Kwentiax®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Kventiax® (Kventiax®)

Composición:

Principio activo: quetiapina;

Cada comprimido recubierto con película contiene 25 mg, 100 mg, 200 mg o 300 mg de quetiapina (en forma de fumarato de quetiapina);

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, fosfato cálcico dihidrato, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, povidona, croscarmelosa sódica (tipo A), hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 4000, óxido de hierro amarillo (E 172) – presente en los comprimidos de 25 mg y 100 mg, óxido de hierro rojo (E 172) – presente en los comprimidos de 25 mg.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

• Comprimidos recubiertos con película de 25 mg: comprimidos redondos, de color rojo pálido, recubiertos con película y con borde biselado;
• Comprimidos recubiertos con película de 100 mg: comprimidos redondos, de color amarillo-marrón, recubiertos con película;
• Comprimidos recubiertos con película de 200 mg: comprimidos redondos, de color blanco, recubiertos con película;
• Comprimidos recubiertos con película de 300 mg: comprimidos de color blanco en forma de cápsula, recubiertos con película.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antipsicóticos. Quetiapina.

Código ATC N05A H04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La quetiapina es un derivado de la dibenzotiazepina que ejerce un efecto neuroléptico. La quetiapina y su metabolito activo, la N-desalquilquetiapina, interactúan con una amplia variedad de receptores de neurotransmisores. No se ha aclarado aún cuál es la contribución del metabolito N-desalquilado al efecto farmacológico del medicamento.

La quetiapina presenta afinidad por los receptores cerebrales de serotonina 5HT2 y 5HT1A (Ki in vitro de 288 y 557 nM, respectivamente) y por los receptores de dopamina D1 y D2 (Ki in vitro de 558 y 531 nM, respectivamente). Se considera que esta combinación de antagonismo a nivel de receptores, con una selectividad relativa hacia los receptores 5HT2 en comparación con los D2, constituye la base de las propiedades clínicas antipsicóticas del fármaco, así como de la frecuencia relativamente baja de aparición de síntomas extrapiramidales. La quetiapina también presenta alta afinidad por los receptores de histamina H1 (Ki in vitro de 10 nM) y por los receptores adrenérgicos alfa 1 (Ki in vitro de 13 nM), con una afinidad más baja por los receptores adrenérgicos alfa 2 (Ki in vitro de 782 nM). La quetiapina no se une a los receptores muscarínicos colinérgicos ni a los receptores benzodiazepínicos.

La N-desalquilquetiapina, de forma similar a la quetiapina, presenta afinidad por los receptores cerebrales de serotonina 5HT2 y por los receptores de dopamina D1 y D2.

Además, al igual que la quetiapina, la N-desalquilquetiapina presenta alta afinidad por los receptores de serotonina 5HT1, así como por los receptores histamínico H1 y adrenérgicos alfa 1, con una afinidad más baja por los receptores adrenérgicos alfa 2.

Farmacocinética.

En el rango de dosis clínicamente relevante, la farmacocinética de la quetiapina y de la N-desalquilquetiapina es lineal. La cinética de la quetiapina no difiere entre hombres y mujeres ni entre fumadores y no fumadores.

Absorción. La quetiapina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal tras la administración oral. La biodisponibilidad de la quetiapina prácticamente no se modifica al administrar el medicamento con alimentos, aunque los valores de Cmáx y AUC aumentan en un 25 % y un 15 %, respectivamente. La concentración máxima del fármaco en plasma se alcanza a las 2 horas tras la administración oral. La concentración molar del metabolito activo N-desalquilquetiapina en estado de equilibrio representa el 35 % de la concentración de quetiapina.

Distribución. El volumen de distribución de la quetiapina es de 10 ± 4 l/kg, y la unión a las proteínas plasmáticas es del 83 %.

Eliminación y metabolismo. El periodo de semivida de eliminación de la quetiapina es de aproximadamente 6-7 horas tras la administración múltiple en dosis clínicamente recomendadas. Este valor para la N-desalquilquetiapina es de aproximadamente 12 horas. En promedio, la fracción molar de quetiapina y de su metabolito activo excretada inalterada en la orina es inferior al 5 %.

En estudios con isótopos radiactivos, se ha demostrado que aproximadamente el 73 % se excreta por orina y el 21 % por heces durante una semana.

La quetiapina se metaboliza intensamente en el hígado, por lo que la fracción del compuesto original en orina y heces una semana después de la administración de quetiapina marcada es inferior al 5 % de la dosis. Debido al intenso metabolismo hepático de la quetiapina, cabe esperar concentraciones plasmáticas más elevadas en personas con alteración de la función hepática, por lo que podría ser necesario ajustar la dosis.

Las principales reacciones del metabolismo de la quetiapina consisten en la oxidación de la cadena alquílica lateral, la hidroxilación del anillo dibenzotiazepínico, la sulfóxido-oxidación y la conjugación (fase 2). Los metabolitos principales de la quetiapina en plasma humano son productos de oxidación y sulfóxido-oxidación, ninguno de los cuales posee actividad farmacológica.

El principal enzima del sistema del citocromo P450 responsable del metabolismo de la quetiapina es el CYP3A4. La formación del derivado N-desalquilado y la eliminación de la quetiapina tienen lugar principalmente por acción de este enzima.

