Quetiakx®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Quetiakx® (Kventiax®)

Composizione:

Principio attivo: quetiapina;

Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg o 100 mg o 200 mg o 300 mg di quetiapina (come fumarato di quetiapina);

Eccipienti: lattosio monoidrato, fosfato diidrogeno di calcio diidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, povidone, glicolato di amido sodico (tipo A), ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 4000, ossido di ferro giallo (E 172) – presente nelle compresse da 25 mg e 100 mg, ossido di ferro rosso (E 172) – presente nelle compresse da 25 mg.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

• compresse rivestite con film da 25 mg: compresse rotonde, di colore rosso chiaro, rivestite con film, con bordo smussato;
• compresse rivestite con film da 100 mg: compresse rotonde, di colore giallo-bruno, rivestite con film;
• compresse rivestite con film da 200 mg: compresse rotonde, di colore bianco, rivestite con film;
• compresse rivestite con film da 300 mg: compresse bianche a forma di capsula, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico. Antipsicotici. Quetiapina.

Codice ATC N05A H04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La quetiapina è un derivato della dibenzotiazepina con attività neurolettica. La quetiapina e il suo metabolita attivo, la N-desalchilquetiapina, interagiscono con una serie di recettori per neurotrasmettitori. Non è chiaro quale contributo apporti il metabolita N-desalchilato all'effetto farmacologico del farmaco.

La quetiapina mostra affinità per i recettori serotoninergici cerebrali 5HT2 e 5HT1A (Ki in vitro pari a 288 e 557 nM rispettivamente) e per i recettori dopaminergici D1 e D2 (Ki in vitro pari a 558 e 531 nM rispettivamente). Si ritiene che questa combinazione di antagonismo recettoriale, con una selettività relativa per i recettori 5HT2 rispetto ai recettori D2, costituisca la base delle proprietà cliniche antipsicotiche del farmaco e della relativa bassa incidenza di sintomi extrapiramidali. La quetiapina mostra inoltre una elevata affinità per i recettori istaminici H1 (Ki in vitro pari a 10 nM) e per i recettori adrenergici α1 (Ki in vitro pari a 13 nM), con una affinità inferiore per i recettori adrenergici α2 (Ki in vitro pari a 782 nM). La quetiapina non si lega ai recettori muscarinici colinergici né ai recettori benzodiazepinici.

La N-desalchilquetiapina mostra un'affinità simile a quella della quetiapina per i recettori serotoninergici cerebrali 5HT2 e per i recettori dopaminergici D1 e D2.

Inoltre, analogamente alla quetiapina, la N-desalchilquetiapina mostra una elevata affinità per i recettori serotoninergici 5HT1, per i recettori istaminoergici e per i recettori adrenergici α1, con una affinità inferiore per i recettori adrenergici α2.

Farmacocinetica.

Nel range di dosi clinicamente rilevante, la farmacocinetica della quetiapina e della N-desalchilquetiapina è lineare. La cinetica della quetiapina non differisce tra uomini e donne, né tra soggetti fumatori e non fumatori.

Assorbimento. La quetiapina viene ben assorbita a livello del tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale. La biodisponibilità della quetiapina non subisce modifiche significative quando il farmaco viene assunto con il cibo, anche se i valori di Cmax e di AUC aumentano rispettivamente del 25% e del 15%. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 2 ore dalla somministrazione orale. La concentrazione molare del metabolita attivo N-desalchilquetiapina a stato stazionario corrisponde al 35% di quella della quetiapina.

Distribuzione. Il volume di distribuzione della quetiapina è pari a 10 ± 4 l/kg; il legame con le proteine plasmatiche è dell’83%.

Eliminazione e metabolismo. L’emivita di eliminazione della quetiapina è di circa 6–7 ore dopo somministrazione ripetuta alle dosi clinicamente raccomandate. Per la N-desalchilquetiapina, questo valore è di circa 12 ore. In media, la frazione molare di quetiapina e del suo metabolita attivo eliminata nelle urine è inferiore al 5%.

Negli studi con isotopi radioattivi, si è osservato che circa il 73% della dose viene eliminato con le urine e il 21% con le feci entro una settimana.

La quetiapina viene ampiamente metabolizzata nel fegato; la quota di composto invariato presente nelle urine e nelle feci una settimana dopo la somministrazione di quetiapina marcata è inferiore al 5% della dose. Data l’intensa metabolizzazione epatica della quetiapina, si prevede che nei soggetti con compromissione della funzionalità epatica i livelli plasmatici del farmaco siano più elevati, pertanto potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Le principali reazioni del metabolismo della quetiapina consistono nell’ossidazione della catena alchilica laterale, nell’idrossilazione dell’anello dibenzotiazepinico, nella sulfossidazione e nella coniugazione (fase 2). I principali metaboliti della quetiapina nel plasma umano sono prodotti di ossidazione e di sulfossidazione, nessuno dei quali possiede attività farmacologica.

L’enzima principale del sistema del citocromo P450 coinvolto nel metabolismo della quetiapina è il CYP3A4. La formazione del derivato N-desalchilato e l’eliminazione della quetiapina avvengono principalmente per azione di questo enzima.

Negli studi in vitro si è dimostrato che la quetiapina e alcuni dei suoi metaboliti (inclusa la N-desalchilquetiapina) sono deboli inibitori degli enzimi del sistema del citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Tuttavia, tale inibizione in vitro si osserva solo a concentrazioni che superano di 5–50 volte quelle riscontrabili nell’organismo umano dopo somministrazione del farmaco alle dosi di 300–800 mg/giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

• Trattamento della schizofrenia.
• Trattamento del disturbo bipolare, in particolare:
  • trattamento di episodi maniacali moderati e gravi nel disturbo bipolare;
  • trattamento di episodi depressivi gravi nel disturbo bipolare;
  • prevenzione delle ricadute della malattia nei pazienti con disturbo bipolare, nei pazienti con episodi maniacali o depressivi in cui il trattamento con quetiapina si è dimostrato efficace.

Controindicazioni

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

È controindicata l’associazione contemporanea con inibitori del citocromo P450 3A4, come inibitori della proteasi dell’HIV, farmaci antifungini azolici, eritromicina, claritromicina e nefazodone.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Poiché la quetiapina agisce principalmente sul sistema nervoso centrale, Quetiakx® deve essere utilizzato con cautela in associazione ad altri farmaci con effetti simili e con l’alcol.

