Kvimilon

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Kvimilon (KVIMILON)

Skład:

substancja czynna: midazolam;

1 ml roztworu zawiera 5 mg midazolamu;

substancje pomocnicze: chlorek sodu, kwas solny stężony, wodorotlenek sodu, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwlękowe i uspokajające. Pochodne benzodiazepiny.

Kod ATC N05C D08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Substancja czynna leku Kvimilon – midazolam – należy do grupy pochodnych imidazobenzodiazepiny. Wolna zasada jest substancją lipofilową o niskiej rozpuszczalności w wodzie.

Obecność atomu azotu w pozycji 2 pierścienia imidobenzodiazepinowego umożliwia substancji czynnej, midazolamowi, tworzenie rozpuszczalnych w wodzie soli kwasowych. Są one stosowane w postaci roztworów do wstrzykiwań i infuzji, które dobrze są tolerowane. Dzięki niskiej toksyczności midazolam charakteryzuje się szerokim zakresem działania terapeutycznego.

Mechanizm działania

Działanie farmakologiczne midazolamu charakteryzuje się krótkotrwałym efektem wynikającym ze szybkiej transformacji metabolicznej. Midazolam stymuluje receptory jonotropowe GABA, znajdujące się w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). W obecności GABA midazolam wiąże się z receptorami benzodiazepinowymi na kanałach chlorkowych, co prowadzi do aktywacji receptorów GABA i obniżenia pobudliwości podkory nowotworowej mózgu. W efekcie midazolam wykazuje silne działanie uspokajające i nasenne, a także działanie anksjolityczne, przeciwdrgawkowe i centralne miorelaksacyjne.

Po wstrzyknięciu do wewnątrzmięśniowym lub dożylnym występuje krótkotrwała amnezja anterogradna (pacjent nie pamięta wydarzeń, które miały miejsce w okresie największej intensywności działania substancji czynnej). Midazolam hamuje funkcję psychomotoryczną po pojedynczym i/lub wielokrotnym przyjęciu, ale powoduje jedynie minimalne zmiany hemodynamiczne.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Wchłanianie midazolamu po wstrzyknięciu wewnątrzmięśniowym odbywa się szybko i w pełni. Maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu osiągane jest w ciągu 30 minut. Bezpośrednia biodostępność po wstrzyknięciu wewnątrzmięśniowym wynosi ponad 90%.

Rozkład

Po podaniu dożylnym midazolamu pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie–czas” (AUC) charakteryzuje się jedną lub dwiema wyraźnie zaznaczonymi fazami rozkładu. Objętość rozkładu w stanie równowagi wynosi 0,7–1,2 l/kg. 96–98% midazolamu wiąże się z białkami osocza krwi. Główna część wiązania białek osocza krwi odbywa się dzięki albuminom. Midazolam powoli i w niewielkich ilościach przechodzi do płynu mózgowo-rdzeniowego. U ludzi wykazano, że midazolam powoli przechodzi przez barierę łożyskową i dostaje się do krążenia płodu. W mleku matki stwierdza się niewielkie ilości midazolamu.

Po podaniu doodbytniczym midazolam szybko wchłania się. Cmax w osoczu osiągane jest po 30 minutach. Bezpośrednia biodostępność wynosi około 50%.

Biotransformacja

Midazolam jest niemal całkowicie usuwany poprzez biotransformację. Część dawki wydzielanej przez wątrobę szacuje się na 30–60%. Midazolam jest hydroksylowany przez izoenzym cytochromu P4503A4, a głównym metabolitem w moczu i osoczu krwi jest α-hydroksymidazolam. Stężenie α-hydroksymidazolamu w osoczu krwi wynosi 12% stężenia substancji wyjściowej. α-Hydroksymidazolam wykazuje aktywność farmakologiczną, ale jedynie w niewielkim stopniu (około 10%) przyczynia się do efektów midazolamu podawanego dożylnie. Brak danych dotyczących roli polimorfizmu genetycznego w metabolizmie utleniającym midazolamu.

Wydalanie

U zdrowych ochotników okres półtrwania midazolamu wynosi 1,5–2,5 godziny. Klirens osoczowy wynosi od 300 do 500 ml/min. Midazolam wydzielany jest głównie przez nerki (60–80% podanej dawki) i regeneruje się w postaci glukuronidu α-hydroksymidazolamu. Mniej niż 1% dawki wydzielane jest z moczem w niezmienionej postaci. Okres półtrwania α-hydroksymidazolamu wynosi mniej niż 1 godzinę. Po podaniu midazolamu w postaci infuzji dożylnej kinetyka jego wydalania nie różni się od kinetyki po wstrzyknięciu bolusowym.

Powtarzane podawanie midazolamu nie indukuje enzymów metabolizujących leki, które uczestniczą w biotransformacji.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U dorosłych w wieku powyżej 60 lat okres półtrwania może wydłużać się nawet do 4 razy.

Dzieci

U dzieci w wieku od 3 do 10 lat okres półtrwania po podaniu dożylnym jest krótszy (1–1,5 godziny) niż u dorosłych. Różnica ta odpowiada zwiększonemu klirensowi metabolicznemu leku.

Szybkość wchłaniania doodbytniczego u dzieci jest taka sama jak u dorosłych, ale biodostępność jest niższa (5–18%).

Niemowlęta noworodkowe

U noworodków, najprawdopodobniej z powodu niedojrzałości wątroby, okres półtrwania wynosi średnio 6–12 godzin, a klirens leku jest spowolniony (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

U noworodków z niewydolnością wątroby i nerek spowodowaną dusznością istnieje ryzyko nieoczekiwanie wysokiego stężenia midazolamu w surowicy krwi z powodu znacznie obniżonego i niestabilnego klirensu.

Pacjenci z nadmierną masą ciała

Średni okres półtrwania jest dłuższy u pacjentów z otyłością niż u pacjentów o normalnej masie ciała (odpowiednio 5,9 i 2,3 godziny). Jest to związane ze wzrostem objętości rozkładu o około 50% po uwzględnieniu całkowitej masy ciała. Klirens istotnie się nie różni u pacjentów z otyłością i u pacjentów o normalnej masie ciała.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U chorych z marskością wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami okres półtrwania leku może być dłuższy, a klirens – krótszy (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Okres półtrwania leku u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek jest podobny do okresu u zdrowych ochotników. Główny metabolit farmakokinetycznie aktywny midazolamu, glukuronid α-hydroksymidazolamu, wydzielany jest przez nerki i gromadzi się u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. To gromadzenie się prowadzi do długotrwałej sedacji. Dlatego midazolam należy podawać ostrożnie i dozować w stopniach, dopasowując do pożądanego poziomu sedacji.

Pacjenci w stanie krytycznym

U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania midazolamu może wydłużać się nawet do 6 razy.

