Quimilone

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Quimilone (KVIMILON)

Composizione:

principio attivo: midazolam;

1 ml di soluzione contiene 5 mg di midazolam;

eccipienti: sodio cloruro, acido cloridrico concentrato, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione trasparente, incolore o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci ipnotici e sedativi. Derivati del benzodiazepina.

Codice ATC N05CD08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il principio attivo del medicinale Quimilone – il midazolam – appartiene al gruppo dei derivati dell’imidazobenzodiazepina. La base libera è una sostanza lipofila con scarsa solubilità in acqua.

La presenza di un atomo di azoto basico in posizione 2 dell’anello imidobenzodiazepinico consente al principio attivo, il midazolam, di formare sali idrosolubili con gli acidi. Tali sali permettono di ottenere soluzioni per iniezione e infusione ben tollerate. Grazie alla sua bassa tossicità, il midazolam presenta uno spettro terapeutico ampio.

Meccanismo d’azione

L’azione farmacologica del midazolam è caratterizzata da breve durata a causa della rapida trasformazione metabolica. Il midazolam stimola i recettori ionotropi del GABA, localizzati nel sistema nervoso centrale (SNC). In presenza di GABA, il midazolam si lega ai recettori delle benzodiazepine sui canali del cloro, determinando l’attivazione dei recettori del GABA e la riduzione dell’eccitabilità delle strutture sottocorticali del cervello. Di conseguenza, il midazolam esercita un’azione sedativa e ipnotica di intensità marcata, nonché un’azione ansiolitica, anticonvulsivante e miorilassante centrale.

Dopo somministrazione intramuscolare o endovenosa, si verifica una amnesia anterograda di breve durata (il paziente non ricorda gli eventi avvenuti durante il periodo di massima intensità dell’azione della sostanza attiva). Il midazolam inibisce la funzione psicomotoria dopo somministrazione singola e/o ripetuta, ma provoca soltanto minimi cambiamenti emodinamici.

Farmacocinetica.

Assorbimento

L’assorbimento del midazolam dopo iniezione intramuscolare avviene rapidamente e completamente. La concentrazione massima (Cmax) nel plasma viene raggiunta entro 30 minuti. La biodisponibilità assoluta dopo iniezione intramuscolare è superiore al 90%.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa di midazolam, l’area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC) è caratterizzata da una o due fasi di distribuzione chiaramente definite. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è compreso tra 0,7–1,2 l/kg. Il 96–98% del midazolam è legato alle proteine plasmatiche. La maggior parte del legame alle proteine plasmatiche avviene grazie all’albumina. Il midazolam attraversa lentamente e in quantità ridotte il liquido cerebrospinale. È stato dimostrato che negli esseri umani il midazolam attraversa lentamente la barriera placentare e raggiunge la circolazione fetale. Piccole quantità di midazolam sono state riscontrate nel latte materno.

Dopo somministrazione rettale, il midazolam viene rapidamente assorbito. La Cmax nel plasma viene raggiunta entro 30 minuti. La biodisponibilità assoluta è di circa il 50%.

Biotrasformazione

Il midazolam viene eliminato quasi completamente attraverso la biotrasformazione. La quota di dose eliminata attraverso il fegato è stimata tra il 30–60%. Il midazolam viene idrossilato dall’isoenzima del citocromo P450 3A4, e il principale metabolita presente nell’urina e nel plasma è l’α-idrossimidazolam. La concentrazione di α-idrossimidazolam nel plasma corrisponde al 12% della concentrazione della sostanza originaria. L’α-idrossimidazolam possiede attività farmacologica, ma contribuisce minimamente (circa il 10%) agli effetti del midazolam somministrato per via endovenosa. Non sono disponibili dati sul ruolo del polimorfismo genetico nel metabolismo ossidativo del midazolam.

Eliminazione

In volontari sani, l’emivita di eliminazione del midazolam è compresa tra 1,5–2,5 ore. Il clearance plasmatico è compreso tra 300–500 ml/min. Il midazolam viene eliminato principalmente attraverso i reni (60–80% della dose somministrata) e viene riconvertito nella forma di glucuronide dell’α-idrossimidazolam. Meno dell’1% della dose viene escreta nelle urine in forma invariata. L’emivita di eliminazione dell’α-idrossimidazolam è inferiore a 1 ora. Quando il midazolam viene somministrato mediante infusione endovenosa, la cinetica di eliminazione non differisce da quella osservata dopo iniezione in bolo.

La somministrazione ripetuta di midazolam non induce gli enzimi che metabolizzano i farmaci coinvolti nella biotrasformazione.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Negli adulti di età superiore ai 60 anni, l’emivita di eliminazione può aumentare fino a 4 volte.

Bambini

Nei bambini di età compresa tra 3 e 10 anni, l’emivita di eliminazione dopo somministrazione endovenosa è più breve (1–1,5 ore) rispetto agli adulti. Tale differenza corrisponde a un aumento del clearance metabolico del farmaco.

La velocità di assorbimento rettale nei bambini è simile a quella degli adulti, ma la biodisponibilità è inferiore (5–18%).

Neonati

Nei neonati, probabilmente a causa dell’immaturità epatica, l’emivita media di eliminazione è di circa 6–12 ore e il clearance del farmaco è ridotto (vedi sezione «Informazioni sull’uso»).

Nei neonati con insufficienza epatica e renale causata da asfissia, esiste il rischio di concentrazioni inattese elevate di midazolam nel siero a causa di un clearance significativamente ridotto e variabile.

Pazienti con sovrappeso

L’emivita media di eliminazione è maggiore nei pazienti con obesità rispetto ai pazienti con peso corporeo normale (5,9 e 2,3 ore rispettivamente). Ciò è correlato ad un aumento di circa il 50% del volume di distribuzione, corretto per la massa corporea totale. Il clearance non differisce sostanzialmente tra pazienti obesi e pazienti con peso normale.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con cirrosi epatica, rispetto ai volontari sani, l’emivita del farmaco può essere più lunga e il clearance più basso (vedi sezione «Informazioni sull’uso»).

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

L’emivita del farmaco nei pazienti con insufficienza renale cronica è simile a quella dei volontari sani. Il principale metabolita farmacocinetico attivo del midazolam, il glucuronide dell’α-idrossimidazolam, viene eliminato dai reni e si accumula nei pazienti con grave insufficienza renale. Questo accumulo provoca una sedazione prolungata. Pertanto, il midazolam deve essere somministrato con cautela e titolato al grado desiderato di sedazione.

Pazienti gravemente malati

Nei pazienti gravemente malati, l’emivita di eliminazione del midazolam può aumentare fino a 6 volte.