Si raccomanda cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci con effetti anticolinergici (muscarinici) (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Il citocromo P450 (CYP) 3A4 è l’enzima principalmente responsabile del metabolismo della quetiapina. In uno studio sull’interazione condotto in volontari sani, la somministrazione concomitante di quetiapina (25 mg) e chetocanazolo (inibitore del CYP 3A4) ha causato un aumento dell’AUC della quetiapina da 5 a 8 volte. Pertanto, l’associazione concomitante di quetiapina con inibitori del CYP 3A4 è controindicata. Inoltre, non è raccomandato il consumo di succo di pompelmo durante il trattamento con quetiapina.

In uno studio di somministrazione multipla per valutare la farmacocinetica della quetiapina somministrata prima e durante il trattamento con carbamazepina (induttore enzimatico epatico), l’assunzione concomitante di carbamazepina ha aumentato significativamente il clearance della quetiapina. Tale aumento del clearance ha ridotto l’esposizione sistemica alla quetiapina (misurata come area sotto la curva AUC) al livello pari mediamente al 13% dell’esposizione osservata con la sola quetiapina, anche se in alcuni pazienti è stato osservato un effetto maggiore. A causa di questa interazione, possono verificarsi concentrazioni plasmatiche inferiori, che potrebbero influire sull’efficacia della terapia con Quetiakx®.

L’assunzione concomitante di quetiapina e fenitoina (un altro induttore degli enzimi microsomiali) ha determinato un aumento del clearance della quetiapina di circa il 450%. L’inizio del trattamento con Quetiakx® in pazienti che ricevono un induttore enzimatico epatico è possibile solo se il medico ritiene che il beneficio derivante dall’uso di Quetiakx® superi i rischi legati alla sospensione dell’induttore enzimatico epatico. È importante che qualsiasi modifica nell’assunzione dell’induttore avvenga in modo graduale. Se necessario, l’induttore dovrebbe essere sostituito con un farmaco non induttore (ad esempio, valproato di sodio) (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La farmacocinetica della quetiapina non risulta sostanzialmente modificata quando somministrata in associazione con antidepressivi come l’imipramina (noto inibitore del CYP 2D6) o la fluoxetina (noto inibitore del CYP 3A4 e del CYP 2D6).

L’assunzione concomitante di altri antipsicotici come risperidone o aloperidolo non ha causato variazioni significative nella farmacocinetica della quetiapina. L’assunzione contemporanea di quetiapina e tiotixene ha causato un aumento del clearance della quetiapina di circa il 70%.

L’assunzione contemporanea con cimetidina non ha modificato la farmacocinetica della quetiapina.

La farmacocinetica del litio non è risultata modificata quando somministrato contemporaneamente alla quetiapina.

In uno studio randomizzato della durata di 6 settimane, confrontando la combinazione di litio con Quetiakx® e placebo con Quetiakx® in adulti affetti da mania acuta, si è osservato un aumento della frequenza di eventi extrapiramidali (in particolare tremore), sonnolenza e aumento di peso nel gruppo con aggiunta di litio rispetto al gruppo con aggiunta di placebo (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Non sono state osservate variazioni clinicamente significative nella farmacocinetica del valproato di sodio e della quetiapina quando somministrati contemporaneamente. In uno studio retrospettivo condotto su bambini e adolescenti che assumevano valproato di sodio, quetiapina o la combinazione di questi farmaci, si è osservato un aumento del numero di casi di leucopenia e neutropenia nel gruppo che assumeva entrambi i farmaci rispetto ai gruppi che assumevano i singoli farmaci.

Non sono stati condotti studi sull’interazione con farmaci cardiovascolari.

Si deve prestare cautela nell’assunzione contemporanea di quetiapina con farmaci che alterano l’equilibrio elettrolitico o che prolungano l’intervallo QT.

Nei pazienti che assumevano quetiapina sono stati riportati casi di falsi positivi nel test immunoenzimatico per la ricerca di metadone e antidepressivi triciclici. Si raccomanda di verificare i risultati dubbi dei test di screening immunoenzimatici mediante un appropriato metodo cromatografico.

La quetiapina deve essere utilizzata con cautela in associazione con farmaci serotoninergici, come inibitori della monoaminoossidasi (MAO), inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina-noradrenalina (SNRI) o antidepressivi triciclici, poiché esiste il rischio di sviluppare il sindrome serotoninergico, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita (vedere «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche d'uso.

Poiché Quetiakx® è indicato per il trattamento della schizofrenia, del disturbo bipolare e della terapia aggiuntiva nei pazienti con episodi depressivi maggiori nel disturbo depressivo maggiore (DDM), il profilo di sicurezza del farmaco deve essere attentamente valutato in base alla diagnosi specifica del paziente e alla dose assunta.

L'efficacia e la sicurezza a lungo termine della terapia aggiuntiva nei pazienti con DDM non sono state valutate, tuttavia sono stati studiati l'efficacia e la sicurezza a lungo termine della monoterapia con il farmaco nei pazienti adulti.

Pediatria

Quetiakx® non è raccomandato per l'uso pediatrico a causa della mancanza di dati che ne supportino l'impiego in questa fascia d'età. Gli studi clinici di chetiapina hanno mostrato che, oltre al noto profilo di sicurezza osservato negli adulti, la frequenza di alcuni eventi avversi è maggiore nei bambini rispetto agli adulti (aumento dell'appetito, aumento dei livelli sierici di prolattina, vomito, rinite e sincope), oppure possono avere conseguenze diverse nei bambini e negli adolescenti (sintomi extrapiramidali e irritabilità), ed è stato osservato un evento non precedentemente riportato negli studi con adulti (aumento della pressione arteriosa). Inoltre, nei bambini e negli adolescenti sono state osservate alterazioni dei parametri della funzione tiroidea.

L'effetto a lungo termine del trattamento con Quetiakx® sulla crescita e sulla maturazione sessuale non è stato studiato oltre le 26 settimane. L'effetto a lungo termine sullo sviluppo cognitivo e comportamentale è sconosciuto.

Negli studi clinici controllati con placebo con pazienti pediatrici e adolescenti, il trattamento con chetiapina è stato associato a una frequenza maggiore di sintomi extrapiramidali (SEP) rispetto al placebo nei pazienti trattati per schizofrenia, mania bipolare e depressione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Suicidio/pensieri suicidi o peggioramento clinico

La depressione nel disturbo bipolare è associata a un aumentato rischio di pensieri suicidi, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Tale rischio permane fino al raggiungimento di una remissione evidente. Poiché il miglioramento può non verificarsi nelle prime settimane di trattamento o più a lungo, i pazienti devono essere attentamente monitorati fino a quando non si verifica tale miglioramento. Secondo l'esperienza clinica generale, il rischio di suicidio può aumentare nelle fasi iniziali del miglioramento.

