Квентиакс®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Квентиакс® (Kventiax®)

Состав:

действующее вещество: кветиапин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 25 мг или 100 мг, или 200 мг, или 300 мг кветиапина (в виде кветиапина фумарата);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кальция гидрофосфат дигидрат, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, повидон, натрия крахмалгликолят (тип А), гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол 4000, оксид железа желтый (Е 172) – содержится в таблетках по 25 мг и 100 мг, оксид железа красный (Е 172) – содержится в таблетках по 25 мг.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 25 мг: круглые, бледно-красного цвета, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенным краем;
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 100 мг: круглые, желто-коричневого цвета, таблетки, покрытые пленочной оболочкой;
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 200 мг: круглые, белого цвета, таблетки, покрытые пленочной оболочкой;
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 300 мг: белого цвета, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в форме капсулы.

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические средства. Кветиапин.

Код АТХ N05A H04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кветиапин является производным дибензотиазепина, обладающим нейролептическим действием. Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкилкветиапин взаимодействуют с целым рядом рецепторов нейромедиаторов. Не установлено, какой вклад в фармакологический эффект препарата вносит N-дезалкилированный метаболит.

Кветиапин проявляет аффинность к серотониновым рецепторам головного мозга 5НТ2 и 5НТ1А (in vitro Ki составляет 288 и 557 нМ соответственно) и дофаминовым рецепторам D1 и D2 (in vitro Ki составляет 558 и 531 нМ соответственно). Считается, что сочетание антагонизма к этим рецепторам при относительной избирательности взаимодействия с рецепторами 5НТ2 по сравнению с D2 лежит в основе клинических антипсихотических свойств препарата, а

также относительно низкой частоты развития экстрапирамидных симптомов. Кветиапин также проявляет высокую аффинность к гистаминовым рецепторам Н1 (in vitro Ki составляет 10 нМ) и адренергическим рецепторам альфа 1 (in vitro Ki составляет 13 нМ) при более низкой аффинности к адренергическим рецепторам альфа 2 (in vitro Ki составляет 782 нМ). Кветиапин не связывается с холинергическими мускариновыми и бензодиазепиновыми рецепторами.

N-дезалкилкветиапин аналогично кветиапину проявляет аффинность к серотониновым рецепторам головного мозга 5НТ2 и дофаминовым рецепторам D1 и D2.

Кроме того, подобно кветиапину, N-дезалкилкветиапин проявляет высокую аффинность к серотониновым рецепторам 5НТ1, гистаминергическим и адренергическим рецепторам альфа 1 при более низкой аффинности к адренергическим рецепторам альфа 2.

Фармакокинетика.

В клинически значимом диапазоне доз фармакокинетика кветиапина и N-дезалкилкветиапина является линейной. Кинетика кветиапина у мужчин и женщин, у курящих и некурящих, не отличается.

Всасывание. Кветиапин при пероральном применении хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность кветиапина практически не изменяется при приеме препарата с пищей, при этом значения Сmax и AUC увеличиваются на 25 % и 15 % соответственно. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 2 часа после перорального применения. Молярная концентрация активного метаболита N-дезалкилкветиапина в равновесном состоянии составляет 35 % от таковой кветиапина.

Распределение. Объем распределения кветиапина составляет 10 ± 4 л/кг, связывание с белками плазмы крови — 83 %.

Элиминация и метаболизм. Период полувыведения кветиапина — приблизительно 6–7 часов при многократном приеме препарата в клинически рекомендованных дозах. Этот показатель для

N-дезалкилкветиапина составляет приблизительно 12 часов. В среднем молярная доля свободного кветиапина и его активного метаболита, выделяющихся с мочой, составляет менее 5 %.

При исследовании препарата с радиоактивными изотопами показано, что приблизительно 73 % выделяется с мочой и 21 % — с калом в течение одной недели.

Кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, при этом доля исходного соединения в моче и кале через неделю после приема меченого кветиапина составляет менее 5 % от дозы. С учетом интенсивного метаболизма кветиапина в печени следует ожидать, что у лиц с нарушением функции печени содержание препарата в плазме крови будет выше, поэтому может потребоваться коррекция дозы.

Основные реакции метаболизма кветиапина заключаются в окислении боковой алкильной цепи, гидроксилировании дибензотиазепинового кольца, сульфоксилировании и конъюгации (фаза 2). Основными метаболитами кветиапина в плазме крови человека являются продукты окисления и сульфоокисления, ни один из которых не обладает фармакологической активностью.

Основным ферментом системы цитохрома Р450, ответственным за метаболизм кветиапина, является Р450 3А4. Образование N-дезалкилпроизводного и элиминация кветиапина происходят главным образом под действием этого фермента.

В исследованиях in vitro показано, что кветиапин и некоторые из его метаболитов (включая N-дезалкилкветиапин) являются слабыми ингибиторами ферментов системы цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Однако такое ингибирование in vitro отмечается только в концентрациях, которые в 5–50 раз превышают концентрации в организме человека при приеме препарата в дозах 300–800 мг/сут.

Клинические характеристики.