Pazienti con insufficienza cardiaca

L’emivita nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia è più lunga rispetto ai volontari sani (vedi sezione «Informazioni sull’uso»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Indicato come medicinale sedativo ad azione rapida:

Adulti:

• per sedazione con mantenimento della coscienza prima o durante procedure diagnostiche o terapeutiche, in combinazione con anestesia locale o senza di essa;
• per anestesia:
  • premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia;
  • induzione dell’anestesia;
  • componente sedativo nell’anestesia combinata;
• per sedazione nei reparti di terapia intensiva.

Bambini:

• per sedazione con mantenimento della coscienza prima o durante procedure diagnostiche o terapeutiche, in combinazione con anestesia locale o senza di essa;
• per anestesia:
  • premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia;
• per sedazione nei reparti di terapia intensiva.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al midazolam, ai benzodiazepine o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale. Sedazione cosciente in pazienti con grave insufficienza respiratoria o con depressione respiratoria acuta.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il midazolam è metabolizzato dal citocromo P450 (CYP3A4 e CYP3A5). Gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 possono potenzialmente aumentare o ridurre la concentrazione plasmatica del medicinale e, di conseguenza, l’effetto del midazolam, richiedendo un’appropriata correzione della dose.

Le interazioni farmacocinetiche con inibitori o induttori del CYP3A4 sono più marcate con l’assunzione orale rispetto all’amministrazione endovenosa di midazolam, soprattutto perché il CYP3A4 è presente anche nelle parti superiori del tratto gastrointestinale. Ciò è dovuto al fatto che con l’assunzione orale cambiano sia il clearance sistemico che la biodisponibilità, mentre con l’amministrazione parenterale cambia solo il clearance sistemico.

Dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di midazolam, l’effetto massimo di inibizione del CYP3A4 è trascurabile, ma la durata dell’effetto può essere prolungata. Tuttavia, dopo somministrazione prolungata di midazolam, sia l’intensità che la durata dell’effetto aumentano in presenza di inibizione del CYP3A4.

Non sono disponibili dati di studi sull’effetto della riduzione del CYP3A4 sulla farmacocinetica del midazolam dopo somministrazione rettale o intramuscolare. Ci si aspetta che questa interazione sia meno pronunciata dopo somministrazione rettale rispetto a quella orale, poiché il tratto gastrointestinale non è coinvolto, mentre dopo somministrazione intramuscolare l’effetto della modulazione del CYP3A4 non dovrebbe differire sostanzialmente da quello osservato dopo somministrazione endovenosa di midazolam.

Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti clinici e dei parametri vitali durante l’uso di midazolam, poiché questi possono risultare più intensi e prolungati se somministrato contemporaneamente a un inibitore del CYP3A4, anche se somministrato una sola volta. Inoltre, la somministrazione di alte dosi del medicinale o infusioni prolungate di midazolam a pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A4, ad esempio durante terapia intensiva, può determinare un effetto sedativo prolungato, ritardo nel recupero della coscienza e depressione respiratoria, richiedendo un’adeguata correzione della dose.

Per quanto riguarda l’induzione, va considerato che il processo di induzione richiede diversi giorni per raggiungere il massimo effetto e altrettanti giorni per cessare. A differenza del trattamento con un induttore per diversi giorni, ci si aspetta che un trattamento a breve termine determini un’interazione farmacologica meno marcata con il midazolam. Tuttavia, per gli induttori forti non si può escludere un’appropriata induzione anche dopo un trattamento a breve termine.

Il midazolam non altera la farmacocinetica di altri medicinali.

Medicinali che inibiscono il CYP3A4

Antifungini azolici

Chetocanazolo aumenta la concentrazione plasmatica di midazolam dopo somministrazione endovenosa di 5 volte, mentre il periodo emivita terminale aumenta di circa 3 volte. In caso di somministrazione parenterale concomitante di midazolam e chetocanazolo, un forte inibitore del CYP3A4, il trattamento deve essere effettuato in un reparto di terapia intensiva o in una struttura analoga che garantisca un rigoroso monitoraggio clinico e il trattamento in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Si deve considerare l’eventualità di una somministrazione graduale della dose o di una sua correzione, specialmente se viene somministrata più di una dose singola di midazolam. Tale raccomandazione può essere estesa anche ad altri antifungini della classe degli azoli, poiché è stato riportato un aumento dell’effetto sedativo del midazolam somministrato endovenosamente, sebbene in misura minore.

Voriconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di midazolam dopo somministrazione endovenosa di 3-4 volte, mentre il suo emivita aumenta di circa 3 volte.

Fluconazolo e itraconazolo aumentano la concentrazione plasmatica di midazolam dopo somministrazione endovenosa di 2–3 volte, con conseguente aumento dell’emivita terminale di 2,4 volte per itraconazolo e di 1,5 volte per fluconazolo. Posaconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di midazolam dopo somministrazione endovenosa di circa 2 volte.

È importante considerare che con l’assunzione orale di midazolam l’effetto sarà significativamente maggiore rispetto a quello dei farmaci sopra citati, specialmente in caso di associazione con chetocanazolo, itraconazolo e voriconazolo.

Il midazolam in fiale non è indicato per somministrazione orale.

Antibiotici macrolidi

Eritromicina aumenta la concentrazione plasmatica di midazolam dopo somministrazione endovenosa di circa 1,6–2 volte, con conseguente aumento dell’emivita terminale di 1,5–1,8 volte.

Claritromicina aumenta la concentrazione plasmatica di midazolam di 2,5 volte, con aumento dell’emivita terminale di 1,5–2 volte.

Informazioni aggiuntive sulla forma orale di midazolam

Telitromicina può aumentare la concentrazione plasmatica di midazolam di 6 volte con l’assunzione orale.

Roxitromicina. Sebbene non ci siano dati sull’effetto della roxitromicina sul midazolam somministrato endovenosamente, un lieve effetto sull’emivita terminale del midazolam orale (aumento di circa il 30%) suggerisce un possibile effetto trascurabile della roxitromicina sul midazolam endovenoso.

Anestetici endovenosi

La distribuzione del midazolam endovenoso è alterata anche dalla somministrazione endovenosa di propofol (AUC ed emivita aumentano di 1,6 volte).

Inibitori della proteasi

Saqunavir e altri inibitori della proteasi dell’HIV. L’assunzione concomitante con inibitori della proteasi può causare un forte aumento della concentrazione di midazolam. Quando somministrato contemporaneamente a lopinavir potenziato con ritonavir, la concentrazione plasmatica di midazolam endovenoso aumenta di 5,4 volte, con conseguente aumento simile dell’emivita terminale. Quando somministrato per via parenterale insieme agli inibitori della proteasi dell’HIV, il trattamento deve seguire le indicazioni riportate sopra per gli antifungini azolici (chetocanazolo).

Inibitori della proteasi del virus dell’epatite C (HCV). Boceprevir e telaprevir riducono il clearance del midazolam. Questo effetto porta a un aumento dell’AUC del midazolam di 3,4 volte dopo somministrazione endovenosa e a un aumento dell’emivita di 4 volte.