Inoltre, è necessario considerare il potenziale rischio di eventi correlati al suicidio dopo l'interruzione brusca del trattamento con chetiapina.

Altri disturbi psichiatrici per i quali Quetiakx® può essere prescritto possono anch'essi essere associati a un rischio aumentato di eventi correlati al suicidio. Inoltre, questi disturbi possono coesistere con episodi depressivi.

Nel trattamento di pazienti con altri disturbi psichiatrici, devono essere adottate le stesse precauzioni previste per il trattamento di pazienti con episodi depressivi maggiori.

I pazienti con anamnesi di eventi correlati al suicidio o che mostrano un elevato livello di pensieri suicidi prima dell'inizio della terapia hanno un rischio maggiore di sviluppare pensieri suicidi o tentativi di suicidio e devono essere attentamente monitorati durante il trattamento. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo di antidepressivi in adulti con disturbi psichiatrici ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicida nei pazienti di età inferiore ai 25 anni.

Un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, deve accompagnare la terapia farmacologica, specialmente all'inizio del trattamento e con ulteriori modifiche della dose. I pazienti (e i loro caregiver) devono essere informati della necessità di monitorare il peggioramento clinico, il comportamento o i pensieri suicidi e i cambiamenti insoliti nel comportamento, e di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di sintomi.

Negli studi controllati con placebo di breve durata con pazienti con episodi depressivi maggiori nel disturbo bipolare, un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio è stato osservato nei giovani (età inferiore ai 25 anni) trattati con chetiapina rispetto a quelli trattati con placebo (3,0% contro 0%, rispettivamente). Negli studi clinici con pazienti con DDM, la frequenza di eventi correlati al suicidio nei giovani (età inferiore ai 25 anni) è stata del 2,1% (3/144) nel gruppo trattato con chetiapina e dell'1,3% (1/75) nel gruppo placebo. Uno studio retrospettivo su popolazione sull'uso di chetiapina nel trattamento di pazienti con disturbo depressivo maggiore (DDM) ha mostrato un aumento del rischio di autolesionismo e suicidio nei pazienti di età compresa tra 25 e 64 anni senza anamnesi di autolesionismo quando la chetiapina era usata in combinazione con altri antidepressivi.

Sonno e vertigini

Il trattamento con chetiapina è associato a sonnolenza e sintomi simili, come sedazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici, nei pazienti con depressione bipolare, tali sintomi si sono verificati generalmente nei primi 3 giorni di trattamento e sono stati prevalentemente da lievi a moderati in intensità. I pazienti con depressione bipolare e pazienti con episodi depressivi nel DDM che sviluppano sonnolenza possono richiedere un monitoraggio per 2 settimane dopo l'insorgenza della sonnolenza o fino alla scomparsa dei sintomi, o fino all'interruzione del trattamento.

Ipotensione ortostatica

Il trattamento con chetiapina è stato associato a ipotensione ortostatica e vertigini correlate (vedi sezione «Reazioni avverse»), che, come la sonnolenza, si verificano generalmente durante il periodo di titolazione della dose. Questi eventi possono contribuire a un aumento della frequenza di infortuni accidentali (cadute), specialmente nei pazienti anziani. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di fare attenzione finché non si abituano agli effetti potenziali del farmaco.

Disturbi cardiovascolari

Quetiakx® deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari e cerebrovascolari o altre condizioni che possono portare a ipotensione arteriosa. La chetiapina può causare ipotensione ortostatica, specialmente all'inizio della titolazione della dose, pertanto in tali casi è necessaria una riduzione della dose o una titolazione più prolungata.

Sindrome da apnea nel sonno

Sono stati riportati casi di sindrome da apnea nel sonno in pazienti che assumevano chetiapina. I pazienti devono usare con cautela la chetiapina se assumono contemporaneamente depressori del sistema nervoso centrale e se hanno anamnesi o sono a rischio di sviluppare apnea nel sonno. Questo include in particolare pazienti con sovrappeso/obesità o pazienti di sesso maschile.

Convulsioni

Negli studi clinici controllati non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza di convulsioni tra pazienti che assumevano chetiapina e quelli del gruppo placebo. Come con altri farmaci antipsicotici, si raccomanda di usare il farmaco con cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sintomi extrapiramidali

Negli studi controllati con placebo, la chetiapina è stata associata a un aumento della frequenza di sintomi extrapiramidali (SEP) rispetto al placebo nei pazienti trattati per episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare e al disturbo depressivo maggiore.

L'uso di chetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da inquietudine soggettivamente spiacevole o stressante e da un bisogno di muoversi, spesso accompagnata dall'incapacità di stare seduti o in piedi fermi. Questi eventi sono più probabili durante le prime settimane di trattamento. Aumentare la dose nei pazienti che sviluppano tali sintomi può aggravare la situazione.

Discinesia tardiva

In caso di comparsa di sintomi di discinesia tardiva, si deve considerare la necessità di ridurre la dose o interrompere il trattamento con Quetiakx®. I sintomi di discinesia tardiva possono peggiorare o persino insorgere dopo l'interruzione della terapia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sindrome neurolettica maligna

La sindrome neurolettica maligna può essere associata al trattamento con antipsicotici, inclusa la chetiapina. Le manifestazioni cliniche includono ipertermia, alterazioni dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità autonoma e aumento dei livelli di creatinfosfocinasi. In tal caso, si deve interrompere l'uso di Quetiakx® e iniziare un trattamento appropriato.

Neutropenia grave e agranulocitosi

Neutropenia grave (numero di neutrofili <0,5x10⁹/l) è stata osservata negli studi clinici di chetiapina. La maggior parte dei casi di neutropenia grave si è verificata entro due mesi dall'inizio del trattamento con chetiapina. Non è stato stabilito un chiaro rapporto con la dose. Durante il periodo post-marketing, alcuni casi sono stati fatali. I possibili fattori di rischio per lo sviluppo di neutropenia includono una riduzione preesistente dei leucociti e neutropenia indotta da farmaci in anamnesi. Sono stati riportati casi di agranulocitosi in pazienti senza fattori di rischio preesistenti. Si deve considerare la possibilità di sviluppare neutropenia in pazienti con infezione, specialmente in assenza di fattori predisponenti evidenti, e in pazienti con febbre di origine sconosciuta, e adottare le opportune misure cliniche.

