Квимилон: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КВИМИЛОН (KVIMILON)

Состав:

действующее вещество: мидазолам;

1 мл раствора содержит 5 мг мидазолама;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота соляная концентрированная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Снотворные и седативные препараты. Производные бензодиазепина.

Код АТХ N05CD08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Действующее вещество лекарственного средства Квимилон — мидазолам — относится к группе производных имидазобензодиазепина. Свободное основание представляет собой липофильное вещество с низкой растворимостью в воде.

Наличие основного атома азота в положении 2 имидазобензодиазепинового кольца позволяет действующему веществу — мидазоламу — образовывать с кислотами водорастворимые соли. Они образуют растворы для инъекций и инфузий, хорошо переносящиеся. Благодаря низкой токсичности мидазолам обладает широким терапевтическим спектром.

Механизм действия

Фармакологическое действие мидазолама характеризуется короткой продолжительностью из-за быстрой метаболической трансформации. Мидазолам стимулирует ионотропные рецепторы ГАМК, расположенные в центральной нервной системе (ЦНС). При наличии ГАМК мидазолам связывается с бензодиазепиновыми рецепторами на каналах для ионов хлора, что приводит к активации ГАМК-рецепторов и снижению возбудимости подкорковых структур головного мозга. В результате мидазолам оказывает седативное и снотворное действие выраженной интенсивности, а также анксиолитическое, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие.

После внутримышечного или внутривенного введения возникает кратковременная антероградная амнезия (пациент не помнит событий, происходивших в период максимального действия активного вещества). Мидазолам угнетает психомоторную функцию после однократного и/или многократного применения, но вызывает лишь минимальные гемодинамические изменения.

Фармакокинетика.

Всасывание

Всасывание мидазолама после внутримышечной инъекции происходит быстро и полностью. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается в течение 30 минут. Абсолютная биодоступность после внутримышечной инъекции составляет более 90 %.

Распределение

После внутривенного введения мидазолама площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) характеризуется одной или двумя чётко выраженными фазами распределения. Объём распределения в равновесном состоянии составляет 0,7–1,2 л/кг. 96–98 % мидазолама связывается с белками плазмы крови. Основная часть связывания белков плазмы крови происходит за счёт альбумина. В спинномозговую жидкость мидазолам проникает медленно и в незначительных количествах. Установлено, что у людей мидазолам медленно проникает через плацентарный барьер и попадает в кровоток плода. Незначительные количества мидазолама обнаруживаются в грудном молоке.

После ректального введения мидазолам быстро всасывается. Cmax в плазме крови достигается через 30 минут. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 50 %.

Биотрансформация

Мидазолам почти полностью выводится путём биотрансформации. Часть дозы, выделяемая печенью, оценивается в 30–60 %. Мидазолам гидроксилируется изоферментом цитохрома Р4503А4, а основным метаболитом в моче и плазме крови является α-гидроксимидазолам. Концентрация α-гидроксимидазолама в плазме крови составляет 12 % от концентрации исходного вещества. α-Гидроксимидазолам обладает фармакологической активностью, но лишь минимально (приблизительно 10 %) определяет эффекты внутривенно введённого мидазолама. Данные о роли генетического полиморфизма в окислительном метаболизме мидазолама отсутствуют.

Выведение

У здоровых добровольцев период полувыведения мидазолама составляет 1,5–2,5 часа. Плазменный клиренс составляет от 300 до 500 мл/мин. Мидазолам выводится преимущественно почками (60–80 % от введённой дозы) и восстанавливается в виде глюкуронида α-гидроксимидазолама. Менее 1 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Период полувыведения α-гидроксимидазолама составляет менее 1 часа. При введении мидазолама внутривенной инфузией кинетика его выведения не отличается от кинетики после болюсной инъекции.

Повторное введение мидазолама не индуцирует ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, участвующие в биотрансформации.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У взрослых в возрасте от 60 лет период полувыведения может увеличиваться до 4 раз.

Дети

У детей в возрасте от 3 до 10 лет период полувыведения после внутривенного введения короче (1–1,5 часа), чем у взрослых. Эта разница соответствует увеличенному метаболическому клиренсу препарата.

Скорость ректального всасывания у детей такая же, как и у взрослых, однако биодоступность ниже (5–18 %).

Новорождённые

У новорождённых, возможно, вследствие незрелости печени, период полувыведения составляет в среднем 6–12 часов, а клиренс препарата замедлен (см. раздел «Особенности применения»).

У новорождённых с печеночной и почечной недостаточностью, вызванной асфиксией, существует риск неожиданно высокой концентрации мидазолама в сыворотке крови из-за значительно сниженного и колеблющегося клиренса.

Пациенты с избыточной массой тела

Средний период полувыведения больше у пациентов с ожирением, чем у пациентов с нормальной массой тела (5,9 и 2,3 часа соответственно). Это связано с увеличением примерно на 50 % объёма распределения с поправкой на общую массу тела. Клиренс существенно не отличается у пациентов с ожирением и у пациентов с нормальной массой тела.

Пациенты с нарушениями функции печени

У больных с циррозом печени по сравнению со здоровыми добровольцами период полувыведения препарата может быть длиннее, а клиренс — короче (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Период полувыведения препарата у больных с хронической почечной недостаточностью аналогичен периоду у здоровых добровольцев. Основной фармакокинетически активный метаболит мидазолама — глюкуронид α-гидроксимидазолама — выводится почками и накапливается у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью. Это накопление приводит к продолжительной седации. Поэтому мидазолам следует назначать с осторожностью и титровать до желаемой степени седации.

Больные пациенты в критическом состоянии

У больных пациентов, находящихся в критическом состоянии, период полувыведения мидазолама увеличивается до 6 раз.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Период полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью более продолжительный по сравнению со здоровыми добровольцами (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Показан как седативный препарат, действующий в короткие сроки:

Взрослым:

для седации с сохранением сознания перед или во время проведения диагностических или терапевтических процедур в комбинации с местной анестезией или без неё;
для анестезии:
- для премедикации перед введением наркоза;
- индукции анестезии;
- как седативный компонент при введении комбинированной анестезии;
для седации в отделениях интенсивной терапии.