Informazioni aggiuntive sulla forma orale di midazolam

Sulla base dei dati relativi ad altri inibitori del CYP3A4, ci si aspetta che la concentrazione plasmatica di midazolam sia significativamente più alta con l’assunzione orale. Pertanto, gli inibitori della proteasi non devono essere somministrati contemporaneamente al midazolam per via orale.

Bloccanti dei canali del calcio

Diltiazem. Dopo somministrazione di una dose singola di diltiazem, la concentrazione plasmatica di midazolam endovenoso aumenta di circa il 25% e l’emivita terminale si prolunga del 43%. Questo effetto è inferiore rispetto all’aumento di 4 volte osservato dopo assunzione orale di midazolam.

Informazioni aggiuntive sulla forma orale di midazolam

Verapamil aumenta la concentrazione di midazolam dopo assunzione orale di 3 volte. L’emivita terminale del midazolam aumenta del 41%.

Altri medicinali/preparati vegetali

Atorvastatina aumenta la concentrazione plasmatica di midazolam endovenoso di 1,4 volte rispetto al gruppo di controllo.

Fentanil, quando somministrato endovenosamente, è un debole inibitore dell’eliminazione del midazolam. I parametri AUC e emivita del midazolam endovenoso aumentano di 1,5 volte in presenza di fentanil.

Informazioni aggiuntive sulla forma orale di midazolam.

Fluvoxamina aumenta la concentrazione plasmatica di midazolam dopo assunzione orale (di circa il 40%) e raddoppia l’emivita terminale.

Nefazodone aumenta la concentrazione plasmatica di midazolam dopo assunzione orale di 4,6 volte, con aumento dell’emivita terminale di 1,6 volte.

Gli inibitori della tirosina chinasi sono potenti inibitori del CYP3A4 in vitro (imatinib, lapatinib) o dopo assunzione orale in vivo (idelalisib). L’assunzione concomitante di idelalisib aumenta l’esposizione al midazolam orale di 4,4 volte.

Gli antagonisti dei recettori NK1 (aprepitant, netupitant, casopitant) aumentano l’esposizione al midazolam orale di 1,5–3,5 volte e prolungano il suo emivita terminale di 1,6–2 volte, a seconda della dose.

Clorzoxazone riduce il rapporto tra il metabolita 1'-idrossimidazolam (noto anche come α-idrossimidazolam), prodotto dal CYP3A, e il midazolam, indicando un’azione inibitoria sul CYP3A.

Per diversi medicinali e preparati vegetali è stato osservato un lieve effetto sull’eliminazione del midazolam con variazioni concomitanti dell’esposizione (cambio dell’AUC < 2 volte) (bicalutamide, everolimus, ciclosporina, simeprevir, propiverina, berberina, presente anche nella goldenseal (Hydrastis canadensis) ). Si prevede che questa debole interazione sia ulteriormente attenuata dopo somministrazione endovenosa.

Medicinali che inducono il CYP3A4

Rifampicina riduce la concentrazione plasmatica di midazolam dopo somministrazione endovenosa di circa il 60% dopo 7 giorni di trattamento con 600 mg al giorno. L’emivita terminale si riduce di circa il 50–60%.

Ticagrelor è un lieve induttore del CYP3A e ha un effetto trascurabile sulla somministrazione endovenosa di midazolam (-12%) e sul 4-idrossimidazolam (-23%).

Informazioni aggiuntive sulla forma orale di midazolam.

Rifampicina riduce la concentrazione plasmatica di midazolam orale del 96% in volontari sani e l’effetto psicomotorio è quasi completamente perso.

Carbamazepina/fenitoina. L’assunzione ripetuta di carbamazepina o fenitoina riduce la concentrazione plasmatica di midazolam fino al 90% dopo assunzione orale e abbrevia l’emivita terminale del 60%.

Mitotano/enzalutamide. L’induzione molto forte del CYP3A4 osservata dopo somministrazione di mitotano o enzalutamide determina una marcata e prolungata riduzione dei livelli di midazolam in pazienti oncologici. L’AUC del midazolam orale si riduce rispettivamente al 5% e al 14% dei valori normali.

Efavirenz e clonazepam sono lievi induttori del metabolismo del midazolam, riducendo l’AUC iniziale di circa il 30%. Ciò determina un aumento di 4-5 volte del rapporto tra il metabolita attivo e il composto originale, ma il significato clinico di questo effetto è sconosciuto.

Vemurafenib influenza gli isoenzimi CYP ed è un lieve inibitore del CYP3A4. La somministrazione ripetuta determina una riduzione media dell’esposizione al midazolam orale del 32% (fino all’80% in alcuni individui).

Preparati vegetali e alimenti

Hypericum perforatum riduce la concentrazione plasmatica di midazolam di circa il 20–40% e abbrevia l’emivita terminale del 15–17%. A seconda dell’estrazione specifica di hypericum, l’effetto induttivo sul CYP3A4 può variare.

Quercetina (presente anche nel ginkgo biloba) e ginseng esercitano un debole effetto induttivo enzimatico e riducono l’effetto del midazolam dopo assunzione orale di circa il 20–30%.

L’acido valproico aumenta la concentrazione di midazolam libero per spostamento dei siti di legame alle proteine plasmatiche, ma il significato clinico di questa interazione è sconosciuto.

Sedativi e ipnotici

La somministrazione concomitante di midazolam con altri sedativi/ipnotici e depressori del SNC, inclusi l’alcol, può potenziare l’effetto sedativo e la depressione cardiovascolare.

Questi includono derivati degli oppiacei (assunti come analgesici, antitussivi o per terapia sostitutiva), antipsicotici, altri benzodiazepine usati come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidato, antidepressivi con effetto sedativo, antistaminici H1 e antipertensivi ad azione centrale.

Alcol

L’alcol può potenziare notevolmente l’effetto sedativo del midazolam; pertanto è vietato assumere alcol durante il trattamento con il medicinale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Anestetici inalatori

Il midazolam riduce la concentrazione alveolare minima (MAC) degli anestetici inalatori.

Oppioidi

L’uso concomitante di medicinali con effetto sedativo, come benzodiazepine e medicinali affini, e oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’azione depressiva additiva sul SNC. La dose e la durata di tale associazione devono essere limitate (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche di impiego.

Midazolam deve essere somministrato esclusivamente da medici esperti in un ambiente adeguatamente attrezzato per il monitoraggio e il supporto delle funzioni respiratorie e cardiovascolari, e da personale specializzato nella riconoscimento e gestione degli effetti indesiderati prevedibili, compresa la rianimazione respiratoria e cardiaca.

Sono stati riportati gravi effetti indesiderati cardiorespiratori: depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o arresto cardiaco. Tali eventi potenzialmente letali si verificano più frequentemente quando l’iniezione viene eseguita troppo rapidamente o viene somministrata una dose elevata del medicinale. È necessaria particolare cautela nella prescrizione della sedazione con mantenimento della coscienza in pazienti con alterazioni della funzione respiratoria.