Si deve consigliare ai pazienti di segnalare immediatamente segni/sintomi che indicano agranulocitosi o infezione (come febbre, debolezza, letargia o dolore alla gola) in qualsiasi momento durante il trattamento con Quetiakx® SR. Tali pazienti devono essere sottoposti tempestivamente a conteggio dei leucociti e del numero assoluto di neutrofili (NAN), specialmente in assenza di fattori predisponenti.

Si raccomanda di interrompere il trattamento con chetiapina se il livello di neutrofili nel sangue è <1,0 x 10⁹/l. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi di infezione e variazioni del livello di neutrofili (finché non supera 1,5x10⁹/l) (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Effetti anticolinergici (muscarinici)

Norchetiapina, il metabolita attivo della chetiapina, ha un'affinità moderata o elevata per diversi sottotipi di recettori muscarinici. Questo può contribuire a reazioni avverse che riflettono effetti anticolinergici quando la chetiapina è usata alle dosi raccomandate in combinazione con altri farmaci con effetti anticolinergici, specialmente in caso di sovradosaggio. La chetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono farmaci con effetto anticolinergico (muscarinico).

La chetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con diagnosi attuale o anamnesi di ritenzione urinaria, ipertrofia prostatica clinicamente significativa, ostruzione intestinale o condizioni correlate, aumento della pressione intraoculare o glaucoma ad angolo chiuso (vedi sezione «Farmacodinamica», «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione», «Sovradosaggio» e «Reazioni avverse»).

Interazioni

Vedere anche la sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione».

L'uso concomitante di chetiapina con un potente induttore degli enzimi epatici, come carbamazepina o fenitoina, riduce significativamente la concentrazione plasmatica di chetiapina, il che può compromettere l'efficacia del trattamento con chetiapina. Il trattamento con Quetiakx® in pazienti che assumono un induttore degli enzimi epatici può essere iniziato solo se il medico ritiene che il beneficio dell'uso di Quetiakx® superi i rischi derivanti dall'interruzione dell'induttore degli enzimi epatici. È importante che qualsiasi modifica nell'uso dell'induttore avvenga gradualmente. Se necessario, si deve sostituire con un non-induttore (ad esempio, valproato di sodio).

Effetto sul peso corporeo

È stato riportato un aumento del peso corporeo in pazienti trattati con chetiapina, che deve essere monitorato e gestito in base alla necessità clinica secondo le raccomandazioni per l'uso di farmaci antipsicotici (vedi sezione «Farmacodinamica» e «Reazioni avverse»).

Iperglicemia

Lo sviluppo di iperglicemia o l'aggravamento del diabete mellito sono stati occasionalmente associati a chetoacidosi o coma, raramente osservati, inclusi alcuni casi con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In alcuni casi, i pazienti avevano un aumento del peso corporeo, che può essere un fattore di rischio. Un appropriato monitoraggio clinico deve essere effettuato secondo le linee guida vigenti per l'uso di farmaci antipsicotici. I pazienti trattati con qualsiasi farmaco antipsicotico, inclusa la chetiapina, devono essere monitorati per lo sviluppo di sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), e i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per il diabete mellito devono essere regolarmente controllati per un peggioramento del controllo della glicemia. Il peso corporeo deve essere monitorato regolarmente.

Lipidi

Negli studi clinici di chetiapina sono stati osservati aumenti dei livelli di trigliceridi, lipoproteine a bassa densità (LDL) e colesterolo totale, e una riduzione del colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL) (vedi sezione «Reazioni avverse»). In caso di alterazioni dei livelli lipidici, deve essere avviato un trattamento appropriato.

Rischio metabolico

A causa delle alterazioni del peso corporeo, dei livelli di glucosio nel sangue (vedi iperglicemia) e dei lipidi osservati negli studi clinici, è necessario valutare i parametri metabolici del paziente all'inizio del trattamento e monitorare regolarmente tali parametri durante il corso del trattamento. Il peggioramento di questi parametri deve essere gestito in base alla necessità clinica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Prolungamento dell'intervallo QT

Negli studi clinici e nell'uso secondo le istruzioni per l'uso medico, la chetiapina non ha causato un aumento persistente degli intervalli QT assoluti. Nel periodo post-marketing, è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QT con l'uso di chetiapina a dosi terapeutiche (vedi sezione «Reazioni avverse») e in caso di sovradosaggio (vedi sezione «Sovradosaggio»). Come con altri antipsicotici, si deve usare cautela nel prescrivere chetiapina a pazienti con malattie cardiovascolari o con prolungamento dell'intervallo QT in anamnesi familiare. Si deve inoltre usare cautela nel prescrivere chetiapina con altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QT, o in associazione con neurolettici, specialmente in pazienti anziani, pazienti con sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesemia (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Reazioni cutanee avverse gravi

È noto che durante il trattamento con chetiapina sono stati riportati casi molto rari di reazioni cutanee avverse gravi (SCAR), inclusi la sindrome di Stevens-Johnson (SSD), la necrolisi epidermica tossica (TEN), l'acrodermatite eritematosa esantematica generalizzata acuta (AGEP), l'eritema multiforme e le reazioni cutanee associate a eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale.

Le reazioni cutanee avverse gravi sono accompagnate da uno o più sintomi: eruzione cutanea estesa, che può essere accompagnata da prurito o pustole, dermatite esfoliativa, febbre, linfoadenopatia e possibile eosinofilia o neutrofilia. La maggior parte di queste reazioni si è verificata entro 4 settimane dall'inizio del trattamento con chetiapina, alcune reazioni DRESS si sono verificate entro 6 settimane dall'inizio della terapia con chetiapina. Se compaiono segni e sintomi che indicano queste reazioni cutanee gravi, la chetiapina deve essere immediatamente sospesa e si deve considerare un trattamento alternativo.

Interruzione del trattamento

Sono stati descritti sintomi acuti di astinenza, come insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, vertigini e irritabilità, dopo la sospensione improvvisa di chetiapina. Pertanto, si raccomanda una sospensione graduale del trattamento per un periodo di almeno una a due settimane (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani con psicosi associata a demenza

Quetiakx® non è raccomandato per il trattamento della psicosi associata a demenza.