Pacjenci z niewydolnością serca

Okres półtrwania u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca jest dłuższy w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Wskazany jako lek uspokajający działający krótko:

Dorośli:

• w celu sedyacji z zachowaniem przytomności przed lub podczas wykonywania procedur diagnostycznych lub terapeutycznych, w połączeniu z znieczuleniem miejscowym lub bez niego;
• w celu znieczulenia:
  • do premedykacji przed podaniem znieczulenia ogólnego;
  • do indukcji znieczulenia ogólnego;
  • jako składnik sedyacyjny podczas wprowadzania znieczulenia kombinowanego;
• do sedyacji w oddziałach intensywnej terapii.

Dzieci:

• w celu sedyacji z zachowaniem przytomności przed lub podczas wykonywania procedur diagnostycznych lub terapeutycznych, w połączeniu z znieczuleniem miejscowym lub bez niego;
• w celu znieczulenia:
  • do premedykacji przed podaniem znieczulenia ogólnego;
• do sedyacji w oddziałach intensywnej terapii.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na midazolam, benzodiazepiny lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku. Sedyacja świadoma u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub z ostrym osłabieniem oddychania.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Midazolam metabolizowany jest przez cytochrom P450 (CYP3A4 i CYP3A5). Inhibitory i induktory CYP3A4 mogą potencjalnie zwiększać lub zmniejszać stężenie leku we krwi i w rezultacie działanie midazolamu, co wymaga odpowiedniej korekty dawki.

Interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami lub induktorami CYP3A4 są bardziej wyrażone po doustnym stosowaniu w porównaniu do wewnątrzżylowego podania midazolamu, głównie dlatego, że CYP3A4 występuje również w górnych odcinkach przewodu pokarmowego. Wiąże się to z tym, że po doustnym przyjęciu zmienia się zarówno klirens systemowy, jak i dostępność, natomiast po podaniu dożylnym zmienia się wyłącznie klirens systemowy.

Po wewnątrzżylowym podaniu pojedynczej dawki midazolamu maksymalny efekt kliniczny inhibicji CYP3A4 jest niewielki, ale czas trwania efektu może być wydłużony. Jednak po długotrwałym podawaniu midazolamu zwiększa się zarówno intensywność, jak i czas trwania efektu w przypadku obecności inhibicji CYP3A4.

Brak dostępnych danych badań dotyczących obniżenia aktywności CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym. Oczekuje się, że ta interakcja będzie mniej wyrażona po doodbytniczym niż po doustnym stosowaniu, ponieważ przewód pokarmowy nie będzie zaangażowany, natomiast po domięśniowym podaniu efekt modulacji CYP3A4 nie powinien istotnie różnić się od tego obserwowanego po wewnątrzżylowym podaniu midazolamu.

Zaleca się staranne monitorowanie efektów klinicznych i parametrów życiowych podczas stosowania midazolamu, ponieważ mogą one być silniejsze i dłuższe po jednoczesnym podaniu inhibitora CYP3A4, nawet jeśli podano go tylko raz. Wprowadzanie wysokich dawek leku lub długotrwałe infuzje midazolamu u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A4, np. podczas intensywnej terapii, może prowadzić do długotrwałego działania usypiającego, opóźnienia przywrócenia przytomności oraz osłabienia oddychania, co wymaga korekty dawki.

W odniesieniu do indukcji należy wziąć pod uwagę, że proces indukcji wymaga kilku dni, aby osiągnąć maksymalny efekt, a także kilku dni, aby efekt ten zaniknął. W przeciwieństwie do leczenia induktorem przez kilka dni, oczekuje się, że krótkotrwałe leczenie spowoduje mniej wyrażoną interakcję międzylekową z midazolamem. Jednak w przypadku silnych induktorów nie można wykluczyć odpowiedniej indukcji nawet po krótkotrwałym leczeniu.

Midazolam nie zmienia farmakokinetyki innych leków.

Leki inhibitory CYP3A4

Leki przeciwgrzybicze z grupy azoli

Ketonazol zwiększał stężenie midazolamu we krwi po jego wewnątrzżylowym podaniu pięciokrotnie, podczas gdy okres półtrwania wydłużał się około trzykrotnie. W przypadku jednoczesnego podania dożylnego midazolamu z silnym inhibitorem CYP3A4 – ketonazolem – należy to przeprowadzić w warunkach oddziału intensywnej terapii lub podobnego zakładu zapewniającego dokładne monitorowanie kliniczne oraz leczenie w przypadku osłabienia oddychania i/lub długotrwałej sedyacji. Należy rozważyć stopniowe podawanie dawki lub korektę dawki, szczególnie w przypadku podania więcej niż jednej dawki midazolamu. Takie rekomendacje mogą dotyczyć również innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, ponieważ zgłaszano zwiększone działanie sedyacyjne po wewnątrzżylowym podaniu midazolamu, choć w mniejszym stopniu.

Worykonazol zwiększał stężenie midazolamu we krwi po jego wewnątrzżylowym podaniu 3–4-krotnie, podczas gdy jego okres półtrwania wydłużał się około trzykrotnie.

Flukenazol i itrakonazol zwiększały stężenie midazolamu we krwi po jego wewnątrzżylowym podaniu 2–3-krotnie, co również prowadziło do wydłużenia okresu półtrwania końcowego odpowiednio 2,4-krotnie dla itrakonazolu i 1,5-krotnie dla flukenazolu. Pozakonazol zwiększał stężenie midazolamu we krwi po jego wewnątrzżylowym podaniu około dwukrotnie.

Należy pamiętać, że przy doustnym stosowaniu midazolamu jego wpływ będzie znacznie silniejszy niż wpływ wymienionych wyżej leków, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu z ketonazolem, itrakonazolem, worykonazolem.

Midazolam w ampułkach nie jest wskazany do doustnego przyjmowania.

Antybiotyki makrolidowe

Erytromycyna zwiększała stężenie midazolamu we krwi po jego wewnątrzżylowym podaniu około 1,6–2-krotnie, co również prowadziło do wydłużenia okresu półtrwania końcowego midazolamu 1,5–1,8-krotnie.

Klaritromycyna zwiększała stężenie midazolamu we krwi 2,5-krotnie, razem z wydłużeniem okresu półtrwania końcowego 1,5–2-krotnie.

Dodatkowe informacje dotyczące doustnej formy midazolamu

Telitromycyna może zwiększać stężenie midazolamu we krwi 6-krotnie po doustnym stosowaniu.

Roksytromycyna. Chociaż nie ma danych dotyczących wpływu roksytromycyny na midazolam podany dożylnie, słaby wpływ na końcowy okres półtrwania midazolamu doustnego (wydłużenie o około 30 %) sugeruje, że możliwy jest niewielki wpływ roksytromycyny na midazolam podany dożylnie.

Leki znieczulające dożylne

Rozkład wewnątrzżylowego midazolamu również ulegał zmianie po wewnątrzżylowym podaniu propofolu (AUC i okres półtrwania zwiększyły się 1,6-krotnie).