Non è raccomandato l’uso dei benzodiazepini come terapia primaria per i disturbi psicotici.

Pazienti pediatrici

I bambini di età inferiore ai 6 mesi sono particolarmente suscettibili all’ostruzione delle vie aeree e all’ipoventilazione; pertanto è fondamentale effettuare un titolazione con incrementi minimi della dose fino al raggiungimento dell’effetto clinico desiderato e un accurato monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno. Quando midazolam viene utilizzato come premédicazione, è necessario un adeguato monitoraggio post-somministrazione, poiché esiste una variabilità individuale nella sensibilità e possono manifestarsi sintomi di sovradosaggio.

Particolare cautela deve essere esercitata nella prescrizione di midazolam ai pazienti ad alto rischio:

• adulti di età superiore a 60 anni;
• pazienti cronici o debilitati:
  • pazienti con insufficienza respiratoria cronica;
  • pazienti con insufficienza renale cronica, alterazioni della funzionalità epatica (i benzodiazepini possono indurre o aggravare encefalopatia in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica), alterazioni della funzionalità cardiaca;
• pazienti pediatrici, specialmente con instabilità cardiovascolare.

Tali pazienti ad alto rischio richiedono dosi inferiori (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e un monitoraggio costante per rilevare precocemente segni di alterazione delle funzioni vitali.

Come per qualsiasi sostanza con effetto depressivo sul SNC e/o proprietà miorilassanti, è necessaria particolare cautela nell’uso di midazolam in pazienti con miastenia grave pseudoparalitica.

Tolleranza

È stato riportato un certo calo di efficacia con l’uso prolungato di midazolam per sedazione nelle unità di terapia intensiva (UTI).

Dipendenza

Nel caso di sedazione prolungata con midazolam in UTI, si deve considerare la possibile insorgenza di dipendenza fisica da midazolam. Il rischio di dipendenza aumenta con l’aumentare della dose e della durata del trattamento ed è maggiore nei pazienti con storia di abuso di alcol e/o sostanze stupefacenti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sindrome da astinenza

Durante un trattamento prolungato con midazolam in UTI, nei pazienti può svilupparsi dipendenza fisica. Pertanto, l’interruzione improvvisa del trattamento può causare sindrome da astinenza. Possono manifestarsi sintomi come cefalea, diarrea, dolore muscolare, ansia, tensione, preoccupazione, confusione mentale, irritabilità, disturbi del sonno, alterazioni dell’umore. Nei casi gravi possono verificarsi sintomi come depersonalizzazione, allucinazioni e crisi convulsive, intorpidimento e formicolio agli arti, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico. Poiché il rischio di sviluppare la sindrome da astinenza è maggiore dopo un’interruzione improvvisa del trattamento, si raccomanda di ridurre le dosi gradualmente.

Amnesia

Midazolam provoca amnesia anterograda (effetto spesso molto desiderabile prima e dopo procedure chirurgiche e diagnostiche), la cui durata è direttamente correlata alla dose somministrata. Un’amnesia prolungata può causare problemi nei pazienti ambulatoriali dimessi immediatamente dopo l’intervento. Dopo la somministrazione parenterale di midazolam, i pazienti devono essere dimessi dal trattamento ambulatoriale o ospedaliero solo in presenza di un accompagnatore.

Reazioni paradossali

Sono state osservate reazioni paradossali con midazolam, come eccitazione, irritabilità, movimenti involontari (inclusi crisi tonico-cloniche e tremore muscolare), iperattività, comportamento ostile, delirio, rabbia, aggressività, ansia, nervosismo, incubi notturni, sogni insoliti, allucinazioni, psicosi, comportamento disadattivo e altri effetti negativi sul comportamento, eccitazione parossistica, crisi (fisiche o verbali). Tali reazioni possono verificarsi con dosi elevate del medicinale e/o con una somministrazione troppo rapida. Tali reazioni sono più comuni nei bambini e nei pazienti anziani. In caso di comparsa di tali reazioni, si deve considerare l’interruzione del trattamento con midazolam.

Modificata eliminazione di midazolam

L’eliminazione di midazolam può essere alterata in pazienti che assumono sostanze inibitrici o induttrici del CYP3A4, e potrebbe essere necessario un adeguato aggiustamento individuale della dose.

L’eliminazione di midazolam può essere rallentata in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, bassa gittata cardiaca e nei neonati (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Apnea notturna

Midazolam deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con sindrome da apnea notturna. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati.

Neonati pretermine, neonati e bambini di età inferiore ai 6 mesi

A causa del rischio aumentato di apnea, si raccomanda la massima cautela nella sedazione senza intubazione di neonati pretermine e neonati. È necessario un accurato monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno. Si deve evitare la somministrazione rapida del farmaco nei neonati. Nei neonati vi è una funzione d’organo ridotta e/o immatura e sono particolarmente suscettibili a effetti profondi e/o prolungati di midazolam. Tra gli effetti indesiderati sono stati riportati disturbi emodinamici in pazienti pediatrici con instabilità cardiovascolare; in questo gruppo di pazienti si deve evitare la somministrazione endovenosa rapida.

Per i bambini di età inferiore ai 6 mesi, midazolam è indicato per la sedazione solo in un’unità di terapia intensiva. I bambini di età inferiore ai 6 mesi sono particolarmente predisposti allo sviluppo di ostruzione delle vie aeree e ipoventilazione. Pertanto, è necessario titolare la dose con piccoli incrementi fino al raggiungimento dell’effetto clinico e monitorare attentamente la frequenza respiratoria e la saturazione di ossigeno.

Assunzione contemporanea di alcol/uso di medicinali depressivi del SNC
Si deve evitare l’assunzione contemporanea di midazolam con alcol e/o medicinali depressivi del SNC. Tale associazione ha un potenziale rischio di potenziamento degli effetti clinici di midazolam, inclusa una marcata sedazione che può portare al coma o esito letale, o a depressione respiratoria clinicamente significativa (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Rischio di associazione con oppioidi

L’uso concomitante di midazolam e oppioidi può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e esito letale. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di medicinali sedativi come i benzodiazepini o farmaci affini come midazolam con oppioidi è possibile solo per pazienti per i quali non esistono alternative terapeutiche. Nella decisione di prescrivere concomitantemente midazolam con oppioidi, si deve utilizzare la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. Per questo motivo, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e i loro caregiver (quando applicabile) circa questi sintomi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Abuso di alcol o sostanze stupefacenti

L’uso di midazolam, come di altri benzodiazepini, deve essere evitato in pazienti con storia di abuso di alcol o sostanze stupefacenti.

Condizioni per la dimissione

Dopo la somministrazione di midazolam, i pazienti devono essere dimessi dall’ospedale o dallo studio medico solo su raccomandazione del medico curante o in presenza di un accompagnatore. Si raccomanda che il paziente sia accompagnato nel ritorno a casa dopo la dimissione.

