Kürled-LP

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Kürled-LP (QURLED-LP)

Skład:

substancje czynne: ledipasvir, sofosbuvir;

1 tabletka powlekana zawiera 90 mg ledipasviru i 400 mg sofosbuviru;

substancje pomocnicze: kopovidon, laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształowa, sodowa só kroskarboksymetylowej celulozy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu; powłoka tabletki: Opadry II Brown (85F565071).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki powlekane, brązowe, o kształcie owalnym, z fasetą, z oznaczeniem „SL” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Leki przeciwwirusowe do leczenia wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV).

Kod ATX J05A P51.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania

Ledipaswir – inhibitor HCV, którego celem jest białko NS5A HCV, niezbędnym do replikacji RNA oraz do montażu wirionu HCV. Ponieważ NS5A nie posiada aktywności enzymatycznej, potwierdzenie biochemiczne inhibicji NS5A przez ledipaswir jest do tej pory niemożliwe. Badania in vitro dotyczące oporności wybiórczej i krzyżowej wykazały, że ledipaswir działa na NS5A jako na swój cel działania.

Sofosbuvir – inhibitor ogólnotypowy RNA-zależnej RNA-polimerazy NS5B HCV, niezbędnego do replikacji wirusa.

Sofosbuvir jest formą depot nukleotydową, która w wyniku metabolizmu wewnątrzkomórkowego przekształca się w farmakologicznie aktywny analog trifosforanu rybonukleozydu (GS-461203), który może być włączany do RNA HCV przez polimerazę NS5B i pełnić rolę terminatora syntezy. GS-461203 (czynny metabolit sofosbuviru) nie jest inhibitorem polimeraz DNA i RNA człowieka oraz nie jest inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA.

Aktywność przeciwwirusowa

Wartości EC50 ledipaswiru i sofosbuviru wobec pełnych lub chimerowych replikonów kodujących sekwencje NS5A i NS5B w kulturach klinicznych przedstawiono w tabeli 1. Dodanie surowicy krwi człowieka w stężeniu 40% nie wpływało na aktywność przeciwwirusową sofosbuviru, natomiast obniżało 12-krotnie aktywność przeciwwirusową ledipaswiru wobec replikonów HCV genotypu 1a.

Tabela 1. Aktywność ledipaswiru i sofosbuviru wobec chimerowych replikonów

a Replikony przejściowe zawierające NS5A lub NS5B wyizolowane u pacjentów.

b Replikony chimeryczne zawierające geny NS5A genotypów 2b, 5a, 6a i 6e stosowano w badaniach ledipiwiru, a replikony chimeryczne zawierające geny NS5B genotypów 2b, 5a lub 6a stosowano w badaniach sofosbuviru.

Odporność

W kulturach komórkowych

Replikony HCV o obniżonej wrażliwości na ledipiwir wyselekcjonowano w kulturach komórkowych dla genotypów 1a i 1b. Obniżona wrażliwość na ledipiwir była związana z pierwotną substytucją NS5A Y93H w genotypach 1a i 1b. Ponadto u replikonów w składzie genotypu 1a pojawiła się substytucja Q30E. Mutageneza miejscowo-specyficzna RAV NS5A wykazała, że substytucjami prowadzącymi do >100- i ≤1000-krotnych zmian wrażliwości na ledipiwir są substytucje Q30H/R, L31I/M/V, P32L oraz Y93T w genotypie 1a i P58D oraz Y93S – w genotypie 1b; substytucjami prowadzącymi do >1000-krotnej zmiany są M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S w genotypie 1a oraz A92K i Y93H – w genotypie 1b.

Replikony HCV o obniżonej wrażliwości na sofosbuvir wyselekcjonowano w kulturach komórkowych dla różnych genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Obniżona wrażliwość na sofosbuvir była związana z pierwotną substytucją NS5B S282T w replikonach wszystkich badanych genotypów. Mutageneza miejscowo-specyficzna zmodyfikowanego fragmentu S282T w replikonach 8 genotypów doprowadziła do obniżenia wrażliwości na sofosbuvir 2–18-krotnie oraz do obniżenia zdolności do replikacji wirusowej o 89–99% w porównaniu z odpowiednim typem dzikim.

W badaniach klinicznych, genotyp 1

Wyniki analizy skumulowanej pacjentów przyjmujących ledipiwir/sofosbuvir w badaniach fazy III (ION-3, ION-1 i ION-2) wykazały, że 37 pacjentów (29 z genotypem 1a i 8 z genotypem 1b) spełniało kryteria analizy odporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego lub przedwczesnego zakończenia przyjmowania leku badawczego przy stężeniu RNA HCV >1000 IU/ml. Dane głębokiego sekwencjonowania NS5A i NS5B poziomu wyjściowego (progowa wartość analizy 1%) uzyskano odpowiednio dla 37/37 i 36/37 pacjentów.

Warianty NS5A związane z opornością (RAV) wykryto poziomu wyjściowego w izolatach u 29/37 pacjentów (22/29 – genotyp 1a i 7/8 – genotyp 1b), którzy nie osiągnęli trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR). Spośród 29 pacjentów z genotypem 1a, kwalifikujących się do analizy oporności, u 22 z 29 (76%) pacjentów obecny był jeden lub więcej RAV NS5A w pozycjach K24, M28, Q30, L31, S38 i Y93 w momencie niepowodzenia, podczas gdy u pozostałych 7/29 pacjentów w momencie niepowodzenia nie wykryto żadnego RAV NS5A. Najczęstsze warianty to Q30R, Y93H i L31M. Spośród 8 pacjentów z genotypem 1b, kwalifikujących się do analizy oporności, u 7/8 (88%) pacjentów obecny był jeden lub więcej RAV NS5A w pozycjach L31 i Y93 w momencie niepowodzenia, podczas gdy u 1/8 pacjentów w momencie niepowodzenia nie wykryto RAV NS5A. Najczęstszy wariant to Y93H. Spośród 8 pacjentów, u których w momencie niepowodzenia brakowało RAV NS5A, 7 pacjentów przebyło 8-tygodniowy cykl leczenia (n = 3 z ledipiwirem/sofosbuvirem; n = 4 z ledipiwirem/sofosbuvirem + rybawiryną) i 1 pacjent przebył cykl leczenia ledipiwirem/sofosbuvirem trwający 12 tygodni. W analizie fenotypów stwierdzono, że izolaty pacjentów, u których wykryto RAV NS5A w momencie niepowodzenia, poziomu wyjściowego charakteryzowały się obniżoną wrażliwością na ledipiwir od 20 do co najmniej 243 razy (najwyższa badana dawka). Mutageneza miejscowo-specyficzna zmodyfikowanych fragmentów Y93H obu genotypów 1a i 1b oraz zmodyfikowanych fragmentów Q30R i L31M genotypu 1a doprowadziła do obniżonej wrażliwości na ledipiwir (krotność zmian EC50 – od 544 do 1677 razy).