Negli studi randomizzati controllati con placebo in pazienti con demenza, l'uso di alcuni antipsicotici atipici è stato associato a un aumento di circa 3 volte del rischio di eventi avversi cardiovascolari. Il meccanismo di questo aumento del rischio è sconosciuto. Un aumento del rischio non può essere escluso con l'uso di altri antipsicotici o per altre categorie di pazienti. Quetiakx® deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio di ictus.

Secondo una meta-analisi di antipsicotici atipici, i pazienti anziani con psicosi associata a demenza rappresentano un gruppo a rischio aumentato di esito fatale rispetto al placebo. Secondo due studi controllati con placebo della durata di 10 settimane in un gruppo di pazienti (n=710; età media 83 anni; intervallo 56-99 anni), la mortalità nei pazienti trattati con chetiapina è stata del 5,5% contro il 3,2% nel gruppo placebo. La mortalità durante gli studi è stata dovuta a cause diverse, attese per questa categoria di pazienti.

Pazienti anziani con malattia di Parkinson (MP)/parkinsonismo

Uno studio retrospettivo su popolazione nel trattamento di pazienti con DDM ha mostrato un aumento del rischio di esito fatale con l'uso di chetiapina in pazienti di età superiore a 65 anni. Questi dati non sono stati confermati quando i dati dei pazienti con malattia di Parkinson non sono stati inclusi nei risultati dell'analisi. Si deve usare cautela nel prescrivere chetiapina ai pazienti anziani con MP.

Disfagia

Con l'uso di chetiapina è stata osservata disfagia. Si deve usare cautela nel prescrivere chetiapina ai pazienti a rischio di polmonite da aspirazione.

Stitichezza e ostruzione intestinale

La stitichezza è un fattore di rischio per lo sviluppo di ostruzione intestinale. Con l'uso di chetiapina sono stati riportati casi di stitichezza e ostruzione intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»), inclusi casi fatali in pazienti con un rischio più elevato di sviluppare ostruzione intestinale, in particolare quelli che assumevano contemporaneamente più farmaci che riducono la peristalsi intestinale e/o farmaci per i quali non erano stati registrati rapporti di causare stitichezza. Il trattamento di pazienti con ostruzione intestinale/volvolo deve essere effettuato con attento monitoraggio e immediato intervento medico.

Tromboembolia venosa

Sono stati riportati casi di tromboembolia venosa (TEV) con l'uso di farmaci neurolettici. Poiché i pazienti che assumono neurolettici spesso hanno fattori di rischio acquisiti per lo sviluppo di TEV, tutti i possibili fattori di rischio per lo sviluppo di TEV devono essere identificati prima e durante la terapia con chetiapina e devono essere adottate misure preventive.

Pancreatite

Sono stati riportati casi di pancreatite negli studi clinici e nel periodo post-marketing, ma non è stato stabilito un rapporto causale. Nei rapporti post-marketing, molti pazienti avevano fattori di rischio per lo sviluppo di pancreatite come aumento dei livelli di trigliceridi (vedi sezione «Caratteristiche d'uso. Lipidi»), calcoli biliari e consumo di alcol.

Cardiomiopatia e miocardite

Durante gli studi clinici e il periodo post-marketing sono stati riportati casi di cardiomiopatia e miocardite, tuttavia non è stato stabilito un rapporto causale con l'uso di chetiapina. Si deve rivalutare l'idoneità all'uso di chetiapina nei pazienti in caso di sospetto di cardiomiopatia o miocardite.

Sindrome serotoninergica

L'uso concomitante di Quetiakx® e altri agenti serotoninergici, come inibitori della MAO, inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina-noradrenalina (SNRI) o antidepressivi triciclici, può portare alla sindrome serotoninergica, potenzialmente pericolosa per la vita (vedi «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Se il trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente, specialmente all'inizio del trattamento e durante l'aumento della dose. I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità autonoma, disturbi neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

In caso di sospetto di sindrome serotoninergica, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o interrompere la terapia in base alla gravità dei sintomi.

Informazioni aggiuntive

I dati sull'uso di chetiapina in combinazione con divalproex o litio negli episodi maniacali di grado moderato o grave sono limitati, ma la terapia combinata è stata ben tollerata (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche»). È stato osservato un effetto additivo alla terza settimana di trattamento.

Uso improprio e abuso

Sono stati riportati casi di uso improprio e abuso del farmaco. Si deve usare cautela nel prescrivere chetiapina a pazienti con anamnesi di abuso di alcol o droghe.

Lattosio

Le compresse di Quetiakx® contengono lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Primo trimestre

Una quantità moderata di dati pubblicati sulla gravidanza esposta (cioè da 300 a 1000 esiti di gravidanza), inclusi rapporti singoli e alcuni studi osservazionali, non indica un aumento del rischio di malformazioni congenite dovuto al trattamento con chetiapina. Tuttavia, sulla base di tutti i dati disponibili, non è possibile trarre una conclusione definitiva. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Pertanto, la chetiapina può essere usata durante la gravidanza solo se il beneficio giustifica il rischio potenziale.

Terzo trimestre

L'uso di farmaci antipsicotici (inclusa la chetiapina) durante il III trimestre di gravidanza può portare a reazioni avverse nei neonati, inclusi disturbi extrapiramidali e/o sindrome da astinenza, che possono variare in gravità e durata dopo il parto. Sono stati riportati agitazione, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, tremore, sonnolenza, sindrome da distress respiratorio o disturbi dell'alimentazione. Pertanto, i neonati le cui madri sono state trattate con chetiapina durante il III trimestre di gravidanza devono essere attentamente monitorati.

Periodo di allattamento

Sulla base di dati molto limitati da rapporti pubblicati sull'escrezione di chetiapina nel latte materno umano, l'escrezione di chetiapina a dosi terapeutiche è indefinita. A causa della mancanza di dati affidabili, è necessario prendere una decisione sull'interruzione dell'allattamento o sull'interruzione della terapia con chetiapina, considerando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

L'effetto della chetiapina sulla fertilità umana non è stato valutato. È noto che negli studi sugli animali sono stati osservati effetti legati all'aumento dei livelli di prolattina, sebbene non abbiano una diretta rilevanza per gli esseri umani.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o di altri macchinari.

Poiché la chetiapina agisce principalmente sul sistema nervoso centrale, ai pazienti non è raccomandato guidare autoveicoli o usare altri macchinari finché non è stata determinata la sensibilità individuale a tale effetto.

Modalità e dosaggio.