Sostanze ausiliarie

Il medicinale Quimilone contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

I dati disponibili non sono sufficienti per valutare la sicurezza di midazolam durante la gravidanza.

Gli studi sugli animali non indicano effetti teratogeni, ma sono stati osservati effetti fetotossici, come con altri benzodiazepini. Si ritiene che l’uso di benzodiazepini, inclusa midazolam, nel primo trimestre di gravidanza sia associato a un aumento del rischio di malformazioni congenite.

È stato riportato che l’uso di alte dosi di midazolam nell’ultimo trimestre di gravidanza, durante il parto o come induzione anestetica per taglio cesareo, provoca reazioni indesiderate nella madre e nel neonato (rischio di aspirazione nella madre, alterazioni del ritmo cardiaco fetale, ipotonia, riflesso debole di suzione, ipotermia e depressione respiratoria nel neonato). Inoltre, nei neonati nati da madri che hanno assunto benzodiazepini per un periodo prolungato nell’ultimo trimestre di gravidanza, può svilupparsi dipendenza fisica con un certo rischio di sindrome da astinenza dopo la nascita. Pertanto, durante la gravidanza, midazolam deve essere usato solo in caso di stretta necessità. Si raccomanda di evitare l’uso di midazolam in caso di taglio cesareo.

Si deve considerare il rischio per il neonato in caso di uso di midazolam per qualsiasi procedura chirurgica prima del parto.

Allattamento

Midazolam passa in piccole quantità nel latte materno; pertanto, le donne non devono allattare al seno per le successive 24 ore dopo la somministrazione di midazolam.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

La sedazione, l’amnesia, i disturbi della concentrazione e della funzione muscolare possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Prima della somministrazione di midazolam, il paziente deve essere avvertito di non guidare o usare macchinari fino al completo recupero della coscienza. Il medico deve decidere quando è possibile riprendere tali attività. Si raccomanda di accompagnare il paziente dopo la dimissione durante il ritorno a casa. Se la durata del sonno dopo l’uso di midazolam è stata insufficiente o se il paziente assume alcol, la probabilità di alterazione dell’attenzione può aumentare.

Mode e dosi di somministrazione.

Quimilone è un agente sedativo potente che richiede un'introduzione graduale e un'accurata titolazione del dosaggio individuale. La titolazione del dosaggio è raccomandata al fine di raggiungere un livello di sedazione sicuro ed efficace, in base alle esigenze cliniche, allo stato fisico, all'età e alla terapia concomitante. Nei pazienti di età superiore ai 60 anni, nei pazienti debilitati o nei pazienti pediatrici, il medicinale deve essere somministrato con cautela, e i fattori di rischio devono essere valutati singolarmente per ciascun paziente. Le dosi standard sono riportate nella tabella seguente. Ulteriori informazioni sono fornite nel testo dopo la tabella.

Indicazione	Adulti <60 anni	Adulti ≥60 anni/ persone indebolite o pazienti con malattie croniche	Bambini
Sedazione con mantenimento della coscienza	endovena Dose iniziale: 2–2,5 mg Passo di titolazione: 1 mg Dose totale: 3,5–7,5 mg	endovena Dose iniziale: 0,5–1 mg Passo di titolazione: 0,5–1 mg Dose totale: <3,5 mg	endovena nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni Dose iniziale: 0,05–0,1 mg/kg Dose totale: <6 mg endovena nei bambini di età compresa tra 6 e 12 anni Dose iniziale: 0,025–0,05 mg/kg Dose totale: <10 mg per via rettale nei bambini >6 mesi 0,3–0,5 mg/kg intramuscolare nei bambini di età compresa tra 1 e 15 anni 0,05–0,15 mg/kg
Premedicazione prima dell'induzione dell'anestesia	endovena 1–2 mg ripetuti intramuscolare 0,07–0,1 mg/kg	endovena Dose iniziale: 0,5 mg Aumento graduale della dose mediante titolazione, se necessario intramuscolare 0,025–0,05 mg/kg	per via rettale nei bambini > 6 mesi 0,3–0,5 mg/kg intramuscolare nei bambini di età compresa tra 1 e 15 anni 0,08–0,2 mg/kg
Induzione dell'anestesia	endovena 0,15–0,2 mg/kg (0,3–0,35 mg/kg senza premedicazione)	endovena 0,05–0,15 mg/kg (0,15–0,3 mg/kg senza premedicazione)
Componente sedativo nel mantenimento dell'anestesia	endovena Somministrazione intermittente 0,03–0,1 mg/kg oppure infusione continua 0,03 – 0,1 mg/kg/ora	endovena Dosi inferiori rispetto a quelle raccomandate negli adulti <60 anni
Sedazione nell'unità di terapia intensiva	endovena Dose di carico: 0,03–0,3 mg/kg Passo di titolazione: 1–2,5 mg Dose di mantenimento: 0,03–0,2 mg/kg/ora		endovena nei neonati ≤ 32 settimane di età gestazionale 0,03 mg/kg/ora endovena nei neonati >32 settimane di età gestazionale e nei lattanti fino a 6 mesi di età 0,06 mg/kg/ora endovena nei bambini >6 mesi Dose di carico: 0,05–0,2 mg/kg Dose di mantenimento: 0,06–0,12 mg/kg/ora

Dosaggio per la sedazione con mantenimento della coscienza

Il medicinale Quimilone viene somministrato per via endovenosa per la sedazione analgesica prima di un intervento diagnostico o chirurgico. La dose appropriata deve essere stabilita individualmente. Il farmaco non deve essere somministrato rapidamente o come iniezione bolus, ma solo mediante titolazione della dose. L'insorgenza dell'effetto sedativo può variare individualmente in base allo stato fisico del paziente e al regime di dosaggio utilizzato (ad esempio, velocità di somministrazione, entità della dose). Se necessario, possono essere somministrate dosi aggiuntive in base alle esigenze individuali. L'effetto si manifesta circa 2 minuti dopo l'iniezione. L'effetto massimo viene raggiunto in circa 5-10 minuti.

Adulti

Il medicinale Quimilone deve essere somministrato per via endovenosa lentamente, a una velocità di circa 1 mg/30 secondi. Negli adulti di età inferiore ai 60 anni, la dose iniziale è di 2-2,5 mg di farmaco, somministrata 5-10 minuti prima dell'inizio della procedura. La dose iniziale può essere seguita da dosi aggiuntive di 1 mg se necessario. La dose totale media varia da 3,5 a 7,5 mg. Generalmente non è necessario somministrare una dose totale superiore a 5 mg.

La dose iniziale per i pazienti di età pari o superiore a 60 anni, per i pazienti con stato generale compromesso o con malattie croniche è di 0,5-1 mg, somministrata 5-10 minuti prima dell'inizio della procedura. Se necessario, possono essere somministrate dosi aggiuntive successive di 0,5-1 mg di midazolam. Per questi pazienti può essere necessario più tempo per raggiungere l'effetto massimo; pertanto, le dosi aggiuntive di midazolam devono essere titolate molto lentamente e con cautela. Generalmente non è necessario somministrare una dose totale superiore a 3,5 mg.