Inhibitory proteazy

Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami proteazy może powodować duże zwiększenie stężenia midazolamu. Przy jednoczesnym podaniu z lopinawirem wzmocnionym rytonawirem stężenie midazolamu podanego dożylnie we krwi wzrastało 5,4-krotnie, co również prowadziło do podobnego zwiększenia okresu półtrwania końcowego. Przy jednoczesnym podaniu dożylno z inhibitorami proteazy HIV schemat leczenia powinien odpowiadać opisowi w powyższym rozdziale dla leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli (ketonazol).

Inhibitory proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C (WZW C). Boceprevir i telaprevir zmniejszają klirens midazolamu. Ten efekt prowadził do zwiększenia AUC midazolamu 3,4-krotnie po podaniu dożylnej oraz wydłużenia okresu półtrwania 4-krotnie.

Dodatkowe informacje dotyczące doustnej formy midazolamu

Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 oczekuje się, że stężenie midazolamu we krwi będzie znacznie wyższe przy doustnym stosowaniu midazolamu. Dlatego inhibitorów proteazy nie należy jednoczesnie podawać z doustnym przyjmowaniem midazolamu.

Blokery kanałów wapniowych

Diltiazem. Po jednorazowym podaniu diltiazemu stężenie midazolamu podanego dożylnie we krwi zwiększało się o około 25 %, a końcowy okres półtrwania wydłużał się o 43 %. Jest to mniej niż 4-krotne zwiększenie obserwowane po doustnym podaniu midazolamu.

Dodatkowe informacje dotyczące doustnej formy midazolamu

Werapamil zwiększał stężenie midazolamu po doustnym przyjęciu 3-krotnie. Okres półtrwania końcowy midazolamu wydłużał się o 41 %.

Inne leki/preparaty roślinne

Atorwastatyna zwiększała stężenie midazolamu podanego dożylnie we krwi 1,4-krotnie w porównaniu z grupą kontrolną.

Fentanil przy wewnątrzżylowym podaniu jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu. Wskaźniki AUC i okres półtrwania midazolamu dożylnej zwiększały się 1,5-krotnie w obecności fentanylu.

Dodatkowe informacje dotyczące doustnej formy midazolamu.

Fluwoksamina zwiększała stężenie midazolamu we krwi po jego doustnym przyjęciu (około 40 %), końcowy okres półtrwania podwajał się.

Neprazodon zwiększał stężenie midazolamu we krwi po jego doustnym przyjęciu 4,6-krotnie, z wydłużeniem okresu półtrwania końcowego 1,6-krotnie.

Inhibitory tyrozynokinazy są silnymi inhibitorami CYP3A4 in vitro (imatinib, lapatinib) lub po doustnym stosowaniu in vivo (idelalizumab). Jednoczesne stosowanie idelalizumabu zwiększało ekspozycję na midazolam podany doustnie 4,4-krotnie.

Antagoniści receptora NK1 (aprepitant, netupitant, kasopitant) zwiększyli ekspozycję na midazolam podany doustnie 1,5–3,5-krotnie i wydłużali jego końcowy okres półtrwania 1,6–2-krotnie, w zależności od dawki.

Chlorzoksazon obniżał stosunek metabolitu 1'-hydroksymidazolamu (znanego również jako α-hydroksymidazolam), który powstaje pod wpływem CYP3A, do midazolamu, co wskazuje na działanie inhibitorowe na CYP3A.

U szeregu leków i preparatów roślinnych zaobserwowano słaby wpływ na eliminację midazolamu z jednoczesnymi zmianami ekspozycji na midazolam (zmiana AUC < 2-krotnie) (bikalutamid, ewerolimus, cyklosporyna, symprevir, propywerina, berberyna, która również występuje w złocieńcu kanadyjskim (Hydrastis canadensis) ). Oczekuje się, że ta słaba interakcja będzie jeszcze bardziej osłabiona po wewnątrzżylowym podaniu.

Leki indukujące CYP3A4

Ryfampicyna obniżała stężenie midazolamu we krwi po jego wewnątrzżylowym podaniu o około 60 % po 7 dniach przyjmowania 600 mg ryfampicyny raz dziennie. Okres półtrwania końcowy skracał się o około 50–60 %.

Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A i ma niewielki wpływ na wewnątrzżylowe podanie midazolamu (-12 %) i 4-hydroksymidazolam (-23 %).

Dodatkowe informacje dotyczące doustnej formy midazolamu.

Ryfampicyna obniżała stężenie midazolamu podanego doustnie we krwi o 96 % u zdrowych ochotników, a jego efekt psychomotoryczny niemal całkowicie znikał.

Karbamazepina/fenytoina. Stosowanie powtarzanych dawek karbamazepiny lub fenytoiny prowadziło do obniżenia stężenia midazolamu we krwi do 90 % po jego doustnym przyjęciu i skrócenia okresu półtrwania końcowego o 60 %.

Mitotan/enzalutamid. Bardzo silna indukcja CYP3A4, obserwowana po stosowaniu mitotanu lub enzalutamidu, prowadziła do wyraźnego i długotrwałego obniżenia poziomu midazolamu u chorych onkologicznych. Wskaźniki AUC midazolamu podawanego doustnie obniżały się do 5 % i 14 % wartości normalnych odpowiednio.

Efawirenz i klobazam są słabymi induktorami metabolizmu midazolamu, obniżając początkowe AUC o około 30 %. Powoduje to 4–5-krotne zwiększenie stosunku aktywnego metabolitu do związku wyjściowego, ale znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane.

Wermurafenib wpływa na izoenzymy CYP i jest słabym inhibitorem CYP3A4. Powtarzające się podawanie dawki prowadziło do średniego obniżenia ekspozycji na midazolam podany doustnie o 32 % (do 80 % u poszczególnych osób).

Preparaty roślinne i żywność

Zwyczajny zielec obniżał stężenie midazolamu we krwi o około 20–40 % i skracał okres półtrwania końcowy o 15–17 %. W zależności od konkretnego ekstraktu zielca zwyczajnego działanie indukcyjne na CYP3A4 może być różne.

Kwercetyna (występuje również w ginku dwulopatkowym) i żeń-szeń zwykły wywierają słabe działanie indukcyjne enzymatyczne i obniżają działanie midazolamu po jego doustnym przyjęciu o około 20–30 %.

Kwas walproinowy prowadzi do zwiększenia stężenia wolnego midazolamu poprzez przesunięcie miejsc wiązania z białkami osocza, ale znaczenie kliniczne tej interakcji jest nieznane.

Leki uspokajające i nasenne

Jednoczesne podawanie midazolamu z innymi lekami uspokajającymi/nasennymi i depresantami OUN, w tym alkoholem, prawdopodobnie prowadzi do wzmocnienia działania sedyacyjnego i osłabienia układu sercowo-naczyniowego.