Zmodyfikowany fragment S282T w NS5B, określający oporność na sofosbuvir, nie został zarejestrowany w żadnym izolacie przy niepowodzeniu wirusologicznym w badaniach fazy III. Jednak substytucję NS5B S282T w połączeniu z substytucjami NS5A L31M, Y93H i Q30L wykryto u jednego pacjenta z niepowodzeniem po 8 tygodniach leczenia ledipiwirem/sofosbuvirem w badaniu fazy II (LONESTAR). Ten pacjent w dalszym ciągu przebył powtórzony cykl leczenia ledipiwirem/sofosbuvirem + rybawiryną przez 24 tygodnie i osiągnął SVR po zakończeniu leczenia.

W badaniu SIRIUS u 5 pacjentów z wirusem genotypu 1 zaobserwowano nawrót infekcji po leczeniu ledipiwirem/sofosbuvirem z jednoczesnym stosowaniem rybawiryny lub bez niej. RAV NS5A podczas nawrotu występowały u 5/5 pacjentów (przy genotypie 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] i Q30R [n = 1]; przy genotypie 1b: Y93H [n = 3]).

W badaniu SOLAR-1 u 13 pacjentów z wirusem genotypu 1 zaobserwowano nawrót infekcji po leczeniu ledipiwirem/sofosbuvirem z jednoczesnym stosowaniem rybawiryny. RAV NS5A podczas nawrotu występowały u 11/13 pacjentów (przy genotypie 1a: wyłącznie Q30R [n = 2], Y93C [n = 1], Y93H/C [n = 2], Q30R + H58D [n = 1], M28T + Q30H [n = 1]; przy genotypie 1b: Y93H [n = 3], Y93H/C [n = 1]).

W badaniach klinicznych, genotyp 2, 3, 4, 5 i 6

RAV NS5A: żaden pacjent zakażony genotypem 2 nie miał nawrotu podczas badania klinicznego, więc dane dotyczące RAV NS5A w momencie niepowodzenia są nieobecne.

U pacjentów zakażonych genotypem 3, u których zaobserwowano niepowodzenie wirusologiczne, produkcja RAV NS5A (w tym wzrost liczby RAV obecnych na poziomie wyjściowym) w większości przypadków nie była obserwowana w momencie niepowodzenia (n = 17).

W przypadku zakażenia genotypem 4, 5 i 6 tylko niewielka liczba pacjentów została oceniona (łącznie 5 pacjentów z niepowodzeniem). Substytucja NS5A Y93C pojawiła się u jednego pacjenta zakażonego HCV (genotyp 4), podczas gdy RAV NS5A obecne na poziomie wyjściowym obserwowano w momencie niepowodzenia u wszystkich pacjentów.

RAV NS5B: substytucja NS5B S282T pojawiła się u HCV w 1/17 przypadków niepowodzenia przy genotypie 3 oraz u HCV w 1/3, 1/1 i 1/1 przypadków niepowodzenia przy genotypach 4, 5 i 6 odpowiednio.

Wpływ wariantów związanych z opornością HCV na poziomie wyjściowym na wyniki leczenia

Genotyp 1

Przeprowadzono analizę w celu zbadania związku między RAV NS5A na poziomie wyjściowym a wynikami leczenia. Wyniki analizy skumulowanej w badaniach fazy III wykazały, że u 16% pacjentów na poziomie wyjściowym stwierdzono obecność RAV NS5A za pomocą sekwencjonowania populacyjnego lub głębokiego niezależnie od podtypu. RAV NS5A na poziomie wyjściowym były bardziej wyrażone u pacjentów, u których zarejestrowano nawrót w badaniach fazy III.

Po 12-tygodniowym leczeniu ledipiwirem/sofosbuvirem bez rybawiryny pacjentów leczonych (grupa 1 badania ION-2), u 4/4 pacjentów z RAV NS5A na poziomie wyjściowym, u których krotność zmian przy stosowaniu ledipiwiru była ≤100, osiągnięto SVR. W tej samej grupie leczenia u wszystkich pacjentów z RAV NS5A, u których krotność zmian była >100, nawrót wystąpił u 4/13 (31%) w porównaniu z 3/95 (3%) u pacjentów bez RAV na poziomie wyjściowym lub RAV, które zawierały krotność zmian ≤100.

Po 12-tygodniowym cyklu leczenia ledipiwirem/sofosbuvirem z rybawiryną u pacjentów z kompensowaną postacią marskości wątroby (SIRIUS, n = 77), którzy byli leczeni, 8/8 pacjentów z RAV NS5A na poziomie wyjściowym, które prowadziły do >100-krotnego obniżenia wrażliwości na ledipiwir, osiągnęło SVR12.

Grupa RAV NS5A, które prowadziły do >100-krotnego przesunięcia i obserwowane u pacjentów, obejmowała następujące substytucje w genotypie 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) lub w genotypie 1b (Y93H). Odsetek takich RAV NS5A na poziomie wyjściowym, wykrytych metodą głębokiego sekwencjonowania, wahał się od bardzo niskiego (progowa wartość analizy wynosi 1%) do wysokiego (główna część populacji z wyselekcjonowanymi próbkami osocza).

Substytucja S282T, związana z opornością na sofosbuvir, nie została znaleziona w sekwencji NS5B na poziomie wyjściowym u żadnego pacjenta w badaniach fazy III, zarówno w sekwencjonowaniu populacyjnym, jak i głębokim. SVR osiągnięto u 24 pacjentów (n = 20 – w przypadku L159F + C316N; n = 1 – w przypadku L159F oraz n = 3 – w przypadku N142T), u których na poziomie wyjściowym obecne były warianty związane z opornością na inhibitory nukleozydowe NS5B.