Детям:

для седации с сохранением сознания перед или во время проведения диагностических или терапевтических процедур в комбинации с местной анестезией или без неё;
для анестезии:
- для премедикации перед введением наркоза;
для седации в отделениях интенсивной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к мидазоламу, бензодиазепинам или к любой из вспомогательных веществ препарата. Сознательная седация у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью или с острым угнетением дыхания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Мидазолам метаболизируется с помощью цитохрома P450 (CYP3A4 и CYP3A5). Ингибиторы и индукторы CYP3A4 потенциально могут увеличивать и уменьшать концентрацию препарата в плазме крови и, соответственно, действие мидазолама, что требует соответствующей коррекции дозы.

Фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами или индукторами CYP3A4 более выражены при пероральном применении по сравнению с внутривенным введением мидазолама, в частности потому, что CYP3A4 также присутствует в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Это связано с тем, что при пероральном приёме изменяются как системный клиренс, так и биодоступность, тогда как при парентеральном введении изменяется только системный клиренс.

После внутривенного введения разовой дозы мидазолама максимальный клинический эффект ингибирования CYP3A4 незначителен, однако продолжительность эффекта может быть увеличена. Однако после длительного введения мидазолама увеличиваются как интенсивность, так и продолжительность эффекта при наличии ингибирования CYP3A4.

Данных исследований по снижению активности CYP3A4 на фармакокинетику мидазолама после ректального и внутримышечного введения недостаточно. Ожидается, что это взаимодействие будет менее выраженным после ректального, чем после перорального применения, поскольку желудочно-кишечный тракт не будет задействован, в то время как после внутримышечного введения эффект модуляции CYP3A4 не должен существенно отличаться от наблюдаемого после внутривенного введения мидазолама.

Рекомендуется тщательно контролировать клинические эффекты и жизненно важные показатели при применении мидазолама, поскольку они могут быть более сильными и продолжительными при одновременном введении ингибитора CYP3A4, даже если он вводился только однократно. При этом введение высоких доз препарата или длительные инфузии мидазолама пациентам, принимающим сильные ингибиторы CYP3A4, например, при интенсивной терапии, могут привести к длительному снотворному эффекту, задержке восстановления сознания и угнетению дыхания, что требует коррекции дозы.

Что касается индукции, необходимо учитывать, что процессу индукции требуется несколько дней для достижения максимального эффекта, а также несколько дней для его спада. В отличие от лечения индуктором в течение нескольких дней, ожидается, что кратковременное лечение приведёт к менее выраженному взаимодействию с мидазоламом. Однако для сильных индукторов нельзя исключить соответствующую индукцию даже после кратковременного лечения.

Мидазолам не изменяет фармакокинетику других лекарственных средств.

Лекарственные средства, ингибирующие CYP3A4

Азольные противогрибковые препараты

Кетоконазол увеличивал концентрацию мидазолама в плазме крови при его внутривенном введении в 5 раз, в то время как терминальный период полувыведения увеличивался примерно в 3 раза. При совместном парентеральном введении мидазолама вместе с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом его следует проводить в отделении интенсивной терапии или аналогичном учреждении, обеспечивающем тщательный клинический мониторинг и лечение в случае угнетения дыхания и/или длительной седации. Следует рассмотреть вопрос о поэтапном введении дозы или коррекции дозы, особенно в случае, когда вводится более одной разовой дозы мидазолама. Такая рекомендация возможна и для других противогрибковых препаратов группы азолов, поскольку сообщалось о повышенном седативном действии внутривенно введённого мидазолама, хотя и в меньшей степени.

Вориконазол увеличивал концентрацию мидазолама в плазме крови при его внутривенном введении в 3–4 раза, тогда как его период полувыведения увеличивался примерно в 3 раза.

Флуконазол и итраконазол увеличивали концентрацию мидазолама в плазме крови при его внутривенном введении в 2–3 раза, что также приводило к увеличению терминального периода полувыведения в 2,4 раза для итраконазола и в 1,5 раза для флуконазола соответственно. Позаконазол увеличивал концентрацию мидазолама в плазме крови при его внутривенном введении примерно в 2 раза.

Следует иметь в виду, что при пероральном применении мидазолама его влияние будет значительно выше, чем влияние вышеупомянутых препаратов, особенно при комбинированном применении с кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом.

Мидазолам в ампулах не показан для перорального приёма.

Макролидные антибиотики

Эритромицин увеличивает концентрацию мидазолама в плазме крови при его внутривенном введении примерно в 1,6–2 раза, что также приводит к увеличению терминального периода полувыведения мидазолама в 1,5–1,8 раза.

Кларитромицин увеличивает концентрацию мидазолама в плазме крови в 2,5 раза вместе с увеличением терминального периода полувыведения в 1,5–2 раза.

Дополнительная информация по пероральной форме мидазолама

Телитромицин может повышать концентрацию мидазолама в плазме крови в 6 раз при пероральном применении.

Рокситромицин. Хотя нет данных о влиянии рокситромицина на внутривенно введённый мидазолам, слабое влияние на конечный период полувыведения перорального мидазолама (увеличение примерно на 30 %) указывает на то, что возможен незначительный эффект рокситромицина на внутривенно введённый мидазолам.

Внутривенные анестетики

Распределение внутривенного мидазолама также изменялось при внутривенном введении пропофола (AUC и период полувыведения увеличивались в 1,6 раза).

Ингибиторы протеазы

Саквинавир и другие ингибиторы протеазы ВИЧ. Одновременное применение с ингибиторами протеазы может вызвать значительное увеличение концентрации мидазолама. При одновременном введении вместе с лопинавиром, усиленным ритонавиром, концентрация введённого внутривенно мидазолама в плазме крови повышалась в 5,4 раза, что также приводило к аналогичному увеличению терминального периода полувыведения. При одновременном парентеральном введении с ингибиторами протеазы ВИЧ схема лечения должна соответствовать описанию в приведённом выше разделе для азольных противогрибковых препаратов (кетоконазол).

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С (ВГС). Боцепревир и телапревир снижают клиренс мидазолама. Этот эффект приводил к увеличению AUC мидазолама в 3,4 раза после внутривенного введения и увеличению периода полувыведения в 4 раза.

Дополнительная информация по пероральной форме мидазолама

На основании данных по другим ингибиторам CYP3A4 ожидается, что концентрация мидазолама в плазме крови будет значительно выше при пероральном применении мидазолама. Поэтому ингибиторы протеазы не следует одновременно вводить с пероральным приёмом мидазолама.

Блокаторы кальциевых каналов

Дилтиазем. При применении однократной дозы дилтиазема концентрация внутривенно введённого мидазолама в плазме крови увеличивалась примерно на 25 %, а конечный период полувыведения удлинялся на 43 %. Это меньше, чем 4-кратное увеличение, наблюдаемое после применения мидазолама перорально.

