Kvimeron

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KVIMILON (KVIMILON)

Composición:

Principio activo: midazolam;

1 ml de solución contiene 5 mg de midazolam;

Excipientes: cloruro de sodio, ácido clorhídrico concentrado, hidróxido de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, incolora o ligeramente amarillenta.

**Grupo farmacoterapéut游戏副本

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La sustancia activa del medicamento Quimilon, el midazolam, pertenece al grupo de los derivados del imidazobenzodiazepino. La base libre constituye una sustancia lipofílica con baja solubilidad en agua.

La presencia de un átomo básico de nitrógeno en la posición 2 del anillo imidobenzodiazepínico permite que la sustancia activa, el midazolam, forme sales solubles en agua con ácidos. Estas sales permiten obtener soluciones para inyección e infusión bien toleradas. Debido a su baja toxicidad, el midazolam posee un amplio espectro terapéutico.

Mecanismo de acción

La acción farmacológica del midazolam se caracteriza por su corta duración debido a su rápida transformación metabólica. El midazolam estimula los receptores iónicos GABA ubicados en el sistema nervioso central (SNC). En presencia de GABA, el midazolam se une a los receptores benzodiazepínicos en los canales iónicos de cloro, lo que conduce a la activación de los receptores GABA y a la reducción de la excitabilidad de las estructuras subcorticales del cerebro. Como consecuencia, el midazolam ejerce un efecto sedante e hipnótico de intensidad marcada, así como también efectos ansiolíticos, anticonvulsivantes y miorrelajantes centrales.

Después de la administración intramuscular o intravenosa, puede ocurrir amnesia anterógrada de corta duración (el paciente no recuerda los acontecimientos ocurridos durante el período de mayor intensidad de la sustancia activa). El midazolam suprime la función psicomotora tras una o múltiples dosis, pero provoca únicamente cambios hemodinámicos mínimos.

Farmacocinética.

Absorción

La absorción del midazolam tras la inyección intramuscular es rápida y completa. La concentración máxima (Cmáx) en plasma se alcanza en aproximadamente 30 minutos. La biodisponibilidad absoluta tras la inyección intramuscular es superior al 90 %.

Distribución

Tras la administración intravenosa de midazolam, el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) se caracteriza por una o dos fases de distribución claramente definidas. El volumen de distribución en estado de equilibrio oscila entre 0,7–1,2 l/kg. El 96–98 % del midazolam se une a proteínas del plasma sanguíneo. La mayor parte de esta unión a proteínas plasmáticas se debe a la albúmina. El midazolam penetra lentamente y en cantidades insignificantes en el líquido cefalorraquídeo. Se ha demostrado que en humanos el midazolam atraviesa lentamente la barrera placentaria y alcanza la circulación fetal. Pequeñas cantidades de midazolam se detectan en la leche materna.

Tras la administración rectal, el midazolam se absorbe rápidamente. La Cmáx en plasma se alcanza a los 30 minutos. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 50 %.

Biotransformación

El midazolam se elimina casi completamente mediante biotransformación. La fracción de la dosis eliminada por el hígado se estima entre el 30–60 %. El midazolam es hidroxilado por la isoenzima citocromo P4503A4, siendo el metabolito principal en orina y plasma el α-hidroximidazolam. La concentración de α-hidroximidazolam en plasma representa el 12 % de la concentración de la sustancia original. El α-hidroximidazolam posee actividad farmacológica, pero contribuye mínimamente (aproximadamente un 10 %) a los efectos del midazolam administrado por vía intravenosa. No existen datos sobre el papel del polimorfismo genético en el metabolismo oxidativo del midazolam.

Eliminación

En voluntarios sanos, el periodo de semieliminación del midazolam oscila entre 1,5 y 2,5 horas. El aclaramiento plasmático es de 300–500 ml/min. El midazolam se elimina principalmente por vía renal (60–80 % de la dosis administrada), recuperándose en forma de glucurónido del α-hidroximidazolam. Menos del 1 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina. El periodo de semieliminación del α-hidroximidazolam es inferior a 1 hora. Tras la administración de midazolam mediante infusión intravenosa, la cinética de eliminación no difiere de la observada tras la inyección en bolo.

La administración repetida de midazolam no induce las enzimas que metabolizan los medicamentos y que participan en la biotransformación.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

En adultos de 60 años o más, el periodo de semieliminación puede aumentar hasta 4 veces.

Niños

En niños de 3 a 10 años, el periodo de semieliminación tras la administración intravenosa es más corto (1–1,5 horas) que en adultos. Esta diferencia corresponde a un aclaramiento metabólico aumentado del medicamento.

La velocidad de absorción rectal en niños es similar a la de los adultos, pero la biodisponibilidad es menor (5–18 %).

Recién nacidos

En recién nacidos, posiblemente debido a la inmadurez hepática, el periodo medio de semieliminación es en promedio de 6–12 horas, y el aclaramiento del medicamento está ralentizado (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

En recién nacidos con insuficiencia hepática y renal causada por asfixia, existe riesgo de concentraciones inesperadamente altas de midazolam en suero debido a un aclaramiento significativamente reducido y variable.

Pacientes con sobrepeso

El periodo medio de semieliminación promedio es mayor en pacientes con obesidad que en pacientes con peso corporal normal (5,9 y 2,3 horas, respectivamente). Esto se relaciona con un aumento aproximado del 50 % en el volumen de distribución ajustado al peso corporal total. El aclaramiento no difiere significativamente entre pacientes con obesidad y pacientes con peso corporal normal.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

En pacientes con cirrosis hepática, en comparación con voluntarios sanos, el periodo de semieliminación del medicamento puede ser más largo y el aclaramiento más corto (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Pacientes con alteraciones de la función renal

El periodo de semieliminación del medicamento en pacientes con insuficiencia renal crónica es similar al de voluntarios sanos. El principal metabolito farmacocinéticamente activo del midazolam, el glucurónido del α-hidroximidazolam, se elimina por vía renal y se acumula en pacientes con insuficiencia renal grave. Esta acumulación conduce a una sedación prolongada. Por lo tanto, el midazolam debe administrarse con precaución y ajustarse la dosis al grado deseado de sedación.

Pacientes críticamente enfermos

En pacientes gravemente enfermos, el periodo de semieliminación del midazolam puede aumentar hasta 6 veces.

Pacientes con insuficiencia cardíaca

El periodo de semieliminación en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva es más prolongado en comparación con voluntarios sanos (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Indicado como un medicamento sedante de acción breve:

Adultos:

• con fines de sedación conservando la conciencia, antes o durante procedimientos diagnósticos o terapéuticos, en combinación con anestesia local o sin ella;
• con fines de anestesia:
  • para premedicación antes de la inducción anestésica;
  • inducción anestésica;
  • como componente sedante durante la administración de anestesia combinada;
• para sedación en unidades de cuidados intensivos.