En estudios in vitro se ha demostrado que la quetiapina y algunos de sus metabolitos (incluyendo la N-desalquilquetiapina) son inhibidores débiles de las enzimas del sistema del citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Sin embargo, esta inhibición in vitro solo se observa en concentraciones que superan entre 5 y 50 veces las concentraciones alcanzadas en el organismo humano tras la administración de dosis de 300-800 mg/día.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento de la esquizofrenia.
• Tratamiento del trastorno bipolar, en particular:
  • tratamiento de episodios maníacos moderados y graves en el trastorno bipolar;
  • tratamiento de episodios depresivos graves en el trastorno bipolar;
  • prevención de la recidiva de la enfermedad en pacientes con trastorno bipolar, en pacientes con episodios maníacos o depresivos en los que el tratamiento con quetiapina ha demostrado ser eficaz.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Está contraindicada la administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 3A4, tales como inhibidores de la proteasa del VIH, antifúngicos azólicos, eritromicina, claritromicina y nefazodona.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Dado que la quetiapina actúa principalmente sobre el sistema nervioso central, se debe tener precaución al administrar Quetiapina® en combinación con otros medicamentos que tengan un efecto similar y con el alcohol.

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes que toman simultáneamente fármacos con efectos anticolinérgicos (muscarínicos) (ver sección «Precauciones de uso»).

El citocromo P450 (CYP) 3A4 es la enzima principalmente responsable del metabolismo de la quetiapina. En un estudio de interacción realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de quetiapina (25 mg) con ketoconazol (un inhibidor del CYP 3A4) provocó un aumento del AUC de la quetiapina de 5 a 8 veces. Por lo tanto, la administración concomitante de quetiapina con inhibidores del CYP 3A4 está contraindicada. Asimismo, no se recomienda consumir zumo de pomelo durante el tratamiento con quetiapina.

En un estudio de dosis múltiples para evaluar la farmacocinética de la quetiapina administrada antes y durante el tratamiento con carbamazepina (un inductor de enzimas hepáticos), la administración concomitante de carbamazepina aumentó significativamente el aclaramiento de la quetiapina. Este aumento del aclaramiento redujo la exposición sistémica a la quetiapina (medida como área bajo la curva AUC) hasta un nivel que representaba en promedio el 13 % de la exposición observada con quetiapina sola, aunque en algunos pacientes se observó un efecto mayor. Debido a esta interacción, pueden alcanzarse concentraciones plasmáticas más bajas, lo que podría afectar la eficacia del tratamiento con Quetiapina®.

La administración concomitante de quetiapina y fenitoína (otro inductor de enzimas microsomales) provocó un aumento del aclaramiento de la quetiapina de aproximadamente un 450 %. El inicio del tratamiento con Quetiapina® en pacientes que reciben un inductor de enzimas hepáticos solo debe considerarse si el médico considera que el beneficio del tratamiento con Quetiapina® supera los riesgos asociados con la interrupción del inductor de enzimas hepáticos. Es importante que cualquier cambio en la administración del inductor se realice de forma gradual. Si es necesario, el inductor debe sustituirse por un agente no inductor (por ejemplo, valproato sódico) (ver sección «Precauciones de uso»).

La farmacocinética de la quetiapina no se modifica significativamente con la administración concomitante de antidepresivos como la imipramina (un inhibidor conocido del CYP 2D6) o fluoxetina (un inhibidor conocido del CYP 3A4 y del CYP 2D6).

La administración concomitante de antipsicóticos como risperidona o haloperidol no provocó cambios significativos en la farmacocinética de la quetiapina. La administración simultánea de quetiapina y tiotixeno provocó un aumento del aclaramiento de la quetiapina de aproximadamente un 70 %.

La farmacocinética de la quetiapina no se modificó con la administración concomitante de cimetidina.

La farmacocinética del litio no se alteró cuando se administró simultáneamente con quetiapina.

En un estudio aleatorizado de 6 semanas de duración que comparó la combinación de litio con Quetiapina® frente a placebo más Quetiapina® en adultos con manía aguda, se observó un aumento en la frecuencia de eventos extrapiramidales (especialmente temblor), somnolencia y aumento de peso en el grupo que recibió litio en comparación con el grupo que recibió placebo (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

No se observaron cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética del valproato sódico ni de la quetiapina cuando se administraron simultáneamente. En un estudio retrospectivo con participación de niños y adolescentes que recibieron valproato sódico, quetiapina o la combinación de ambos medicamentos, se observó un mayor número de casos de leucopenia y neutropenia en el grupo que tomó ambos fármacos en comparación con los grupos que recibieron cada medicamento por separado.

No se han realizado estudios de interacción con medicamentos cardiovasculares.

Debe tenerse precaución al administrar quetiapina concomitantemente con medicamentos que alteren el equilibrio electrolítico o que prolonguen el intervalo QT.

En pacientes que han tomado quetiapina se han descrito casos de resultados falsos positivos en inmunoensayos enzimáticos para la detección de metadona y antidepresivos tricíclicos. Se recomienda confirmar los resultados dudosos del inmunoensayo de cribado mediante un método cromatográfico adecuado.

La quetiapina debe administrarse con precaución en combinación con medicamentos serotoninérgicos, tales como inhibidores de la MAO, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN) o antidepresivos tricíclicos, ya que existe el riesgo de desarrollar síndrome serotoninérgico, un estado potencialmente grave y amenazante para la vida (ver «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Dado que Quetiapex® está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el tratamiento adyuvante de episodios depresivos en pacientes con trastornos depresivos mayores (TDM), debe considerarse cuidadosamente el perfil de seguridad del medicamento en función del diagnóstico específico del paciente y la dosis que esté tomando.

No se ha evaluado la eficacia y seguridad a largo plazo del tratamiento adyuvante en pacientes con TDM, aunque se ha estudiado la eficacia y seguridad a largo plazo de la monoterapia con el medicamento en adultos.

Niños

Quetiapex® no se recomienda para su uso en niños debido a la falta de datos que respalden su uso en este grupo de edad. Los estudios clínicos con quetiapina han mostrado que, además del perfil de seguridad conocido en adultos, la frecuencia de ciertos efectos adversos es mayor en niños que en adultos (aumento del apetito, aumento de los niveles séricos de prolactina, vómitos, rinitis y síncope), o pueden tener consecuencias diferentes en niños y adolescentes (síntomas extrapiramidales e irritabilidad), y también se ha observado un efecto que no se había descrito previamente en estudios con adultos (aumento de la presión arterial). Además, en niños y adolescentes se han observado alteraciones en los parámetros de función tiroidea.