Показания.

• Лечение шизофрении.
• Лечение биполярного расстройства, в частности:
  • лечение умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве;
  • лечение тяжелых депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве;
  • профилактика рецидива заболевания у пациентов с биполярным расстройством, у пациентов с маниакальными или депрессивными эпизодами, при которых лечение кветиапином является эффективным.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата.

Противопоказано одновременное применение ингибиторов цитохрома P450 3A4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку кветиапин в первую очередь действует на центральную нервную систему, Квентиакс® следует с осторожностью применять в комбинации с другими препаратами, имеющими схожее действие, и с алкоголем.

Следует применять с осторожностью у пациентов при совместном применении препаратов, обладающих антихолинергическими (мускариновыми) эффектами (см. раздел «Особенности применения»).

Цитохром Р450 (CYP) 3А4 — это фермент, в основном ответственный за метаболизм кветиапина. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев одновременное применение кветиапина (25 мг) с кетоконазолом (ингибитором CYP 3А4) приводило к увеличению AUC кветиапина в 5–8 раз. Таким образом, одновременное применение кветиапина с ингибиторами CYP 3А4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок в течение периода лечения кветиапином.

В исследовании многократного применения дозы с целью оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (индуктором печеночного фермента), одновременное применение карбамазепина значительно повышало клиренс кветиапина. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (измеряемую по площади AUC) до уровня, составлявшего в среднем 13 % от экспозиции при применении одного кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался более выраженный эффект. В результате этого взаимодействия могут образовываться более низкие концентрации в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии препаратом Квентиакс®.

Одновременное применение кветиапина и фенитоина (еще одного индуктора микросомального фермента) приводило к повышению клиренса кветиапина примерно на 450 %. Начинать терапию препаратом Квентиакс® пациентам, получающим индуктор печеночного фермента, можно только в том случае, если врач считает, что польза от применения препарата Квентиакс® превышает риски, связанные с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения в приеме индуктора были постепенными. При необходимости его следует заменить неиндуктором (например, вальпроатом натрия) (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении таких антидепрессантов, как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP 3А4 и CYP 2D6).

Одновременное применение таких антипсихотиков, как рисперидон или галоперидол, не приводило к существенным изменениям в фармакокинетике кветиапина. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводило к повышению клиренса кветиапина примерно на 70 %.

При одновременном применении с циметидином фармакокинетика кветиапина не изменялась.

Фармакокинетика лития не изменялась при его одновременном применении с кветиапином.

В рандомизированном исследовании продолжительностью 6 недель при сравнении комбинации лития с препаратом Квентиакс® и плацебо с препаратом Квентиакс® у взрослых пациентов, страдающих острым маниакальным состоянием, повышение частоты случаев возникновения экстрапирамидных явлений (особенно тремора), сонливости и увеличения массы тела наблюдали в группе с добавлением лития по сравнению с группой с добавлением плацебо (см. раздел «Фармакологические свойства»).

В фармакокинетике вальпроата натрия и кветиапина не отмечалось клинически значимых изменений при их одновременном применении. В ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, получавших вальпроат натрия, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличение числа случаев лейкопении и нейтропении наблюдали в группе, принимавшей оба препарата, по сравнению с группами, получавшими эти лекарственные средства отдельно.

Исследования взаимодействия с сердечно-сосудистыми препаратами не проводились.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, нарушающими электролитный баланс или удлиняющими интервал QT.

У пациентов, принимавших кветиапин, отмечались случаи ложноположительных результатов иммуноферментного анализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.

Кветиапин следует применять с осторожностью в комбинации с серотонинергическими лекарственными средствами, такими как ингибиторы МАО, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИСЗСН) или трициклические антидепрессанты, поскольку существует риск развития серотонинового синдрома — потенциально опасного для жизни состояния (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Поскольку Квентиакс® показан для лечения шизофрении, биполярного расстройства и сопутствующей терапии депрессивных эпизодов у пациентов с тяжелыми депрессивными расстройствами (ТДР), следует тщательно рассмотреть профиль безопасности препарата с учетом установленного конкретному пациенту диагноза и дозы, которую он принимает.

Долгосрочную эффективность и безопасность сопутствующей терапии для пациентов с ТДР не оценивали, однако изучали долгосрочную эффективность и безопасность монотерапии препаратом для взрослых пациентов.

Дети

Квентиакс® не рекомендуется для применения детям из-за отсутствия данных, свидетельствующих в пользу его применения в этой возрастной группе. Клинические исследования кветиапина показали, что, помимо известного профиля безопасности, определенного для взрослых, частота некоторых нежелательных явлений выше у детей, чем у взрослых (повышенный аппетит, повышение уровня пролактина в сыворотке крови, рвота, ринит и синкопе), а также могут иметь различные последствия для детей и подростков (экстрапирамидные симптомы и раздражительность), а также выявлено одно явление, ранее не наблюдавшееся в ходе исследований с участием взрослых пациентов (повышение артериального давления). Кроме этого, у детей и подростков наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.