Niños:

• con fines de sedación conservando la conciencia, antes o durante procedimientos diagnósticos o terapéuticos, en combinación con anestesia local o sin ella;
• con fines de anestesia:
  • para premedicación antes de la inducción anestésica;
• para sedación en unidades de cuidados intensivos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al midazolam, a los benzodiazepinas o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Sedación consciente en pacientes con insuficiencia respiratoria grave o con depresión respiratoria aguda.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El midazolam se metaboliza mediante el citocromo P450 (CYP3A4 y CYP3A5). Los inhibidores e inductores de CYP3A4 pueden potencialmente aumentar o disminuir la concentración plasmática del medicamento y, por consiguiente, su efecto, lo que requiere un ajuste adecuado de la dosis.

Las interacciones farmacocinéticas con inhibidores o inductores de CYP3A4 son más pronunciadas con la administración oral en comparación con la administración intravenosa de midazolam, particularmente porque CYP3A4 también está presente en las partes superiores del tracto gastrointestinal. Esto se debe a que, con la administración oral, tanto la biodisponibilidad como el aclaramiento sistémico se ven afectados, mientras que con la administración parenteral solo se modifica el aclaramiento sistémico.

Tras la administración intravenosa de una dosis única de midazolam, el efecto clínico máximo de inhibición de CYP3A4 es leve, pero la duración del efecto puede prolongarse. Sin embargo, tras la administración prolongada de midazolam, tanto la intensidad como la duración del efecto aumentan en presencia de inhibición de CYP3A4.

No existen datos de estudios disponibles sobre la reducción de CYP3A4 en la farmacocinética del midazolam tras administración rectal o intramuscular. Se espera que esta interacción sea menos pronunciada tras la administración rectal que tras la oral, ya que el tracto gastrointestinal no estará involucrado, mientras que tras la administración intramuscular el efecto de modulación de CYP3A4 no debería diferir significativamente del observado tras la administración intravenosa de midazolam.

Se recomienda un control cuidadoso de los efectos clínicos y signos vitales durante el uso de midazolam, ya que pueden ser más intensos y duraderos tras la administración concomitante de un inhibidor de CYP3A4, incluso si se ha administrado solo una vez. Además, la administración de dosis altas del medicamento o infusiones prolongadas de midazolam a pacientes que toman inhibidores potentes de CYP3A4, por ejemplo durante terapia intensiva, puede provocar un efecto sedante prolongado, retraso en la recuperación de la conciencia y depresión respiratoria, lo que requiere ajuste de la dosis.

En cuanto a la inducción, debe tenerse en cuenta que el proceso de inducción requiere varios días para alcanzar su efecto máximo, así como varios días para desaparecer. A diferencia del tratamiento con un inductor durante varios días, se espera que un tratamiento de corta duración produzca una interacción medicamentosa menos pronunciada con midazolam. Sin embargo, con inductores potentes no puede descartarse una inducción adecuada incluso tras un tratamiento de corta duración.

El midazolam no altera la farmacocinética de otros medicamentos.

Medicamentos que inhiben CYP3A4

Antifúngicos azólicos

Quetocanazol aumentó la concentración plasmática de midazolam tras su administración intravenosa en 5 veces, mientras que el período terminal de semivida se incrementó aproximadamente en 3 veces. En caso de administración parenteral concomitante de midazolam junto con el potente inhibidor de CYP3A4 quetocanazol, esta debe realizarse en una unidad de cuidados intensivos o en un centro similar que garantice un monitoreo clínico riguroso y tratamiento en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Debe considerarse la posibilidad de administrar la dosis de forma escalonada o ajustarla, especialmente si se administra más de una dosis única de midazolam. Esta recomendación también podría aplicarse a otros antifúngicos azólicos, ya que se ha informado de un aumento del efecto sedante tras la administración intravenosa de midazolam, aunque en menor grado.

Voriconazol aumentó la concentración de midazolam en plasma tras su administración intravenosa en 3–4 veces, mientras que su período de semivida se incrementó aproximadamente en 3 veces.

Fluconazol e itraconazol aumentaron la concentración de midazolam en plasma tras su administración intravenosa en 2–3 veces, lo que también provocó un aumento del período terminal de semivida en 2,4 veces para itraconazol y en 1,5 veces para fluconazol, respectivamente. Posaconazol aumentó la concentración de midazolam en plasma tras su administración intravenosa aproximadamente en 2 veces.

Debe tenerse en cuenta que con la administración oral de midazolam su efecto será significativamente mayor que con los medicamentos mencionados anteriormente, especialmente cuando se combina con quetocanazol, itraconazol o voriconazol.

El midazolam en ampollas no está indicado para administración oral.

Antibióticos macrólidos

Eritromicina aumenta la concentración de midazolam en plasma tras su administración intravenosa aproximadamente en 1,6–2 veces, lo que también provoca un aumento del período terminal de semivida del midazolam en 1,5–1,8 veces.

Claritromicina aumenta la concentración de midazolam en plasma en 2,5 veces, junto con un aumento del período terminal de semivida en 1,5–2 veces.

Información adicional sobre la forma oral de midazolam

Telitromicina puede aumentar la concentración de midazolam en plasma en 6 veces con la administración oral.

Roxitromicina. Aunque no hay datos sobre el efecto de roxitromicina en el midazolam administrado por vía intravenosa, un efecto leve sobre el período final de semivida del midazolam oral (aumento aproximado del 30 %) sugiere que es posible un efecto leve de roxitromicina sobre el midazolam administrado por vía intravenosa.

Anestésicos intravenosos

La distribución del midazolam intravenoso también se modificó tras la administración intravenosa de propofol (AUC y período de semivida aumentaron en 1,6 veces).

Inhibidores de proteasas

Sacnavir y otros inhibidores de proteasas del VIH. La administración concomitante con inhibidores de proteasas puede provocar un aumento considerable de la concentración de midazolam. Tras la administración concomitante con lopinavir potenciado con ritonavir, la concentración de midazolam administrado por vía intravenosa en plasma aumentó en 5,4 veces, lo que también provocó un aumento similar del período terminal de semivida. Tras la administración parenteral concomitante con inhibidores de proteasas del VIH, el esquema de tratamiento debe ajustarse a lo descrito en la sección anterior para los antifúngicos azólicos (quetocanazol).

Inhibidores de proteasas del virus de la hepatitis C (VHC). Boceprevir y telaprevir reducen el aclaramiento del midazolam. Este efecto provocó un aumento de la AUC del midazolam en 3,4 veces tras la administración intravenosa y un aumento del período de semivida en 4 veces.