Дополнительная информация по пероральной форме мидазолама

Верапамил повышал концентрацию мидазолама после перорального приёма в 3 раза. Терминальный период полувыведения мидазолама увеличивался на 41 %.

Другие лекарственные средства/фитопрепараты

Аторвастатин увеличивает концентрацию внутривенно введённого мидазолама в плазме крови в 1,4 раза по сравнению с контрольной группой.

Фентанил при внутривенном введении является слабым ингибитором элиминации мидазолама. Показатели AUC и период полувыведения внутривенного мидазолама увеличивались в 1,5 раза при наличии фентанила.

Дополнительная информация по пероральной форме мидазолама.

Флувоксамин увеличивал концентрацию мидазолама в плазме крови после его перорального приёма (примерно на 40 %), конечный период полувыведения удваивался.

Нефазодон увеличивал концентрацию мидазолама в плазме крови после его перорального приёма в 4,6 раза с увеличением терминального периода полувыведения в 1,6 раза.

Ингибиторы тирозинкиназы являются мощными ингибиторами CYP3A4 in vitro (иматиниб, лапатиниб) или после перорального применения in vivo (иделалисиб). Одновременное применение иделалисиба увеличивало экспозицию перорально введённого мидазолама в 4,4 раза.

Антагонисты рецепторов NK1 (апрепитант, нетупитант, казопрепитант) увеличивали экспозицию перорально введённого мидазолама в 1,5–3,5 раза и удлиняли его конечный период полувыведения в 1,6–2 раза в зависимости от дозы.

Хлорзоксазон снижал соотношение метаболита 1'-гидроксимидазолама (также известного как α-гидроксимидазолам), который образуется под действием CYP3A, к мидазоламу, что указывает на ингибирующее действие на CYP3A.

Для ряда лекарственных средств и растительных препаратов наблюдалось слабое влияние на выведение мидазолама с одновременными изменениями экспозиции мидазолама (изменение AUC < 2 раза) (бикалутамид, эверолимус, циклоспорин, симепревир, пропиверин, берберин, который также содержится в канадской желтушке (Hydrastis canadensis) ). Ожидается, что это слабое взаимодействие ещё больше ослабнет после внутривенного введения.

Лекарственные средства, индуцирующие CYP3A4

Рифампицин снижал концентрацию мидазолама в плазме крови после его внутривенного введения примерно на 60 % через 7 дней приёма 600 мг рифампицина один раз в сутки. Терминальный период полувыведения сокращался примерно на 50–60 %.

Тикагрелор является слабым индуктором CYP3A и оказывает незначительное влияние на внутривенное введение мидазолама (-12 %) и 4-гидроксимидазолама (-23 %).

Дополнительная информация по пероральной форме мидазолама.

Рифампицин снижал концентрацию перорально введённого мидазолама в плазме крови у 96 % здоровых добровольцев, а его психомоторный эффект почти полностью утрачивался.

Карбамазепин/фенитоин. Применение повторных доз карбамазепина или фенитоина приводило к снижению концентрации мидазолама в плазме крови до 90 % после его перорального приёма и сокращению терминального периода полувыведения на 60 %.

Митотан/энзалутамид. Очень сильная индукция CYP3A4, наблюдавшаяся после применения митотана или энзалутамида, приводила к выраженному и длительному снижению уровня мидазолама у онкологических больных. Показатели AUC мидазолама, вводимого перорально, снижались до 5 % и 14 % от нормальных значений соответственно.

Эфавиренз и клобазам являются слабыми индукторами метаболизма мидазолама, снижая начальную AUC примерно на 30 %. Это приводит к 4–5-кратному увеличению соотношения активного метаболита к исходному соединению, однако клиническое значение этого неизвестно.

Вермурафениб влияет на изоферменты CYP и является лёгким ингибитором CYP3A4. Повторное введение дозы приводило к среднему снижению экспозиции мидазолама при пероральном приёме на 32 % (до 80 % у отдельных лиц).

Фитопрепараты и пища

Зверобой обыкновенный снижал концентрацию мидазолама в плазме крови примерно на 20–40 % и сокращал терминальный период полувыведения на 15–17 %. В зависимости от конкретного экстракта зверобоя обыкновенного индуцирующее действие на CYP3A4 может быть разным.

Кверцетин (также содержащийся в гинкго двулопастном) и женьшень обыкновенный оказывают слабое ферментиндукционное действие и снижают действие мидазолама после его перорального приёма примерно на 20–30 %.

Вальпроевая кислота приводит к повышению концентрации свободного мидазолама за счёт смещения участков связывания с белками плазмы крови, однако клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна.

Седативные и снотворные средства

Одновременное введение мидазолама вместе с другими седативными/снотворными средствами и депрессантами ЦНС, включая алкоголь, вероятно, приводит к усилению седативного эффекта и угнетению сердечно-сосудистой системы.

К ним относятся производные опиатов (при их приёме как анальгетиков, противокашлевых средств или средств заместительной терапии), антипсихотические средства, другие бензодиазепины, применяемые как анксиолитики или снотворные средства, барбитураты, пропофол, кетамин, этомидат, антидепрессанты с седативным действием, H1-антигистаминные средства и антигипертензивные средства центрального действия.

Алкоголь

Алкоголь может значительно усиливать седативный эффект мидазолама, поэтому запрещено употребление алкоголя во время применения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Ингаляционные анестетики

Мидазолам снижает минимальную альвеолярную концентрацию (МАК) ингаляционных анестетиков.

Опиоиды

Одновременное применение препаратов со седативным действием, таких как бензодиазепины и родственные препараты, и опиоидов повышает риск седации, угнетения дыхания, комы и смерти из-за аддитивного депрессивного действия на ЦНС. Следует ограничить дозу и продолжительность одновременного применения (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Мидазолам должен вводить только опытный врач в условиях, полностью оснащённых для мониторинга и поддержания дыхательной и сердечно-сосудистой функций, а также лица, прошедшие специальную подготовку по распознаванию и оказанию помощи при ожидаемых нежелательных явлениях, включая реанимацию при дыхательной и сердечной недостаточности.

Сообщалось о тяжёлых кардиореспираторных нежелательных явлениях: угнетении дыхания, апноэ, остановке дыхания и/или остановке сердца. Такие угрожающие жизни случаи чаще всего возникают при слишком быстром введении инъекции или при введении высокой дозы препарата. Особую осторожность необходимо соблюдать при назначении седации со сохранением сознания пациентам с нарушениями дыхательной функции.