No se ha estudiado el efecto a largo plazo del tratamiento con Quetiapex® sobre el crecimiento y la maduración sexual durante períodos superiores a 26 semanas. El impacto a largo plazo sobre el desarrollo cognitivo y conductual es desconocido.

Durante ensayos clínicos controlados con placebo con participación de pacientes pediátricos y adolescentes, el tratamiento con quetiapina se asoció con una mayor frecuencia de síntomas extrapiramidales (SEP) en comparación con placebo en pacientes tratados por esquizofrenia, manía bipolar y depresión (véase la sección «Reacciones adversas»).

Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico

La depresión en el trastorno bipolar se asocia con un mayor riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (eventos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se logre una remisión clara. Dado que la mejoría puede no observarse durante las primeras semanas de tratamiento o más tiempo, los pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados hasta que se produzca dicha mejoría. Según la experiencia clínica general, el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras etapas de la mejoría.

Además, debe considerarse el riesgo potencial de eventos relacionados con el suicidio tras la interrupción brusca del tratamiento con quetiapina.

Otros trastornos psiquiátricos para los que se debe prescribir Quetiapex® también pueden asociarse con un mayor riesgo de eventos relacionados con el suicidio. Además, estos trastornos pueden coexistir con episodios depresivos.

Al tratar a pacientes con otros trastornos psiquiátricos, deben tomarse las mismas precauciones que al tratar a pacientes con episodios depresivos graves.

Los pacientes con antecedentes de eventos relacionados con el suicidio o que presentan un nivel significativo de pensamientos suicidas antes del inicio del tratamiento tienen un mayor riesgo de desarrollar pensamientos o intentos suicidas y deben estar bajo estrecha vigilancia durante el tratamiento. Un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo de antidepresivos en adultos con trastornos psiquiátricos mostró un mayor riesgo de conducta suicida en pacientes menores de 25 años.

Una observación cuidadosa de los pacientes, especialmente aquellos con alto riesgo, debe acompañarse de tratamiento farmacológico, particularmente al inicio del tratamiento y tras cambios posteriores de dosis. Los pacientes (y sus cuidadores) deben ser advertidos sobre la necesidad de vigilancia ante empeoramiento clínico, conducta o pensamientos suicidas y cambios inusuales en el comportamiento, así como de acudir inmediatamente a atención médica si aparecen síntomas.

En ensayos clínicos a corto plazo controlados con placebo en pacientes con episodios depresivos graves en trastornos bipolares, se observó un mayor riesgo de eventos relacionados con el suicidio en pacientes jóvenes (menores de 25 años) tratados con quetiapina en comparación con aquellos tratados con placebo (3,0 % frente a 0 %, respectivamente). En estudios clínicos con pacientes con TDM, la frecuencia de eventos relacionados con el suicidio en pacientes jóvenes (menores de 25 años) fue del 2,1 % (3/144) en el grupo que recibió quetiapina y del 1,3 % (1/75) en el grupo placebo. Un estudio poblacional retrospectivo sobre el uso de quetiapina en el tratamiento de pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) mostró un mayor riesgo de autolesión y suicidio en pacientes de 25 a 64 años sin antecedentes de autolesión cuando se usaba quetiapina junto con otros antidepresivos.

Sedación y mareo

El tratamiento con quetiapina se asocia con somnolencia y síntomas similares, como sedación (véase la sección «Reacciones adversas»). En estudios clínicos, estos síntomas aparecieron generalmente durante los primeros 3 días de tratamiento y fueron principalmente leves a moderados en intensidad. Los pacientes con depresión bipolar y pacientes con episodios depresivos en TDM que experimenten somnolencia pueden requerir observación durante 2 semanas tras la aparición de somnolencia o hasta la desaparición de los síntomas, o la interrupción del tratamiento.

Hipotensión ortostática

El tratamiento con quetiapina se ha asociado con hipotensión ortostática y mareo asociado (véase la sección «Reacciones adversas»), que, al igual que la somnolencia, generalmente ocurren durante el período de titulación de la dosis. Estos efectos pueden contribuir al aumento de la frecuencia de lesiones accidentales (caídas), especialmente en pacientes de edad avanzada. Por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que tengan precaución hasta que se acostumbren a los posibles efectos del medicamento.

Enfermedades cardiovasculares

Quetiapex® debe usarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares o con otras condiciones que puedan provocar hipotensión arterial. La quetiapina puede causar hipotensión ortostática, especialmente al inicio de la titulación de la dosis, por lo que en tales casos puede ser necesario reducir la dosis o prolongar más el período de titulación.

Síndrome de apnea del sueño

Se han notificado casos de síndrome de apnea del sueño en pacientes que toman quetiapina. Debe usarse con precaución la quetiapina en pacientes que toman simultáneamente depresores del sistema nervioso central y que tienen antecedentes o están en grupo de riesgo de desarrollar apnea del sueño. Esto incluye especialmente a pacientes con sobrepeso/u obesidad o pacientes de sexo masculino.

Convulsiones

Durante ensayos clínicos controlados no se observó diferencia en la frecuencia de convulsiones entre pacientes que tomaron quetiapina y pacientes del grupo placebo. Como con otros medicamentos antipsicóticos, se recomienda usar el medicamento con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones (véase la sección «Reacciones adversas»).

Síntomas extrapiramidales

En ensayos controlados con placebo, la quetiapina se asoció con un aumento en la frecuencia de síntomas extrapiramidales (SEP) en comparación con placebo en pacientes tratados por episodios depresivos mayores asociados con trastorno bipolar y trastorno depresivo mayor.