Información adicional sobre la forma oral de midazolam

Basándose en datos de otros inhibidores de CYP3A4, se espera que la concentración de midazolam en plasma sea considerablemente mayor tras la administración oral de midazolam. Por lo tanto, no se deben administrar simultáneamente inhibidores de proteasas junto con midazolam por vía oral.

Bloqueadores de canales de calcio

Diltiazem. Tras la administración de una dosis única de diltiazem, la concentración de midazolam administrado por vía intravenosa en plasma aumentó aproximadamente en un 25 %, y el período final de semivida se prolongó en un 43 %. Esto es menor que el aumento de 4 veces observado tras la administración oral de midazolam.

Información adicional sobre la forma oral de midazolam

Verapamilo aumentó la concentración de midazolam tras la administración oral en 3 veces. El período terminal de semivida del midazolam aumentó en un 41 %.

Otros medicamentos/preparados fitoterapéuticos

Atorvastatina aumenta la concentración de midazolam administrado por vía intravenosa en plasma en 1,4 veces en comparación con el grupo control.

Fentanilo, al administrarse por vía intravenosa, es un inhibidor débil de la eliminación de midazolam. Los parámetros AUC y período de semivida del midazolam intravenoso aumentaron en 1,5 veces en presencia de fentanilo.

Información adicional sobre la forma oral de midazolam.

Fluvoxamina aumentó la concentración de midazolam en plasma tras su administración oral (aproximadamente en un 40 %), y el período final de semivida se duplicó.

Neuraxodona aumentó la concentración de midazolam en plasma tras su administración oral en 4,6 veces, con un aumento del período terminal de semivida en 1,6 veces.

Los inhibidores de tirosina quinasa son potentes inhibidores de CYP3A4 in vitro (imatinib, lapatinib) o tras la administración oral in vivo (idelalisib). La administración concomitante de idelalisib aumentó la exposición al midazolam administrado por vía oral en 4,4 veces.

Los antagonistas del receptor NK1 (aprepitant, netupitant, casopitant) aumentaron la exposición al midazolam administrado por vía oral en 1,5–3,5 veces y prolongaron su período final de semivida en 1,6–2 veces, dependiendo de la dosis.

Clorzoxazona redujo la relación del metabolito 1'-hidroximidazolam (también conocido como α-hidroximidazolam), que se forma mediante CYP3A, respecto al midazolam, lo que indica un efecto inhibitorio sobre CYP3A.

Para varios medicamentos y productos fitoterapéuticos se ha observado un efecto leve sobre la eliminación del midazolam con cambios simultáneos en la exposición al midazolam (cambio en AUC < 2 veces) (bicalutamida, everolimus, ciclosporina, simeprevir, propiverina, berberina, que también se encuentra en el agracejo (Hydrastis canadensis) ). Se espera que esta interacción leve sea aún más reducida tras la administración intravenosa.

Medicamentos que inducen CYP3A4

Rifampicina redujo la concentración de midazolam en plasma tras su administración intravenosa en aproximadamente un 60 % tras 7 días de tratamiento con 600 mg de rifampicina una vez al día. El período terminal de semivida se acortó aproximadamente en un 50–60 %.

Ticagrelor es un inductor débil de CYP3A y tiene un efecto leve sobre la administración intravenosa de midazolam (-12 %) y 4-hidroximidazolam (-23 %).

Información adicional sobre la forma oral de midazolam.

Rifampicina redujo la concentración de midazolam administrado por vía oral en plasma en un 96 % en voluntarios sanos, y su efecto psicomotor casi desapareció por completo.

Carbamazepina/fenitoína. La administración repetida de carbamazepina o fenitoína provocó una reducción de la concentración de midazolam en plasma hasta en un 90 % tras su administración oral y un acortamiento del período terminal de semivida en un 60 %.

Mito-tano/enzalutamida. La inducción muy fuerte de CYP3A4 observada tras la administración de mitotano o enzalutamida provocó una reducción marcada y prolongada de los niveles de midazolam en pacientes oncológicos. Los valores de AUC del midazolam administrado por vía oral se redujeron hasta el 5 % y el 14 % de los valores normales, respectivamente.

Efavirenz y clobazam son inductores débiles del metabolismo del midazolam, reduciendo la AUC inicial aproximadamente en un 30 %. Esto provoca un aumento de 4 a 5 veces en la relación del metabolito activo respecto al compuesto original, aunque el significado clínico de esto es desconocido.

Vemurafenib afecta a las isoformas de CYP y es un inhibidor leve de CYP3A4. La administración repetida provocó una reducción media de la exposición al midazolam por vía oral del 32 % (hasta el 80 % en individuos específicos).

Productos fitoterapéuticos y alimentos

Hipérico común reduce la concentración de midazolam en plasma aproximadamente en un 20–40 % y acorta el período terminal de semivida en un 15–17 %. Dependiendo del extracto específico de hipérico, el efecto inductor sobre CYP3A4 puede variar.

Quercetina (también presente en ginkgo biloba) y ginseng común ejercen un efecto leve de inducción enzimática y reducen el efecto del midazolam tras su administración oral aproximadamente en un 20–30 %.

Ácido valproico provoca un aumento en la concentración libre de midazolam debido al desplazamiento de los sitios de unión a proteínas plasmáticas, aunque la relevancia clínica de esta interacción es desconocida.

Sedantes e hipnóticos

La administración concomitante de midazolam con otros sedantes/hipnóticos y depresores del SNC, incluido el alcohol, probablemente provoque un aumento del efecto sedante y depresión cardiovascular.

Estos incluyen derivados de opiáceos (cuando se toman como analgésicos, antitusígenos o terapia sustitutiva), antipsicóticos, otros benzodiazepinas utilizados como ansiolíticos o hipnóticos, barbitúricos, propofol, ketamina, etomidato, antidepresivos con efecto sedante, antihistamínicos H1 y antihipertensivos de acción central.

Alcohol

El alcohol puede potenciar notablemente el efecto sedante del midazolam, por lo que está prohibido el consumo de alcohol durante el tratamiento con este medicamento (ver sección «Precauciones de uso»).

Anestésicos inhalatorios

El midazolam disminuye la concentración alveolar mínima (MAC) de los anestésicos inhalatorios.

Opioides

La administración concomitante de medicamentos con efecto sedante, como benzodiazepinas y fármacos afines, junto con opioides, aumenta el riesgo de sedación, depresión respiratoria, coma y muerte debido al efecto depresor aditivo sobre el SNC. Se debe limitar la dosis y duración del uso concomitante (ver sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

El midazolam debe ser administrado únicamente por médicos experimentados en un lugar completamente equipado para el monitoreo y soporte de las funciones respiratorias y cardiovasculares, y por personal que haya recibido formación especializada en el reconocimiento y manejo de los efectos adversos esperados, incluyendo reanimación respiratoria y cardiaca.