Po 12-tygodniowym leczeniu ledipiwirem/sofosbuvirem z rybawiryną pacjentów po przeszczepieniu wątroby z kompensowanym stanem wątroby (SOLAR-1) u żadnego (n = 8) z pacjentów, u których na poziomie wyjściowym obecne były RAV NS5A prowadzące do krotności zmian przy stosowaniu ledipiwiru >100, nie wystąpił nawrót. Po 12-tygodniowym leczeniu ledipiwirem/sofosbuvirem z rybawiryną wśród pacjentów z dekompensowanym stanem (niezależnie od tego, czy przeszczepiono wątrobę) u 3/7 pacjentów z RAV NS5A prowadzącymi do >100-krotnego obniżenia wrażliwości na ledipiwir zaobserwowano nawrót w porównaniu do 4/68 pacjentów bez RAV na poziomie wyjściowym lub z RAV prowadzącymi do ≤100-krotnego obniżenia wrażliwości na ledipiwir.

Genotypy 2, 3, 4, 5 i 6

Ze względu na ograniczoną liczbę badań wpływ poziomu wyjściowego RAV NS5A na wynik leczenia pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby C (ZZW C) genotypu 2, 3, 4, 5 lub 6 nie został w pełni oceniony. Nie zaobserwowano istotnych różnic w wynikach leczenia w przypadku obecności lub braku RAV NS5A na poziomie wyjściowym.

Odporność krzyżowa

Ledipiwir był w pełni aktywny wobec substytucji S282T związanej z opornością w NS5B, a wszystkie substytucje związane z opornością na ledipiwir w NS5A były w pełni wrażliwe na działanie sofosbuviru. Zarówno sofosbuvir, jak i ledipiwir były aktywne wobec substytucji związanych z opornością na inne klasy wirusowych leków przeciwwirusowych o innym mechanizmie działania, np. nie-nukleozydowych inhibitorów NS5B i inhibitorów proteazy NS3. Substytucje NS5A określające oporność na ledipiwir mogą tłumić działanie przeciwwirusowe innych inhibitorów NS5A.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Po doustnym przyjęciu ledipiwiru/sofosbuviru przez pacjentów zakażonych HCV, mediana maksymalnej stężenia ledipiwiru w osoczu (Cmax) była obserwowana 4,0 godziny po podaniu. Wchłanianie sofosbuviru następowało szybko, mediana Cmax była obserwowana około 1 godziny po przyjęciu. Mediana Cmax GS-331007 w osoczu była obserwowana 4 godziny po przyjęciu.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów zakażonych HCV ustalono, że w stanie stacjonarnym geometryczna średnia pole pod krzywą farmakokinetyczną w okresie obserwacji (AUC0–24) ledipiwiru (n = 2113), sofosbuviru (n = 1542) i GS-331007 (n = 2113) wynosiło odpowiednio 7290, 1320 i 12 000 ng·h/ml. Cmax ledipiwiru, sofosbuviru i GS-331007 w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 323, 618 i 707 ng/ml. AUC0–24 i Cmax GS-331007 były podobne u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów zakażonych HCV. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (n = 191), u pacjentów zakażonych HCV AUC0–24 i Cmax ledipiwiru były odpowiednio o 24% i 32% niższe. W zakresie dawek od 3 do 100 mg pole pod krzywą farmakokinetyczną <stężenie-czas> (AUC) ledipiwiru było proporcjonalne do dawki. W zakresie dawek od 200 do 400 mg AUC sofosbuviru i GS-331007 były niemal proporcjonalne do dawki.

Wpływ przyjęcia posiłku

W porównaniu z stanem na czczo, jednorazowe przyjęcie ledipiwiru/sofosbuviru z posiłkiem o umiarkowanym lub wysokim zawartości tłuszczu prowadziło do podwojenia AUC0–inf sofosbuviru, ale nieznacznie wpływało na Cmax sofosbuviru. Wskaźniki stężenia GS-331007 i ledipiwiru nie zmieniały się w obecności posiłku dowolnego typu. Zatem lek Kürled-LP można przyjmować niezależnie od przyjmowania posiłku.

Rozkład

Ledipiwir wiąże się z białkami osocza krwi człowieka na >99,8%. Po jednorazowym przyjęciu przez zdrowych ochotników 90 mg [14C]-ledipiwiru stosunek stężenia [14C]-ledipiwiru w krwi do osocza wynosił od 0,51 do 0,66.

Sofosbuvir wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w przybliżeniu w 61–65%, wiązanie nie zależy od stężenia leku w zakresie od 1 do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 w osoczu krwi człowieka było minimalne. Po jednorazowym przyjęciu przez zdrowych ochotników 400 mg [14C]-sofosbuviru stosunek stężenia [14C]-sofosbuviru w krwi do osocza wynosił około 0,7.

Biotransformacja

In vitro nie zaobserwowano wyraźnego metabolizmu ledipiwiru przez enzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4 człowieka. Obserwowano powolny metabolizm oksydacyjny, którego mechanizm nie został wyjaśniony. Po jednorazowym przyjęciu [14C]-ledipiwiru w dawce 90 mg ekspozycja systemowa była określana niemal wyłącznie przez lek pierwotny (>98%). Niezmieniony ledipiwir jest również głównym związkiem wydalanym z kałem.

Sofosbuvir podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie z powstawaniem farmakologicznie aktywnego trifosforanu analogu nukleozydu GS-461203. Aktywny metabolit nie został wykryty. Ścieżka metabolicznej aktywacji obejmuje kolejny hydrolizę składnika estrowego karboksylowego, który poddaje się przekształceniu pod działaniem katepsyny A lub karboksylazestrazy 1 człowieka oraz rozszczepienie fosforamidatu przez białko wiążące nukleotydy z histydynową trójką z dalszym fosforylowaniem drogą biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Wynikiem defosforylacji jest powstanie metabolitu nukleozydowego GS-331007, który nie może być skutecznie fosforylowany, z obniżoną aktywnością wobec HCV in vitro. W składzie ledipiwiru/sofosbuviru GS-331007 określa około 85% całkowitej ekspozycji systemowej.

Wydalanie

Po jednorazowym doustnym przyjęciu [14C]-ledipiwiru w dawce 90 mg średnie całkowite wydalanie [14C]-związków radioaktywnych z kałem i moczem wyniosło 87%, przy czym główna część związków radioaktywnych była wydalana z kałem (86%). Niezmieniony ledipiwir w składzie kału stanowił średnio 70% podanej dawki, metabolit oksydacyjny M19 stanowił 2,2% podanej dawki. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że wydalanie niezmienionego ledipiwiru z żółcią jest główną drogą wydalania, a wydalanie przez nerki – drogą wtórną (około 1%). Mediana okresu półtrwania eliminacji ledipiwiru u zdrowych ochotników po przyjęciu ledipiwiru/sofosbuviru na czczo wyniosła 47 godzin.