El uso de quetiapina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por inquietud subjetivamente desagradable o angustiosa y necesidad de moverse, que a menudo se acompaña de incapacidad para permanecer sentado o de pie quieto. Estos eventos son más probables durante las primeras semanas de tratamiento. Aumentar la dosis en pacientes que desarrollan estos síntomas puede empeorarlos.

Discinesia tardía

Si aparecen síntomas de discinesia tardía, se debe considerar la necesidad de reducir la dosis o interrumpir el uso del medicamento Quetiapex®. Los síntomas de discinesia tardía pueden empeorar e incluso aparecer tras la interrupción del tratamiento (véase la sección «Reacciones adversas»).

Síndrome neuroléptico maligno

El síndrome neuroléptico maligno puede estar asociado con el tratamiento con antipsicóticos, incluyendo la quetiapina. Las manifestaciones clínicas incluyen hipertemia, alteraciones del estado mental, rigidez muscular, inestabilidad autonómica y aumento de la creatinfosfocinasa sérica. En tal caso, debe interrumpirse el uso del medicamento Quetiapex® y comenzar el tratamiento adecuado.

Neutropenia grave y agranulocitosis

Neutropenia grave (recuento de neutrófilos <0,5 x 10⁹/l) se ha observado en estudios clínicos con quetiapina. La mayoría de los casos de neutropenia grave ocurrieron durante los dos primeros meses después del inicio del tratamiento con quetiapina. No se ha establecido una relación clara con la dosis. Durante el período poscomercialización, algunos casos fueron fatales. Factores de riesgo posibles para neutropenia incluyen leucopenia o neutropenia previa existente y causada por medicamentos. Se han reportado casos de agranulocitosis en pacientes sin factores de riesgo previos. Debe considerarse la posibilidad de neutropenia en pacientes con infección, especialmente si no hay factores predisponentes evidentes, así como en pacientes con fiebre de origen desconocido, y deben tomarse las medidas clínicas adecuadas.

Se debe aconsejar a los pacientes que informen inmediatamente sobre signos/síntomas que indiquen agranulocitosis o infección (como fiebre, debilidad, letargo o dolor de garganta) en cualquier momento durante el tratamiento con Quetiapex® SR. A estos pacientes se les debe realizar determinación oportuna del recuento de leucocitos y del recuento absoluto de neutrófilos (CAN), especialmente si no hay factores predisponentes.

Se recomienda interrumpir el tratamiento con quetiapina si el recuento de neutrófilos en sangre es <1,0 x 10⁹/l. Los pacientes deben ser monitoreados para detectar síntomas de infección y cambios en el nivel de neutrófilos hasta que este supere 1,5 x 10⁹/l (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Efectos anticolinérgicos (muscarínicos)

Norquetiapina, el metabolito activo de la quetiapina, tiene afinidad moderada o alta por varios subtipos de receptores muscarínicos. Esto puede contribuir a reacciones adversas que reflejan efectos anticolinérgicos cuando se usa quetiapina en dosis recomendadas junto con otros medicamentos que tienen efectos anticolinérgicos, especialmente en caso de sobredosis. La quetiapina debe usarse con precaución en pacientes que reciben medicamentos con efecto anticolinérgico (muscarínico).

La quetiapina debe usarse con precaución en pacientes con diagnóstico actual o antecedentes de retención urinaria, hipertrofia prostática clínicamente significativa, obstrucción intestinal o condiciones relacionadas, presión intraocular elevada o glaucoma de ángulo cerrado (véase la sección «Farmacodinámica», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción», «Sobredosis» y «Reacciones adversas»).

Interacciones

Véase también la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción».

La administración concomitante de quetiapina con un potente inductor enzimático hepático, como la carbamazepina o la fenitoína, reduce significativamente la concentración plasmática de quetiapina, lo que puede comprometer la eficacia del tratamiento. El tratamiento con Quetiapex® en pacientes que reciben un inductor enzimático hepático solo debe iniciarse si el médico considera que el beneficio del uso de Quetiapex® supera los riesgos de suspender el inductor enzimático hepático. Es importante que cualquier cambio en el uso del inductor sea gradual. Si es necesario, debe sustituirse por un no inductor (por ejemplo, valproato sódico).

Efecto sobre el peso corporal

Se ha notificado aumento de peso en pacientes tratados con quetiapina, que debe ser controlado y corregido según la conveniencia clínica de acuerdo con las recomendaciones para el uso de medicamentos antipsicóticos (véase la sección «Farmacodinámica» y «Reacciones adversas»).

Hiperglucemia

El desarrollo de hiperglucemia o el empeoramiento de la diabetes mellitus a veces se han asociado con cetoacidosis o coma, raramente observados, incluyendo varios casos con desenlace fatal (véase la sección «Reacciones adversas»). En varios casos, los pacientes tenían aumento de peso, que puede ser un factor de riesgo. Se recomienda un monitoreo clínico adecuado de acuerdo con las directrices vigentes para el uso de antipsicóticos. Los pacientes tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluyendo quetiapina, deben vigilarse para detectar síntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad), y los pacientes con diabetes mellitus o factores de riesgo de diabetes deben someterse a controles regulares para detectar empeoramiento del control glucémico. El peso corporal debe controlarse continuamente.

Lípidos

En estudios clínicos con quetiapina se han observado aumentos de triglicéridos, lipoproteínas de baja densidad (LDL) y colesterol total, y disminución del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) (véase la sección «Reacciones adversas»). Ante cambios en los niveles de lípidos, debe iniciarse el tratamiento adecuado.

Riesgo metabólico

Debido a los cambios en el peso corporal, niveles de glucosa en sangre (véase hiperglucemia) y lípidos observados en estudios clínicos, deben evaluarse los parámetros metabólicos del paciente al inicio del tratamiento, y estos cambios deben controlarse regularmente durante el curso del tratamiento. Las alteraciones en estos parámetros deben corregirse según la conveniencia clínica (véase la sección «Reacciones adversas»).