Se han notificado efectos adversos cardiorespiratorios graves: depresión respiratoria, apnea, paro respiratorio y/o paro cardíaco. Estos casos potencialmente mortales ocurren con mayor frecuencia cuando la inyección se realiza demasiado rápidamente o se administra una dosis elevada del medicamento. Es necesaria una precaución especial al administrar sedación con conciencia conservada a pacientes con alteraciones de la función respiratoria.

No se recomienda el uso de benzodiazepinas como terapia primaria para trastornos psicóticos.

Pacientes pediátricos

Los niños menores de 6 meses de edad son especialmente susceptibles a la obstrucción de las vías respiratorias e hiperventilación, por lo que es fundamental realizar una titulación con incrementos pequeños de la dosis hasta alcanzar el efecto clínico deseado, así como un monitoreo cuidadoso de la frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno. Al usar midazolam como premedicación, es necesario un seguimiento adecuado del paciente tras la administración, debido a la variabilidad individual en la sensibilidad y la posibilidad de presentar síntomas de sobredosis.

Debe tenerse especial precaución al administrar midazolam a pacientes de alto riesgo:

• adultos mayores de 60 años;
• pacientes crónicamente enfermos o debilitados:
  • pacientes con insuficiencia respiratoria crónica;
  • pacientes con insuficiencia renal crónica, alteraciones de la función hepática (las benzodiazepinas pueden inducir o exacerbar encefalopatía en pacientes con disfunción hepática grave), o alteraciones de la función cardíaca;
• pacientes pediátricos, especialmente aquellos con inestabilidad cardiovascular.

Estos pacientes de alto riesgo requieren dosis más bajas (ver sección «Instrucciones de uso y dosis») y monitoreo continuo para detectar precozmente signos de alteración de las funciones vitales.

Como con cualquier sustancia que tenga efecto depresor sobre el SNC y/o propiedades miorrelajantes, debe tenerse especial precaución al administrar midazolam a pacientes con miastenia grave pseudoparalítica grave.

Tolerancia

Se ha notificado cierta reducción de la eficacia con el uso prolongado de midazolam como sedación continua en unidades de cuidados intensivos (UCI).

Dependencia

Al usar midazolam para sedación prolongada en UCI, debe tenerse en cuenta que puede desarrollarse dependencia física al midazolam. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento, y también es mayor en pacientes con antecedentes de abuso de alcohol y/o drogas (ver sección «Reacciones adversas»).

Síndrome de abstinencia

Durante el tratamiento prolongado con midazolam en UCI, los pacientes pueden desarrollar dependencia física. Por ello, la interrupción repentina del tratamiento puede provocar síndrome de abstinencia. Pueden presentarse síntomas como cefalea, diarrea, dolor muscular, ansiedad, tensión, inquietud, confusión mental, irritabilidad, alteraciones del sueño y cambios de humor. En casos graves, pueden presentarse síntomas como despersonalización, alucinaciones y convulsiones, entumecimiento y hormigueo en las extremidades, hipersensibilidad a la luz, al ruido y al contacto físico. Dado que el riesgo de desarrollar síndrome de abstinencia es mayor tras la interrupción repentina del tratamiento, se recomienda reducir las dosis gradualmente.

Amnesia

El midazolam provoca amnesia anterógrada (efecto frecuentemente deseable en situaciones como antes y después de procedimientos quirúrgicos y diagnósticos), cuya duración está directamente relacionada con la dosis administrada. La amnesia prolongada puede generar problemas en pacientes ambulatorios que son dados de alta inmediatamente tras la intervención. Tras la administración parenteral de midazolam, los pacientes deben ser dados de alta del entorno ambulatorio u hospitalario únicamente en compañía de una persona responsable.

Reacciones paradójicas

Se han notificado reacciones paradójicas con el uso de midazolam, tales como excitación, irritabilidad, movimientos involuntarios (incluyendo convulsiones tónicas/clónicas y temblores musculares), hiperactividad, conducta hostil, delirio, ira, agresividad, inquietud, nerviosismo, pesadillas, sueños inusuales, alucinaciones, psicosis, conducta desadaptativa y otros efectos negativos sobre el comportamiento, excitación paroxística y ataques (físicos o verbales). Estas reacciones pueden ocurrir con el uso de dosis elevadas del medicamento y/o con su administración rápida. Son más frecuentes en niños y pacientes de edad avanzada. Ante la aparición de tales reacciones, debe considerarse la suspensión del midazolam.

Eliminación modificada del midazolam

La eliminación del midazolam puede alterarse en pacientes que reciben sustancias que son inhibidores o inductores del CYP3A4, por lo que puede ser necesario un ajuste individualizado de la dosis.

La eliminación del midazolam puede ralentizarse en pacientes con alteraciones de la función hepática, bajo gasto cardíaco y en recién nacidos (ver sección «Farmacocinética»).

Apnea del sueño

El midazolam debe usarse con extrema precaución en pacientes con síndrome de apnea del sueño. Estos pacientes requieren monitoreo cuidadoso.

Prematuros, recién nacidos y niños menores de 6 meses

Debido al mayor riesgo de apnea, se recomienda extremar la precaución al realizar sedación sin intubación en neonatos prematuros y recién nacidos. Es necesario realizar un monitoreo cuidadoso de la frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno. Se debe evitar la administración rápida del medicamento en recién nacidos. En los recién nacidos, la función orgánica puede estar reducida y/o inmadura, y son susceptibles a efectos profundos y/o prolongados del midazolam. Entre los efectos adversos se han notificado alteraciones hemodinámicas en pacientes pediátricos con inestabilidad cardiovascular; en este grupo de pacientes debe evitarse la administración intravenosa rápida.

El midazolam está indicado para sedación en niños menores de 6 meses únicamente en unidades de cuidados intensivos. Los niños menores de 6 meses son especialmente propensos a desarrollar obstrucción de las vías respiratorias e hiperventilación. Por ello, es necesario titrar la dosis con incrementos pequeños hasta alcanzar el efecto clínico deseado y controlar cuidadosamente la frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno.

Uso concomitante de alcohol/medicamentos que deprimen el SNC

Debe evitarse la administración concomitante de midazolam con alcohol y/o medicamentos que depriman el SNC. Esta combinación tiene un riesgo potencial de potenciar los efectos clínicos del midazolam, incluyendo sedación profunda que puede conducir al coma o resultado letal, o depresión respiratoria clínicamente significativa (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Riesgo de uso combinado con opioides

La administración combinada de midazolam y opioides puede provocar sedación, depresión respiratoria, coma y resultado letal. Debido a estos riesgos, la prescripción simultánea de medicamentos sedantes como benzodiazepinas o fármacos afines, tales como el midazolam, junto con opioides, solo debe considerarse en pacientes para los cuales no existen alternativas terapéuticas viables. Al decidir el uso combinado de midazolam con opioides, debe emplearse la dosis más baja eficaz posible, y la duración del tratamiento debe ser la mínima necesaria.

Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente en busca de signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación. Por ello, se recomienda encarecidamente informar a los pacientes y sus cuidadores (cuando sea aplicable) sobre estos síntomas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Abuso de alcohol o drogas

Debe evitarse el uso de midazolam, como con otros benzodiazepinas, en pacientes con antecedentes de abuso de alcohol o drogas.

Indicaciones para el alta

Tras la administración de midazolam, los pacientes deben ser dados de alta del hospital o consultorio únicamente bajo recomendación del médico tratante o en compañía de una persona responsable. Se recomienda que el paciente sea acompañado al regresar a casa tras el alta.

Sustancias auxiliares

El medicamento Quimilon contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No hay suficientes datos para evaluar la seguridad del midazolam durante el embarazo.

Los estudios en animales no indican efecto teratogénico, pero se ha observado fetotoxicidad, como ocurre con otras benzodiazepinas. Se sospecha que el uso de benzodiazepinas, incluyendo midazolam, durante el primer trimestre del embarazo se asocia con un mayor riesgo de malformaciones congénitas.

Se ha notificado que la administración de dosis altas de midazolam durante el último trimestre del embarazo, durante el parto o como inducción de anestesia para cesárea, provoca reacciones adversas en la madre y el recién nacido (riesgo de aspiración en la madre, alteraciones del ritmo cardíaco fetal, hipotonía, reflejo de succión débil, hipotermia y depresión respiratoria en el recién nacido). Además, en lactantes nacidos de madres que recibieron benzodiazepinas durante un período prolongado en el último trimestre del embarazo, puede desarrollarse dependencia física con cierto riesgo de síndrome de abstinencia tras el nacimiento. Por tanto, el midazolam debe usarse durante el embarazo solo en caso de extrema necesidad. Se recomienda evitar el uso de midazolam en cesáreas.

Debe considerarse el riesgo para el recién nacido si se administra midazolam para cualquier procedimiento quirúrgico antes del parto.

Lactancia

El midazolam atraviesa en pequeñas cantidades la leche materna; por lo tanto, las mujeres no deben amamantar durante las 24 horas posteriores a la administración de midazolam.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

La sedación, amnesia, alteraciones de la concentración y función muscular pueden afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Antes de administrar midazolam, el paciente debe ser advertido de que no debe conducir un automóvil ni operar maquinaria hasta que recupere completamente la conciencia. El médico debe determinar cuándo puede reanudarse esta actividad. Se recomienda acompañar al paciente tras el alta durante su regreso a casa. Si la duración del sueño tras la administración de midazolam ha sido insuficiente o si el paciente consume alcohol, la probabilidad de alteración de la vigilancia puede aumentar.

Vía de administración y dosis.

Quimilón es un medicamento sedante potente que requiere una administración lenta y un ajuste individualizado de la dosis. Se recomienda la titulación de la dosis para alcanzar un nivel seguro y deseado de sedación, según las necesidades clínicas, el estado físico, la edad y la terapia concomitante. En pacientes mayores de 60 años, pacientes debilitados, pacientes con enfermedades crónicas o en niños, el medicamento debe administrarse con precaución, y los factores de riesgo de cada paciente deben evaluarse individualmente. Las dosis estándar se indican en la tabla siguiente. Información adicional se proporciona en el texto después de la tabla.

Indicación	Adultos <60 años	Adultos ≥60 años/ pacientes debilitados o con enfermedad crónica	Niños
Sedación con conservación de la conciencia	iv Dosis inicial: 2–2,5 mg Paso de titulación: 1 mg Dosis total: 3,5–7,5 mg	iv Dosis inicial: 0,5–1 mg Paso de titulación: 0,5–1 mg Dosis total: <3,5 mg	iv en niños de 6 meses a 5 años Dosis inicial: 0,05–0,1 mg/kg Dosis total: <6 mg iv en niños de 6 a 12 años Dosis inicial: 0,025–0,05 mg/kg Dosis total: <10 mg por vía rectal en niños >6 meses 0,3–0,5 mg/kg im en niños de 1 a 15 años 0,05–0,15 mg/kg
Premedicación antes de la inducción anestésica	iv 1–2 mg repetidamente im 0,07–0,1 mg/kg	iv Dosis inicial: 0,5 mg Aumento lento de la dosis mediante titulación si es necesario im 0,025–0,05 mg/kg	por vía rectal en niños >6 meses 0,3–0,5 mg/kg im en niños de 1 a 15 años 0,08–0,2 mg/kg
Inducción de la anestesia	iv 0,15–0,2 mg/kg (0,3–0,35 mg/kg sin premedicación)	iv 0,05–0,15 mg/kg (0,15–0,3 mg/kg sin premedicación)
Componente sedativo en el mantenimiento de la anestesia	iv Dosis intermitentes 0,03–0,1 mg/kg o infusión continua de 0,03–0,1 mg/kg/hora	iv Dosis más bajas que las recomendadas para adultos <60 años
Sedación en la unidad de cuidados intensivos	iv Dosis de carga: 0,03–0,3 mg/kg Paso de titulación: 1–2,5 mg Dosis de mantenimiento: 0,03–0,2 mg/kg/hora		iv en recién nacidos ≤ 32 semanas de edad gestacional 0,03 mg/kg/hora iv en recién nacidos >32 semanas de edad gestacional y lactantes menores de 6 meses 0,06 mg/kg/hora iv en niños >6 meses Dosis de carga: 0,05–0,2 mg/kg Dosis de mantenimiento: 0,06–0,12 mg/kg/hora

Dosificación para sedación con conservación de la conciencia

El medicamento Quimilon se administra por vía intravenosa para sedación analgésica antes de procedimientos diagnósticos o quirúrgicos. La dosis adecuada se ajusta individualmente. No se debe administrar el medicamento rápidamente ni en forma de inyección en bolo, sino únicamente mediante titulación de la dosis. El inicio del efecto sedante puede variar individualmente, dependiendo del estado físico del paciente y del régimen de dosificación empleado (por ejemplo, velocidad de administración, magnitud de la dosis). Si es necesario, se pueden administrar dosis adicionales según las necesidades individuales. El efecto comienza aproximadamente a los 2 minutos tras la inyección. El efecto máximo se alcanza aproximadamente entre 5 y 10 minutos.

Adultos

El medicamento Quimilon debe administrarse por vía intravenosa lentamente, a una velocidad de aproximadamente 1 mg/30 segundos. En adultos menores de 60 años, se administra una dosis inicial de 2 a 2,5 mg entre 5 y 10 minutos antes del procedimiento. La dosis inicial puede ir seguida, si es necesario, de dosis adicionales de 1 mg. La dosis total media oscila entre 3,5 y 7,5 mg. Generalmente no se requiere una dosis total superior a 5 mg.