Не рекомендуется применять бензодиазепины в качестве первичной терапии психотических расстройств.

Дети

Дети в возрасте до 6 месяцев особенно чувствительны к обструкции дыхательных путей и гиповентиляции, поэтому важное значение имеют титрование с небольшим увеличением дозы до достижения клинического эффекта и тщательный мониторинг частоты дыхания и насыщения кислородом. При применении мидазолама в качестве премедикации необходимо адекватное наблюдение за пациентом после введения, поскольку существует индивидуальная вариабельность чувствительности и могут возникать симптомы передозировки.

Особую осторожность следует соблюдать при назначении мидазолама пациентам высокого риска:

взрослым в возрасте от 60 лет;
хронически больным или ослабленным пациентам:
- пациентам с хронической дыхательной недостаточностью;
- пациентам с хронической почечной недостаточностью, нарушениями функции печени (бензодиазепины могут индуцировать или усугубить энцефалопатию у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени), с нарушениями функции сердца;
детям, особенно с сердечно-сосудистой нестабильностью.

Такие пациенты высокого риска требуют более низких доз (см. раздел «Способ применения и дозы») и постоянного мониторинга на предмет ранних признаков нарушений жизненно важных функций.

Как и в случае с любым веществом, оказывающим депрессивное действие на ЦНС и/или обладающим миорелаксантными свойствами, следует проявлять особую осторожность при введении мидазолама пациентам с тяжёлой псевдопаралитической миастенией.

Толерантность

Сообщалось о некотором снижении эффективности при применении мидазолама в качестве длительной седации в отделениях интенсивной терапии (ОИТ).

Зависимость

При применении мидазолама при длительной седации в ОИТ следует учитывать, что может развиться физическая зависимость от мидазолама. Риск развития зависимости возрастает с увеличением дозы и продолжительности лечения, а также выше у пациентов с анамнезом злоупотребления алкоголем и/или наркотиками (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром отмены

При длительном лечении мидазоламом в ОИТ у пациентов может развиться физическая зависимость. Поэтому внезапное прекращение лечения сопровождается синдромом отмены. Могут возникать такие симптомы: головная боль, диарея, боль в мышцах, тревожность, напряжение, беспокойство, спутанность сознания, раздражительность, нарушения сна, изменения настроения. В тяжёлых случаях могут возникать такие симптомы: деперсонализация, галлюцинации и судороги, онемение и покалывание в конечностях, повышенная чувствительность к свету, шуму и физическому контакту. Поскольку риск развития синдрома отмены выше после внезапного прекращения лечения, дозы рекомендуется снижать постепенно.

Амнезия

Мидазолам вызывает антероградную амнезию (часто этот эффект очень желателен в таких ситуациях, как до и после хирургических и диагностических процедур), продолжительность которой прямо связана с введённой дозой. Длительная амнезия может вызывать проблемы у амбулаторных пациентов, выписка которых происходит сразу после вмешательства. После парентерального приёма мидазолама пациентов следует выписывать из амбулаторного или стационарного лечения только в сопровождении лица, ухаживающего за больным.

Парадоксальные реакции

При применении мидазолама отмечались парадоксальные реакции, такие как возбуждение, раздражительность, непроизвольные движения (включая тонические/клонические судороги и мышечный тремор), гиперактивность, враждебное поведение, бред, гнев, агрессивность, беспокойство, нервозность, ночные кошмары, необычные сновидения, галлюцинации, психозы, дезадаптивное поведение и другие негативные поведенческие эффекты, пароксизмальное возбуждение, приступы (физические или словесные). Такие реакции могут возникать при применении высоких доз препарата и/или при быстром его введении. Такие реакции чаще наблюдаются у детей и пациентов пожилого возраста. При возникновении таких реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении применения мидазолама.

Изменённый клиренс мидазолама

Клиренс мидазолама может изменяться у пациентов, получающих вещества — ингибиторы или индукторы CYP3A4, а также может потребоваться соответствующий индивидуальный подбор дозы.

Выведение мидазолама может замедляться у пациентов с нарушениями функции печени, низким сердечным выбросом и у новорождённых (см. раздел «Фармакокинетика»).

Апноэ во сне

Мидазолам следует с особой осторожностью применять пациентам с синдромом апноэ во сне. За такими пациентами необходимо тщательно наблюдать.

Недоношенные младенцы, новорождённые и дети в возрасте до 6 месяцев

В связи с повышенным риском апноэ рекомендуется соблюдать крайнюю осторожность при проведении седации без интубации недоношенным детям и новорождённым. Необходимо проводить тщательный мониторинг частоты дыхания и насыщения кислородом. Следует избегать быстрого введения препарата новорождённым. У новорождённых снижена и/или незрелая функция органов, а также они чувствительны к глубокому и/или длительному воздействию мидазолама. Среди нежелательных явлений сообщалось о гемодинамических нарушениях у детей с сердечно-сосудистой нестабильностью; в этой группе пациентов следует избегать быстрого внутривенного введения.

Для детей в возрасте до 6 месяцев мидазолам показан для седации только в отделении интенсивной терапии. Дети в возрасте до 6 месяцев особенно склонны к развитию обструкции дыхательных путей и гиповентиляции. Поэтому необходимо титровать дозу с небольшими приростами до достижения клинического эффекта и тщательно контролировать частоту дыхания и насыщение кислородом.

Одновременный приём алкоголя/применение лекарственных средств, угнетающих ЦНС
Следует избегать одновременного приёма мидазолама с алкоголем и/или лекарственными средствами, угнетающими ЦНС. Такой одновременный приём имеет потенциальный риск усиления клинических эффектов мидазолама, включая сильную седацию, что может привести к коме или летальному исходу, или к клинически значимому угнетению дыхания (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Риск совместного применения опиоидов

Совместное применение мидазолама и опиоидов может привести к седации, угнетению дыхания, коме и летальному исходу. В связи с этими рисками одновременное назначение седативных лекарственных средств, таких как бензодиазепины, или родственных препаратов, таких как мидазолам, с опиоидами возможно только для пациентов, для которых альтернативные варианты лечения невозможны. При принятии решения о совместном применении мидазолама с опиоидами следует применять самую низкую эффективную дозу, а продолжительность лечения должна быть как можно короче.