Alargamiento del intervalo QT

Durante estudios clínicos y uso según indicaciones médicas, la quetiapina no ha provocado un aumento sostenido de los intervalos QT absolutos. En el período poscomercialización se han observado casos de alargamiento del intervalo QT con el uso de quetiapina en dosis terapéuticas (véase la sección «Reacciones adversas») y en casos de sobredosis (véase la sección «Sobredosis»). Como con otros antipsicóticos, debe tenerse precaución al prescribir quetiapina a pacientes con enfermedades cardiovasculares o con antecedentes familiares de alargamiento del intervalo QT. También debe tenerse precaución al prescribir quetiapina junto con otros medicamentos que se sabe alargan el intervalo QT, o al usarla concomitantemente con neurolépticos, especialmente en pacientes de edad avanzada, pacientes con síndrome congénito de alargamiento del QT, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipokalemia o hipomagnesemia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Reacciones adversas cutáneas graves

Se han notificado casos muy raros de reacciones adversas cutáneas graves (SCAR) durante el tratamiento con quetiapina, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET), erupción pustulosa exantemática aguda generalizada (AGEP), eritema multiforme y reacciones cutáneas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden poner en peligro la vida o tener desenlace fatal.

Las reacciones adversas cutáneas graves se acompañan de uno o más síntomas: erupción cutánea extensa, que puede ir acompañada de picazón o pústulas, dermatitis exfoliativa, fiebre, adenopatía y posible eosinofilia o neutrofilia. La mayoría de estas reacciones ocurrieron dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento con quetiapina, y algunas reacciones DRESS ocurrieron dentro de las 6 semanas posteriores al inicio del tratamiento. Si aparecen signos y síntomas que sugieran estas reacciones cutáneas graves, se debe suspender inmediatamente la quetiapina y considerar alternativas terapéuticas.

Interrupción del tratamiento

Se han descrito síntomas agudos de abstinencia tras la interrupción repentina de quetiapina, como insomnio, náuseas, cefalea, diarrea, vómitos, mareo e irritabilidad. Por lo tanto, se recomienda una interrupción gradual del tratamiento durante un período de al menos una a dos semanas (véase la sección «Reacciones adversas»).

Pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a demencia

Quetiapex® no se recomienda para el tratamiento de la psicosis asociada a demencia.

En estudios aleatorizados controlados con placebo en pacientes con demencia, el uso de algunos antipsicóticos atípicos se ha asociado con un aumento de aproximadamente 3 veces en el riesgo de eventos cardiovasculares adversos. El mecanismo de este aumento de riesgo es desconocido. No puede descartarse un riesgo aumentado con el uso de otros antipsicóticos o en otras categorías de pacientes. Quetiapex® debe usarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de accidente cerebrovascular.

Según un metaanálisis de antipsicóticos atípicos, se sabe que los pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a demencia constituyen un grupo de mayor riesgo de muerte en comparación con placebo. Según dos estudios controlados con placebo de 10 semanas, en un grupo de pacientes (n=710; edad media 83 años; rango 56-99 años), la mortalidad en pacientes tratados con quetiapina fue del 5,5 % frente al 3,2 % en el grupo placebo. La muerte durante los estudios fue por diversas causas, esperadas en este grupo de pacientes.

Pacientes de edad avanzada con enfermedad de Parkinson (EP)/parkinsonismo

Un estudio poblacional retrospectivo en el tratamiento de pacientes con TDM mostró un mayor riesgo de desenlace fatal con el uso de quetiapina en pacientes mayores de 65 años. Estos datos no se confirmaron cuando los pacientes con enfermedad de Parkinson no se incluyeron en los resultados del análisis. Debe tenerse precaución al prescribir quetiapina a pacientes de edad avanzada con EP.

Disfagia

Se ha notificado disfagia con el uso de quetiapina. Debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.

Estreñimiento y obstrucción intestinal

El estreñimiento es un factor de riesgo para el desarrollo de obstrucción intestinal. Con el uso de quetiapina se han registrado casos de estreñimiento y obstrucción intestinal (véase la sección «Reacciones adversas»), incluyendo casos fatales en pacientes con mayor riesgo de obstrucción intestinal, incluyendo aquellos que recibían múltiples medicamentos que reducen la peristalsis intestinal y/o medicamentos cuyos efectos de causar estreñimiento podrían no haber sido notificados. El tratamiento de pacientes con obstrucción intestinal/vólvulo debe realizarse bajo estrecha vigilancia y con atención médica inmediata.

Tromboembolismo venoso

Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con el uso de medicamentos neurolépticos. Dado que los pacientes que usan neurolépticos a menudo tienen factores de riesgo adquiridos para TEV, deben identificarse todos los posibles factores de riesgo antes y durante la terapia con quetiapina y tomarse medidas preventivas.

Pancreatitis

Se han notificado casos de pancreatitis durante ensayos clínicos y uso poscomercialización, pero no se ha establecido una relación causal. En los informes poscomercialización, muchos pacientes tenían factores de riesgo para pancreatitis como aumento de triglicéridos (véase la sección «Características de uso. Lípidos»), cálculos biliares y consumo de alcohol.

Cardiomiopatía y miocarditis

Durante estudios clínicos y el período poscomercialización se han notificado casos de cardiomiopatía y miocarditis, aunque no se ha establecido una relación causal con el uso de quetiapina. Debe reevaluarse la conveniencia del uso de quetiapina en pacientes con sospecha de cardiomiopatía o miocarditis.

Síndrome serotoninérgico

La administración concomitante de Quetiapex® y otros agentes serotoninérgicos, como inhibidores de la MAO, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN) o antidepresivos tricíclicos, puede provocar el síndrome serotoninérgico, potencialmente mortal (véase «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Si el tratamiento combinado con otros agentes serotoninérgicos es clínicamente justificado, se recomienda una observación cuidadosa del paciente, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de dosis. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir alteraciones del estado mental, inestabilidad autonómica, trastornos neuromusculares y/o síntomas gastrointestinales.