La dosis inicial en pacientes mayores de 60 años, pacientes debilitados o pacientes con enfermedades crónicas es de 0,5–1 mg, administrada entre 5 y 10 minutos antes del procedimiento. Si es necesario, se pueden administrar dosis adicionales subsiguientes de 0,5–1 mg de midazolam. En estos pacientes puede requerirse más tiempo para alcanzar el efecto máximo, por lo que las dosis adicionales de midazolam deben titularse muy lentamente y con precaución. Generalmente no se requiere una dosis total superior a 3,5 mg.

Población pediátrica

Administración intravenosa. Las dosis de midazolam se titulan lentamente hasta alcanzar el efecto clínico deseado. La dosis inicial se administra durante 2–3 minutos. Para evaluar completamente el efecto sedante, se debe esperar otros 2–5 minutos antes de iniciar el procedimiento o repetir la dosis. Si se necesita intensificar el efecto sedante, se debe continuar la titulación por pasos pequeños hasta alcanzar el grado deseado de sedación. En lactantes y niños menores de 5 años pueden requerirse dosis considerablemente más altas en comparación con niños mayores y adolescentes.

• Niños menores de 6 meses: estos niños son especialmente propensos a la obstrucción de las vías respiratorias y a la hipoventilación, por lo que no se recomienda la sedación con conservación de la conciencia.
• Niños de 6 meses a 5 años: la dosis inicial es de 0,05 a 0,1 mg/kg. Para alcanzar el efecto deseado puede requerirse una dosis de hasta 0,6 mg/kg, pero la dosis total no debe exceder los 6 mg. Dosis más altas pueden provocar un efecto sedante prolongado y un riesgo de hipoventilación.
• Niños de 6 a 12 años: la dosis inicial es de 0,025 a 0,05 mg/kg. Puede requerirse una dosis total de 0,4 mg/kg (dosis máxima: 10 mg). Dosis más altas pueden provocar un efecto sedante prolongado y un riesgo de hipoventilación.
• Niños de 12 a 16 años: aplicar las dosis recomendadas para adultos.

Administración rectal: la dosis total de midazolam generalmente oscila entre 0,3 y 0,5 mg/kg. La solución contenida en la ampolla se administra por vía rectal mediante un aplicador plástico acoplado a una jeringa. Si el volumen a administrar es demasiado pequeño, se puede añadir agua hasta alcanzar un volumen total de 10 ml. Toda la dosis debe administrarse inmediatamente. Evitar la administración rectal repetida. No se recomienda la administración rectal en niños menores de 6 meses debido a la escasez de datos en este grupo de edad.

Administración intramuscular: las dosis varían entre 0,05 y 0,15 mg/kg. Generalmente no se requiere una dosis total superior a 10,0 mg. La administración intramuscular solo es posible en casos excepcionales. Se debe preferir la administración rectal, ya que la inyección intramuscular es dolorosa.

En niños con peso corporal inferior a 15 kg no se recomienda utilizar soluciones de midazolam con concentración superior a 1 mg/ml. Las concentraciones más altas deben diluirse hasta 1 mg/ml.

Dosificación para anestesia

Premedicación

La premedicación con midazolam, administrada poco antes del procedimiento, provoca un efecto sedante (inducción de somnolencia y alivio de la ansiedad) y amnesia preoperatoria.

El midazolam también puede administrarse junto con agentes anticolinérgicos. En tal caso, el midazolam se administra por vía intravenosa o intramuscular (profundamente en el músculo, entre 20 y 60 minutos antes de la inducción de la anestesia), mientras que en niños se recomienda preferentemente la administración rectal. Tras la administración de la premedicación, el paciente debe permanecer bajo control constante y riguroso, ya que la sensibilidad individual al medicamento varía y pueden aparecer síntomas de sobredosis.

Adultos

La dosis recomendada para sedación preoperatoria y amnesia sobre los eventos preoperatorios en pacientes clasificados en los grupos ASA I y II, así como en pacientes menores de 60 años, es de 1 a 2 mg por vía intravenosa (la dosis puede repetirse si es necesario) o de 0,07 a 0,1 mg/kg por vía intramuscular. En pacientes mayores de 60 años, pacientes debilitados o pacientes con enfermedades crónicas, la dosis debe reducirse y ajustarse según el caso particular. La dosis inicial recomendada por vía intravenosa es de 0,5 mg, que puede aumentarse lentamente mediante titulación si es necesario. La dosis inicial recomendada por vía intramuscular es de 0,025 a 0,05 mg/kg. Cuando se administren simultáneamente opioides, la dosis de midazolam debe reducirse. La dosis habitual oscila entre 2 y 3 mg.

Población pediátrica

Recién nacidos y niños menores de 6 meses

No se recomienda utilizar este medicamento en niños menores de 6 meses debido a la escasez de datos en este grupo de edad.

Niños de 6 meses en adelante

Administración rectal: la dosis total de midazolam (generalmente entre 0,3 y 0,5 mg/kg) debe administrarse entre 15 y 30 minutos antes de la inducción de la anestesia. La solución contenida en la ampolla se administra por vía rectal mediante un aplicador plástico acoplado a una jeringa. Si el volumen a administrar es demasiado pequeño, se puede añadir agua hasta alcanzar un volumen total de 10 ml.

Administración intramuscular: la administración intramuscular es dolorosa, por lo que este método debe utilizarse solo en casos excepcionales. Se debe preferir la administración rectal. El rango de dosis eficaces y seguras para la administración intramuscular es de 0,08 a 0,2 mg/kg. Los niños de 1 a 15 años requieren dosis proporcionadamente más altas por peso corporal que los adultos.

En niños con peso corporal inferior a 15 kg no se recomienda utilizar soluciones de midazolam con concentración superior a 1 mg/ml. Las soluciones de mayor concentración deben diluirse hasta 1 mg/ml.

Inducción de la anestesia

Adultos

Cuando el midazolam se utiliza antes o junto con otros agentes anestésicos para la inducción de la anestesia, la respuesta individual de los pacientes varía considerablemente. La dosis debe aumentarse mediante titulación hasta alcanzar el efecto deseado. La dosis debe ajustarse según la edad del paciente y su estado clínico. Si el midazolam se utiliza antes o en combinación con otros medicamentos intravenosos o inhalatorios utilizados para la inducción de la anestesia, la dosis inicial de todos estos medicamentos debe reducirse considerablemente, a veces hasta el 25 % de la dosis inicial habitual.