За пациентами необходимо внимательно наблюдать на предмет признаков и симптомов угнетения дыхания и седации. В связи с этим настоятельно рекомендуется информировать пациентов и их опекунов (где применимо), чтобы они знали об этих симптомах (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Злоупотребление алкоголем или наркотическими средствами

Применение мидазолама, как и других бензодиазепинов, следует избегать у пациентов с анамнезом злоупотребления алкоголем или наркотическими средствами.

Показания к выписке

После приёма мидазолама пациентов следует выписывать из больницы или кабинета врача только по рекомендации лечащего врача или в сопровождении лица, ухаживающего за больным. Рекомендуется, чтобы больного сопровождали при возвращении домой после выписки.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство Квімілон содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Недостаточно данных для оценки безопасности мидазолама в период беременности.

Исследования на животных не указывают на тератогенный эффект, однако наблюдалась фетотоксичность, как и при применении других бензодиазепинов. Предполагается, что применение бензодиазепинов, включая мидазолам, в первом триместре беременности связано с повышенным риском врождённых пороков развития.

Сообщалось, что введение высоких доз мидазолама в последнем триместре беременности, во время родов или при применении в качестве индуктора анестезии при кесаревом сечении приводит к нежелательным реакциям у матери и ребёнка (риск аспирации у матери, нарушения сердечного ритма плода, гипотония, слабый сосательный рефлекс, гипотермия и угнетение дыхания у новорождённого). Кроме того, у младенцев, рождённых от матерей, которые в последнем триместре беременности длительное время получали бензодиазепины, может сформироваться физическая зависимость с определённым риском синдрома отмены после рождения. Поэтому во время беременности мидазолам следует применять только в крайнем случае. Рекомендуется избегать применения мидазолама при кесаревом сечении.

Следует учитывать риск для новорождённого при применении мидазолама для любой хирургической процедуры перед родами.

Кормление грудью

Мидазолам в небольших количествах проникает в грудное молоко, поэтому женщинам не следует кормить грудью в течение 24 часов после введения мидазолама.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Седация, амнезия, нарушения концентрации и мышечной функции могут негативно влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Перед приёмом мидазолама пациента необходимо предупредить, что не следует садиться за руль автомобиля или управлять механизмами до полного восстановления сознания. Врач должен решить, когда можно возобновить эту деятельность. Рекомендуется сопровождать пациента после выписки при возвращении домой. Если продолжительность сна после применения мидазолама была недостаточной или пациент будет употреблять алкоголь, вероятность нарушения бдительности может быть увеличена.

Способ применения и дозы.

Кветиапин — сильное седативное средство, которое требует медленного введения и индивидуального подбора дозы. Титрование дозы рекомендуется для достижения безопасного и желаемого уровня седации в соответствии с клиническими потребностями, физическим состоянием, возрастом и сопутствующей терапией. Пациентам в возрасте от 60 лет, ослабленным пациентам или пациентам с хроническими заболеваниями, а также детям препарат следует назначать с осторожностью, и факторы риска для каждого пациента должны оцениваться индивидуально. Стандартные дозировки приведены в таблице ниже. Дополнительная информация содержится в тексте после таблицы.

Показание

Взрослые <60 лет

Взрослые ≥60 лет/

ослабленные или хронически больные пациенты

Дети

Седация с сохранением сознания

в/в

Начальная доза:

2–2,5 мг

Шаг титрования: 1 мг

Суммарная доза:

3,5–7,5 мг

в/в

Начальная доза:

0,5–1 мг

Шаг титрования:

0,5–1 мг

Суммарная доза:

<3,5 мг

в/в детям в возрасте от 6 месяцев до 5 лет

Начальная доза:

0,05–0,1 мг/кг

Суммарная доза: <6 мг

в/в детям в возрасте от 6 до 12 лет Начальная доза:

0,025–0,05 мг/кг

Суммарная доза: <10 мг

ректально детям >6 месяцев

0,3–0,5 мг/кг

в/м детям в возрасте от 1 до 15 лет

0,05–0,15 мг/кг

Премедикация перед введением наркоза

в/в

1–2 мг повторно

в/м

0,07–0,1 мг/кг

в/в

Начальная доза: 0,5 мг

Постепенное повышение дозы титрованием, если необходимо

в/м

0,025–0,05 мг/кг

ректально детям > 6 месяцев

0,3–0,5 мг/кг

в/м детям в возрасте от 1 до 15 лет

0,08–0,2 мг/кг

Индукция наркоза

в/в

0,15–0,2 мг/кг

(0,3–0,35 мг/кг без премедикации)

в/в

0,05–0,15 мг/кг

(0,15–0,3 мг/кг без премедикации)

Седативный компонент при поддержании анестезии

в/в

Прерывистые дозы

0,03–0,1 мг/кг или непрерывная инфузия 0,03 – 0,1 мг/кг/час

в/в

Более низкие дозы, чем рекомендуется для взрослых

<60 лет

Седация в отделении интенсивной терапии

в/в

Нагрузочная доза: 0,03–0,3 мг/кг Шаг титрования: 1–2,5 мг

Поддерживающая доза: 0,03–0,2 мг/кг/час

в/в новорождённым

≤ 32 недель гестационного возраста

0,03 мг/кг/час

в/в новорождённым >32 недель гестационного возраста и младенцам в возрасте до 6 месяцев

0,06 мг/кг/час

в/в детям >6 месяцев

Нагрузочная доза:

0,05–0,2 мг/кг

Поддерживающая доза:

0,06–0,12 мг/кг/час

Дозировка при седации со сохранением сознания

Лекарственное средство Квімілон вводят внутривенно для анальгезирующей седации перед диагностической или хирургической процедурой. Подходящую дозу подбирают индивидуально. Препарат нельзя вводить быстро или в виде болюсной инъекции, только путем титрования дозы. Развитие седативного эффекта может варьироваться индивидуально в зависимости от физического состояния пациента и режима дозирования (например, скорости введения, величины дозы). При необходимости могут быть введены дополнительные дозы в соответствии с индивидуальными потребностями. Действие наступает примерно через 2 минуты после инъекции. Максимальный эффект достигается примерно через 5–10 минут.

Взрослые

Лекарственное средство Квімілон следует вводить внутривенно медленно со скоростью около 1 мг/30 секунд. Взрослым в возрасте до 60 лет вводят от 2 до 2,5 мг препарата за 5–10 минут до начала процедуры как начальную дозу. Начальная доза может сопровождаться последующими дополнительными дозами по 1 мг при необходимости. Средняя суммарная доза составляет от 3,5 до 7,5 мг. Введение суммарной дозы, превышающей 5 мг, обычно не требуется.