Si se sospecha síndrome serotoninérgico, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o interrumpir el tratamiento según la gravedad de los síntomas.

Información adicional

Los datos sobre el uso de quetiapina en combinación con divalproex o litio en episodios maníacos de intensidad moderada o grave son limitados, aunque la terapia combinada fue bien tolerada (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas»). Se observó un efecto aditivo en la tercera semana de tratamiento.

Uso inapropiado y abuso

Se han registrado casos de uso inapropiado y abuso del medicamento. Debe tenerse precaución al prescribir quetiapina a pacientes con antecedentes de abuso de alcohol o drogas.

Lactosa

Los comprimidos de Quetiapex® contienen lactosa. No debe administrarse este medicamento a pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Primer trimestre

Una cantidad moderada de datos publicados sobre embarazos expuestos (es decir, entre 300 y 1000 resultados de embarazos), incluyendo informes individuales y algunos estudios observacionales, no indican un mayor riesgo de malformaciones congénitas debido al tratamiento con quetiapina. Sin embargo, a partir de todos los datos disponibles, no puede hacerse una conclusión definitiva. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. Por lo tanto, la quetiapina solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio justifica el riesgo potencial.

Tercer trimestre

El uso de medicamentos antipsicóticos (incluyendo quetiapina) durante el tercer trimestre del embarazo puede provocar reacciones adversas en recién nacidos, incluyendo trastornos extrapiramidales y/o síndrome de abstinencia, que pueden variar en gravedad y duración tras el parto. Se han notificado casos de agitación, hipertensión arterial, hipotensión arterial, temblor, somnolencia, síndrome de dificultad respiratoria o trastornos alimenticios. Por lo tanto, los recién nacidos cuyas madres fueron tratadas con quetiapina durante el tercer trimestre del embarazo deben estar bajo estrecha vigilancia.

Período de lactancia

Con base en datos muy limitados de informes publicados sobre la excreción de quetiapina en leche materna humana, la excreción de quetiapina en dosis terapéuticas es incierta. Debido a la falta de datos confiables, debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción del tratamiento con quetiapina, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

No se ha evaluado el efecto de la quetiapina sobre la fertilidad humana. Se sabe que en estudios con ratas se observaron efectos relacionados con niveles elevados de prolactina, aunque no tienen relación directa con los humanos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Dado que la quetiapina actúa principalmente sobre el sistema nervioso central, no se recomienda a los pacientes conducir vehículos o manejar mecanismos hasta que se determine su sensibilidad individual a este efecto.

Vía de administración y dosis.

Para cada indicación se aplican diferentes esquemas posológicos. Se debe asegurar que la dosis prescrita al paciente sea la adecuada según su estado clínico.

Tratamiento de la esquizofrenia.

El medicamento Quetiapax® debe administrarse dos veces al día. La dosis diaria durante los primeros cuatro días es: 50 mg (primer día), 100 mg (segundo día), 200 mg (tercer día) y 300 mg (cuarto día). Después de 4 días de tratamiento, la dosis debe titrarse hasta alcanzar la dosis habitualmente eficaz de 300–450 mg/día. Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis puede ajustarse dentro del rango de 150 mg a 750 mg por día.

Tratamiento de episodios maníacos de intensidad moderada a grave en el trastorno bipolar.

El medicamento Quetiapax® debe administrarse dos veces al día. La dosis diaria durante los primeros cuatro días de tratamiento es: día 1 – 100 mg, día 2 – 200 mg, día 3 – 300 mg, día 4 – 400 mg. Posteriormente, la dosis puede aumentarse (pero no más de 200 mg por día) hasta alcanzar 800 mg/día antes del sexto día de tratamiento.

Dependiendo de la eficacia clínica y la tolerabilidad, la dosis puede ajustarse dentro del rango de 200 mg a 800 mg por día. La dosis eficaz habitual se encuentra entre 400–800 mg/día.

Tratamiento de episodios depresivos en el trastorno bipolar.

El medicamento Quetiapax® debe administrarse una vez al día, antes de acostarse. La dosis diaria total durante los primeros cuatro días de tratamiento es: 50 mg (primer día), 100 mg (segundo día), 200 mg (tercer día) y 300 mg (cuarto día). La dosis diaria recomendada es de 300 mg. En estudios clínicos no se observó una ventaja adicional en el grupo que recibió 600 mg en comparación con el grupo que recibió 300 mg (ver sección «Propiedades farmacológicas»). La dosis de 600 mg puede ser eficaz en algunos pacientes. Las dosis superiores a 300 mg deben ser prescritas por un médico con experiencia en el tratamiento del trastorno bipolar. Los estudios clínicos indican que, en pacientes individuales con mala tolerabilidad al medicamento, se debe considerar la conveniencia de reducir la dosis hasta la mínima eficaz de 200 mg.

Prevención de recaídas en el trastorno bipolar.

Para prevenir futuros episodios maníacos, mixtos o depresivos en el trastorno bipolar, los pacientes que respondieron al tratamiento con Quetiapax® SR durante la terapia aguda del trastorno bipolar deben continuar con Quetiapax® a la misma dosis prescrita, administrada antes de acostarse. La dosis de Quetiapax® puede ajustarse dentro del rango de 300 mg a 800 mg/día, según la respuesta clínica y la tolerabilidad individual de cada paciente. Es importante utilizar las dosis más bajas eficaces durante la terapia de mantenimiento.

Pacientes de edad avanzada.