El nivel deseado de analgesia se alcanza mediante el aumento progresivo de la dosis. Para la inducción intravenosa de la anestesia, el midazolam se administra lentamente en fracciones. Cada fracción (no más de 5 mg) debe administrarse durante 20–30 segundos, con intervalos de 2 minutos entre dosis.

• En adultos menores de 60 años que hayan recibido premedicación, generalmente se administra una dosis de 0,15 a 0,2 mg/kg por vía intravenosa.
• En adultos sin premedicación menores de 60 años pueden utilizarse dosis más altas (0,3–0,35 mg/kg por vía intravenosa). Si es necesario, pueden administrarse dosis adicionales de aproximadamente el 25 % de la dosis inicial del paciente para completar la inducción. La inducción también puede realizarse con anestésicos inhalatorios. En casos refractarios puede utilizarse una dosis total de hasta 0,6 mg/kg, aunque estas dosis más altas pueden provocar una recuperación prolongada tras la anestesia.
• En adultos mayores de 60 años que hayan recibido premedicación, pacientes debilitados o pacientes con enfermedades crónicas, la dosificación debe reducirse considerablemente, por ejemplo, a 0,05–0,15 mg/kg por vía intravenosa, administrada durante 20–30 segundos, con un inicio de acción del medicamento a los 2 minutos.
• En adultos sin premedicación mayores de 60 años, generalmente se requieren dosis más altas de midazolam para la inducción. La dosis inicial recomendada es de 0,15 a 0,3 mg/kg. En pacientes debilitados o con enfermedad sistémica grave sin premedicación, generalmente se administra una cantidad menor de midazolam para la inducción. Una dosis inicial de 0,15 a 0,25 mg/kg suele ser suficiente.

Como componente sedante en anestesia combinada

Adultos

El medicamento Quimilon puede administrarse como componente sedante en anestesia combinada, ya sea mediante la administración adicional de pequeñas dosis intravenosas (en el rango de 0,03 a 0,1 mg/kg), o mediante infusión continua intravenosa de midazolam (en el rango de 0,03 a 0,1 mg/kg/hora), generalmente en combinación con analgésicos. La dosis y los intervalos entre dosis varían según la respuesta individual del paciente.

En adultos mayores de 60 años, pacientes debilitados o pacientes con enfermedades crónicas, se requieren dosis más bajas para el mantenimiento.

Sedación en la unidad de cuidados intensivos

El grado deseado de sedación se alcanza mediante la titulación escalonada de la dosis de midazolam, seguida de infusión continua o intermitente, o mediante administración intermitente en bolo. El midazolam se administra según las necesidades clínicas, el estado del paciente, la edad y los medicamentos concomitantes (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Adultos

Dosis intravenosa de carga: de 0,03 a 0,3 mg/kg, administrada lentamente de forma escalonada. Cada dosis de 1 a 2,5 mg debe administrarse durante 20–30 segundos, con intervalos de 2 minutos entre dosis. En pacientes con hipovolemia, vasoconstricción o hipotermia, la dosis de carga debe reducirse o omitirse. Si se administra midazolam simultáneamente con analgésicos potentes, estos deben administrarse primero. Esto permite una titulación segura del efecto sedante del midazolam, evitando así la influencia de la sedación analgésica.

Dosis intravenosa de mantenimiento: de 0,03 a 0,2 mg/kg/hora. En pacientes con hipovolemia, vasoconstricción o hipotermia, la dosis de mantenimiento debe reducirse. El grado de sedación debe evaluarse regularmente. La sedación prolongada puede provocar el desarrollo de tolerancia, lo que puede requerir un aumento de la dosis.

Población pediátrica

Recién nacidos y niños menores de 6 meses

El medicamento Quimilon se administra en forma de infusión intravenosa continua. La dosis inicial en recién nacidos con edad gestacional inferior a 32 semanas es de 0,03 mg/kg/hora (0,5 µg/kg/min), y en recién nacidos con edad gestacional superior a 32 semanas, así como en niños menores de 6 meses, es de 0,06 mg/kg/hora (1 µg/kg/min).

No se recomiendan dosis intravenosas de carga en prematuros, recién nacidos y niños menores de 6 meses; para alcanzar concentraciones terapéuticas, es preferible una velocidad de infusión más alta durante las primeras horas de administración. La velocidad de infusión debe revisarse frecuente y cuidadosamente para seleccionar la dosis efectiva más baja y prevenir la acumulación del medicamento (especialmente durante las primeras 24 horas). Es necesario un control riguroso de la frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno.

Niños de 6 meses en adelante

En niños sometidos a ventilación mecánica o intubados, debe administrarse una dosis de carga de 0,05 a 0,2 mg/kg por vía intravenosa lentamente durante al menos 2–3 minutos para alcanzar el efecto clínico deseado.

El medicamento Quimilon no debe administrarse en forma de inyección intravenosa rápida. Tras la administración de la dosis de carga, el midazolam se administra en forma de infusión continua a una velocidad de 0,06 a 0,12 mg/kg/hora (1 a 2 µg/kg/min). Si es necesario, la velocidad de infusión puede aumentarse o disminuirse (generalmente en un 25 % respecto a la velocidad inicial o subsiguiente), o se pueden administrar dosis adicionales de midazolam por vía intravenosa para mantener o aumentar el efecto deseado.

Si la infusión de midazolam se inicia en pacientes hemodinámicamente inestables, la dosis de carga habitual debe titularse con dosis bajas, y el paciente debe controlarse para detectar cambios hemodinámicos (por ejemplo, hipotensión). Estos pacientes son más sensibles al efecto depresor del midazolam sobre la función respiratoria, por lo que debe controlarse cuidadosamente la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno.

En prematuros, recién nacidos y niños con peso corporal inferior a 15 kg no se recomienda utilizar soluciones de midazolam con concentración superior a 1 mg/ml. Las soluciones de mayor concentración deben diluirse hasta 1 mg/ml.

Uso en grupos especiales de pacientes

Alteración de la función renal

En pacientes con insuficiencia renal grave, el midazolam puede provocar una sedación más pronunciada y prolongada, que puede incluir depresión clínicamente significativa de la respiración y del sistema cardiovascular. Por tanto, el midazolam debe administrarse con precaución en este grupo de pacientes y titularse para obtener el efecto deseado (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteración de la función hepática

En la alteración de la función hepática, disminuye el aclaramiento del midazolam administrado por vía intravenosa, con un consiguiente aumento del período terminal de semivida. Esto puede provocar un efecto clínico más intenso y prolongado. Pueden requerirse dosis más bajas de midazolam, por lo que debe garantizarse un control riguroso de los signos vitales (véase la sección «Precauciones de uso»).

Instrucciones de uso

El medicamento Quimilon es compatible con las siguientes soluciones: solución de cloruro sódico al 0,9 %, solución de levulosa al 5 %, solución de glucosa al 10 %, solución de glucosa al 5 %.

