazienti con cirrosi scompensata che richiede l'aggiunta di ribavirina al regime terapeutico (vedere tabella 3), la dose giornaliera di ribavirina è basata sul peso corporeo (<75 kg = 1000 mg e ≥75 kg = 1200 mg); due dosi separate devono essere assunte per via orale durante i pasti.

Ai pazienti con cirrosi scompensata, la ribavirina deve essere somministrata in una dose iniziale di 600 mg, suddivisa nella dose giornaliera totale. In caso di tollerabilità adeguata alla dose iniziale, è consentito un aggiustamento della dose fino alla dose massima di 1000-1200 mg al giorno (1000 mg se il peso corporeo del paziente è <75 kg e 1200 mg se il peso corporeo del paziente è ≥75 kg). In caso di tollerabilità adeguata alla dose iniziale, la dose deve essere ridotta in base alle indicazioni cliniche, in funzione del livello di emoglobina.

Aggiustamento della dose di ribavirina nei pazienti che assumono 1000-1200 mg/giorno.

Quando il medicinale Küreled-LP viene utilizzato in associazione con ribavirina e si verifica nel paziente una reazione avversa grave potenzialmente correlata alla ribavirina, è necessario aggiustare la dose di ribavirina o interromperne l'assunzione se necessario, fino a quando la reazione avversa non sia stata risolta o la sua gravità ridotta. Nella tabella 4 sono riportate le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose e l'interruzione del trattamento in base al livello di emoglobina e allo stato cardiologico del paziente.

Tabella 4. Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose di ribavirina in caso di somministrazione concomitante con il medicinale Küreled-LP

Dopo la sospensione della ribavirina a causa di alterazioni degli esami di laboratorio o dello sviluppo di manifestazioni cliniche, si deve tentare di riprendere la ribavirina alla dose di 600 mg/die, aumentando successivamente la dose a 800 mg/die. Non è raccomandato aumentare la dose di ribavirina fino alla dose inizialmente prescritta (da 1000 mg a 1200 mg al giorno).

Ai pazienti deve essere comunicato che in caso di vomito entro 5 ore dal momento dell’assunzione, si deve assumere un’altra compressa. Se il vomito si verifica più di 5 ore dopo l’assunzione, non è necessaria un’assunzione aggiuntiva (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Se un’assunzione del medicinale viene dimenticata e non sono ancora trascorse 18 ore dal momento previsto per l’assunzione dimenticata, il paziente deve assumere la compressa il prima possibile e continuare con la successiva assunzione al momento pianificato. Se sono trascorse più di 18 ore dal momento previsto per l’assunzione dimenticata, il paziente deve attendere il momento previsto per la successiva assunzione programmata. Ai pazienti è proibito assumere il medicinale in dose doppia.

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose per i pazienti anziani (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale

Non è necessaria alcuna modifica della dose del medicinale Küreled-LP nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. La sicurezza del ledipiravir/sofosbuvir nei pazienti con grave insufficienza renale (FGR <30 ml/min/1,73 m²) o con insufficienza renale terminale (IRF) che richiede emodialisi non è stata studiata (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

Non è necessaria alcuna modifica della dose del medicinale Küreled-LP nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave (classe A, B o C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte [CPT]) (vedi sezione «Farmacocinetica»). La sicurezza e l’efficacia del ledipiravir/sofosbuvir sono state stabilite nei pazienti con cirrosi scompensata (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

La compressa deve essere deglutita intera. Può essere assunta indipendentemente dai pasti. Le compresse rivestite con film hanno un sapore amaro; pertanto non è consigliato masticarle o frantumarle (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza del medicinale Küreled-LP nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è stata studiata. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio

Le dosi più elevate documentate di ledipiravir e sofosbuvir sono state rispettivamente di 120 mg due volte al giorno per 10 giorni e di 1200 mg in dose singola. Negli studi condotti su volontari sani, non sono stati osservati effetti imprevisti alle dosi sopra indicate, e la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati erano simili a quelle del gruppo placebo. Gli effetti di dosi superiori non sono noti.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con il medicinale Küreled-LP. In caso di sovradosaggio, si deve monitorare lo stato del paziente per rilevare eventuali segni di tossicità. Il trattamento del sovradosaggio con il medicinale Küreled-LP comprende misure di supporto generali, compreso il monitoraggio delle funzioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. È improbabile che l’emodialisi sia efficace nel rimuovere il ledipiravir, poiché questo si lega fortemente alle proteine plasmatiche. L’emodialisi permette invece di rimuovere efficacemente il principale metabolita del sofosbuvir nel sangue, GS-331007, con un coefficiente di rimozione del 53%.