Como con otros antipsicóticos y antidepresivos, Quetiapax® debe administrarse con precaución a pacientes de edad avanzada, especialmente al inicio del tratamiento y durante el ajuste posológico. Puede ser necesario un escalonamiento más lento de la dosis de Quetiapax®, y la dosis terapéutica diaria puede ser menor que la utilizada en pacientes más jóvenes. El aclaramiento plasmático medio de la quetiapina se redujo entre un 30 % y un 50 % en personas de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes.

En pacientes de 65 años o más con episodios depresivos en el trastorno bipolar, la seguridad y eficacia del medicamento no han sido estudiadas.

Alteraciones de la función renal.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones de la función renal.

Alteraciones de la función hepática.

La quetiapina se metaboliza activamente en el hígado. Por lo tanto, Quetiapax® debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función hepática, especialmente durante el período inicial de ajuste posológico. El tratamiento en pacientes con alteraciones hepáticas debe iniciarse con una dosis de 25 mg/día. La dosis puede aumentarse en incrementos de 25–50 mg/día hasta alcanzar una dosis eficaz, según la respuesta clínica y la tolerabilidad individual de cada paciente.

Pediátricos.

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de quetiapina en niños. Por lo tanto, el medicamento no debe administrarse a niños ni adolescentes (menores de 18 años). (Véase la sección «Precauciones de uso»).

Sobredosis.

Síntomas.

Las manifestaciones y síntomas de sobredosis son consecuencia del aumento de los efectos farmacológicos conocidos del medicamento, tales como somnolencia y sedación, taquicardia, hipotensión arterial y efectos anticolinérgicos.

La sobredosis puede provocar prolongación del intervalo QT, convulsiones, estado epiléptico, rabdomiólisis, depresión respiratoria, retención urinaria, confusión mental, delirio y/o agitación, coma e incluso resultado letal.

Los pacientes con enfermedad cardiovascular grave preexistente pueden tener un mayor riesgo de efectos tóxicos por sobredosis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Tratamiento.

No existe antídoto específico. En casos de intoxicación grave, se debe realizar un tratamiento intensivo sintomático y medicamentoso, así como restaurar y controlar la permeabilidad de las vías respiratorias, una ventilación y oxigenación adecuadas, y la función cardiovascular.

De acuerdo con la literatura médica disponible, los pacientes con delirio, agitación y síndrome anticolinérgico evidente pueden tratarse con fisostigmina (1–2 mg), bajo monitoreo continuo de ECG. Sin embargo, este tratamiento no se recomienda como estándar debido a los posibles efectos negativos de la fisostigmina sobre la conducción cardíaca. La fisostigmina solo debe usarse si no hay alteraciones en el ECG. No debe emplearse en caso de arritmias, bloqueo cardíaco de cualquier grado o ensanchamiento del complejo QRS.

Aunque la prevención de la absorción tras la sobredosis no ha sido estudiada, en casos graves puede considerarse el lavado gástrico, pero no más de una hora después de la ingestión del medicamento, así como la administración de carbón activado.

En caso de sobredosis de quetiapina con hipotensión arterial persistente, deben tomarse medidas adecuadas, como la administración intravenosa de líquidos y/o simpaticomiméticos.

Debe evitarse el uso de adrenalina y dopamina, ya que la estimulación beta puede agravar la hipotensión arterial en presencia de bloqueo alfa inducido por la quetiapina.

Debe mantenerse un control médico riguroso hasta la recuperación completa del paciente.

Efectos adversos.

Al tomar quetiapina, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron: somnolencia, mareo, sequedad de boca, dolor de cabeza, síntomas de abstinencia (al interrumpir el tratamiento), aumento de los niveles de triglicéridos en suero, aumento del colesterol total (especialmente colesterol LDL), disminución del colesterol HDL, aumento de peso, disminución del nivel de hemoglobina y síntomas extrapiramidales.

Como con otros medicamentos antipsicóticos, el uso de quetiapina se ha asociado con aumento de peso, síncope, síndrome neuroléptico maligno, leucopenia y edema periférico.

La frecuencia de aparición de eventos adversos durante el tratamiento con quetiapina se indica a continuación, según la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raros (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raros (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

1. Véase la sección «Precauciones de uso».

2. La somnolencia puede aparecer, por lo general, durante las primeras 2 semanas de tratamiento y habitualmente desaparece con la prolongación del uso de quetiapina.

3. Se observó un aumento asintomático (desviación desde lo normal hasta >3xULN en cualquier momento) de los niveles de transaminasas (ALT, AST) o de la GT gamma (glutamil transferasa) en algunos pacientes durante el tratamiento con quetiapina. Estos aumentos fueron generalmente reversibles al continuar el tratamiento con quetiapina.

4. Como otros medicamentos antipsicóticos que bloquean los receptores alfa1-adrenérgicos, la quetiapina puede provocar frecuentemente hipotensión ortostática acompañada de mareo, taquicardia y, en algunos pacientes, pérdida de conciencia, especialmente durante el período de ajuste de la dosis inicial (véase la sección «Precauciones de uso»).

5. La frecuencia de estas reacciones adversas se calculó únicamente con base en datos postcomercialización del uso de quetiapina en forma farmacéutica de liberación inmediata.

6. Glucemia en ayunas ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) o glucemia posprandial ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) en al menos una ocasión.

7. Se observó un aumento en la frecuencia de disfagia con quetiapina en comparación con placebo únicamente en ensayos clínicos de depresión bipolar.

8. Basado en un aumento >7 % del peso corporal respecto al valor inicial. Ocurre principalmente durante las primeras semanas de tratamiento en adultos.

9. Síntomas de abstinencia más frecuentemente observados en ensayos clínicos controlados con placebo de corta duración de monoterapia, en los que se evaluaron síntomas de retirada: insomnio, náuseas, cefalea, diarrea, vómitos, mareo e irritabilidad. La frecuencia de estas reacciones disminuyó significativamente una semana después de la interrupción del tratamiento.