Po jednorazowym doustnym przyjęciu [14C]-sofosbuviru w dawce 400 mg średnie całkowite wydalanie dawki przekraczało 92%: około 80%, 14% i 2,5% było wydalanych z moczem, kałem i wydychanym powietrzem odpowiednio. Główna część dawki sofosbuviru wydalanej z moczem była w formie GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% było wydalanych w formie sofosbuviru. Te dane wskazują, że klirens nerkowy jest główną drogą wydalania GS-331007, przy czym większa część była wydalana drogą sekrecji aktywnej. Mediana okresu półtrwania eliminacji sofosbuviru i GS-331007 po przyjęciu ledipiwiru/sofosbuviru wyniosła odpowiednio 0,5 i 27 godzin.

Ani ledipiwir, ani sofosbuvir nie są substratami transporterów wątrobowych, transporterów organicznych kationów (OCT) 1, polipeptydowego transporterów organicznych anionów (OATP) 1B1 ani OATP1B3. GS-331007 nie jest substratem transporterów nerkowych, w tym transporterów organicznych anionów (OAT) 1, OAT3 ani OCT2.

Potencjał ledipiwiru/sofosbuviru w zakresie wpływu na inne leki in vitro

Przy stężeniach osiąganych w warunkach klinicznych ledipiwir nie był inhibitorem transportu komórkowego w wątrobie, w tym wobec OATP 1B1 lub 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transporterów ekstruzji leków i toksyn (MATE) 1, białka wielolekowej oporności (MRP) 2 ani MRP4. Sofosbuvir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leków glikoproteiny P (P-gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, a GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OCT2 i MATE1.

Sofosbuvir i GS-331007 nie są inhibitorami ani induktorami enzymów CYP ani uridyndifosfoglikuronozylotransferazy (UGT) 1A1.

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach

Rasa i płeć

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce ledipiwiru, sofosbuviru lub GS-331007 w zależności od rasy. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce sofosbuviru lub GS-331007 w zależności od płci. AUC i Cmax ledipiwiru były odpowiednio o 77% i 58% wyższe u kobiet niż u mężczyzn, jednak związek między płcią a AUC ledipiwiru nie był klinicznie istotny.

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona wśród pacjentów zakażonych HCV wykazała, że w zakresie analizowanego przedziału wiekowego (od 18 do 80 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na AUC ledipiwiru, sofosbuviru lub GS-331007. Do badań klinicznych ledipiwiru/sofosbuviru włączono 235 pacjentów (8,6% ogólnej liczby pacjentów) w wieku 65 lat i starszych.

Niewydolność nerek

Farmakokinetykę ledipiwiru badano po jednorazowym podaniu ledipiwiru w dawce 90 mg pacjentom negatywnym pod względem HCV z ostrą niewydolnością nerek (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) <30 ml/min wg wzoru Cockcroft-Gaulta, mediana [zakres] klirensu kreatyniny (CrCl) – 22 [17–29] ml/min). Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce ledipiwiru między zdrowymi ochotnikami a pacjentami z ostrą niewydolnością nerek.

Farmakokinetykę sofosbuviru badano u pacjentów negatywnych pod względem HCV z łagodną (eGFR ≥50 i <80 ml/min/1,73 m²), umiarkowaną (eGFR ≥30 i <50 ml/min/1,73 m²), ciężką niewydolnością nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) oraz u pacjentów z nerek w stadium końcowym (ESRD) wymagających hemodializy po jednorazowym podaniu sofosbuviru w dawce 400 mg. W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek (eGFR >80 ml/min/1,73 m²), AUC0–inf sofosbuviru była o 61%, 107% i 171% wyższa przy łagodnej, umiarkowanej i ciężkiej niewydolności nerek, przy czym AUC0–inf GS-331007 była o 55%, 88% i 451% wyższa odpowiednio. U pacjentów z ESRD, w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek, AUC0–inf sofosbuviru była o 28% wyższa po podaniu sofosbuviru godzinę przed hemodializą i o 60% wyższa – po podaniu sofosbuviru godzinę po hemodializie. AUC0–inf GS-331007 u pacjentów z ESRD, którzy przyjmowali sofosbuvir godzinę przed hemodializą i godzinę po niej, była co najmniej 10-krotnie i 20-krotnie wyższa odpowiednio. GS-331007 jest skutecznie usuwany podczas hemodializy, przy czym współczynnik klirensu wynosi około 53%. Po jednorazowym podaniu sofosbuviru w dawce 400 mg w ciągu 4-godzinnego hemodializy wydalone zostało 18% podanej dawki sofosbuviru. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania sofosbuviru u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek i ESRD nie zostały ustalone.

Niewydolność wątroby

Farmakokinetykę ledipiwiru badano po jednorazowym przyjęciu ledipiwiru w dawce 90 mg pacjentom negatywnym pod względem HCV z ostrą niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha). Ekspozycja ledipiwiru w osoczu (AUCinf) była podobna u pacjentów z ostrą niewydolnością wątroby i u pacjentów z grupy kontrolnej z normalną funkcją wątroby. Analiza farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów zakażonych HCV wykazała, że marskość nie miała klinicznie istotnego wpływu na działanie ledipiwiru.

Farmakokinetykę sofosbuviru badano po 7-dniowym przyjmowaniu sofosbuviru w dawce 400 mg u pacjentów zakażonych HCV z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek (klasy B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha). W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby, AUC0–24 sofosbuviru była o 126% i 143% wyższa przy umiarkowanej i ciężkiej niewydolności wątroby odpowiednio, przy czym AUC0–24 GS-331007 była o 18% i 9% wyższa odpowiednio. Analiza farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów zakażonych HCV wykazała, że marskość nie miała klinicznie istotnego wpływu na działanie sofosbuviru i GS-331007.