Popolazione pediatrica

Somministrazione endovenosa. Le dosi di midazolam vengono titolate lentamente fino al raggiungimento dell'effetto clinico desiderato. La dose iniziale viene somministrata nell'arco di 2-3 minuti. Per valutare completamente l'effetto sedativo, si deve attendere altri 2-5 minuti prima di iniziare la procedura o di ripetere la dose. Se necessario potenziare l'effetto sedativo, si deve continuare la titolazione a piccoli incrementi finché non si raggiunge il grado di sedazione desiderato. Nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 5 anni possono essere necessarie dosi significativamente più elevate rispetto ai bambini più grandi e agli adolescenti.

• Bambini di età inferiore a 6 mesi: questi bambini sono particolarmente soggetti a ostruzione delle vie aeree e ipoventilazione; pertanto, la sedazione con mantenimento della coscienza non è raccomandata.
• Bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni: la dose iniziale è compresa tra 0,05 e 0,1 mg/kg. Per raggiungere l'effetto desiderato può essere necessaria una dose fino a 0,6 mg/kg, ma la dose totale non deve superare i 6 mg. Dosi più elevate possono causare un effetto sedativo prolungato e un rischio di ipoventilazione.
• Bambini di età compresa tra 6 e 12 anni: la dose iniziale è compresa tra 0,025 e 0,05 mg/kg. Può essere necessaria una dose totale di 0,4 mg/kg (dose massima: 10 mg). Dosi più elevate possono causare un effetto sedativo prolungato e un rischio di ipoventilazione.
• Bambini di età compresa tra 12 e 16 anni: applicare i dosaggi raccomandati per gli adulti.

Somministrazione rettale: la dose totale di midazolam è generalmente compresa tra 0,3 e 0,5 mg/kg. La soluzione contenuta nell'ampolla viene somministrata per via rettale mediante un applicatore di plastica fissato alla siringa. Se il volume da somministrare è troppo ridotto, si può aggiungere acqua fino a un volume totale di 10 ml. L'intera dose deve essere somministrata immediatamente. Evitare la ripetizione della somministrazione rettale. La somministrazione rettale non è raccomandata nei bambini di età inferiore a 6 mesi a causa della limitata disponibilità di dati in questo gruppo di età.

Somministrazione intramuscolare: le dosi variano da 0,05 a 0,15 mg/kg. Generalmente non è necessaria una dose totale superiore a 10,0 mg. La somministrazione intramuscolare è possibile solo in casi eccezionali. Si deve preferire la somministrazione rettale poiché l'iniezione intramuscolare è dolorosa.

Nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg non si raccomanda l'uso di soluzioni di midazolam con concentrazione superiore a 1 mg/ml. Le concentrazioni più elevate devono essere diluite fino a 1 mg/ml.

Dosaggio per l'anestesia

Premedicazione

La premedicazione con midazolam, somministrata poco prima della procedura, induce un effetto sedativo (induzione di sonnolenza e riduzione dell'ansia) e amnesia preoperatoria.

Il midazolam può anche essere somministrato in combinazione con agenti anticolinergici. In tal caso, il midazolam viene somministrato per via endovenosa o intramuscolare (profondamente nel tessuto muscolare, da 20 a 60 minuti prima dell'induzione dell'anestesia), mentre nei bambini è preferibile somministrare il farmaco per via rettale. Dopo la somministrazione della premedicazione, il paziente deve essere sottoposto a un controllo costante e attento poiché la sensibilità individuale al farmaco può variare e possono manifestarsi sintomi di sovradosaggio.

Adulti

La dose raccomandata per la sedazione preoperatoria e per l'amnesia degli eventi preoperatori nei pazienti appartenenti alle classi ASA I e II e nei pazienti di età inferiore ai 60 anni è di 1-2 mg per via endovenosa (la dose può essere ripetuta se necessario) oppure di 0,07-0,1 mg/kg per via intramuscolare. Nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni, nei pazienti debilitati o nei pazienti con malattie croniche, la dose deve essere ridotta e adattata caso per caso. La dose iniziale raccomandata per via endovenosa è di 0,5 mg, che può essere aumentata lentamente mediante titolazione se necessario. La dose iniziale raccomandata per via intramuscolare è di 0,025-0,05 mg/kg. Se viene somministrato contemporaneamente un farmaco oppioide, la dose di midazolam deve essere ridotta. La dose abituale è compresa tra 2 e 3 mg.

Popolazione pediatrica

Neonati e bambini di età inferiore a 6 mesi

Questo medicinale non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 mesi a causa della limitata disponibilità di dati in questo gruppo di età.

Bambini di età superiore a 6 mesi

Somministrazione rettale: la dose totale di midazolam (generalmente compresa tra 0,3 e 0,5 mg/kg) deve essere somministrata da 15 a 30 minuti prima dell'induzione dell'anestesia. La soluzione contenuta nell'ampolla viene somministrata per via rettale mediante un applicatore di plastica fissato alla siringa. Se il volume da somministrare è troppo ridotto, si può aggiungere acqua fino a un volume totale di 10 ml.

Somministrazione intramuscolare: la somministrazione intramuscolare è dolorosa; pertanto, questo metodo deve essere utilizzato solo in casi eccezionali. Si deve preferire la somministrazione rettale. L'intervallo delle dosi efficaci e sicure per la somministrazione intramuscolare è compreso tra 0,08 e 0,2 mg/kg. I bambini di età compresa tra 1 e 15 anni richiedono dosi proporzionalmente più elevate in rapporto al peso corporeo rispetto agli adulti.

Nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg non si raccomanda l'uso di soluzioni di midazolam con concentrazione superiore a 1 mg/ml. Le soluzioni con concentrazione più elevata devono essere diluite fino a 1 mg/ml.

Induzione dell'anestesia

Adulti

Quando il midazolam viene utilizzato prima o in combinazione con altri farmaci anestetici per l'induzione dell'anestesia, la risposta individuale dei pazienti varia notevolmente. La dose deve essere aumentata mediante titolazione fino al raggiungimento dell'effetto desiderato. La dose deve essere titolata in base all'età del paziente e al suo stato clinico. Se il midazolam viene utilizzato prima o in combinazione con altri farmaci endovenosi o inalatori per l'induzione dell'anestesia, la dose iniziale di tutti questi farmaci deve essere notevolmente ridotta, talvolta fino al 25% della dose iniziale abituale.

Il livello desiderato di analgesia viene raggiunto aumentando gradualmente la dose. Per l'induzione endovenosa dell'anestesia, il midazolam viene somministrato lentamente in frazioni. Ogni frazione di dose (non superiore a 5 mg) deve essere somministrata nell'arco di 20-30 secondi, con intervalli di 2 minuti tra una dose e l'altra.