10. Niveles de triglicéridos ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacientes ≥18 años) o ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacientes <18 años) en al menos una ocasión.

11. Niveles de colesterol ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacientes ≥18 años) o ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pacientes <18 años) en al menos una ocasión. Aumentos muy frecuentes del colesterol LDL ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). El valor promedio entre los pacientes con este aumento del colesterol LDL fue de 41,7 mg/dl (1,07 mmol/l).

12. Véase el texto más adelante.

13. Plaquetas ≤100x10⁹/l en al menos una ocasión.

14. Según datos de ensayos clínicos, los aumentos de la creatinfosfocinasa en sangre no se han asociado con el síndrome neuroléptico maligno.

15. Niveles de prolactina (pacientes >18 años) >20 µg/l (>869,56 pmol/l) en hombres; >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) en mujeres, en cualquier momento.

16. Puede provocar caídas.

17. Colesterol HDL <40 mg/dl (1,025 mmol/l) en hombres; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) en mujeres en cualquier momento.

18. Número de pacientes en los que cambió la duración del intervalo QTc de <450 ms a ≥450 ms con un aumento ≥30 ms. En estudios controlados con placebo, el cambio promedio y el número de pacientes con desviaciones hasta niveles clínicamente relevantes fueron similares en los grupos de quetiapina y placebo.

19. Desviación de >132 mmol/l a ≤132 mmol/l en al menos un examen.

20. Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas durante el tratamiento con quetiapina o inmediatamente después de la interrupción del tratamiento (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

21. Véase la sección «Propiedades farmacológicas».

22. Disminución del nivel de hemoglobina hasta ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) en hombres, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) en mujeres en al menos un examen, observada en el 11 % de los pacientes tratados con quetiapina en todos los estudios, incluidos los abiertos. En estos pacientes, la disminución media máxima del nivel de hemoglobina en cualquier momento fue de 1,50 g/dl.

23. Frecuentemente observado en el contexto de taquicardia, mareo, hipotensión ortostática y/o enfermedades cardíacas/respiratorias subyacentes.

24. Basado en la desviación desde valores iniciales normales hasta valores potencialmente clínicamente relevantes en cualquier momento tras el inicio del tratamiento en todos los estudios. La desviación de T4 total, T4 libre, T3 total y T3 libre fue <0,8xLNN (pmol/l) y la desviación de TSH fue >5 mU/l en cualquier momento.

25. Basado en el aumento de la frecuencia de vómitos en pacientes de edad avanzada (≥65 años).

26. Desviación de neutrófilos desde el valor basal ≥1,5x10⁹/l hasta <0,5x10⁹/l en cualquier momento durante el tratamiento.

27. Basado en la desviación desde valores iniciales normales hasta valores potencialmente clínicamente relevantes en cualquier momento tras el inicio del tratamiento en todos los estudios. La desviación de eosinófilos fue >1x10⁹ células/l en cualquier momento.

28. Basado en la desviación desde valores iniciales normales hasta valores potencialmente clínicamente relevantes en cualquier momento tras el inicio del tratamiento en todos los estudios. La desviación de leucocitos fue ≤3x10⁹ células/l en cualquier momento.

29. Basado en notificaciones de reacciones adversas relacionadas con el síndrome metabólico obtenidas en todos los ensayos clínicos de quetiapina.

30. Durante ensayos clínicos, algunos pacientes presentaron más de un episodio de empeoramiento de factores metabólicos que afectan negativamente al peso corporal, glucemia y lípidos (véase la sección «Precauciones de uso»).

31. Véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia».

32. Puede ocurrir durante o poco después del inicio del tratamiento y puede asociarse con hipotensión y/o pérdida de conciencia. La frecuencia se basa en notificaciones de bradicardia y eventos relacionados observados en todos los ensayos clínicos con quetiapina.

33. Basado en un estudio epidemiológico retrospectivo no aleatorizado.

Se han notificado casos de prolongación del intervalo QT, arritmias ventriculares, muerte súbita inexplicada, paro cardíaco y arritmia tipo «torsade de pointes» con el uso de medicamentos neurolépticos, y se consideran específicos de esta clase de fármacos.

Durante el tratamiento con quetiapina se han notificado reacciones adversas cutáneas graves (SCAR), incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET) y reacciones cutáneas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Pacientes pediátricos

Los mismos RAM descritos anteriormente en adultos deben considerarse también en niños y adolescentes. La Tabla 2 resume los RAM que ocurren con mayor frecuencia en pacientes pediátricos y adolescentes (10–17 años) que en adultos, o RAM que no se observaron en el grupo de adultos.

Tabla 2. RAM en niños y adolescentes asociados al tratamiento con quetiapina que ocurren con mayor frecuencia que en adultos o no se observan en adultos

La frecuencia de eventos adversos se definió según la siguiente clasificación: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100), raros (> 1/10000, < 1/1000) y muy raros (< 1/10000).

1 Niveles de prolactina (pacientes <18 años): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) en hombres; >26 µg/l (>1130,428 pmol/l) en mujeres en cualquier momento. Menos del 1 % de los pacientes presentaron un aumento del nivel de prolactina >100 µg/l.

2 Basado en desviaciones por encima de valores clínicamente significativos (según criterios del Instituto Nacional de Salud) o un incremento >20 mm Hg en la presión arterial sistólica o >10 mm Hg en la diastólica en cualquier momento, durante dos estudios controlados con placebo de corta duración (3-6 semanas) en niños y adolescentes.

3 Nota: la frecuencia corresponde a la observada en adultos, pero podría estar relacionada con otras manifestaciones clínicas en niños y adolescentes en comparación con adultos.

4 Véase la sección «Farmacodinámica».

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 5 años.

Condiciones de conservación.

El medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 3 o 9 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia.

KRKA-FARMA d.o.o., Croacia.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia.

V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croacia.