Do nich należą pochodne opioidów (przyjmowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub leki zastępcze), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, antydepresanty o działaniu sedyacyjnym, leki H1-antyhistaminowe oraz leki przeciw nadciśnieniu o działaniu centralnym.

Alkohol

Alkohol może znacznie nasilać działanie sedyacyjne midazolamu, dlatego zabronione jest spożywanie alkoholu podczas stosowania leku (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Anestetyki inhalacyjne

Midazolam obniża minimalną stężenie alwolarne (MAC) anestetyków inhalacyjnych.

Opioidy

Jednoczesne stosowanie leków o działaniu sedyacyjnym, takich jak benzodiazepiny i pokrewne substancje, oraz opioidów zwiększa ryzyko sedyacji, osłabienia oddychania, śpiączki i śmierci z powodu addytywnego działania depresyjnego na OUN. Należy ograniczyć dawkę i czas trwania jednoczesnego stosowania (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w miejscu wyposażonym w pełni w sprzęt do monitorowania oraz wspomagania funkcji oddechowych i sercowo-naczyniowych, a także przez osoby przeszkolone w rozpoznawaniu i udzielaniu pomocy w przypadku wystąpienia niepożądanych zjawisk, w tym reanimacji oddechowej i serca.

Zgłaszano ciężkie niepożądane zjawiska kardiologiczne i oddechowe: depresję oddychania, apnię, zatrzymanie oddechu i/lub zatrzymanie serca. Takie zagrażające życiu przypadki występują najczęściej, gdy wstrzyknięcie wykonuje się zbyt szybko lub podaje wysoką dawkę leku. Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu sedacji z zachowaniem świadomości u pacjentów z zaburzeniami funkcji oddechowej.

Nie zaleca się stosowania benzodiazepin jako terapii pierwszego rzutu w zaburzeniach psychicznych.

Pacjenci w wieku pediatrycznym

Dzieci w wieku do 6 miesięcy są szczególnie wrażliwe na obturację dróg oddechowych i hipowentylację, dlatego bardzo ważne jest stopniowe dozowanie z niewielkimi zwiększeniami dawki aż do osiągnięcia efektu klinicznego oraz staranne monitorowanie częstości oddychania i nasycenia tlenem. Przy stosowaniu midazolamu w celu premedykacji konieczne jest odpowiednie obserwowanie pacjenta po podaniu, ponieważ istnieje indywidualna zmienność wrażliwości i mogą wystąpić objawy przedawkowania.

Szczególną ostrożność należy zachować przy przepisywaniu midazolamu pacjentom z wysokim ryzykiem:

• dorośli w wieku powyżej 60 lat;
• chorzy przewlekle lub osłabieni pacjenci:
  • pacjenci z przewlekłą niewydolnością oddechową;
  • pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek, zaburzeniami funkcji wątroby (benzodiazepiny mogą wywołać lub nasilić encefalopatię u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby), z zaburzeniami funkcji serca;
• pacjenci w wieku pediatrycznym, szczególnie z niestabilnością sercowo-naczyniową.

Pacjenci z wysokim ryzykiem wymagają niższych dawek (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”) oraz ciągłego monitorowania w celu wczesnego wykrywania zaburzeń funkcji życiowych.

Tak jak w przypadku każdej substancji działającej depresyjnie na OUN i/lub posiadającej właściwości miorelaksacyjne, należy zachować szczególną ostrożność przy podawaniu midazolamu pacjentom z ciężką pseudoparalityczną miastenią.

Odporność

Zgłaszano pewne zmniejszenie skuteczności przy stosowaniu midazolamu jako długotrwałej sedacji w oddziałach intensywnej terapii (OIT).

Uzależnienie

Przy stosowaniu midazolamu w długotrwałej sedacji w OIT należy pamiętać, że może rozwinąć się uzależnienie fizyczne od midazolamu. Ryzyko rozwoju uzależnienia rośnie wraz ze wzrostem dawki i długością leczenia, a także jest wyższe u pacjentów z historią nadużywania alkoholu i/lub narkotyków (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Zespół odstawienia

Podczas długotrwałego leczenia midazolamem w OIT u pacjentów może rozwinąć się uzależnienie fizyczne. Dlatego nagłe przerwanie leczenia wiąże się z zespołem odstawienia. Mogą wystąpić takie objawy jak: ból głowy, biegunka, ból mięśni, niepokój, napięcie, niepokój psychiczny, dezorientacja, drażliwość, zaburzenia snu, zmiany nastroju. W ciężkich przypadkach mogą wystąpić takie objawy jak: depersonalizacja, halucynacje i drgawki, mrowienie i drętwienie kończyn, zwiększona wrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny. Ponieważ ryzyko rozwoju zespołu odstawienia jest większe po nagłym przerwaniu leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawek.

Amnezja

Midazolam powoduje amnezję anterogradną (ten efekt często jest bardzo pożądany w takich sytuacjach, jak przed i po zabiegach chirurgicznych i diagnostycznych), której czas trwania jest bezpośrednio związany z podaną dawką. Długotrwała amnezja może powodować problemy u pacjentów ambulatoryjnych, którzy są wypisywani bezpośrednio po zabiegu. Po podaniu midazolamu drogą parenteralną pacjentów należy wypisywać z leczenia ambulatoryjnego lub szpitalnego wyłącznie w towarzystwie osoby opiekującej się chorym.

Reakcje paradoksalne

Przy stosowaniu midazolamu zaobserwowano reakcje paradoksalne, takie jak pobudzenie, drażliwość, mimowolne ruchy (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni), hiperaktywność, wrogi nastrój, majaczenie, gniew, agresywność, niepokój, nerwowość, noce bolesne, nietypowe sny, halucynacje, psychozy, niestosowne zachowanie i inne negatywne wpływy na zachowanie, napady paroksyzmalnego pobudzenia (fizyczne lub werbalne). Takie reakcje mogą wystąpić przy stosowaniu wysokich dawek leku i/lub szybkim jego podaniu. Takie reakcje są częstsze u dzieci i u pacjentów starszych. W przypadku wystąpienia takich reakcji należy rozważyć przerwanie stosowania midazolamu.

Zmienione wydalanie midazolamu

Wydalanie midazolamu może być zmienione u pacjentów przyjmujących substancje będące inhibitorami lub induktorami CYP3A4, a także może być konieczne odpowiednie indywidualne dobranie dawki.

Wydalanie midazolamu może być opóźnione u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, niskim rzutem serca oraz u noworodków (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Bezdech podczas snu

Midazolam należy stosować z szczególną ostrożnością u pacjentów z zespołem bezdechu podczas snu. Za takimi pacjentami należy dokładnie obserwować.