Per ogni indicazione sono previste diverse modalità di somministrazione. È necessario assicurarsi che il dosaggio prescritto corrisponda allo stato del paziente.

Trattamento della schizofrenia.

Il medicinale Quetiakx® deve essere somministrato due volte al giorno. Il dosaggio giornaliero nei primi quattro giorni è il seguente: 50 mg (primo giorno), 100 mg (secondo giorno), 200 mg (terzo giorno) e 300 mg (quarto giorno). Dopo 4 giorni di trattamento, la dose deve essere titolata fino alla dose efficace abituale di 300–450 mg/giorno. A seconda della risposta clinica e della tollerabilità, la dose può essere aggiustata nell’intervallo compreso tra 150 mg e 750 mg al giorno.

Trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi nel disturbo bipolare.

Il medicinale Quetiakx® deve essere somministrato due volte al giorno. Il dosaggio giornaliero nei primi quattro giorni di trattamento è il seguente: 1° giorno – 100 mg, 2° giorno – 200 mg, 3° giorno – 300 mg, 4° giorno – 400 mg. Successivamente, la dose può essere aumentata (ma non più di 200 mg al giorno) fino a 800 mg/giorno entro il 6° giorno di trattamento.

A seconda dell’efficacia clinica e della tollerabilità, la dose può essere aggiustata nell’intervallo compreso tra 200 mg e 800 mg al giorno. La dose efficace abituale si colloca tra 400 e 800 mg/giorno.

Trattamento degli episodi depressivi nel disturbo bipolare.

Il medicinale Quetiakx® deve essere somministrato una volta al giorno, prima di andare a dormire. Il dosaggio giornaliero totale nei primi quattro giorni di trattamento è il seguente: 50 mg (primo giorno), 100 mg (secondo giorno), 200 mg (terzo giorno) e 300 mg (quarto giorno). La dose giornaliera raccomandata è di 300 mg. Negli studi clinici non è stata osservata un’ulteriore superiorità nel gruppo trattato con 600 mg rispetto al gruppo con 300 mg (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). La dose di 600 mg può essere efficace in alcuni pazienti. Dosaggi superiori a 300 mg devono essere prescritti da un medico esperto nel trattamento del disturbo bipolare. Gli studi clinici indicano che, nei singoli pazienti con scarsa tollerabilità al medicinale, si dovrebbe considerare l’opportunità di ridurre la dose alla minima, pari a 200 mg.

Prevenzione delle ricadute nel disturbo bipolare.

Per prevenire episodi maniacali, misti o depressivi successivi nel disturbo bipolare, i pazienti che hanno risposto al trattamento con Quetiakx® SR durante la terapia acuta del disturbo bipolare devono continuare il trattamento con Quetiakx® alla stessa dose prescritta, da assumere prima di andare a dormire. La dose di Quetiakx® può essere aggiustata nell’intervallo compreso tra 300 mg e 800 mg/giorno, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale. È importante utilizzare, per la terapia di mantenimento, le dosi efficaci più basse possibili.

Pazienti anziani.

Come per altri antipsicotici e antidepressivi, Quetiakx® deve essere utilizzato con cautela nei pazienti anziani, in particolare all’inizio del trattamento e durante la fase di aggiustamento della dose. Potrebbe essere necessaria una titolazione più lenta della dose di Quetiakx® e la dose terapeutica giornaliera potrebbe essere inferiore rispetto a quella utilizzata nei pazienti più giovani. L’emivita plasmatica media del quetiapina è ridotta del 30–50% negli anziani rispetto ai pazienti più giovani.

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni con episodi depressivi nel disturbo bipolare, la sicurezza e l’efficacia del medicinale non sono state studiate.

Alterazioni della funzionalità renale.

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Il quetiapina viene ampiamente metabolizzato nel fegato. Pertanto, Quetiakx® deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, in particolare durante la fase iniziale di aggiustamento della dose. Il trattamento nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica deve essere iniziato con una dose di 25 mg/giorno. La dose può essere aumentata a passi di 25–50 mg/giorno fino al raggiungimento della dose efficace, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l’efficacia del quetiapina nel trattamento dei bambini non sono state studiate; pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti (al di sotto dei 18 anni). (Vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Sovradosaggio.

Sintomi.

Le manifestazioni e i sintomi del sovradosaggio sono dovuti all’intensificazione degli effetti farmacologici noti del medicinale, come sonnolenza e sedazione, tachicardia, ipotensione arteriosa ed effetti anticolinergici.

Il sovradosaggio può causare allungamento dell’intervallo QT, convulsioni, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione urinaria, confusione mentale, delirio e/o agitazione, coma e esito letale.

I pazienti con patologie cardiovascolari gravi preesistenti possono avere un rischio aumentato di effetti da sovradosaggio (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Trattamento.

Non esiste un antidoto specifico. Nei casi di intossicazione grave, è necessario attuare una terapia intensiva sintomatica e farmacologica, nonché ripristinare e monitorare la pervietà delle vie aeree, una ventilazione e ossigenazione adeguate e la funzionalità cardiovascolare.

Secondo la letteratura disponibile, i pazienti con delirio, agitazione e sintomi anticolinergici evidenti possono essere trattati con fisostigmina (1–2 mg) sotto monitoraggio ECG continuo. Tuttavia, questo trattamento non è raccomandato come standard a causa degli effetti negativi della fisostigmina sulla conduzione cardiaca. La fisostigmina può essere utilizzata solo in assenza di alterazioni all’ECG. Non deve essere utilizzata in caso di aritmie, blocco cardiaco di qualsiasi grado o allargamento del complesso QRS.

Sebbene la prevenzione dell’assorbimento nel caso di sovradosaggio non sia stata studiata, in caso di sovradosaggio grave può essere considerata la lavanda gastrica, ma non oltre un’ora dall’assunzione del medicinale, e l’uso di carbone attivo.

In caso di sovradosaggio di quetiapina con ipotensione arteriosa persistente, devono essere adottate misure appropriate, come somministrazione endovenosa di liquidi e/o simpaticomimetici.

È necessario evitare l’uso di adrenalina e dopamina, poiché la stimolazione beta può aggravare lo stato di ipotensione arteriosa in condizioni di blocco alfa indotto dal quetiapina.

Un attento monitoraggio medico deve essere mantenuto fino al completo recupero del paziente.

Effetti indesiderati.