Отсроченное влияние лечения Квентиакс® на рост и половое созревание не изучали в течение периода более 26 недель. Долгосрочное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований препарата Квентиакс® с участием пациентов детского и подросткового возраста лечение кветиапином сопровождалось повышенной по сравнению с плацебо частотой экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у пациентов, которых лечили по поводу шизофрении, биполярной мании и депрессии (см. раздел «Побочные реакции»).

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия при биполярном расстройстве ассоциирована с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Такой риск сохраняется до установления выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых недель лечения или дольше, за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать до появления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может возрастать на ранних этапах улучшения.

Кроме того, необходимо учитывать потенциальный риск возникновения событий, связанных с суицидом, после резкой отмены лечения кветиапином.

Другие психические заболевания, при которых следует назначать Квентиакс®, также могут ассоциироваться с повышенным риском связанных с суицидом явлений. Кроме того, эти заболевания могут протекать одновременно с депрессивными эпизодами.

При лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует проводить такие же профилактические меры, как при лечении пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами.

Пациенты, в анамнезе которых есть события, связанные с суицидом, или которые демонстрируют значительный уровень суицидальных мыслей до начала терапии, имеют повышенный риск возникновения суицидальных мыслей или попытки суицида и должны находиться под пристальным наблюдением в течение лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск возникновения суицидального поведения у пациентов в возрасте до 25 лет.

Тщательное наблюдение за пациентами, особенно тех, кто имеет высокий риск, должно сопровождаться медикаментозной терапией, особенно в начале лечения и при последующих изменениях дозы. Пациентов (и их опекунов) необходимо предупредить о необходимости наблюдения за клиническим ухудшением, суицидальным поведением или мыслями и необычными изменениями в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов.

В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами при биполярных расстройствах повышенный риск возникновения событий, связанных с суицидом, наблюдали у молодых больных (в возрасте до 25 лет), которых лечили кветиапином, по сравнению с теми, которых лечили плацебо (3,0 % против 0 % соответственно). В клинических исследованиях, участие в которых принимали пациенты с ТДР, частота явлений, связанных с суицидом, у молодых пациентов (в возрасте до 25 лет) составляла 2,1 % (3/144) в группе, принимавшей кветиапин, и 1,3 % (1/75) в группе плацебо. Популяционное ретроспективное исследование применения кветиапина при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) показало повышенный риск самоповреждений и суицида у пациентов в возрасте от 25 до 64 лет без самоповреждений в анамнезе при одновременном применении кветиапина с другими антидепрессантами.

Сонливость и головокружение

Лечение кветиапином ассоциировано с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация (см. раздел «Побочные эффекты»). В ходе клинических исследований лечения пациентов с биполярной депрессией такие симптомы возникали, как правило, в течение первых 3 дней лечения и были преимущественно легкими или умеренными по интенсивности. Пациенты с биполярной депрессией и пациенты с депрессивными эпизодами при ТДР, у которых возникает сонливость, могут нуждаться в наблюдении в течение 2 недель после появления сонливости или до тех пор, пока не исчезнут симптомы, или прекращения лечения.

Ортостатическая гипотензия

Лечение кветиапином сопровождалось ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением (см. раздел «Побочные реакции»), которые, подобно сонливости, обычно возникают в период титрования дозы. Эти явления могут способствовать увеличению частоты случайных травм (падений), особенно среди пациентов пожилого возраста. Поэтому пациентам следует рекомендовать быть осторожными, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.

Сердечно-сосудистые заболевания

Квентиакс® следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к артериальной гипотензии. Кветиапин может вызывать ортостатическую гипотензию, особенно в начале титрования дозы, поэтому в таких случаях необходимо снижение дозы или более длительное ее титрование.

Синдром апноэ во сне

Сообщали о наличии синдрома апноэ во сне у пациентов, которые принимали кветиапин. Пациентам следует применять с осторожностью кветиапин, которые одновременно принимают депрессанты центральной нервной системы и которые имеют в анамнезе или находятся в группе риска развития апноэ во сне. Это, в частности, пациенты, которые имеют избыточную массу тела/ожирение или пациенты мужского пола.

Судороги

Во время контролируемых клинических исследований не было разницы между частотой возникновения судорог у пациентов, которые принимали кветиапин, и пациентов из группы плацебо. Как и при лечении другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется с осторожностью назначать препарат пациентам с судорогами в анамнезе (см. раздел «Побочные действия»).

Экстрапирамидные симптомы

В ходе плацебо-контролируемых исследований кветиапин ассоциировался с увеличением частоты возникновения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) по сравнению с плацебо у пациентов, которые получали лечение при эпизодах большой депрессии, связанной с биполярным расстройством и тяжелым депрессивным расстройством.

Применение кветиапина ассоциировалось с развитием акатизии, которая характеризовалась субъективно неприятным или вызывающим дистресс беспокойством и потребностью двигаться, что нередко сопровождалось неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Эти явления с большей вероятностью наблюдаются в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы пациентам, у которых развиваются такие симптомы, может им навредить.