Masa ciała

Masa ciała nie miała istotnego wpływu na ekspozycję sofosbuviru, zgodnie z wynikami analizy farmakokinetyki populacyjnej. Ekspozycja ledipiwiru zmniejsza się ze wzrostem masy ciała, jednak zależność ta nie została uznana za klinicznie istotną.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Farmakokinetyka ledipiwiru, sofosbuviru i GS-331007 u pacjentów w wieku dziecięcym nie została ustalona (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Preparat Kürled-LP wskazany jest do leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C (ZZWC) u dorosłych (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Informacje dotyczące genotypowo-specyficznej aktywności wirusa zapalenia wątroby typu C (WZW-C) zawarte są w sekcjach „Farmakodynamika” oraz „Środki ostrożności”.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Stosowanie współbieżne z rosuwastatyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie z silnymi induktorami białka P-glikoproteiny (P-gp)

Leki będące silnymi induktorami P-gp w jelitach (ryfampicyna, ryfabutyna, naparstnica (Hypericum perforatum), karbamazepina, fenobarbital i fenytoina). Jednoczesne stosowanie znacząco obniża stężenie ledypaswiru i sofosbuviru we krwi i może prowadzić do zmniejszenia skuteczności preparatu Kürled-LP (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Środki ostrożności.

Preparatu Kürled-LP nie należy stosować razem z innymi lekami zawierającymi sofosbuvir.

Aktywność specyficzna dla genotypu

Zalecane schematy leczenia dla różnych genotypów WZW-C opisano w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Informacje dotyczące genotypowo-specyficznej aktywności wirusologicznej i klinicznej zawarte są w sekcji „Farmakodynamika”.

Dane kliniczne potwierdzające stosowanie preparatu Kürled-LP u pacjentów zakażonych WZW-C genotypu 3 są ograniczone (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Nie badano względnej skuteczności 12-tygodniowego leczenia ledypaswir/sofosbuvir + rybawiryna w porównaniu z 24-tygodniowym leczeniem sofosbuvir + rybawiryna. Wszystkim pacjentom z genotypem 3, którzy ukończyli terapię, oraz pacjentom z genotypem 3 z marskością wątroby, którzy nie byli wcześniej leczeni, zaleca się 24-tygodniowy tryb zachowawczy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dane kliniczne potwierdzające stosowanie preparatu Kürled-LP u pacjentów zakażonych WZW-C genotypu 2 i 6 są ograniczone (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Ciężka bradykardia i blok przewodzenia serca

W przypadku współbieżnego stosowania preparatu Kürled-LP i amiodaronu, zarówno z innymi lekami opóźniającymi rytm serca, jak i bez nich, odnotowano przypadki ciężkiej bradykardii i bloku przewodzenia serca. Mechanizm tego zjawiska nie został wyjaśniony.

Współbieżne stosowanie z amiodaronem w trakcie klinicznego rozwoju sofosbuviru z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim (LPDB) było ograniczone. Ze względu na potencjalne zagrożenie życia, amiodaron należy przepisywać pacjentom leczonym preparatem Kürled-LP tylko wtedy, gdy inne alternatywne leki przeciwarytmiczne są źle tolerowane lub są przeciwwskazane.

Jeśli konieczne jest współbieżne stosowanie amiodaronu, zaleca się ciągłe monitorowanie stanu pacjenta po rozpoczęciu leczenia preparatem Kürled-LP. Jeśli pacjent zostanie sklasyfikowany do grupy wysokiego ryzyka rozwoju bradykardii, należy zapewnić ciągłe monitorowanie przez 48 godzin w odpowiednich warunkach placówki medycznej.

Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy zapewnić odpowiednie monitorowanie pacjentów, którzy zakończyli leczenie amiodaronem w ciągu ostatnich kilku miesięcy i rozpoczynają terapię preparatem Kürled-LP.

Wszyscy pacjenci przyjmujący preparat Kürled-LP w połączeniu z amiodaronem lub innymi lekami obniżającymi częstość skurczów serca, lub bez nich, powinni znać objawy bradykardii i bloku przewodzenia serca oraz od razu zwracać się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia takich objawów.

Stosowanie u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim w leczeniu zakażenia WZW-C

U pacjentów, u których leczenie ledypaswir/sofosbuvir nie przyniosło efektu, w większości przypadków stwierdza się obecność mutacji oporności NS5A, które obniżają wrażliwość na ledypaswir (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Niektóre dane wskazują, że takie mutacje NS5A nie pojawiają się ponownie w długotrwałym okresie obserwacji. Do tej pory nie ma danych potwierdzających skuteczność ponownego leczenia z wykorzystaniem inhibitora NS5A u pacjentów, u których nie stwierdzono skuteczności ledypaswir/sofosbuvir. Podobnie, obecnie brakuje danych potwierdzających skuteczność stosowania inhibitorów proteazy NS3/4A u pacjentów, u których poprzednia terapia inhibitorami proteazy NS3/4A była nieskuteczna. W związku z tym tacy pacjenci mogą być uzależnieni od innych klas leków w celu wyeliminowania zakażenia WZW-C. Należy zatem rozważyć możliwość przedłużenia okresu leczenia pacjentów z nieokreślonymi wariantami dalszej terapii.

Niewydolność nerek

Nie wymaga się dostosowania dawki preparatu Kürled-LP u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek. Bezpieczeństwo stosowania preparatu Kürled-LP u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) lub z przewlekłą niewydolnością nerek (PNN) wymagającą dializy hemodializacyjnej nie zostało zbadane. W przypadku stosowania preparatu Kürled-LP z rybawiryną u pacjentów z ClCr <50 ml/min należy również kierować się informacjami zawartymi w ulotce do rybawiryny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z dekompensowaną marskością wątroby i/lub pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby lub którzy przeszli przeszczepienie wątroby

Skuteczność stosowania ledypaswir/sofosbuvir u pacjentów zakażonych WZW-C genotypu 5 i genotypu 6 z dekompensowaną marskością wątroby i/lub oczekujących na przeszczepienie wątroby lub którzy przeszli przeszczepienie wątroby nie została zbadana. Leczenie preparatem Kürled-LP należy prowadzić z uwzględnieniem stosunku potencjalnej korzyści do ryzyka dla każdego poszczególnego pacjenta.

Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp

Leki będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. okskarbazepina) mogą obniżać stężenie ledypaswiru i sofosbuviru we krwi, co prowadzi do zmniejszenia efektu terapeutycznego preparatu Kürled-LP. Współbieżne stosowanie takich leków z preparatem Kürled-LP nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie niektórych leków terapii przeciwwirusowej w leczeniu HIV

Stwierdzono, że preparat Kürled-LP powoduje zwiększenie ekspozycji na tenofovir, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania z terapią HIV zawierającą tenofovir disoproxil fumaran i aktywatorem farmakokinetycznym (rytonawir lub kobicystat). Bezpieczeństwo stosowania tenofoviru disoproxil fumaran w połączeniu z preparatem Kürled-LP i aktywatorem farmakokinetycznym nie zostało zbadane. Potencjalne ryzyka i korzyści związane z współbieżnym stosowaniem preparatu Kürled-LP i tabletek kombinowanych elwitewir/kobicystat/emtrycytabina/tenofovir disoproxil fumaran w stałej dawce lub tenofoviru disoproxil fumaranu w połączeniu z wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawir lub darunawir) należy zawsze uwzględniać, szczególnie przy leczeniu pacjentów z zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących preparat Kürled-LP w połączeniu z elwitewir/kobicystat/emtrycytabina/tenofovir disoproxil fumaran lub z tenofovir disoproxil fumaranem i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy monitorować pod kątem wystąpienia niepożądanych reakcji związanych z działaniem tenofoviru. Rekomendacje dotyczące monitorowania czynności nerek zawarte są w ulotkach do tenofoviru disoproxil fumaranu, emtrycytabiny/tenofoviru disoproxil fumaranu lub elwitewiru/kobicystatu/emtrycytabiny/tenofoviru disoproxil fumaranu.

Stosowanie z inhibitorami HMG-CoA reduktazy

Współbieżne stosowanie preparatu Kürled-LP i inhibitorów HMG-CoA reduktazy (statyny) może prowadzić do istotnego wzrostu stężenia statyn, co zwiększa ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Współistniejące zakażenie WZW-C/WZW-B (wirus zapalenia wątroby typu B)

Zarejestrowano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (WZW-B), niektóre z nich śmiertelne, podczas lub po leczeniu lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim. Należy przeprowadzić badanie przesiewowe na WZW-B u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci z współistniejącym zakażeniem WZW-C/WZW-B są narażeni na reaktywację WZW-B i powinni być monitorowani oraz leczeni zgodnie z obowiązującymi rekomendacjami klinicznymi.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Kürled-LP nie jest zalecany dzieciom i młodzieży poniżej 18. roku życia, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność preparatu u tej grupy pacjentów nie zostały ustalone.

Substancje pomocnicze

Preparat zawiera laktozę, dlatego nie należy go przepisywać pacjentom z takimi dziedzicznymi schorzeniami jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Ponieważ preparat Kürled-LP zawiera ledypaswir i sofosbuvir, wszelkie interakcje ustalone dla tych składników mogą wystąpić podczas leczenia preparatem Kürled-LP.

Możliwość wpływu preparatu Kürled-LP na działanie innych leków

Ledypaswir in vitro działa jako inhibitor przenośnika leków P-gp oraz białka odporności na raka piersi (BCRP) i może nasilać wchłanianie w jelitach współdawkowanych substratów tych przenośników. Dane in vitro wskazują, że ledypaswir może działać jako słaby induktor metabolizujących enzymów, np. CYP3A4, CYP2C i UGT1A1. Przy jednoczesnym stosowaniu substancji będących substratami tych enzymów z ledypaswir/sofosbuvir stężenie ich we krwi może się obniżać. Ledypaswir in vitro prowadził do hamowania CYP3A4 i UGT1A1 w jelitach. Leki o wąskim zakresie terapeutycznym, a także te metabolizowane przez te enzymy, należy przepisywać z ostrożnością i prowadzić ciągłe monitorowanie.

Możliwość wpływu innych leków na działanie preparatu Kürled-LP

Ledypaswir i sofosbuvir są substratami przenośników leków P-gp i BCRP, w przeciwieństwie do GS-331007.

Leki będące silnymi induktorami P-gp (np. ryfampicyna, ryfabutyna, preparaty naparstnicy, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) mogą znacząco zmniejszyć stężenie ledypaswiru i sofosbuviru we krwi, co prowadzi do zmniejszenia skuteczności terapeutycznej ledypaswir/sofosbuvir, dlatego ich stosowanie z preparatem Kürled-LP jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Leki będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. okskarbazepina) mogą obniżać stężenie ledypaswiru i sofosbuviru we krwi, co prowadzi do zmniejszenia efektu terapeutycznego preparatu Kürled-LP. Współbieżne stosowanie takich leków z preparatem Kürled-LP nie jest zalecane (patrz sekcja „Środki ostrożności”). Współbieżne stosowanie z lekami hamującymi P-gp i/lub BCRP może prowadzić do wzrostu stężenia ledypaswiru i sofosbuviru bez wzrostu stężenia GS-331007 we krwi; współbieżne stosowanie preparatu Kürled-LP z inhibitorami P-gp i/lub BCRP nie jest wykluczone. Klinicznie istotne interakcje lekowe z ledypaswir/sofosbuvir pośredniczone przez enzymy CYP450 lub UGT1A1 są mało prawdopodobne.

Pacjenci przyjmujący antagoniści witaminy K

Ze względu na to, że funkcja wątroby może się zmieniać podczas leczenia preparatem Kürled-LP, u tych pacjentów zaleca się staranne monitorowanie wartości Międzynarodowego Znormalizowanego Stosunku (INR).

Interakcje preparatu Kürled-LP z innymi lekami

W tabeli 2 przedstawiono wykaz ustalonych lub możliwych klinicznie istotnych interakcji między lekami (gdzie 90% przedział ufności [PU] granic geometrycznej średniej [GŚ] stosunku znajdował się w granicach „↔”, zwiększał się „↑” lub zmniejszał się „↓” w odniesieniu do wcześniej ustalonych granic równoważności). Opisane interakcje lekowe oparte są na badaniach przeprowadzonych z użyciem ledypaswir/sofosbuvir, ledypaswiru i sofosbuviru jako niezależnych leków lub stanowią prawdopodobne interakcje lekowe możliwe przy stosowaniu ledypaswir/sofosbuvir. Dane w tabeli nie są wyczerpujące.

Tabela 2. Interakcje preparatu Kürled-LP z innymi lekami

a Średnie stosunki (90 % przedział ufności) farmakokinetyki leku współpodawanego z badanymi lekami, niezależnie lub w kombinacji. Brak efektu = 1,00.

b Wszystkie badania interakcji przeprowadzono u zdrowych ochotników.

c Podawanie w postaci leku Kürled-LP.

d Granice braku interakcji farmakokinetycznej 70–143 %.

e Te leki należą do klasy leków, w przypadku których niemożliwe jest przewidywanie tego rodzaju interakcji.

f Stosowanie naprzemienne (1 raz na 12 godzin) atazanawiru/rytonawiru + emtrycytabinu/tenofoviru disoproxilu fumaranu lub darunawiru/rytonawiru + emtrycytabinu/tenofoviru disoproxilu fumaranu oraz leku Kürled-LP dawało podobne wyniki.

g Badanie przeprowadzono przy stosowaniu dwóch innych leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim.

h Granice bioekwiwalentności/ekwiwalentności 80–125 %.