Durante l'assunzione di quetiapina, le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state: sonnolenza, capogiri, bocca secca, cefalea, sintomi da sospensione (interruzione dell'assunzione del farmaco), aumento dei livelli di trigliceridi nel siero, aumento del colesterolo totale (in particolare colesterolo LDL), riduzione del colesterolo HDL, aumento del peso corporeo, riduzione dell'emoglobina ed effetti extrapiramidali.

Come per l'uso di altri farmaci antipsicotici, l'uso di quetiapina è stato associato ad aumento di peso, sincope, sindrome neurolettica maligna, leucopenia e edemi periferici.

La frequenza degli eventi avversi durante il trattamento con quetiapina è riportata di seguito secondo la seguente classificazione: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100, < 1/10), occasionali (≥ 1/1000, < 1/100), rari (≥ 1/10000, < 1/1000), molto rari (< 1/10000) e frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Apparato emolinfopoietico
Molto frequente Frequente Non comune Raro	Diminuzione dei livelli di emoglobina22 Leucopenia1,28, riduzione del numero di neutrofili, aumento dei livelli di eosinofili27 Trombocitopenia, anemia, riduzione del numero di piastrine13, neutropenia1 Agranulocitosi26
Apparato immunitario
Non comune Raro	Ipersensibilità (inclusi reazioni allergiche cutanee) Reazione anafilattica5
Apparato endocrino
Frequente Non comune Molto raro	Iperprolattinemia15, riduzione del T4 totale24, riduzione del T4 libero24, riduzione del T3 totale24, aumento della TSH24 Diminuzione del T3 libero24, ipotiroidismo21 Secrezione inadeguata dell'ormone antidiuretico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto frequente Frequente Non comune Raro	Aumento dei livelli sierici di trigliceridi10,30, aumento del colesterolo totale (in particolare colesterolo LDL)11,30, riduzione del colesterolo HDL17,30, aumento di peso corporeo8,30 Aumento dell'appetito, aumento dei livelli di glucosio nel sangue fino a valori di iperglicemia6,30 Iponatriemia19, diabete mellito1,5, peggioramento di un diabete preesistente Sindrome metabolica29
Disturbi psichiatrici
Frequente Raro	Sogni insoliti e incubi notturni, pensieri e comportamenti suicidari20 Sonnambulismo e fenomeni correlati, come parlare nel sonno e disturbi del comportamento alimentare durante il sonno
Apparato nervoso
Molto frequente Frequente Non comune	Capogiri4,16, sonnolenza2,16, cefalea, sintomi extrapiramidali1,21, disartria Convulsioni1, sindrome delle gambe senza riposo, discinesia tardiva1,5, perdita di coscienza4,16 Stato confusionale
Apparato cardiaco
Frequente Non comune Frequenza non nota	Tachicardia4, palpitazioni23 Prolungamento dell'intervallo QT1,12,18, bradicardia32 Cardiomiopatia, miocardite
Apparato visivo
Frequente	Offuscamento della vista
Apparato vascolare
Frequente Raro Frequenza non nota	Ipotensione ortostatica4,16 Tromboembolia venosa1 Embolia cerebrale33
Apparato renale e delle vie urinarie
Non comune	Ritenzione urinaria
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici
Frequente Non comune	Dispnea 23 Rinite
Apparato gastrointestinale
Molto frequente Frequente Non comune Raro	Secchezza della bocca Stitichezza, dispepsia, vomito25 Disfagia7 Pancreatite1, ostruzione intestinale/ileo
Apparato epatobiliare
Frequente Non comune Raro	Aumento dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT)3, aumento dei livelli di gamma-GT3 Aumento dei livelli sierici di aspartato aminotransferasi (AST)3 Ictericia5, epatite
Tessuto cutaneo e sottocutaneo
Molto raro Frequenza non nota	Edema angioneurotico5, sindrome di Stevens-Johnson5 Necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), reazioni cutanee con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), vasculite cutanea
Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto raro	Rabdomiolisi
Gravidanza, periodo post-partum e condizioni perinatali
Frequenza non nota	Sindrome da astinenza nel neonato31, astinenza neonatale
Apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie
Non comune Raro	Dysfunzione sessuale Priapismo, galattorrea, gonfiore delle ghiandole mammarie, alterazioni del ciclo mestruale
Disturbi generali
Molto frequente Frequente Raro	Sintomi da sospensione (interruzione del trattamento)1,9 Leggera astenia, edema periferico, irritabilità, piressia Sindrome neurolettica maligna1, ipotermia
Alterazioni degli esami di laboratorio
Raro	Aumento dei livelli ematici di creatinfosfocinasi14

1. Vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

2. La sonnolenza può manifestarsi generalmente nelle prime 2 settimane di trattamento e di solito scompare prolungando l'assunzione di quetiapina.

3. Un aumento asintomatico (deviazione dalla norma fino a >3 ULN in qualsiasi momento) dei livelli delle transaminasi (ALT, AST) o della gamma-GT (glutammiltransferasi) è stato osservato in alcuni pazienti durante il trattamento con quetiapina. Tali aumenti sono stati generalmente reversibili continuando il trattamento con quetiapina.

4. Come altri farmaci antipsicotici che bloccano i recettori alfa1-adrenergici, la quetiapina può spesso causare ipotensione ortostatica, accompagnata da capogiri, tachicardia e, in alcuni pazienti, da sincope, specialmente durante il periodo di aggiustamento della dose iniziale (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

5. Il calcolo della frequenza di queste reazioni avverse si basa esclusivamente su dati post-marketing relativi all'uso di quetiapina nella formulazione a rilascio immediato.

6. Glicemia a digiuno ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) o glicemia post-prandiale ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) in almeno un'occasione.

7. Un aumento della frequenza di disfagia con quetiapina rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici sulla depressione bipolare.

8. Basato su un aumento di peso corporeo >7% rispetto al valore iniziale. Si verifica prevalentemente nelle prime settimane della terapia negli adulti.

9. I sintomi da sospensione più comunemente osservati negli studi clinici controllati con placebo di breve durata sulla monoterapia, in cui sono stati valutati sintomi da sospensione: insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, vertigini e irritabilità. La frequenza di queste reazioni diminuiva significativamente entro una settimana dalla sospensione del trattamento.

10. Livello di trigliceridi ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pazienti di età ≥18 anni) o ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pazienti di età <18 anni) in almeno un'occasione.