Тардивая дискинезия

При появлении симптомов тардивой дискинезии следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы или прекращения применения препарата Квентиакс®. Симптомы тардивой дискинезии могут ухудшаться и даже возникать после прекращения терапии (см. раздел «Побочные действия»).

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с лечением антипсихотиками, включая кветиапин. Клинические проявления включают гипертермию, изменения психического состояния, ригидность мышц, вегетативную нестабильность и повышение уровня креатинфосфокиназы. В таком случае следует прекратить применение препарата Квентиакс® и начать соответствующее лечение.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз

Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <0,5х10⁹/л) наблюдалась в клинических исследованиях кветиапина. Большинство случаев тяжелой нейтропении возникали в течение двух месяцев после начала лечения кветиапином. Явной связи с дозой не было установлено. В постмаркетинговый период некоторые случаи были летальными. Возможные факторы риска возникновения нейтропении – предыдущее существующее снижение лейкоцитов и нейтропения, вызванная лекарственными средствами, в анамнезе. Были случаи агранулоцитоза у пациентов без предыдущих существующих факторов риска. Следует рассмотреть возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно в случае отсутствия очевидных благоприятных факторов, а также у пациентов с лихорадкой неясного генеза и принять соответствующие клинические меры.

Необходимо порекомендовать пациентам немедленно сообщать о появлении признаков/симптомов, указывающих на агранулоцитоз или инфекцию (таких как лихорадка, слабость, заторможенность или боль в горле) в любое время в период лечения препаратом Квентиакс® SR. Таким пациентам необходимо своевременно проводить определение количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов (АКН), особенно в случае отсутствия благоприятных факторов.

Рекомендовано прекратить лечение кветиапином при уровне нейтрофилов в крови <1,0 х 10⁹/л. Пациентов желательно контролировать по поводу появления симптомов инфекции и изменений уровня нейтрофилов (пока он не превысит уровень 1,5х10⁹/л (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Антихолинергические (мускариновые) эффекты

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет умеренную или высокую сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. Это способствует возникновению побочных реакций, отражающих антихолинергические эффекты при одновременном применении кветиапина в рекомендованных дозах и других препаратов, имеющих антихолинергические эффекты в случае передозировки. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам, которые получают лекарства с антихолинергическим (мускариновым) эффектом.

Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с текущим диагнозом или анамнезом задержки мочи, клинически значимой гипертрофии предстательной железы, кишечной непроходимости или связанных с ней состояний, повышенного внутриглазного давления или закрытоугольной глаукомы (см. раздел «Фармакодинамика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Передозировка» и «Побочные реакции»).

Взаимодействия

См. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Совместное применение кветиапина с мощным индуктором печеночного фермента, таким как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может навредить эффективности терапии кветиапином. Лечение препаратом Квентиакс® пациентов, которые получают индуктор печеночного фермента, можно начинать только в том случае, если врач считает, что польза от применения препарата Квентиакс® превышает риски от отмены индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения применения индуктора происходили постепенно. Если необходимо, следует заменить его на неиндуктор (например, натрия вальпроат).

Влияние на массу тела

Сообщалось об увеличении массы тела у пациентов, которые лечились кветиапином, что следует контролировать и корректировать с учетом клинической целесообразности в соответствии с рекомендациями по применению антипсихотических препаратов (см. раздел «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»).

Гипергликемия

Развитие гипергликемии или обострение сахарного диабета иногда были связаны с кетоацидозом или комой, которые редко наблюдались, включая несколько случаев с летальными исходами (см. раздел «Побочные реакции»). В нескольких случаях у пациентов была увеличена масса тела, что может быть фактором риска. Соответствующий клинический мониторинг желательно проводить в соответствии с действующими инструкциями по применению антипсихотических средств. Пациенты, которые лечатся любыми антипсихотическими лекарственными средствами, в том числе кветиапином, нуждаются в наблюдении по поводу возникновения симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а пациенты, которые страдают сахарным диабетом или имеют факторы риска сахарного диабета, должны регулярно проверяться по поводу ухудшения контроля уровня глюкозы. Массу тела следует постоянно контролировать.

Липиды

Повышение уровня триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина и снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) наблюдали в клинических исследованиях кветиапина (см. раздел «Побочные реакции»). При изменении уровня липидов следует назначать соответствующее лечение.

Метаболический риск

С учетом изменений показателей массы тела, уровня глюкозы крови (см. гипергликемия) и липидов, наблюдавшихся в ходе клинических исследований, необходимо оценивать метаболические показатели пациента в начале лечения, а изменения этих показателей следует регулярно контролировать в течение курса лечения. Ухудшение этих показателей следует корректировать с учетом клинической целесообразности (см. раздел «Побочные реакции»).