Niedożywione noworodki, noworodki i dzieci do 6 miesięcy życia

Ze względu na zwiększone ryzyko apnei zaleca się zachowanie najwyższej ostrożności przy prowadzeniu sedacji bez intubacji u niedożywionych dzieci i noworodków. Konieczne jest staranne monitorowanie częstości oddychania i nasycenia tlenem. Należy unikać szybkiego podawania leku noworodkom. U noworodków występuje obniżona i/lub nie dojrzała funkcja narządów, a także są wrażliwe na głęboki i/lub długotrwały wpływ midazolamu. Wśród niepożądanych zjawisk zgłaszano zaburzenia hemodynamiczne u pacjentów w wieku pediatrycznym z niestabilnością sercowo-naczyniową; w tej grupie pacjentów należy unikać szybkiego wstrzykiwania dożylnego.

Dzieci do 6 miesięcy życia midazolam wskazany jest do sedacji wyłącznie w warunkach oddziału intensywnej terapii. Dzieci do 6 miesięcy życia są szczególnie narażone na rozwój obturacji dróg oddechowych i hipowentylację. Dlatego należy dozować lek stopniowo, z niewielkimi zwiększeniami aż do osiągnięcia efektu klinicznego oraz dokładnie kontrolować częstość oddychania i nasycenie tlenem.

Jednoczesne spożycie alkoholu/stosowanie leków depresyjnych dla OUN
Należy unikać jednoczesnego przyjmowania midazolamu z alkoholem i/lub lekami depresyjnymi dla OUN. Takie jednoczesne przyjmowanie wiąże się z potencjalnym ryzykiem nasilenia efektów klinicznych midazolamu, w tym silnej sedacji, która może prowadzić do śpiączki lub skutku śmiertelnego, lub do klinicznie istotnej depresji oddychania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ryzyko jednoczesnego stosowania opioidów

Jednoczesne stosowanie midazolamu i opioidów może prowadzić do sedacji, depresji oddychania, śpiączki i skutku śmiertelnego. Z uwagi na te ryzyka jednoczesne przepisywanie leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny, lub pokrewnych leków, takich jak midazolam, z opioidami jest możliwe wyłącznie u pacjentów, dla których alternatywne opcje leczenia są niemożliwe. Przy podejmowaniu decyzji o jednoczesnym stosowaniu midazolamu z opioidami należy stosować najniższą skuteczną dawkę, a czas leczenia powinien być jak najkrótszy.

Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem objawów i objawów depresji oddychania i sedacji. Z tego powodu zaleca się poinformowanie pacjentów i ich opiekunów (tam, gdzie to stosowane), aby byli świadomi tych objawów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nadużywanie alkoholu lub środków odurzających

Stosowanie midazolamu, tak jak innych benzodiazepin, należy unikać u pacjentów z historią nadużywania alkoholu lub środków odurzających.

Wskazania do wypisania

Po przyjęciu midazolamu pacjentów należy wypisywać ze szpitala lub gabinetu lekarskiego wyłącznie na zalecenie lekarza leczącego lub w towarzystwie osoby opiekującej się chorym. Zaleca się, aby pacjent był odprowadzany do domu po wypisie. Składniki pomocnicze

Preparat Kvimilon zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brakuje wystarczających danych do oceny bezpieczeństwa midazolamu w czasie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wskazują na działanie teratogenne, ale obserwowano fetotoksyczność, tak jak przy stosowaniu innych benzodiazepin. Przypuszcza się, że stosowanie benzodiazepin, w tym midazolamu, w pierwszym trymestrze ciąży wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych.

Zgłaszano, że podawanie wysokich dawek midazolamu w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu lub jako induktora znieczulenia w cesarskim cięciu prowadzi do niepożądanych reakcji u matki i dziecka (ryzyko aspiracji u matki, zaburzenia rytmu serca u płodu, hipotonia, słaby odruch ssania, hipotermia i depresja oddychania u noworodka). Ponadto u niemowląt urodzonych przez matki, które w ostatnim trymestrze ciąży przez dłuższy czas przyjmowały benzodiazepiny, może rozwinąć się uzależnienie fizyczne z pewnym ryzykiem zespołu odstawienia po urodzeniu. Dlatego w czasie ciąży midazolam należy stosować wyłącznie w razie konieczności. Zaleca się unikanie stosowania midazolamu w cesarskim cięciu.

Należy wziąć pod uwagę ryzyko dla noworodka w przypadku stosowania midazolamu w dowolnym zabiegu chirurgicznym przed porodem.

Karmienie piersią

Midazolam w niewielkich ilościach przenika do mleka matki, dlatego kobiety nie powinny karmić piersią przez 24 godziny po podaniu midazolamu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Sedacja, amnezja, zaburzenia koncentracji i funkcji mięśni mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Przed podaniem midazolamu pacjenta należy poinformować, że nie powinien siadać za kierownicą samochodu ani obsługiwać mechanizmów do pełnego odzyskania świadomości. Lekarz powinien określić, kiedy można wznowić taką aktywność. Zaleca się odprowadzenie pacjenta po wypisie podczas powrotu do domu. Jeśli czas snu po zastosowaniu midazolamu był niewystarczający lub pacjent będzie spożywał alkohol, prawdopodobieństwo zaburzeń czujności może wzrosnąć.

Sposób stosowania i dawki.

Kvimilon – silny środek uspokajający, który wymaga powolnego podawania oraz indywidualnego doboru dawki. Zalecane jest dozowanie skokowe w celu osiągnięcia bezpiecznego i pożądanego poziomu uspokojenia zgodnie z potrzebami klinicznymi, stanem fizycznym, wiekiem oraz terapią towarzyszącą. U pacjentów w wieku powyżej 60 lat, u pacjentów osłabionych lub chorych przewlekle oraz u dzieci lek należy stosować ostrożnie, a czynniki ryzyka dla każdego pacjenta należy ocenić indywidualnie. Standardowe dawkowanie przedstawiono w poniższej tabeli. Dodatkowe informacje zawarte są w tekście po tabeli.

Dozowanie przy sedacji z zachowaniem świadomości

Lek Kvimilon podaje się dożylnie w celu przeciwbólowej sedacji przed zabiegami diagnostycznymi lub chirurgicznymi. Dawkę należy dobrać indywidualnie. Nie wolno podawać leku szybko ani w formie bolusowej, tylko poprzez stopniowe tycowanie dawki. Wystąpienie efektu sedacyjnego może różnić się indywidualnie w zależności od stanu fizycznego pacjenta i zastosowanego schematu dawkowania (np. szybkości podania, wielkości dawki). W razie potrzeby można podać dawki uzupełniające zgodnie z indywidualnymi potrzebami. Działanie pojawia się około 2 minuty po wstrzyknięciu. Maksymalny efekt osiąga się około 5–10 minut później.