Начальная доза для пациентов в возрасте от 60 лет, ослабленных пациентов или пациентов с хроническими заболеваниями составляет 0,5–1 мг, вводится за 5–10 минут до начала процедуры. При необходимости можно вводить последующие дополнительные дозы по 0,5–1 мг мидазолама. Для этих пациентов может потребоваться больше времени для достижения максимального эффекта, поэтому дополнительные дозы мидазолама следует титровать очень медленно и осторожно. Введение суммарной дозы, превышающей 3,5 мг, обычно не требуется.

Педиатрическая популяция

Внутривенное введение. Дозы мидазолама медленно титруют до достижения желаемого клинического эффекта. Начальную дозу вводят в течение 2–3 минут. Чтобы полностью оценить седативный эффект, следует подождать еще 2–5 минут, прежде чем начинать процедуру или повторять дозу. Если необходимо усилить седативный эффект, следует продолжать титрование небольшими шагами, пока не будет достигнута необходимая степень седации. Для младенцев и детей в возрасте до 5 лет могут потребоваться значительно более высокие дозы по сравнению с детьми старшего возраста и подростками.

Дети в возрасте до 6 месяцев: эти дети особенно склонны к развитию обструкции дыхательных путей и гиповентиляции, поэтому седация со сохранением сознания для них не рекомендуется.
Дети в возрасте от 6 месяцев до 5 лет: начальная доза составляет от 0,05 до 0,1 мг/кг. Для достижения желаемого эффекта может потребоваться введение дозы до 0,6 мг/кг, но суммарная доза не должна превышать 6 мг. Более высокие дозы могут вызвать длительный седативный эффект и риск гиповентиляции.
Дети в возрасте от 6 до 12 лет: начальная доза составляет от 0,025 до 0,05 мг/кг. Может потребоваться суммарная доза 0,4 мг/кг (максимальная доза – 10 мг). Более высокие дозы могут вызвать длительный седативный эффект и риск гиповентиляции.
Дети в возрасте от 12 до 16 лет: применять рекомендованные дозы для взрослых.

Ректальное введение: общая доза мидазолама обычно составляет от 0,3 до 0,5 мг/кг. Раствор, содержащийся в ампуле, вводят ректально с помощью пластикового аппликатора, прикрепленного к шприцу. Если объем, вводимый ректально, слишком мал, можно добавить воду до общего объема 10 мл. Вся доза должна быть введена немедленно. Избегать повторного ректального введения. Ректальное введение не рекомендуется детям в возрасте до 6 месяцев из-за ограниченных данных по этой возрастной группе.

Внутримышечное введение: дозы варьируют от 0,05 до 0,15 мг/кг. Обычно не требуется суммарная доза, превышающая 10,0 мг. Внутримышечное введение возможно только в исключительных случаях. Предпочтение следует отдавать ректальному введению, поскольку внутримышечная инъекция болезненна.

Детям с массой тела менее 15 кг растворы мидазолама с концентрацией выше 1 мг/мл применять не рекомендуется. Более высокие концентрации следует разводить до 1 мг/мл.

Дозировка при анестезии

Премедикация

Применение мидазолама в качестве премедикации, введенной незадолго до процедуры, вызывает седативный эффект (индукция сонливости и облегчение тревоги) и предоперационное нарушение памяти.

Мидазолам также можно вводить в сочетании с антихолинергическими средствами. В таком случае мидазолам вводят внутривенно или внутримышечно (глубоко в мышечную массу, за 20–60 минут до индукции анестезии), а детям лучше применять препарат ректально. После введения премедикации пациент должен находиться под постоянным тщательным контролем, поскольку индивидуальная чувствительность к препарату варьирует и могут возникнуть симптомы передозировки.

Взрослые

Рекомендуемая доза, используемая для предоперационной седации и нарушения памяти о предоперационных событиях у пациентов, относящихся к классу физического состояния ASA I и II, а также для пациентов в возрасте до 60 лет, составляет от 1 до 2 мг внутривенно (при необходимости дозу можно повторить) или от 0,07 до 0,1 мг/кг внутримышечно. Для пациентов в возрасте от 60 лет, ослабленных пациентов или хронически больных доза должна быть уменьшена и скорректирована в зависимости от конкретного случая. Рекомендуемая начальная доза при внутривенном введении составляет 0,5 мг, при необходимости её увеличивают медленным титрованием. Рекомендуемая начальная доза при внутримышечном введении составляет от 0,025 до 0,05 мг/кг. При одновременном введении наркотических средств дозу мидазолама следует уменьшить. Обычная доза составляет от 2 до 3 мг.

Педиатрическая популяция

Новорождённые и дети в возрасте до 6 месяцев

Это лекарственное средство не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 месяцев из-за ограниченных данных по этой возрастной группе.

Дети в возрасте от 6 месяцев

Ректальное введение: общую дозу мидазолама (обычно в диапазоне от 0,3 до 0,5 мг/кг) необходимо вводить за 15–30 минут до индукции анестезии. Раствор, содержащийся в ампуле, вводят ректально с помощью пластикового аппликатора, прикрепленного к шприцу. Если объем, вводимый ректально, слишком мал, можно добавить воду до общего объема 10 мл.

Внутримышечное введение: внутримышечное введение болезненно, поэтому этот метод введения следует использовать только в исключительных случаях. Предпочтение следует отдавать ректальному введению. Диапазон эффективных и безопасных доз для внутримышечного введения составляет от 0,08 до 0,2 мг/кг. Детям в возрасте от 1 до 15 лет требуются пропорционально более высокие дозы в пересчёте на массу тела, чем взрослым.

Детям с массой тела менее 15 кг раствор мидазолама с концентрацией выше 1 мг/мл применять не рекомендуется. Раствор более высокой концентрации следует разводить до 1 мг/мл.

Индукция наркоза

Взрослые

Если мидазолам применяется перед другими анестезирующими средствами для индукции анестезии, индивидуальная реакция пациентов сильно варьирует. Доза должна быть увеличена путем титрования до достижения желаемого эффекта. Дозу следует титровать в соответствии с возрастом пациента и его клиническим статусом. Если мидазолам применяется до или в сочетании с другими внутривенными или ингаляционными лекарственными средствами, применяемыми для индукции анестезии, начальную дозу всех этих лекарственных средств следует значительно уменьшить, иногда до 25 % от обычной начальной дозы.

Желаемый уровень анальгезии достигается постепенным увеличением дозы. Для внутривенной индукции анестезии мидазолам вводят медленно частями. Каждую часть дозы (не более 5 мг) следует вводить в течение 20–30 секунд с 2-минутными интервалами между дозами.