Удлинение интервала QT

В ходе клинических исследований и при применении в соответствии с инструкцией для медицинского применения кветиапин не вызывал стойкого увеличения абсолютных интервалов QT. В постмаркетинговый период наблюдалось удлинение интервала QT при применении кветиапина в терапевтических дозах (см. раздел «Побочные реакции») и при передозировке (см. раздел «Передозировка»). Как и при применении других антипсихотиков, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или пациентам с удлинением интервала QT в семейном анамнезе. Также следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина с другими лекарственными средствами, которые, как известно, удлиняют интервал QT, или при одновременном применении с нейролептиками, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тяжелые кожные побочные реакции

Известно, что во время лечения кветиапином сообщали о очень редких случаях тяжелых кожных побочных реакций (SCAR), включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), острый генерализованный экзантематозный пустулез (ГГЕП), мультиформную эритему и реакции кожи, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут нести угрозу жизни или иметь летальные последствия.

Тяжелые кожные побочные реакции сопровождаются одним или несколькими симптомами: обширная кожная сыпь, которая может сопровождаться зудом или пустулами, экзфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия и возможная эозинофилия или нейтрофилия. Большинство из этих реакций возникали в течение 4 недель после начала лечения кветиапином, некоторые реакции DRESS возникали в течение 6 недель после начала терапии кветиапином. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о этих тяжелых кожных реакциях, кветиапин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативные методы лечения.

Отмена приема препарата

Острые симптомы отмены приема препарата, такие как бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность, были описаны после резкой отмены кветиапина. Поэтому рекомендуемая постепенная отмена приема препарата в течение периода не менее одной-двух недель (см. раздел «Побочные действия»).

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией

Квентиакс® не рекомендуется для лечения психоза, связанного с деменцией.

В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у больных деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотиков наблюдалось повышение примерно в 3 раза риска возникновения сердечно-сосудистых нежелательных явлений. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен при применении других антипсихотиков или для других категорий пациентов. Квентиакс® следует применять с осторожностью пациентам с факторами риска инсульта.

По данным метаанализа атипичных антипсихотиков известно, что пациенты пожилого возраста, которые страдают психозом, связанным с деменцией, составляют группу повышенного риска летального исхода по сравнению с плацебо. По данным двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследований в одной группе пациентов (n=710; средний возраст 83 года; диапазон 56–99 лет) летальность среди пациентов, которые лечились кветиапином, составляла 5,5 % против 3,2 % в группе плацебо. Летальность пациентов во время исследований была по разным причинам, которые были ожидаемыми для этой группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста с болезнью Паркинсона (БП)/паркинсонизмом

Популяционное ретроспективное исследование в лечении пациентов с БДР показало повышенный риск летального исхода при применении кветиапина у пациентов в возрасте > 65 лет. Эти данные не подтвердились, когда данные пациентов с болезнью Паркинсона не учитывали в результатах анализа. Следует проявлять осторожность при назначении кветиапина пациентам пожилого возраста с БП.

Дисфагия

При применении кветиапина отмечалась дисфагия. Следует с осторожностью применять кветиапин пациентам, которым угрожает риск аспирационной пневмонии.

Запоры и непроходимость кишечника

Запор – фактор риска развития кишечной непроходимости. При применении кветиапина были зарегистрированы случаи запора и непроходимости кишечника (см. раздел «Побочные реакции»), в частности летальные случаи у пациентов, которые имели более высокий риск развития кишечной непроходимости, включая тех пациентов, которые получали одновременно несколько лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника, и/или лекарственных средств, по поводу которых могли быть не зарегистрированы сообщения о том, что они вызывают запор. Лечение пациентов с кишечной непроходимостью/заворотом кишок следует проводить под тщательным наблюдением и с оказанием неотложной медицинской помощи.

Венозная тромбоэмболия

На фоне применения нейролептических средств отмечались случаи венозной тромбоэмболии (ВТЕ). Поскольку пациенты, которые применяют нейролептики, часто имеют приобретенные факторы риска развития ВТЕ, все возможные факторы риска появления ВТЕ следует определить до и во время терапии кветиапином и принять профилактические меры.

Панкреатит

Сообщали о случаях панкреатита во время клинических испытаний и постмаркетингового применения, однако взаимосвязь не была установлена. В сообщениях о постмаркетинговом применении многие пациенты имели такие факторы риска развития панкреатита, как повышение уровня триглицеридов (см. раздел «Особенности применения. Липиды»), желчные камни и употребление алкоголя.

Кардиомиопатия и миокардит

Во время проведения клинических исследований, а также постмаркетингового периода сообщали о кардиомиопатии и миокардите, однако причинно-следственная связь с применением кветиапина не была установлена. Следует повторно оценить целесообразность применения кветиапина пациентам в случае подозрения на кардиомиопатию или миокардит.

Серотониновый синдром

Одновременное применение Квентиаксу® и других серотонинергических средств, таких как ингибиторы МАО, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗС-НА) или трициклические антидепрессанты, может привести к серотониновому синдрому, потенциально опасному для жизни. (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если сопутствующее лечение другими серотонинергическими средствами является клинически оправданным, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и во время увеличения дозы. Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния, вегетативную нестабильность, нервно-мышечные нарушения и/или желудочно-кишечные симптомы.

Если есть подозрение на серотониновый синдром, следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения терапии в зависимости от тяжести симптомов.