Dorośli

Lek Kvimilon należy podawać dożylnie powoli, z szybkością około 1 mg/30 sekund. Dorośli w wieku do 60 roku życia otrzymują dawkę początkową 2–2,5 mg leku w ciągu 5–10 minut przed rozpoczęciem procedury. Dawkę początkową można uzupełnić dawkami uzupełniającymi po 1 mg w razie potrzeby. Średnia dawka całkowita wynosi od 3,5 do 7,5 mg. Zazwyczaj nie jest konieczne podawanie dawki całkowitej przekraczającej 5 mg.

Dawkę początkową dla pacjentów w wieku powyżej 60 roku życia, pacjentów osłabionych lub z przewlekłymi chorobami stanowi 0,5–1 mg, podawaną w ciągu 5–10 minut przed rozpoczęciem procedury. W razie potrzeby można podawać kolejne dawki uzupełniające po 0,5–1 mg midazolamu. U tych pacjentów może być potrzebny dłuższy czas do osiągnięcia maksymalnego efektu, dlatego dawki uzupełniające midazolamu należy tycować bardzo powoli i ostrożnie. Zazwyczaj nie jest konieczne podawanie dawki całkowitej przekraczającej 3,5 mg.

Populacja pediatryczna

Podanie dożylna. Dawki midazolamu tycuje się powoli aż do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego. Dawkę początkową podaje się w ciągu 2–3 minut. Aby w pełni ocenić efekt sedacyjny, należy odczekać 2–5 minut przed rozpoczęciem procedury lub ponownym podaniem dawki. Jeśli konieczne jest wzmocnienie efektu sedacyjnego, należy kontynuować tycowanie małymi dawkami, aż osiągnięty zostanie wymagany stopień sedacji. U niemowląt i dzieci do 5 roku życia mogą być wymagane znacznie wyższe dawki w porównaniu z dziećmi starszymi i nastolatkami.

• Dzieci w wieku do 6 miesięcy: te dzieci są szczególnie narażone na rozwój obturacji dróg oddechowych i hipowentylacji, dlatego sedacja z zachowaniem świadomości nie jest u nich zalecana.
• Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat: dawka początkowa wynosi 0,05–0,1 mg/kg. Aby osiągnąć pożądany efekt, może być konieczne podanie dawki do 0,6 mg/kg, jednak dawka całkowita nie powinna przekraczać 6 mg. Wyższe dawki mogą powodować długotrwały efekt sedacyjny i zwiększone ryzyko hipowentylacji.
• Dzieci w wieku od 6 do 12 lat: dawka początkowa wynosi 0,025–0,05 mg/kg. Może być konieczna dawka całkowita 0,4 mg/kg (maksymalna dawka – 10 mg). Wyższe dawki mogą powodować długotrwały efekt sedacyjny i zwiększone ryzyko hipowentylacji.
• Dzieci w wieku od 12 do 16 lat: należy stosować zalecane dawki dla dorosłych.

Podanie doodbytowe: ogólna dawka midazolamu zwykle wynosi 0,3–0,5 mg/kg. Roztwór zawarty w ampułce podaje się doodbytowo za pomocą plastikowego aplikatora zamocowanego do strzykawki. Jeśli objętość do podania jest zbyt mała, można dodać wodę do całkowitej objętości 10 ml. Cała dawka powinna być podana natychmiast. Unikać powtarzania doodbytowego podania. Podanie doodbytowe nie jest zalecane u dzieci w wieku do 6 miesięcy z powodu ograniczonych danych dotyczących tej grupy wiekowej.

Podanie domięśniowe: dawki wahają się od 0,05 do 0,15 mg/kg. Zazwyczaj nie jest konieczna dawka całkowita przekraczająca 10,0 mg. Podanie domięśniowe jest możliwe tylko w wyjątkowych przypadkach. Należy preferować podanie doodbytowe, ponieważ zastrzyk domięśniowy jest bolesny.

Dzieciom o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu wyższym niż 1 mg/ml. Wyższe stężenia należy rozcieńczać do 1 mg/ml.

Dozowanie przy znieczuleniu

Przedmedykacja

Przedmedykacja midazolamem podanym tuż przed procedurą wywołuje efekt sedacyjny (indukcja senności i złagodzenie lęku) oraz przedoperacyjne pogorszenie pamięci.

Midazolam można również podawać w połączeniu ze środkami antycholinergicznymi. W takim przypadku midazolam podaje się dożylnie lub domięśniowo (głęboko w masę mięśniową, 20–60 minut przed indukcją znieczulenia), a dzieciom lepiej podawać lek doodbytowo. Po podaniu przedmedykacji pacjent powinien być poddawany ciągłemu, dokładnemu nadzorowi, ponieważ indywidualna wrażliwość na lek może się różnić i mogą wystąpić objawy przedawkowania.

Dorośli

Zalecana dawka stosowana w celu przedoperacyjnej sedacji i pogorszenia pamięci o wydarzeniach przedoperacyjnych u pacjentów należących do klasy stanu fizycznego ASA I i II, a także u pacjentów w wieku do 60 roku życia, wynosi 1–2 mg dożylnie (w razie potrzeby dawkę można powtórzyć) lub 0,07–0,1 mg/kg domięśniowo. U pacjentów w wieku powyżej 60 roku życia, u osłabionych pacjentów lub chorych przewlekle dawkę należy zmniejszyć i dostosować do konkretnego przypadku. Zalecana dawka początkowa przy podaniu dożylnym wynosi 0,5 mg, którą w razie potrzeby zwiększa się powoli przez tycowanie. Zalecana dawka początkowa przy podaniu domięśniowym wynosi 0,025–0,05 mg/kg. W przypadku jednoczesnego podania środków narkotycznych dawkę midazolamu należy zmniejszyć. Zwykła dawka wynosi 2–3 mg.

Populacja pediatryczna

Noworodki i dzieci w wieku do 6 miesięcy

Nie zaleca się stosowania tego leku u dzieci w wieku do 6 miesięcy z powodu ograniczonych danych dotyczących tej grupy wiekowej.

Dzieci w wieku od 6 miesięcy

Podanie doodbytowe: ogólną dawkę midazolamu (zwykle w zakresie 0,3–0,5 mg/kg) należy podać 15–30 minut przed indukcją znieczulenia. Roztwór zawarty w ampułce podaje się doodbytowo za pomocą plastikowego aplikatora zamocowanego do strzykawki. Jeśli objętość do podania jest zbyt mała, można dodać wodę do całkowitej objętości 10 ml.

Podanie domięśniowe: podanie domięśniowe jest bolesne, dlatego należy stosować tę metodę tylko w wyjątkowych przypadkach. Należy preferować podanie doodbytowe. Zakres skutecznych i bezpiecznych dawek dla podania domięśniowego wynosi 0,08–0,2 mg/kg. Dzieciom w wieku od 1 do 15 roku życia wymagane są proporcjonalnie wyższe dawki w przeliczeniu na masę ciała niż dorosłym.

Dzieciom o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się stosowania roztworu midazolamu o stężeniu wyższym niż 1 mg/ml. Roztwór o wyższym stężeniu należy rozcieńczać do 1 mg/ml.