Właściwości stosowania.

Zastosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/kontrasepcja u mężczyzn i kobiet

W przypadku stosowania leku Kürled-LP w połączeniu z rybawiryną należy podjąć maksymalne starania w celu zapobiegania zajścia w ciążę u pacjentek oraz partnerek mężczyzn-pacjentów. U zwierząt, którym podawano rybawirynę, odnotowano istotne działanie teratogenne i/lub embriocydalne. Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w ulotce do rybawiryny. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z ulotką do rybawiryny.

Ciąża

Brak danych lub dostępnych jest bardzo niewiele danych (mniej niż 300 wyników ciąży) dotyczących stosowania ledipaswiru, sofosbuviru lub leku Kürled-LP u ciężarnych kobiet.

W badaniach na zwierzętach nie obserwowano objawów toksyczności rozrodczej. U szczurów i królików nie odnotowano istotnego wpływu na rozwój płodu po podaniu ledipaswiru lub sofosbuviru. Nie było możliwości pełnego ustalenia granic ekspozycji na sofosbuvir u szczurów w porównaniu do ekspozycji u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

Jako środek zapobiegawczy zaleca się unikanie stosowania leku Kürled-LP w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy ledipaswir lub sofosbuvir oraz jego metabolity wydzielają się w mleku matki.

Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wykazały obecność ledipaswiru oraz metabolitów sofosbuviru w mleku matki.

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci. W związku z tym w okresie karmienia piersią nie należy stosować leku Kürled-LP.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu leku Kürled-LP na płodność człowieka. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały negatywnego wpływu ledipaswiru lub sofosbuviru na płodność.

W przypadku jednoczesnego stosowania rybawiryny i leku Kürled-LP obowiązują dodatkowe przeciwwskazania dotyczące stosowania rybawiryny w okresie ciąży lub karmienia piersią (zob. również ulotkę do rybawiryny).

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek Kürled-LP (stosowany jako monoterapia lub w połączeniu z rybawiryną) nie wywiera negatywnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Jednak pacjentom należy zwrócić uwagę, że przy stosowaniu ledipaswiru/sofosbuviru zmęczenie występowało częściej niż po podaniu placebo.

Sposób stosowania i dawki

Przepisanie leku Kürled-LP oraz monitorowanie jego przyjmowania powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).

Dozowanie

Zalecana dawka Kürled-LP to 1 tabletka 1 raz dziennie. Stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Tabela 3. Zalecana długość leczenia lekiem Kürled-LP oraz zalecane sposoby stosowania rybawiryny przepisywanej współbieżnie dla określonych podgrup pacjentów

* W tym wypadku pacjenci zakażeni wirusem niedoboru odporności człowieka (HIV).

W przypadku stosowania w połączeniu z rybawiryną należy również zapoznać się z instrukcją dotyczącą zastosowania leczniczego rybawiryny.

U pacjentów z cyrozą dekompensowaną, wymagającą dodania rybawiryny do schematu leczenia (patrz tabela 3), dawka dzienna rybawiryny zależy od masy ciała (<75 kg = 1000 mg oraz ≥75 kg = 1200 mg); dwie oddzielne dawki należy przyjmować doustnie podczas posiłków.

Pacjentom z cyrozą dekompensowaną należy podawać rybawirynę w dawce początkowej 600 mg, podzielonej na podzielone dawki dobowe. W przypadku wystarczającej tolerancji leku w dawce początkowej dopuszcza się tycję dawki do maksymalnej – 1000–1200 mg na dobę (1000 mg, jeśli masa ciała pacjenta <75 kg, oraz 1200 mg, jeśli masa ciała pacjenta ≥75 kg). W przypadku wystarczającej tolerancji leku w dawce początkowej należy ją zmniejszyć zgodnie z wskazaniami klinicznymi, biorąc pod uwagę poziom hemoglobiny.

Korekta dawki rybawiryny u pacjentów przyjmujących 1000–1200 mg/ dobę.

W przypadku stosowania leku Kürled-LP w połączeniu z rybawiryną oraz wystąpienia u pacjenta poważnej niepożądanej reakcji potencjalnie związanej z rybawiryną, konieczne jest przeprowadzenie korekty dawki rybawiryny lub jej odstawienie w razie potrzeby, aż do usunięcia niepożądanej reakcji lub zmniejszenia jej nasilenia. W tabeli 4 przedstawiono zalecenia dotyczące korekty dawki oraz odstawienia leczenia w zależności od poziomu hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta.

Tabela 4. Zalecenia dotyczące korekty dawki rybawiryny przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem Kürled-LP

Po przerwaniu rybawiryny z powodu zaburzeń wyników badań laboratoryjnych lub rozwoju objawów klinicznych należy spróbować wznowić przyjmowanie rybawiryny w dawce 600 mg/dobę z możliwością późniejszego zwiększenia dawki do 800 mg na dobę. Nie zaleca się zwiększania dawki rybawiryny do początkowo ustalonej (od 1000 mg do 1200 mg na dobę).

Pacjentom należy przekazać informację, że w przypadku wymiotów w ciągu 5 godzin od przyjęcia tabletki należy przyjąć następną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpiły ponad 5 godzin po przyjęciu, nie jest wymagane dodatkowe przyjęcie tabletki (patrz rozdział „Farmakodynamika”).

Jeśli pominięto przyjmowanie leku i od pominiętego dawkowania nie minęło jeszcze 18 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć tabletkę, a kolejne dawkowanie powinno odbyć się w zaplanowanym czasie. Jeśli od przyjęcia minęło 18 godzin, pacjent powinien poczekać do następnego zaplanowanego dawkowania. Pacjentom zabrania się przyjmowania leku w podwójnej dawce.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów w wieku podeszłym (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Niewydolność nerek.

Nie jest wymagana korekta dawki leku Kürled-LP u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek. Bezpieczeństwo lekipasu ledipaswir/sofosbuvir u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) lub z przewlekłą niewydolnością nerek wymagającą dializy nie zostało zbadane (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby.

Nie jest wymagana korekta dawki leku Kürled-LP u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa A, B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugh-Turcotte [CPT]) (patrz rozdział „Farmakokinetyka”). Bezpieczeństwo i skuteczność lekipasu ledipaswir/sofosbuvir zostały potwierdzone u pacjentów z dekompenzowanym marskością wątroby (patrz rozdział „Farmakodynamika”).