• Negli adulti di età inferiore ai 60 anni premedicati, la dose abituale è generalmente compresa tra 0,15 e 0,2 mg/kg per via endovenosa.
• Negli adulti di età inferiore ai 60 anni non premedicati possono essere utilizzate dosi più elevate (0,3-0,35 mg/kg per via endovenosa). Se necessario, possono essere somministrate dosi aggiuntive pari a circa il 25% della dose iniziale del paziente per completare l'induzione. L'induzione può anche essere effettuata con anestetici inalatori. Nei casi refrattari può essere utilizzata una dose totale fino a 0,6 mg/kg, ma tali dosi elevate possono causare un recupero prolungato dopo l'anestesia.
• Negli adulti di età pari o superiore a 60 anni premedicati, nei pazienti debilitati o con malattie croniche il dosaggio deve essere notevolmente ridotto, ad esempio a 0,05-0,15 mg/kg per via endovenosa, somministrati nell'arco di 20-30 secondi, con un tempo di insorgenza dell'effetto di 2 minuti.
• Negli adulti non premedicati di età pari o superiore a 60 anni per l'induzione sono generalmente necessarie dosi più elevate di midazolam. La dose iniziale raccomandata è compresa tra 0,15 e 0,3 mg/kg. Nei pazienti debilitati o con gravi malattie sistemiche non premedicati, per l'induzione viene generalmente somministrata una quantità minore di midazolam. Una dose iniziale compresa tra 0,15 e 0,25 mg/kg è solitamente sufficiente.

Come componente sedativo nell'anestesia combinata

Adulti

Il medicinale Quimilone può essere somministrato come componente sedativo nell'anestesia combinata, mediante ulteriore somministrazione endovenosa di piccole dosi (nell'intervallo da 0,03 a 0,1 mg/kg) oppure mediante infusione endovenosa continua di midazolam (nell'intervallo da 0,03 a 0,1 mg/kg/ora), solitamente in combinazione con analgesici. La dose e gli intervalli tra le dosi variano in base alla risposta individuale del paziente.

Negli adulti di età pari o superiore a 60 anni, nei pazienti debilitati o nei pazienti con malattie croniche sono necessarie dosi più basse per il mantenimento.

Sedazione nell'unità di terapia intensiva

Il grado desiderato di sedazione viene raggiunto mediante titolazione graduale della dose di midazolam, seguita da infusione continua o intermittente, oppure mediante somministrazione intermittente in boli. Il midazolam viene somministrato in base alle esigenze cliniche, allo stato del paziente, all'età e ai farmaci concomitanti (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Adulti

Dose endovenosa di carico: da 0,03 a 0,3 mg/kg, somministrata lentamente con incrementi. Ogni dose da 1 a 2,5 mg deve essere somministrata nell'arco di 20-30 secondi, con intervalli di 2 minuti tra le dosi. Nei pazienti con ipovolemia, vasocostrizione o ipotermia, la dose di carico deve essere ridotta o omessa. Se il midazolam viene somministrato contemporaneamente a potenti analgesici, gli analgesici devono essere somministrati per primi. Ciò consente una titolazione sicura dell'effetto sedativo del midazolam, evitando così l'influenza della sedazione analgesica.

Dose endovenosa di mantenimento: da 0,03 a 0,2 mg/kg/ora. Nei pazienti con ipovolemia, vasocostrizione o ipotermia, la dose di mantenimento deve essere ridotta. Il grado di sedazione deve essere valutato regolarmente. Una sedazione prolungata può portare allo sviluppo di tolleranza, che può richiedere un aumento della dose.

Popolazione pediatrica

Neonati e bambini di età inferiore a 6 mesi

Il medicinale Quimilone viene somministrato come infusione endovenosa continua. La dose iniziale nei neonati con età gestazionale inferiore a 32 settimane è di 0,03 mg/kg/ora (0,5 mcg/kg/min), mentre nei neonati con età gestazionale superiore a 32 settimane e nei bambini di età inferiore a 6 mesi è di 0,06 mg/kg/ora (1 mcg/kg/min).

Le dosi endovenose di carico non sono raccomandate nei prematuri, nei neonati e nei bambini di età inferiore a 6 mesi; per raggiungere concentrazioni terapeutiche, è preferibile aumentare la velocità di infusione durante le prime ore di somministrazione. La velocità di infusione deve essere attentamente e frequentemente revisionata per determinare la dose efficace più bassa e prevenire l'accumulo del farmaco (soprattutto durante le prime 24 ore). È necessario un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno.

Bambini di età superiore a 6 mesi

Nei bambini sottoposti a ventilazione meccanica e nei pazienti intubati, deve essere somministrata una dose di carico da 0,05 a 0,2 mg/kg per via endovenosa lentamente nell'arco di almeno 2-3 minuti per raggiungere l'effetto clinico desiderato.

Il medicinale Quimilone non deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida. Dopo la somministrazione della dose di carico, il midazolam viene somministrato come infusione continua con una velocità compresa tra 0,06 e 0,12 mg/kg/ora (da 1 a 2 mcg/kg/min). Se necessario, la velocità di infusione può essere aumentata o ridotta (di solito del 25% rispetto alla velocità iniziale o successiva di infusione), oppure possono essere somministrate dosi aggiuntive di midazolam per via endovenosa per mantenere o aumentare l'effetto desiderato.

Se l'infusione di midazolam viene iniziata in pazienti emodinamicamente instabili, la dose di carico abituale deve essere titolata con dosi basse e il paziente deve essere monitorato per rilevare eventuali cambiamenti emodinamici (ad esempio, ipotensione). Questi pazienti sono più sensibili all'effetto depressivo del midazolam sulla funzione respiratoria; pertanto, è necessario un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno.

Nei neonati prematuri, nei neonati e nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg non si raccomanda l'uso di soluzioni di midazolam con concentrazione superiore a 1 mg/ml. Le soluzioni con concentrazione più elevata devono essere diluite fino a 1 mg/ml.

Uso in gruppi di pazienti particolari

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale, il midazolam può essere associato a una sedazione più marcata e prolungata, che può includere un'inibizione clinicamente significativa della funzione respiratoria e cardiovascolare. Pertanto, il midazolam deve essere somministrato con cautela in questo gruppo di pazienti e titolato per ottenere l'effetto desiderato (vedere la sezione «Precauzioni particolari»).

Alterazioni della funzione epatica

Nelle alterazioni della funzione epatica, il clearance del midazolam somministrato per via endovenosa è ridotto, con conseguente aumento del periodo di emivita terminale. Ciò può portare a un effetto clinico più intenso e prolungato. Possono essere necessarie dosi più basse di midazolam; pertanto, è necessario un attento monitoraggio dei parametri vitali (vedere la sezione «Precauzioni particolari»).