Дополнительная информация

Данные по применению кветиапина в комбинации с дивалпроэксом или литием при маниакальных эпизодах умеренной или тяжелой степени ограничены, однако комбинированная терапия переносилась хорошо (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»). Наблюдался аддитивный эффект на третьей неделе лечения.

Нерациональное применение и злоупотребление

Были зафиксированы случаи нерационального применения и злоупотребления лекарственным средством. Следует с осторожностью назначать кветиапин пациентам с злоупотреблением алкоголем или наркотиками в анамнезе.

Лактоза

Таблетки Квентиакс® содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Первый триместр

Умеренное количество опубликованных данных о беременности, подвергавшейся воздействию (то есть от 300 до 1000 результатов беременности), включая отдельные отчеты и некоторые обсервационные исследования, не свидетельствуют о повышенном риске врожденных пороков развития в результате лечения кветиапином. Однако, исходя из всех имеющихся данных, однозначного вывода сделать нельзя. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Таким образом, кветиапин можно применять в период беременности, только если польза оправдывает потенциальный риск.

Третий триместр

Применение антипсихотических препаратов (включая кветиапин) в течение III триместра беременности может привести к возникновению у новорожденных побочных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, которые могут варьировать по тяжести и продолжительности после родов. Были сообщения о возбуждении, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройствах питания. Следовательно, новорожденные, чьи матери в течение III триместра беременности лечились кветиапином, должны находиться под тщательным наблюдением.

Период кормления грудью

На основании очень ограниченных данных из опубликованных отчетов о выделении кветиапина в грудное молоко человека выделение кветиапина в терапевтических дозах является неопределенным. Из-за отсутствия достоверных данных необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии кветиапином, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от терапии для женщины.

Фертильность

Влияние кветиапина на фертильность человека не оценивали. Известно, что в исследовании на крысах наблюдались эффекты, связанные с повышенным уровнем пролактина, хотя они не имеют прямого отношения к людям.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

С учетом того, что кветиапин в основном действует на центральную нервную систему, пациентам не рекомендуется управлять автомобилем или другими механизмами, пока не будет определена индивидуальная чувствительность к такому влиянию.

Способ применения и дозы.

Для каждого показания назначают различные схемы дозирования. Следует убедиться, что назначенная пациенту доза соответствует его состоянию.

Лечение шизофрении.

Препарат Квентіакс® следует применять дважды в сутки. Суточная доза в первые четыре дня составляет: 50 мг (первый день), 100 мг (второй день), 200 мг (третий день) и 300 мг (четвёртый день). После 4 дней лечения дозу необходимо титровать до обычной эффективной дозы 300–450 мг/сут. В зависимости от клинической эффективности и переносимости дозу можно корректировать в диапазоне от 150 мг до 750 мг в сутки.

Лечение маниакальных эпизодов умеренной и тяжёлой степени при биполярном расстройстве.

Препарат Квентіакс® следует применять дважды в сутки. Суточная доза в первые четыре дня лечения составляет: 1-й день – 100 мг, 2-й день – 200 мг, 3-й день – 300 мг, 4-й день – 400 мг. Далее дозу повышают (но не более чем на 200 мг в день) до 800 мг/сут к 6-му дню лечения.

В зависимости от клинической эффективности и переносимости дозу можно корректировать в диапазоне от 200 мг до 800 мг в сутки. Обычная эффективная доза находится в пределах 400–800 мг/сут.

Лечение депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве.

Препарат Квентіакс® следует применять один раз перед сном. Общая суточная доза в первые четыре дня лечения составляет: 50 мг (первый день), 100 мг (второй день), 200 мг (третий день) и 300 мг (четвёртый день). Рекомендуемая суточная доза – 300 мг. В клинических исследованиях не наблюдалось дополнительного преимущества в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Доза 600 мг может быть эффективной для отдельных пациентов. Дозы выше 300 мг должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства. Клинические исследования показывают, что для отдельных пациентов при плохой переносимости препарата следует рассмотреть возможность снижения дозы до минимальной – 200 мг.

Профилактика рецидива заболевания при биполярном расстройстве.

Для предотвращения последующих маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых была положительная реакция на применение Квентіакс® SR при неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать лечение препаратом Квентіакс® в той же назначенной дозе перед сном. Дозу Квентіакс® можно корректировать в диапазоне от 300 мг до 800 мг/сут в зависимости от клинической эффективности и переносимости у каждого отдельного пациента. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применяли наименьшие эффективные дозы.

Пациенты пожилого возраста.

Как и другие антипсихотики и антидепрессанты, Квентіакс® следует с осторожностью применять пациентам пожилого возраста, особенно в начале лечения и в период подбора дозы. Может потребоваться более медленное титрование дозы Квентіакс®, а суточная терапевтическая доза может быть ниже, чем у более молодых пациентов. Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен на 30–50 % у лиц пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше с депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве безопасность и эффективность применения препарата не изучались.

Нарушения функции почек.

Не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек.

Нарушения функции печени.