Sposób podania

Do stosowania doustnego.

Tabletkę należy połknąć całą. Lek można przyjmować niezależnie od przyjmowania pokarmu. Tabletki powlekane powłoką filmową mają gorzki smak, dlatego nie zaleca się ich żucia ani rozgniatania (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo leku Kürled-LP u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia nie zostało zbadane. Brak danych.

Przedawkowanie.

Najwyższe udokumentowane dawki ledipaswiru i sofosbuviru wynosiły odpowiednio 120 mg dwa razy dziennie przez 10 dni oraz jednorazowo 1200 mg. W badaniach przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach nie zaobserwowano nieprzewidzianych efektów przy wymienionych wyżej dawkach, częstość i ciężkość działań niepożądanych były zbliżone do tych w grupie placebo. Wpływ leku w dawkach wyższych niż zalecane nie jest znany.

Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania leku Kürled-LP. W przypadku przedawkowania należy prowadzić monitorowanie stanu pacjenta pod kątem toksyczności. Leczenie przedawkowania lekiem Kürled-LP obejmuje ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie podstawowych funkcji życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Efektywne usunięcie ledipaswiru za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne, ponieważ ledipaswir silnie wiąże się z białkami osocza krwi. Hemodializa umożliwia skuteczne usuwanie głównego metabolitu sofosbuviru w krwi, GS-331007, z współczynnikiem usunięcia 53%.

Reakcje niepożądane.

Ogólna informacja dotycząca profilu bezpieczeństwa

Analiza bezpieczeństwa lekipaswiru/sofosbuviru opiera się na danych z trzech klinicznych badań fazy III (ION-3, ION-1 oraz ION-2), w których uczestniczyło odpowiednio 215, 539 i 326 pacjentów przyjmujących lekipaswir/sofosbuvir przez 8, 12 i 24 tygodnie oraz 216, 328 i 328 pacjentów przyjmujących lekipaswir/sofosbuvir w połączeniu z rybawiryną w ramach terapii skojarzonej przez 8, 12 i 24 tygodnie odpowiednio. W tych badaniach nie występowała grupa kontrolna niebiorąca lekipaswiru/sofosbuviru. Dodatkowe dane obejmują podwójnie ślepe porównanie bezpieczeństwa lekipaswiru/sofosbuviru (12 tygodni) i placebo u 155 pacjentów z marskością wątroby.

Odsetek pacjentów, którzy przedwczesnie przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, wynosił 0%, <1% oraz 1% wśród pacjentów przyjmujących lekipaswir/sofosbuvir przez 8, 12 i 24 tygodnie odpowiednio oraz <1%, 0% i 2% wśród pacjentów przyjmujących lekipaswir/sofosbuvir w połączeniu z rybawiryną w ramach terapii skojarzonej przez 8, 12 i 24 tygodnie odpowiednio.

W badaniach klinicznych uczucie zmęczenia i ból głowy występowały częściej u pacjentów przyjmujących lekipaswir/sofosbuvir w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. W badaniach oceniających działanie lekipaswiru/sofosbuviru w połączeniu z rybawiryną najczęściej występujące reakcje niepożądane związane z lekipaswir/sofosbuvir + rybawiryna w ramach terapii skojarzonej odpowiadały ustalonej charakterystyce bezpieczeństwa rybawiryny bez wzrostu częstości lub nasilenia oczekiwanych reakcji niepożądanych.

Reakcje niepożądane obserwowane podczas stosowania leku Kürled-LP zostały wymienione według klasyfikacji narządów i układów oraz częstości występowania (patrz tabela 5). Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), nieczęsto (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000).

Tabela 5. Reakcje niepożądane zaobserwowane podczas stosowania leku Kürled-LP

Pacjenci z dekompensowanym marskością wątroby i/lub pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby lub po przeszczepieniu wątroby

Profil bezpieczeństwa lekipaswiru/sofosbuwiru w połączeniu z rybawiryną przyjmowanym przez 12 lub 24 tygodnie przez pacjentów z dekompenzacją choroby wątroby i/lub po przeszczepieniu wątroby badano w badaniu otwartym (SOLAR-1). U pacjentów z dekompenzowaną marskością wątroby i/lub po przeszczepieniu wątroby przyjmujących lekipaswir/sofosbuwir z rybawiryną nie stwierdzono nowych reakcji niepożądanych. Choć zdarzenia niepożądane, w tym poważne, występowały częściej niż w badaniach, w których nie brali udziału pacjenci z dekompenzacją i/lub po przeszczepieniu wątroby, obecne zdarzenia niepożądane były przewidywalne jako skutki kliniczne zaawansowanej choroby wątroby i/lub przeszczepienia lub odpowiadały ustalonej profilowi bezpieczeństwa rybawiryny.

Obniżenie stężenia hemoglobiny do <10 g/dl i <8,5 g/dl podczas leczenia obserwowano odpowiednio u 39% i 13% pacjentów przyjmujących lekipaswir/sofosbuwir z rybawiryną. Rybawiryna została odstawiona u 19% pacjentów.

10% biorcom przeszczepu wątroby zmieniono leki immunosupresyjne.

Pacjenci w wieku pediatrycznym

Bezpieczeństwo stosowania leku Kürled-LP u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat nie zostało zbadane. Brak danych.

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Zaburzenia rytmu serca

Przypadki ciężkiej bradykardii i blokady przewodzenia serca obserwowano przy stosowaniu leku Kürled-LP w połączeniu z amiodaronem i/lub innymi lekami obniżającymi częstość skurczów serca (patrz sekcje „Środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka leku. Osobom pracującym w systemie opieki zdrowotnej zaleca się zgłaszanie wszelkich podejrzewanych reakcji niepożądanych za pomocą krajowego systemu zgłaszania.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać we wkładzie oryginalnym w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Biała butelka z polietylenu o wysokiej gęstości, zamknięta folią aluminiową z polipropylenową pokrywką zabezpieczającą przed dziećmi. Każda butelka zawiera 28 tabletek powlekanych, z osuszaczem krzemionkowym i taśmą poliestrową. Po 1 butelce w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent.

Strides Pharma Science Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Nr 36/7, Suragadajakkanhalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 562106, Indie.

Wnioskodawca.

Strides Pharma Science Limited.

Adres wnioskodawcy.

201, Devavrata Sector 17, Vashi, Navi Mumbai – 400 703, Indie.