Для взрослых в возрасте до 60 лет , которым была назначена премедикация , обычно назначают дозу от 0,15 до 0,2 мг/кг внутривенно.
Для взрослых без премедикации в возрасте до 60 лет можно применять более высокие дозы (0,3–0,35 мг/кг внутривенно). При необходимости для завершения индукции могут быть введены дополнительные дозы примерно 25 % от начальной дозы пациента. Индукция также может проводиться с помощью ингаляционных анестетиков. В рефрактерных случаях для индукции может применяться общая доза до 0,6 мг/кг, но такие более высокие дозы могут вызвать длительное восстановление после анестезии.
Для взрослых в возрасте от 60 лет, которым была назначена премедикация, ослабленных пациентов или пациентов с хроническими заболеваниями дозировка должна быть значительно снижена, например, до 0,05–0,15 мг/кг внутривенно, которые вводятся в течение 20–30 секунд, с временем наступления действия препарата 2 минуты.
Для взрослых без премедикации в возрасте от 60 лет для индукции обычно требуются более высокие дозы мидазолама. Рекомендуемая начальная доза составляет от 0,15 до 0,3 мг/кг. Для истощённых пациентов или пациентов с серьёзным системным заболеванием без премедикации обычно вводят меньшее количество мидазолама для индукции. Начальная доза от 0,15 до 0,25 мг/кг обычно достаточна.

Как седативный компонент при комбинированной анестезии

Взрослые

Лекарственное средство Квімілон можно вводить как седативный компонент в комбинированной анестезии либо путем последующего мелкого введения малых доз внутривенно (в диапазоне от 0,03 до 0,1 мг/кг), либо путем непрерывной инфузии мидазолама внутривенно (в диапазоне от 0,03 до 0,1 мг/кг/час), обычно в сочетании с анальгетиками. Доза и интервалы между дозами варьируют в зависимости от индивидуальной реакции пациента.

Для взрослых в возрасте от 60 лет, ослабленных пациентов или хронически больных для поддержания требуются более низкие дозы.

Седация в отделении интенсивной терапии

Желаемая степень седации достигается поэтапным титрованием дозы мидазолама с последующей или непрерывной инфузией, или прерывистым болюсным введением. Мидазолам вводят в соответствии с клиническими потребностями, состоянием пациента, возрастом и сопутствующими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взрослые

Внутривенная нагрузочная доза: от 0,03 до 0,3 мг/кг, вводится медленно с нарастанием. Каждую дозу от 1 до 2,5 мг следует вводить в течение 20–30 секунд с 2-минутными интервалами между дозами. Для пациентов с гиповолемией, вазоконстрикцией или гипотермией нагрузочная доза должна быть уменьшена или пропущена. Если мидазолам вводят одновременно с сильными анальгетиками, анальгетики следует вводить в первую очередь. Это обеспечивает безопасное титрование седативного эффекта мидазолама, таким образом, он не склонен к влиянию анальгетической седации.

Внутривенная поддерживающая доза: от 0,03 до 0,2 мг/кг/час. Для пациентов с гиповолемией, вазоконстрикцией или гипотермией поддерживающую дозу необходимо уменьшить. Степень седации следует оценивать на регулярной основе. Длительная седация может привести к развитию толерантности, что может потребовать увеличения дозы.

Педиатрическая популяция

Новорождённые и дети в возрасте до 6 месяцев

Лекарственное средство Квімілон вводят в виде внутривенной непрерывной инфузии. Начальная доза для новорождённых с гестационным возрастом менее 32 недель составляет 0,03 мг/кг/час (0,5 мкг/кг/мин), а для новорождённых с гестационным возрастом более 32 недель, а также для детей в возрасте до 6 месяцев – 0,06 мг/кг/час (1 мкг/кг/мин).

Внутривенные нагрузочные дозы не рекомендуются недоношенным, новорождённым и детям в возрасте до 6 месяцев; для достижения терапевтических концентраций лучше, чтобы скорость инфузии была выше в течение первых часов введения. Скорость инфузии следует часто и тщательно пересматривать, чтобы выбрать наименьшую эффективную дозу и предотвратить накопление препарата (особенно в течение первых 24 часов). Требуется тщательный контроль частоты дыхания и насыщения кислородом.

Дети в возрасте от 6 месяцев

Детям, находящимся на искусственной вентиляции лёгких, а также интубированным, следует вводить нагрузочную дозу от 0,05 до 0,2 мг/кг внутривенно медленно в течение не менее 2–3 минут для достижения желаемого клинического эффекта.

Лекарственное средство Квімілон не следует вводить в виде быстрой внутривенной инъекции. После введения нагрузочной дозы мидазолам вводят в виде непрерывной инфузии со скоростью от 0,06 до 0,12 мг/кг/час (от 1 до 2 мкг/кг/мин). При необходимости скорость инфузии может быть увеличена или уменьшена (обычно на 25 % от начальной или последующей скорости инфузии), или дополнительные дозы мидазолама вводят внутривенно для поддержания или увеличения желаемого эффекта.

Если инфузию мидазолама начинают гемодинамически нестабильным пациентам, обычную нагрузочную дозу следует титровать низкими дозами, а пациента нужно контролировать на наличие гемодинамических изменений (например, гипотонии). Эти пациенты более чувствительны к депрессивному влиянию мидазолама на дыхательную функцию, поэтому требуется тщательный контроль частоты дыхания и насыщения кислородом.

Недоношенным детям, новорождённым и детям с массой тела ниже 15 кг не рекомендуется применять растворы мидазолама с концентрацией выше 1 мг/мл. Раствор более высокой концентрации следует разводить до 1 мг/мл.

Применение в особых группах пациентов

Нарушения функции почек

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью мидазолам может сопровождаться более выраженной и длительной седацией, которая, возможно, включает клинически значимое угнетение дыхания и сердечно-сосудистой системы. Таким образом, мидазолам следует назначать с осторожностью для этой группы пациентов и титровать для получения желаемого эффекта (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения функции печени

При нарушениях функции печени уменьшается клиренс внутривенно введенного мидазолама с последующим увеличением терминального периода полувыведения. Это может привести к более сильному и длительному клиническому эффекту. Могут потребоваться более низкие дозы мидазолама, поэтому следует обеспечить тщательный мониторинг показателей жизненно важных функций (см. раздел «Особенности применения»).