Кветиапин активно метаболизируется в печени. Поэтому препарат Квентіакс® следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени, особенно в начальный период подбора дозы. Лечение пациентов с нарушением функции печени следует начинать с дозы 25 мг/сут. Дозу можно увеличивать с шагом 25–50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинической эффективности и переносимости у каждого отдельного пациента.

Дети.

Безопасность и эффективность применения кветиапина для лечения детей не изучались, поэтому препарат не следует применять детям и подросткам (до 18 лет). (См. раздел «Особенности применения»).

Передозировка.

Симптомы.

Проявления и симптомы передозировки были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия, артериальная гипотензия и антихолинергические эффекты.

Передозировка может привести к удлинению интервала QT, судорогам, эпилептическому статусу, рабдомиолизу, угнетению дыхания, задержке мочеиспускания, спутанности сознания, бреду и/или возбуждению, коме и летальному исходу.

Пациенты с уже существующим тяжёлым сердечно-сосудистым заболеванием могут иметь повышенный риск развития эффектов передозировки (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение.

Специфического антидота не существует. При выраженной интоксикации необходимо проводить интенсивную симптоматическую медикаментозную терапию, а также восстанавливать и контролировать проходимость дыхательных путей, адекватную вентиляцию и оксигенацию, функцию сердечно-сосудистой системы.

Согласно общедоступной литературе, пациентов с делирием, возбуждением и явным антихолинергическим синдромом можно лечить физостигмином (1–2 мг) под непрерывным ЭКГ-мониторингом. Однако данное лечение не рекомендуется в качестве стандартного из-за негативных эффектов физостигмина на проводимость сердца. Физостигмин можно применять только при отсутствии отклонений на ЭКГ. Не следует применять физостигмин при наличии аритмии, блокады сердца любой степени или расширения комплекса QRS.

Хотя профилактика абсорбции при передозировке не изучалась, при тяжёлой передозировке возможно промывание желудка, но не позднее чем через 1 час после приёма препарата, а также применение активированного угля.

При передозировке кветиапина и стойкой артериальной гипотензии необходимо принять соответствующие меры, такие как внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметиков.

Следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку бета-стимуляция может ухудшить состояние при артериальной гипотензии в условиях альфа-блокады, вызванной кветиапином.

Тщательный медицинский контроль за состоянием пациента должен продолжаться до его полного выздоровления.

Побочные реакции.

При приеме кветиапина чаще всего сообщали о таких нежелательных реакциях: сонливость, головокружение, сухость во рту, головная боль, симптомы отмены (прекращение применения) препарата, повышение уровней триглицеридов в сыворотке крови, повышение уровня общего холестерина (особенно холестерина ЛПНП), снижение уровня холестерина ЛПВП, увеличение массы тела, снижение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

Как и при применении других антипсихотических средств, применение кветиапина сопровождалось увеличением массы тела, синкопе, злокачественным нейролептическим синдромом, лейкопенией и периферическими отеками.

Частота возникновения нежелательных явлений при лечении кветиапином приведена ниже по следующей классификации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и неизвестная частота (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

1. См. раздел «Особенности применения».
2. Сонливость может возникать, как правило, в течение первых 2 недель лечения и обычно исчезает при продолжении применения кветиапина.
3. Бессимптомное повышение (отклонение от нормы до >3ХВН в любой момент) уровней трансаминаз (АЛТ, АСТ) или гамма-ГТ (глутамилтрансферазы) наблюдалось у некоторых пациентов при применении кветиапина. Такие повышения, как правило, были обратимыми при продолжении лечения кветиапином.
4. Как и другие антипсихотические лекарственные средства, блокирующие альфа1-адренергические рецепторы, кветиапин может часто вызывать ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и у некоторых пациентов — обмороком, особенно в период подбора начальной дозы (см. раздел «Особенности применения»).
5. Подсчёт частоты этих побочных реакций проводили только на основании постмаркетинговых данных применения кветиапина в лекарственной форме с быстрым высвобождением.
6. Уровень глюкозы в крови натощак ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после еды

≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л) хотя бы в одном случае.

1. Увеличение частоты возникновения дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо наблюдалось только в ходе клинических исследований биполярной депрессии.
2. Основано на увеличении массы тела более чем на 7 % по сравнению с исходным уровнем. Возникает преимущественно в течение первых недель терапии у взрослых.
3. Симптомы отмены, которые наблюдались чаще всего в ходе краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивались симптомы отмены: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций значительно снижалась через неделю после прекращения лечения.
4. Уровень триглицеридов ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥150 мг/дл

(≥1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет) хотя бы в одном случае.

1. Уровень холестерина ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥200 мг/дл

(≥5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет) хотя бы в одном случае. Повышение уровня холестерина ЛПНП ≥30 мг/дл (≥0,769 ммоль/л) наблюдалось очень часто. Среднее значение среди пациентов с таким повышением уровня холестерина ЛПНП составило 41,7 мг/дл (1,07 ммоль/л).