Istruzioni per l'uso

Il medicinale Quimilone è compatibile con le seguenti soluzioni: soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio, soluzione al 5% di levulosio, soluzione al 10% di glucosio, soluzione al 5% di glucosio.

Per infusione endovenosa, il contenuto delle ampolle del medicinale Quimilone può essere diluito con una delle soluzioni sopra indicate in un rapporto di 15 mg di Quimilone per 100-1000 ml di soluzione per infusione.

Destinato solo per uso singolo; il residuo non utilizzato deve essere eliminato.

Prima dell'uso, ispezionare la soluzione. Utilizzare solo soluzioni chiare, senza particelle visibili.

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore a temperatura ambiente e per 3 giorni a una temperatura di 2-8 °C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Il medicinale Quimilone è destinato per uso singolo. Se non viene utilizzato immediatamente, l'utente è responsabile del tempo e delle condizioni di conservazione prima dell'uso.

La soluzione diluita può essere conservata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Non congelare.

Bambini.

Nei bambini di età inferiore a 6 mesi non si raccomanda l'uso del medicinale per la sedazione, poiché questo gruppo di età è estremamente sensibile all'ipoventilazione e all'ostruzione delle vie aeree.

Sovradosaggio.

Sintomi

Come altri benzodiazepine, il midazolam provoca generalmente sonnolenza, atassia, disartria e nistagmo. Il sovradosaggio con midazolam somministrato da solo raramente è letale, ma può causare areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardiovascolare e respiratoria e, raramente, coma. Il coma dura generalmente alcune ore, ma può essere più prolungato e ciclico, specialmente negli anziani. L'effetto depressivo delle benzodiazepine sulla funzione respiratoria è più marcato nei pazienti con malattie respiratorie. Le benzodiazepine potenziano l'effetto di altri farmaci che deprimono il SNC, inclusi l'alcol.

Trattamento

I parametri vitali del paziente devono essere monitorati e la terapia di supporto deve essere iniziata in base allo stato clinico del paziente. In particolare, i pazienti possono richiedere un trattamento sintomatico volto a sostenere l'attività cardiorespiratoria e le funzioni del SNC.

In caso di ingestione orale, si deve prevenire l'ulteriore assorbimento, utilizzando un metodo appropriato, ad esempio somministrando carbone attivo entro 1-2 ore dal sovradosaggio. Se viene somministrato carbone attivo, è obbligatorio proteggere le vie aeree nei pazienti con sonnolenza. In caso di sovradosaggio misto, può essere considerato il lavaggio gastrico, ma non come procedura abituale.

In caso di grave depressione del SNC, si deve considerare l'uso di flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine. Ciò deve essere effettuato solo in condizioni di rigoroso controllo. Il flumazenil ha un'emivita breve (circa un'ora); pertanto, i pazienti che hanno ricevuto flumazenil devono essere monitorati dopo la cessazione del suo effetto. Il flumazenil deve essere utilizzato con particolare cautela in caso di somministrazione concomitante di farmaci che abbassano la soglia convulsiva (ad esempio, antidepressivi triciclici). Per informazioni più dettagliate sull'uso corretto del flumazenil, vedere il foglio illustrativo del medicinale.

Effetti indesiderati.

Sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati durante la somministrazione per via iniettabile di midazolam.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita nel seguente modo: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Classe di sistema/organo	Frequenza delle reazioni avverse	Reazioni avverse
Dall'apparato immunitario	frequenza sconosciuta	ipersensibilità, angioedema, shock anafilattico
Dall'apparato psichico	frequenza sconosciuta	stato di confusione, disorientamento, disturbi emotivi e alterazioni dell'umore, alterazioni della libido; reazioni paradossali*: irrequietezza, eccitazione, irritabilità, movimenti involontari (inclusi crampi tonici/clonici e tremore muscolare), iperattività, nervosismo, comportamento ostile, rabbia, aggressività, ansia, delirio, incubi, sogni insoliti, allucinazioni, psicosi, comportamento disadattivo e altri effetti avversi sul comportamento, eccitazione parossistica, aggressione (fisica o verbale), dipendenza fisica da sostanze stupefacenti, sindrome da astinenza in caso di abuso
Dall'apparato nervoso	frequenza sconosciuta	sedazione (prolungata e postoperatoria), riduzione dell'attenzione, sonnolenza, cefalea, capogiri, atassia, amnesia anterograda**, la cui durata dipende direttamente dalla dose; sono stati riportati casi di convulsioni in neonati prematuri e neonati; convulsioni come sintomo di astinenza
Dall'apparato cardiocircolatorio	frequenza sconosciuta	arresto cardiaco, bradicardia, ipotensione arteriosa, vasodilatazione, sindrome di Kounis****
Dall'apparato respiratorio, organi del torace e mediastino	frequenza sconosciuta	depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio, dispnea, laringospasmo, singhiozzo
Disturbi del tratto gastrointestinale	frequenza sconosciuta	nausea, vomito, stitichezza, secchezza della bocca
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	frequenza sconosciuta	eruzioni cutanee, orticaria, prurito
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	frequenza sconosciuta	affaticamento, eritema e dolore nel sito di iniezione, tromboflebite, trombosi, dolore nel sito di iniezione
Lesioni, avvelenamenti e complicazioni da procedure	frequenza sconosciuta	cadute, fratture***
Fattori sociali	frequenza sconosciuta	aggressioni*

*Tali reazioni avverse paradossali sono state osservate in particolare nei bambini e nelle persone anziane (vedere la sezione «Informazioni particolari sull’uso»).

**L’amnesia anterograda può persistere fino al termine della procedura e, in singoli casi, sono stati segnalati episodi di amnesia prolungata (vedere la sezione «Informazioni particolari sull’uso»).

***Nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci sedativi (incluso il consumo di bevande alcoliche) e nelle persone anziane, il rischio di cadute e fratture aumenta.

****Particolarmente dopo somministrazione parenterale.

Sono state segnalate gravi reazioni avverse cardiorespiratorie. Complicanze potenzialmente letali sono più probabili negli adulti di età superiore a 60 anni e nei pazienti con insufficienza respiratoria preesistente o alterazioni della funzione cardiaca, specialmente in caso di somministrazione rapida o di dosi elevate del medicinale (vedere la sezione «Informazioni particolari sull’uso»).

Dipendenza. Il midazolam può indurre lo sviluppo di dipendenza fisica, anche quando viene utilizzato alle dosi terapeutiche. L’interruzione del trattamento (soprattutto improvvisa) dopo un prolungato utilizzo endovenoso può provocare sintomi da astinenza, inclusi crisi del sindrome da sospensione del farmaco (vedere la sezione «Informazioni particolari sull’uso»). Sono stati segnalati casi di abuso del farmaco.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

3 ml di soluzione in una fiala; 5 fiale in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

LABORATORIOS SERVA PAMIES, S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Carretera de Castellvell, n. 24, Reus, Tarragona, 43206, Spagna.