Reazioni avverse

Informazioni generali sul profilo di sicurezza

L’analisi della sicurezza di ledipasvir/sofosbuvir si basa sui dati aggregati di tre studi clinici di Fase III (ION-3, ION-1 e ION-2) che hanno coinvolto rispettivamente 215, 539 e 326 pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir per 8, 12 e 24 settimane e 216, 328 e 328 pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina come terapia combinata per 8, 12 e 24 settimane rispettivamente. In questi studi non era previsto un gruppo di controllo non trattato con ledipasvir/sofosbuvir. Ulteriori dati comprendono un confronto in doppio cieco sulla sicurezza di ledipasvir/sofosbuvir (12 settimane) versus placebo in 155 pazienti con cirrosi.

La percentuale di pazienti che hanno interrotto precocemente il trattamento a causa di eventi avversi è stata dello 0%, <1% e 1% nei pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir per 8, 12 e 24 settimane rispettivamente, e dello <1%, 0% e 2% nei pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina come terapia combinata per 8, 12 e 24 settimane rispettivamente.

Negli studi clinici, affaticamento e cefalea si sono verificati più frequentemente nei pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir rispetto a quelli trattati con placebo. Quando è stato studiato l’effetto di ledipasvir/sofosbuvir in combinazione con ribavirina, le reazioni avverse più comuni associate a ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina nella terapia combinata corrispondevano al noto profilo di sicurezza della ribavirina, senza aumento della frequenza o gravità delle reazioni avverse previste.

Le reazioni avverse osservate con l’uso del medicinale Küreled-LP sono riportate per classificazione per sistemi e organi e per frequenza (vedere tabella 5). La frequenza è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000).

Tabella 5. Reazioni avverse al farmaco osservate durante l’uso del medicinale Küreled-LP

Pazienti con cirrosi decompensata e/o pazienti in attesa di trapianto epatico o post-trapianto epatico

Il profilo di sicurezza di ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina somministrato per 12 o 24 settimane a pazienti con malattia epatica decompensata e/o a pazienti post-trapianto epatico è stato valutato in uno studio aperto (SOLAR-1). Nei pazienti con cirrosi decompensata e/o nei pazienti post-trapianto epatico che assumevano ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina, non sono state osservate nuove reazioni avverse. Sebbene gli eventi avversi, inclusi quelli gravi, si siano verificati più frequentemente rispetto agli studi in cui non erano inclusi pazienti con decompensazione epatica e/o pazienti nel periodo post-trapianto epatico, gli eventi avversi osservati erano prevedibili come conseguenze cliniche della malattia epatica avanzata e/o del trapianto o corrispondevano al profilo di sicurezza noto della ribavirina.

La riduzione dell'emoglobina a livelli <10 g/dl e <8,5 g/dl durante il trattamento è stata osservata rispettivamente nel 39% e nel 13% dei pazienti che assumevano ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina. La ribavirina è stata interrotta nel 19% dei pazienti.

Il 10% dei riceventi del trapianto epatico ha avuto modifiche nei farmaci immunosoppressori.

Pazienti pediatrici

La sicurezza dell'uso di Küreled-LP nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non è stata stabilita. I dati non sono disponibili.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Aritmia cardiaca

Sono stati riportati casi di bradicardia grave e di blocco della conduzione cardiaca in seguito all'uso di Küreled-LP in concomitanza con amiodarone e/o altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca (vedere le sezioni «Precauzioni particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è molto importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

Flacone bianco in polietilene ad alta densità, chiuso con foglio di alluminio e tappo in polipropilene con sistema di chiusura antiragazzo. Ogni flacone contiene 28 compresse rivestite con film, con un disidratante a base di gel di silice e una bobina in poliestere. Un flacone in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Strides Pharma Sciences Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

N. 36/7, Suragajakkana Halli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 562106, India.

Richiedente.

Strides Pharma Sciences Limited.

Indirizzo del richiedente.

201, Devawratha Sector 17, Vashi, Navi Mumbai – 400 703, India.