1. См. текст ниже.
2. Тромбоциты ≤100×10⁹/л хотя бы в одном случае.
3. Согласно данным клинических исследований, побочные реакции в виде повышения уровня креатинфосфокиназы в крови не связаны с злокачественным нейролептическим синдромом.
4. Уровень пролактина (пациенты в возрасте >18 лет) >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у мужчин; >30 мкг/л (>1304,34 пкмоль/л) у женщин — в любой момент.
5. Может привести к падениям.
6. Холестерин ЛПВП <40 мг/дл (1,025 ммоль/л) у мужчин; <50 мг/дл (1,282 ммоль/л) у женщин в любой момент.
7. Количество пациентов, у которых изменялась продолжительность интервала QTc с <450 мс до ≥450 мс с увеличением на ≥30 мс. В плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина средние изменения и количество пациентов, имевших отклонения до клинически значимого уровня, были сопоставимы в группах кветиапина и плацебо.
8. Отклонение от >132 ммоль/л до ≤132 ммоль/л хотя бы при одном обследовании.
9. О случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщалось во время терапии кветиапином или сразу после прекращения лечения препаратом (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).
10. См. раздел «Фармакологические свойства».
11. Снижение уровня гемоглобина до ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у женщин хотя бы при одном обследовании наблюдалось у 11 % пациентов, получавших лечение кветиапином во всех исследованиях, включая открытые. У этих пациентов среднее максимальное снижение уровня гемоглобина в любой момент составило 1,50 г/дл.
12. Часто наблюдалось на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или основных сердечно-сосудистых/респираторных заболеваний.
13. Основано на отклонении от нормального исходного до потенциально клинически значимого значения в любой момент после начала лечения во всех исследованиях. Отклонения общего Т4, свободного Т4, общего Т3 и свободного Т3 составляли <0,8×НМН (пкмоль/л), а отклонение ТТГ — >5 мМЕ/л в любой момент.
14. Согласно увеличению частоты случаев рвоты у пациентов пожилого возраста (≥65 лет).
15. Отклонение уровня нейтрофилов от исходного ≥1,5×10⁹/л до <0,5×10⁹/л в любой момент в ходе лечения.
16. Основано на отклонении от нормального исходного до потенциально клинически значимого значения в любой момент после начала лечения во всех исследованиях. Отклонение эозинофилов составляло

1×10⁹ клеток/л в любой момент.

1. Основано на отклонении от нормального исходного до потенциально клинически значимого значения в любой момент после начала лечения во всех исследованиях. Отклонение лейкоцитов составляло

≤3×10⁹ клеток/л в любой момент.

1. Основано на сообщениях о побочных реакциях, связанных с метаболическим синдромом, полученных во всех клинических исследованиях кветиапина.
2. В ходе клинических исследований у некоторых пациентов наблюдалось более чем однократное усиление метаболических факторов, негативно влияющих на массу тела, уровень глюкозы в крови и липиды (см. раздел «Особенности применения»).
3. См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».
4. Может возникать во время или вскоре после начала терапии и ассоциироваться с гипотензией и/или обмороком. Частота возникновения основана на сообщениях о случаях брадикардии и связанных с ней явлений, наблюдавшихся во всех клинических исследованиях кветиапина.
5. Основано на одном ретроспективном нерандомизированном эпидемиологическом исследовании.

Случаи удлинения интервала QT, желудочковой аритмии, внезапной необъяснимой смерти, остановки сердца и аритмии типа «torsade de pointes» сообщались при применении нейролептических лекарственных средств и считаются специфичными для этого класса препаратов.

При применении кветиапина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (SCAR), включая синдром Стивенса–Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), реакции кожи, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Пациенты детского возраста

Те же ПНР, которые были описаны выше у взрослых, следует учитывать и у детей и подростков. Таблица 2 обобщает ПНР, возникающие с более высокой частотой у пациентов детского и подросткового возраста (10–17 лет), чем у взрослых, или ПНР, не наблюдавшиеся в группе взрослых пациентов.

Таблица 2. ПНР у детей и подростков, ассоциированные с лечением кветиапином, возникающие чаще, чем у взрослых, или не наблюдаемые в группе взрослых пациентов

Частота возникновения нежелательных явлений определена по следующей классификации: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10000, <1/1000) и очень редко (< 1/10000).

1Уровни пролактина (пациенты <18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) для мужчин; >26 мкг/л (>1130,428 пкмоль/л) для женщин в любое время. Менее 1 % пациентов имели повышение уровня пролактина >100 мкг/л.

2На основании отклонений выше клинически значимых значений (на основании критериев Национального института охраны здоровья) или повышения >20 мм рт. ст. для систолического или >10 мм рт. ст. для диастолического артериального давления в любое время в двух краткосрочных (3–6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях у детей и подростков.

3Примечание: частота соответствует той, что наблюдалась у взрослых, однако может быть связана с другими клиническими проявлениями у детей и подростков по сравнению со взрослыми.

4См. раздел «Фармакодинамика».

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Лекарственное средство не требует особых условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения.

КРКА-ФАРМА д.о.о., Хорватия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.

В. Холєвца 20/Е, 10450 Ястребарско, Хорватия.