11. Colesterolo totale ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pazienti di età ≥18 anni) o ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pazienti di età <18 anni) in almeno un'occasione. Un aumento del colesterolo HDL ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) è stato osservato molto frequentemente. Il valore medio nei pazienti con tale aumento del colesterolo HDL è stato di 41,7 mg/dl (1,07 mmol/l).

12. Vedere il testo seguente.

13. Piastrine ≤100×10⁹/l in almeno un'occasione.

14. Secondo i dati degli studi clinici, gli aumenti della creatinfosfocinasi nel sangue non sono risultati associati al sindrome neurolettico maligno.

15. Livello di prolattina (pazienti di età >18 anni) >20 µg/l (>869,56 pmol/l) negli uomini; >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) nelle donne – in qualsiasi momento.

16. Può portare a cadute.

17. Colesterolo HDL <40 mg/dl (1,025 mmol/l) negli uomini; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) nelle donne in qualsiasi momento.

18. Numero di pazienti nei quali si è verificato un cambiamento della durata dell'intervallo QTc da <450 msec a ≥450 msec con un aumento ≥30 msec. Negli studi controllati con placebo su quetiapina, la variazione media e il numero di pazienti con deviazioni fino a livelli clinicamente rilevanti sono risultati simili nei gruppi trattati con quetiapina e con placebo.

19. Deviazione da >132 mmol/l a ≤132 mmol/l in almeno un'analisi.

20. Sono stati riportati casi di pensieri suicidi e comportamenti suicidari durante il trattamento con quetiapina o immediatamente dopo l'interruzione della terapia (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

21. Vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».

22. Una riduzione del livello di emoglobina a ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) negli uomini, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) nelle donne in almeno un'analisi è stata osservata nell'11% dei pazienti trattati con quetiapina in tutti gli studi, inclusi quelli aperti. Per questi pazienti, la riduzione media massima del livello di emoglobina in qualsiasi momento è stata di 1,50 g/dl.

23. Spesso osservato in associazione a tachicardia, vertigini, ipotensione ortostatica e/o patologie cardiache/respiratorie di base.

24. Basato sulla deviazione dal valore iniziale normale a un valore potenzialmente clinicamente significativo in qualsiasi momento dopo l'inizio del trattamento in tutti gli studi. La deviazione per T4 totale, T4 libero, T3 totale e T3 libero è stata <0,8×ULN (pmol/l) e la deviazione per TSH è stata >5 mU/l in qualsiasi momento.

25. Basato sull'aumento della frequenza di vomito nei pazienti anziani (≥65 anni).

26. Deviazione del livello dei neutrofili dal valore basale ≥1,5×10⁹/l a <0,5×10⁹/l in qualsiasi momento durante il trattamento.

27. Basato sulla deviazione dal valore iniziale normale a un valore potenzialmente clinicamente significativo in qualsiasi momento dopo l'inizio del trattamento in tutti gli studi. La deviazione per gli eosinofili è stata >1×10⁹ cellule/l in qualsiasi momento.

28. Basato sulla deviazione dal valore iniziale normale a un valore potenzialmente clinicamente significativo in qualsiasi momento dopo l'inizio del trattamento in tutti gli studi. La deviazione per i leucociti è stata ≤3×10⁹ cellule/l in qualsiasi momento.

29. Basato su segnalazioni di reazioni avverse relative al sindrome metabolica ottenute in tutti gli studi clinici con quetiapina.

30. Durante gli studi clinici, in alcuni pazienti è stato osservato un aumento ripetuto di fattori metabolici che influiscono negativamente sul peso corporeo, sui livelli glicemici e sui lipidi (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

31. Vedere la sezione «Uso in gravidanza e allattamento».

32. Può manifestarsi durante o poco dopo l'inizio della terapia ed è associata a ipotensione e/o sincope. La frequenza si basa su segnalazioni di bradicardia e fenomeni correlati osservati in tutti gli studi clinici con quetiapina.

33. Basato su uno studio epidemiologico retrospettivo non randomizzato.

Sono stati riportati casi di allungamento dell'intervallo QT, aritmie ventricolari, esiti letali improvvisi di causa sconosciuta, arresto cardiaco e aritmia di tipo «torsade de pointes» con l'uso di farmaci neurolettici e tali eventi sono considerati specifici per questa classe di farmaci.

Sono state segnalate gravi reazioni cutanee avverse (SCAR) durante il trattamento con quetiapina, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e le reazioni cutanee con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Pazienti pediatrici

Le stesse reazioni avverse elencate sopra negli adulti devono essere considerate anche nei bambini e negli adolescenti. La Tabella 2 riassume le reazioni avverse che si verificano con maggiore frequenza nei pazienti pediatrici e adolescenti (10–17 anni) rispetto agli adulti, o reazioni avverse non osservate nel gruppo di pazienti adulti.

Tabella 2. Reazioni avverse nei bambini e negli adolescenti associate al trattamento con quetiapina, che si verificano più frequentemente rispetto agli adulti o non osservate nel gruppo di pazienti adulti

La frequenza degli effetti indesiderati è definita secondo la seguente classificazione: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1000, <1/100), raro (> 1/10000, <1/1000) e molto raro (< 1/10000).

Altres endocrini
Molto frequenti	Aumento dei livelli di prolattina1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto frequenti	Aumento dell'appetito
Disturbi del sistema nervoso
Molto frequenti Frequenti	Sintomi extrapiramidali3,4 Perdita di coscienza
Disturbi vascolari
Molto frequenti	Aumento della pressione arteriosa2
Disturbi del sistema respiratorio, del torace e della cute
Frequenti	Rinite
Disturbi gastrointestinali
Molto frequenti	Vomito
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione
Frequenti	Irritabilità3

1Livelli di prolattina (pazienti <18 anni): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) negli uomini; >26 µg/l (>1130,428 pmol/l) nelle donne in qualsiasi momento. Meno dell'1% dei pazienti ha mostrato un aumento dei livelli di prolattina >100 µg/l.

2Basato su deviazioni superiori ai valori clinicamente significativi (basati sui criteri del National Institute of Health) o aumento >20 mmHg per la pressione arteriosa sistolica o >10 mmHg per la pressione arteriosa diastolica in qualsiasi momento, in due studi controllati con placebo di breve durata (3-6 settimane) in bambini e adolescenti.

3Nota: la frequenza corrisponde a quella osservata negli adulti, ma potrebbe essere associata a diverse manifestazioni cliniche nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.

4Vedere sezione «Farmacodinamica».

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Il medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 3 o 9 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

KRKA-FARMA d.o.o., Croazia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croazia.