Indukcja narkozy

Dorośli

Jeśli midazolam stosuje się przed innymi środkami znieczulającymi w celu indukcji znieczulenia, indywidualna reakcja pacjentów znacznie się różni. Dawkę należy zwiększać poprzez tycowanie aż do osiągnięcia pożądanego efektu. Dawkę należy dostosować zgodnie z wiekiem pacjenta i jego stanem klinicznym. Jeśli midazolam stosuje się przed lub w połączeniu z innymi lekami podawanymi dożylnie lub przez inhalację w celu indukcji znieczulenia, początkową dawkę wszystkich tych leków należy znacznie zmniejszyć, czasem do 25% zwykłej dawki początkowej.

Pożądany poziom przeciwbólu osiąga się poprzez stopniowe zwiększanie dawki. W celu dożylnego wprowadzenia do narkozy midazolam podaje się powoli w częściach. Każdą część dawki (nie więcej niż 5 mg) należy podawać w ciągu 20–30 sekund z 2-minutowymi odstępami między dawkami.

• Dla dorosłych w wieku do 60 roku życia, którym przepisano przedmedykację, zwykle podaje się dawkę 0,15–0,2 mg/kg dożylnie.
• Dla dorosłych bez przedmedykacji w wieku do 60 roku życia można stosować wyższe dawki (0,3–0,35 mg/kg dożylnie). W razie potrzeby do ukończenia indukcji mogą być podane dawki uzupełniające wynoszące około 25% początkowej dawki pacjenta. Indukcję można również przeprowadzić za pomocą środków znieczulających podawanych przez inhalację. W przypadkach opornych na leczenie do indukcji może być stosowana dawka całkowita do 0,6 mg/kg, jednak takie wyższe dawki mogą powodować długotrwałe odzyskiwanie po znieczuleniu.
• Dla dorosłych w wieku powyżej 60 roku życia, którym przepisano przedmedykację, osłabionych pacjentów lub pacjentów z chorobami przewlekłymi dawkowanie należy znacznie zmniejszyć, np. do 0,05–0,15 mg/kg dożylnie, podawanych w ciągu 20–30 sekund, z czasem działania leku wynoszącym 2 minuty.
• Dla dorosłych bez przedmedykacji w wieku powyżej 60 roku życia do indukcji zazwyczaj wymagane są wyższe dawki midazolamu. Zalecana dawka początkowa wynosi 0,15–0,3 mg/kg. U wyczerpanych pacjentów lub pacjentów z ciężkimi chorobami systemowymi bez przedmedykacji zazwyczaj podaje się mniejszą ilość midazolamu do indukcji. Dawkę początkową 0,15–0,25 mg/kg zazwyczaj uważa się za wystarczającą.

Jako składnik sedacyjny w znieczuleniu kombinowanym

Dorośli

Lek Kvimilon można podawać jako składnik sedacyjny w znieczuleniu kombinowanym, albo poprzez dalsze stopniowe podawanie małych dawek dożylnie (w zakresie 0,03–0,1 mg/kg), albo poprzez ciągłą infuzję midazolamu dożylnie (w zakresie 0,03–0,1 mg/kg/godz.), zazwyczaj w połączeniu z analgetykami. Dawkę i odstępy między dawkami dostosowuje się indywidualnie w zależności od reakcji pacjenta.

U dorosłych w wieku powyżej 60 roku życia, u osłabionych pacjentów lub chorych przewlekle do utrzymania wymagane są niższe dawki.

Sedacja w oddziale intensywnej terapii

Pożądany stopień sedacji osiąga się poprzez stopniowe tycowanie dawki midazolamu z dalszą infuzją ciągłą lub przerywaną podawaniem bolusowym. Midazolam podaje się zgodnie z potrzebami klinicznymi, stanem pacjenta, wiekiem i współistniejącymi lekami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dorośli

Dożylna dawka obciążająca: 0,03–0,3 mg/kg, podawana powoli z narastaniem. Każdą dawkę 1–2,5 mg należy podawać w ciągu 20–30 sekund z 2-minutowymi odstępami między dawkami. U pacjentów z hipowolemią, wazokonstrykcją lub hipotermią dawkę obciążającą należy zmniejszyć lub pominąć. Jeśli midazolam podaje się jednoczesnie z silnymi analgetykami, analgetyki należy podawać najpierw. Zapewnia to bezpieczne tycowanie efektu sedacyjnego midazolamu, dzięki czemu nie podlega on wpływowi sedacji analgetycznej.

Dożylna dawka utrzymująca: 0,03–0,2 mg/kg/godz. U pacjentów z hipowolemią, wazokonstrykcją lub hipotermią dawkę utrzymującą należy zmniejszyć. Stopień sedacji należy oceniać regularnie. Długotrwała sedacja może prowadzić do rozwoju tolerancji, co może wymagać zwiększenia dawki.

Populacja pediatryczna

Noworodki i dzieci w wieku do 6 miesięcy

Lek Kvimilon podaje się w formie ciągłej infuzji dożylniej. Początkowa dawka dla noworodków z wiekiem ciążowym poniżej 32 tygodni wynosi 0,03 mg/kg/godz. (0,5 µg/kg/min), a dla noworodków z wiekiem ciążowym powyżej 32 tygodni oraz dla dzieci w wieku do 6 miesięcy – 0,06 mg/kg/godz. (1 µg/kg/min).

Dożylnych dawek obciążających nie zaleca się u przedwcześnie urodzonych, noworodków i dzieci w wieku do 6 miesięcy; aby osiągnąć stężenia terapeutyczne, lepiej, aby szybkość infuzji była wyższa w pierwszych godzinach podania. Szybkość infuzji należy często i dokładnie przeglądać, aby dobrać najmniejszą skuteczną dawkę i zapobiec gromadzeniu się leku (szczególnie w pierwszych 24 godziny). Wymagany jest dokładny monitoring częstości oddychania i nasycenia tlenem.

Dzieci w wieku od 6 miesięcy

Dzieciom, które są na sztucznej wentylacji płuc i intubowane, należy podawać dawkę obciążującą 0,05–0,2 mg/kg dożylnie powoli w czasie nie krótszym niż 2–3 minuty w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego.

Nie należy podawać leku Kvimilon w formie szybkiej iniekcji dożylniej. Po podaniu dawki obciążującej midazolam podaje się w formie ciągłej infuzji z szybkością 0,06–0,12 mg/kg/godz. (1–2 µg/kg/min). W razie potrzeby szybkość infuzji można zwiększyć lub zmniejszyć (zazwyczaj o 25% początkowej lub kolejnej szybkości infuzji), albo podać dodatkowe dawki midazolamu dożylnie w celu utrzymania lub wzmocnienia pożądanego efektu.