Указания по применению

Лекарственное средство Квімілон совместимо со следующими растворами: 0,9 % раствором натрия хлорида,

5 % раствором левулозы, 10 % раствором глюкозы, 5 % раствором глюкозы.

Для внутривенной инфузии содержимое ампул лекарственного средства Квімілон может быть разведено одним из вышеуказанных растворов в соотношении 15 мг Квімілону на 100–1000 мл инфузионного раствора.

Предназначен только для одноразового применения, неиспользованный остаток раствора следует уничтожить.

Перед применением раствор следует осмотреть. Нужно использовать только прозрачный раствор без видимых частиц.

Химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в течение 24 часов при комнатной температуре и в течение 3 дней при температуре 2–8 °C.

С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Лекарственное средство Квімілон предназначено для одноразового применения. Если оно не используется сразу, то за время и условия хранения до его использования несёт ответственность пользователь.

Разведённый раствор можно хранить в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C.

Не замораживать.

Дети.

Детям в возрасте до 6 месяцев лекарственное средство для седации применять не рекомендуется, поскольку эта возрастная группа пациентов чрезвычайно чувствительна к гиповентиляции и нарушению проходимости дыхательных путей.

Передозировка.

Симптомы

Как и другие бензодиазепины, мидазолам обычно вызывает сонливость, атаксию, дизартрию и нистагм. Передозировка при изолированном введении мидазолама редко угрожает жизни, но может привести к арефлексии, апноэ, гипотонии, угнетению кровообращения и дыхания, в редких случаях – к коме. Кома обычно длится несколько часов, но она может быть более продолжительной и циклической, особенно у пациентов пожилого возраста. Угнетающее влияние бензодиазепинов на дыхательную функцию более выражено у пациентов с заболеваниями дыхательных путей. Бензодиазепины усиливают действие других препаратов, угнетающих ЦНС, включая алкоголь.

Лечение

Жизненно важные показатели пациента должны контролироваться, поддерживающую терапию нужно начинать в соответствии с клиническим статусом пациента. В частности, пациентам может потребоваться симптоматическое лечение, направленное на поддержку кардиореспираторной деятельности, а также функций ЦНС.

При пероральном приёме следует предотвращать дальнейшее всасывание, используя соответствующий метод, например применение активированного угля в течение 1–2 часов после передозировки. Если применяется активированный уголь, защита дыхательных путей обязательна для пациентов, страдающих сонливостью. В случае смешанной передозировки может быть рассмотрено промывание желудка, но не как обычное мероприятие.

При тяжёлом угнетении ЦНС следует рассмотреть применение флуменазила, антагониста бензодиазепинов. Это должно осуществляться только в условиях строгого контроля. Флуменазил имеет короткий период полувыведения (приблизительно один час), поэтому за пациентами, получившими флуменазил, следует наблюдать после прекращения его действия. Флуменазил следует с особой осторожностью применять при сопутствующем применении лекарственных средств, снижающих порог судорог (например, трициклические антидепрессанты). Более подробную информацию о правильном применении флуменазила смотрите в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Побочные реакции.

Сообщалось о возникновении нижеперечисленных побочных реакций при инъекционном введении мидазолама.

Частота возникновения побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно определить частоту возникновения на основании имеющихся данных).

Класс системы органов	Частота побочных реакций	Побочные реакции
Со стороны иммунной системы	частота неизвестна	повышенная чувствительность, ангионевротический отек, анафилактический шок
Со стороны психики	частота неизвестна	спутанность сознания, дезориентация, эмоциональные нарушения и изменения настроения, нарушения либидо; парадоксальные реакции*: беспокойство, возбуждение, раздражительность, непроизвольные движения (включая тонические/клонические судороги и мышечный тремор), гиперактивность, нервозность, враждебное поведение, гнев, агрессия, тревога, бред, ночные кошмары, необычные сновидения, галлюцинации, психоз, дезадаптивное поведение и другие неблагоприятные поведенческие эффекты, пароксизмальное возбуждение, приступ (физический или вербальный), физическая зависимость от наркотиков, синдром отмены при злоупотреблении
Со стороны нервной системы	частота неизвестна	седация (продолжительная и послеоперационная), снижение концентрации внимания, сонливость, головная боль, головокружение, атаксия, антероградная амнезия**, продолжительность которой прямо зависит от дозы; сообщалось о судорогах у недоношенных и новорождённых детей; судороги как симптом отмены
Со стороны сердечно-сосудистой системы	частота неизвестна	остановка сердца, брадикардия, артериальная гипотензия, вазодилатация, синдром Куниса****
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	частота неизвестна	угнетение дыхания, апноэ, остановка дыхания, одышка, ларингоспазм, икота
Со стороны желудочно-кишечного тракта	частота неизвестна	тошнота, рвота, запор, сухость во рту
Нарушения кожи и подкожной клетчатки	частота неизвестна	сыпь, крапивница, зуд
Общие нарушения и реакции в месте введения	частота неизвестна	усталость, эритема и боль в месте инъекции, тромбофлебит, тромбоз, боль в месте инъекции
Травмы, отравления и осложнения процедур	частота неизвестна	падения, переломы***
Социальные обстоятельства	частота неизвестна	приступы*

*Такие парадоксальные побочные реакции отмечались, в частности, у детей и пожилых людей (см. раздел «Особенности применения»).

**Антеградная амнезия может сохраняться до окончания процедуры, а в отдельных случаях сообщалось о длительной амнезии (см. раздел «Особенности применения»).

***У пациентов, принимающих сопутствующие седативные лекарственные средства (в т.ч. употребляющих алкогольные напитки), и у пожилых людей риск падений и переломов повышен.

**** Особенно после парентерального введения.

Сообщалось о тяжелых кардиореспираторных побочных реакциях. Осложнения, угрожающие жизни, более вероятны у взрослых в возрасте от 60 лет и у пациентов с ранее существовавшей дыхательной недостаточностью или нарушениями функции сердца, особенно при быстром введении или введении высоких доз лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»).

Зависимость. Мидазолам может вызывать развитие физической зависимости, даже если применяется в терапевтических дозах. Прекращение лечения (особенно внезапное) после длительного внутривенного введения может вызвать симптомы отмены, включая судороги при синдроме отмены препарата (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях злоупотребления препаратом.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 3 мл раствора в ампуле; по 5 ампул в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЛАБОРАТОРИОС СЕРРА ПАМИЕС, С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Карретера де Кастеллвелл, № 24, Реус, Таррагона, 43206, Испания.