Para infusión intravenosa, el contenido de las ampollas del medicamento Quimilon puede diluirse con una de las soluciones mencionadas anteriormente en una proporción de 15 mg de Quimilon por 100–1000 ml de solución de infusión.

Solo para uso único; el residuo no utilizado debe destruirse.

Antes de la administración, la solución debe inspeccionarse visualmente. Solo deben utilizarse soluciones transparentes y sin partículas visibles.

La estabilidad química y física durante el uso se ha demostrado durante 24 horas a temperatura ambiente y durante 3 días a una temperatura de 2–8 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe usarse inmediatamente. El medicamento Quimilon está indicado para uso único. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario es responsable del tiempo y condiciones de almacenamiento antes de su uso.

La solución diluida puede conservarse durante 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C.

No congelar.

Niños.

No se recomienda el uso del medicamento para sedación en niños menores de 6 meses, ya que este grupo de edad es extremadamente sensible a la hipoventilación y a la alteración de la permeabilidad de las vías respiratorias.

Sobredosificación.

Síntomas

Como otros benzodiazepínicos, el midazolam generalmente provoca somnolencia, ataxia, disartria y nistagmo. La sobredosificación con midazolam administrado de forma aislada rara vez pone en peligro la vida, pero puede provocar arreflexia, apnea, hipotensión, depresión circulatoria y respiratoria, y en casos raros coma. El coma generalmente dura varias horas, pero puede ser más prolongado y cíclico, especialmente en pacientes de edad avanzada. El efecto depresor de los benzodiazepínicos sobre la función respiratoria es más pronunciado en pacientes con enfermedades respiratorias. Los benzodiazepínicos potencian el efecto de otros fármacos que deprimen el SNC, incluido el alcohol.

Tratamiento

Los signos vitales del paciente deben controlarse, y el tratamiento de soporte debe iniciarse según el estado clínico del paciente. En particular, los pacientes pueden necesitar tratamiento sintomático dirigido a mantener la actividad cardiorespiratoria y las funciones del SNC.

En caso de ingestión oral, debe evitarse la absorción adicional mediante el uso de un método adecuado, por ejemplo, administración de carbón activado dentro de las 1–2 horas posteriores a la sobredosificación. Si se utiliza carbón activado, es obligatorio proteger las vías respiratorias en pacientes con somnolencia. En caso de sobredosificación mixta, puede considerarse el lavado gástrico, pero no como medida habitual.

En caso de depresión grave del SNC, debe considerarse la administración de flumazenilo, antagonista de benzodiazepínicos. Esto debe realizarse únicamente bajo estricto control. El flumazenilo tiene un corto período de semivida (aproximadamente una hora), por lo que debe observarse al paciente tras la interrupción de su efecto. El flumazenilo debe utilizarse con especial precaución en caso de uso concomitante de medicamentos que disminuyan el umbral convulsivo (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos). Para obtener información más detallada sobre el uso correcto del flumazenilo, véase el prospecto del medicamento.

Efectos adversos.

Se han notificado los siguientes efectos adversos durante la administración de midazolam por vía inyectable.

La frecuencia de aparición de efectos adversos se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raros (≥1/10000, <1/1000); muy raros (≤1/10000); frecuencia desconocida (no es posible determinar la frecuencia de aparición con los datos disponibles).

Clase del sistema orgánico	Frecuencia de las reacciones adversas	Reacciones adversas
Del sistema inmunitario	frecuencia desconocida	hipersensibilidad, angioedema, shock anafiláctico
Del sistema psíquico	frecuencia desconocida	estado de confusión, desorientación, trastornos emocionales y cambios del estado de ánimo, alteraciones del libido; reacciones paradójicas*: inquietud, excitación, irritabilidad, movimientos involuntarios (incluyendo convulsiones tónicas/clónicas y temblor muscular), hiperactividad, nerviosismo, comportamiento hostil, ira, agresividad, ansiedad, delirio, terrores nocturnos, sueños inusuales, alucinaciones, psicosis, comportamiento desinhibido y otros efectos adversos sobre el comportamiento, excitación paroxística, episodios (físicos o verbales), dependencia física de drogas, síndrome de abstinencia por abuso
Del sistema nervioso	frecuencia desconocida	sedación (prolongada y postoperatoria), disminución de la atención, somnolencia, cefalea, vértigo, ataxia, amnesia anterógrada**, cuya duración depende directamente de la dosis; se han notificado convulsiones en recién nacidos pretérmino y neonatos; convulsiones como síntoma de abstinencia
Del sistema cardiovascular	frecuencia desconocida	paro cardíaco, bradicardia, hipotensión arterial, vasodilatación, síndrome de Cushing****
Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino	frecuencia desconocida	depresión respiratoria, apnea, paro respiratorio, disnea, espasmo laríngeo, hipo
Del tracto gastrointestinal	frecuencia desconocida	náuseas, vómitos, estreñimiento, sequedad de boca
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	frecuencia desconocida	erupción cutánea, urticaria, picor
Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración	frecuencia desconocida	fatiga, eritema y dolor en el lugar de inyección, tromboflebitis, trombosis, dolor en el lugar de inyección
Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos	frecuencia desconocida	caídas, fracturas***
Circunstancias sociales	frecuencia desconocida	episodios*

*Estas reacciones adversas paradójicas se han observado especialmente en niños y personas de edad avanzada (ver sección «Precauciones de uso»).

**La amnesia anterógrada puede persistir hasta el final del procedimiento, y en algunos casos se han notificado casos de amnesia prolongada (ver sección «Precauciones de uso»).

***El riesgo de caídas y fracturas aumenta en pacientes que toman otros medicamentos sedantes concomitantes (incluido el consumo de bebidas alcohólicas) y en personas de edad avanzada.

****Particularmente tras la administración parenteral.

Se han notificado reacciones adversas cardiorespiratorias graves. Las complicaciones potencialmente mortales son más probables en adultos de 60 años o más, y en pacientes con insuficiencia respiratoria preexistente o alteraciones de la función cardíaca, especialmente con la administración rápida o dosis altas del medicamento (ver sección «Precauciones de uso»).

Dependencia. El midazolam puede provocar el desarrollo de dependencia física, incluso cuando se administra en dosis terapéuticas. La interrupción del tratamiento (especialmente de forma repentina) tras una administración intravenosa prolongada puede provocar síntomas de abstinencia, incluyendo un síndrome de abstinencia con convulsiones (ver sección «Precauciones de uso»). Se han notificado casos de abuso del medicamento.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

3 ml de solución en ampolla; 5 ampollas en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

LABORATORIOS SERVA PAMEIS, S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Carretera de Castellvell, nº 24, Reus, Tarragona, 43206, España.