Jeśli infuzję midazolamu rozpoczyna się u pacjentów hemodynamicznie niestabilnych, zazwyczaj stosowaną dawkę obciążującą należy tycować małymi dawkami, a pacjenta należy kontrolować pod kątem wystąpienia zmian hemodynamicznych (np. hipotensji). Te pacjenci są bardziej wrażliwe na depresyjny wpływ midazolamu na funkcję oddechową, dlatego należy dokładnie kontrolować częstość oddychania i nasycenie tlenem.

Nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu wyższym niż 1 mg/ml u dzieci urodzonych przedwcześnie, noworodków i dzieci o masie ciała poniżej 15 kg. Roztwór o wyższym stężeniu należy rozcieńczać do 1 mg/ml.

Stosowanie u szczególnych grup pacjentów

Upośledzenie funkcji nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek midazolam może powodować silniejszą i dłuższą sedację, która może obejmować klinicznie istotne przygnębienie oddychania i układu sercowo-naczyniowego. W związku z tym midazolam należy przepisywać z ostrożnością tej grupie pacjentów i tycować w celu uzyskania pożądanego efektu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Upośledzenie funkcji wątroby

Przy zaburzeniach funkcji wątroby zmniejsza się klirens midazolamu podawanego dożylnie, co prowadzi do dłuższego okresu półtrwania eliminacyjnego. Może to prowadzić do silniejszego i dłuższego działania klinicznego. Mogą być wymagane niższe dawki midazolamu, dlatego należy zapewnić dokładny monitoring wskaźników czynności życiowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Wskazówki dotyczące stosowania

Lek Kvimilon jest kompatybilny z następującymi roztworami: 0,9% roztworem chlorku sodu, 5% roztworem lewulozy, 10% roztworem glukozy, 5% roztworem glukozy.

Do infuzji dożylnych zawartość ampułek leku Kvimilon można rozcieńczyć jednym z powyższych roztworów w stosunku 15 mg Kvimilonu na 100–1000 ml roztworu do infuzji.

Przeznaczony tylko do jednorazowego użycia, niewykorzystany pozostały roztwór należy zniszczyć.

Przed zastosowaniem należy sprawdzić roztwór. Należy używać tylko przezroczystego roztworu bez widocznych cząstek.

Stabilność chemiczna i fizyczna w czasie stosowania została wykazana przez 24 godziny w temperaturze pokojowej oraz przez 3 dni w temperaturze 2–8 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy użyć natychmiast. Lek Kvimilon przeznaczony jest do jednorazowego użycia. Jeśli nie jest stosowany od razu, czas i warunki przechowywania przed jego użyciem są odpowiedzialnością użytkownika.

Rozcieńczony roztwór można przechowywać przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C.

Nie mrozić.

Dzieci.

Nie zaleca się stosowania leku u dzieci w wieku do 6 miesięcy w celu sedacji, ponieważ ta grupa wiekowa pacjentów jest szczególnie wrażliwa na hipowentylację i zaburzenia przepływu dróg oddechowych.

Przedawkowanie.

Objawy

Jak i inne benzodiazepiny, midazolam zazwyczaj powoduje senność, ataksję, dysartrię i niestagmus. Przedawkowanie przy izolowanym podaniu midazolamu rzadko zagraża życiu, ale może prowadzić do arefleksji, apnei, hipotensji, przygnębienia krążenia i oddychania, w rzadkich przypadkach – do śpiączki. Śpiączka zwykle trwa kilka godzin, ale może być dłuższa i cykliczna, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Depresyjny wpływ benzodiazepin na funkcję oddechową jest silniejszy u pacjentów z chorobami dróg oddechowych. Benzodiazepiny nasilają działanie innych leków hamujących OUN, w tym alkoholu.

Leczenie

Wskaźniki czynności życiowych pacjenta należy kontrolować, a leczenie wspierające należy rozpocząć zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta. W szczególności pacjentom może być wymagane leczenie objawowe skierowane na wspieranie czynności kardiologicznej i oddechowej, a także funkcji OUN.

W przypadku doustnego przyjęcia należy zapobiegać dalszemu wchłanianiu, stosując odpowiednią metodę, np. zastosowanie węgla aktywowanego w ciągu 1–2 godzin po przedawkowaniu. Jeśli stosuje się węgiel aktywowany, ochrona dróg oddechowych jest obowiązkowa u pacjentów cierpiących na senność. W przypadku mieszanego przedawkowania może być rozważane przemywanie żołądka, ale nie jako środek zwykły.

W przypadku ciężkiego przygnębienia OUN należy rozważyć zastosowanie flumazenu, antagonisty benzodiazepin. Ma to miejsce tylko w warunkach ścisłego nadzoru. Flumazenil ma krótki okres półtrwania (około jednej godziny), dlatego należy obserwować pacjentów po ustaniu jego działania. Flumazenil należy stosować z szczególną ostrożnością przy jednoczesnym stosowaniu leków obniżających próg napadów drgawkowych (np. antydepresanty trójcykliczne). Szczegółowe informacje dotyczące właściwego stosowania flumazenu zawarte są w instrukcji do leku.

Niepożądane działania.

Zgłaszano występowanie następujących niepożądanych działań podczas podawania midazolamu w formie wstrząsu.

Częstość występowania niepożądanych działań określa się następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, ≤1/100); bardzo rzadko (≥1/10000, ≤1/1000); bardzo rzadko (≤1/10000); częstość nieznana (niemożliwe określenie częstości występowania na podstawie dostępnych danych).

*Takie paradoksalne działania niepożądane obserwowano szczególnie u dzieci i osób starszych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

**Amnezja anterogradna może nadal występować do końca procedury, a w pojedynczych przypadkach donoszono o długotrwałej amnezji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

***U pacjentów przyjmujących współbieżnie leki o działaniu uspokajającym (w tym alkohol) oraz u osób starszych zwiększone jest ryzyko upadków i złamań.

**** Szczególnie po podaniu parenteralnym.

Donoszono o ciężkich niepożądanych działaniach oddychania i krążenia. Powikłania zagrażające życiu są bardziej prawdopodobne u dorosłych powyżej 60 roku życia oraz u pacjentów z istniejącą wcześniej niewydolnością oddechową lub zaburzeniami czynności serca, szczególnie przy szybkim podawaniu lub podawaniu wysokich dawek leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zależność. Midazolam może powodować rozwój uzależnienia fizycznego, nawet gdy stosowany jest w dawkach terapeutycznych. Przecięcie leczenia (szczególnie nagłe) po długotrwałym wstrzykiwaniu dożylnym może powodować objawy odstawienia, w tym drgawki zespołu odstawienia leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Donoszono o przypadkach nadużywania leku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu leku do obrotu ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

3 ml roztworu w ampułce; po 5 ampułek w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

LABORATORIOS CERVA PAMES, S.A.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Carratera de Castellvell, nr 24, Reus, Tarragona, 43206, Hiszpania.