Kwentiax®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Kwentiax®

Skład:

substancja czynna: kwietyapina;

1 tabletka powlekana zawiera 25 mg lub 100 mg lub 200 mg lub 300 mg kwietyapiny (w postaci fumaranu kwietyapiny);

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, wodorofosforan wapnia dwuwodny, celuloza mikrokryształowa, stearynian magnezu, powidon, skrobioglikolan sodu (typ A), hydroksypropylometyloceluloza, tlenek tytanu (E 171), makrogol 4000, tlenek żelaza żółty (E 172) – zawarte w tabletach 25 mg i 100 mg, tlenek żelaza czerwony (E 172) – zawarty w tabletach 25 mg.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

• tabletki powlekane 25 mg: okrągłe, bladoróżowe tabletki powlekane o ściętym brzegu;
• tabletki powlekane 100 mg: okrągłe, żółto-brązowe tabletki powlekane;
• tabletki powlekane 200 mg: okrągłe, białe tabletki powlekane;
• tabletki powlekane 300 mg: białe tabletki powlekane w kształcie kapsułki.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Kwietyapina.

Kod ATC N05A H04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Kwetiapina jest pochodną dibenzotiazipiny wykazującą działanie neuroleptyczne. Kwetiapina oraz jej aktywny metabolit N-dезalkilokwetiapina oddziałują na szereg receptorów neuroprzekaźnikowych. Nadal niejasne pozostaje, jaki udział w efekcie farmakologicznym leku ma metabolit N-dезalkilowy.

Kwetiapina wykazuje powinowactwo do receptorów serotonergicznych w mózgu 5HT2 oraz 5HT1A (in vitro Ki wynosi odpowiednio 288 i 557 nM) oraz do receptorów dopaminergicznych D1 i D2 (in vitro Ki wynosi odpowiednio 558 i 531 nM). Uważa się, że to połączenie antagonizmu receptorowego przy względnej selektywności oddziaływania na receptory 5HT2 w porównaniu do receptorów D2 stanowi podstawę klinicznych właściwości przeciwpsychotycznych leku, a także stosunkowo niskiej częstości występowania objawów ekstrapiramidowych. Kwetiapina wykazuje również wysokie powinowactwo do receptorów histaminowych H1 (in vitro Ki wynosi 10 nM) oraz receptorów adrenergicznych alfa 1 (in vitro Ki wynosi 13 nM) przy niższym powinowactwie do receptorów adrenergicznych alfa 2 (in vitro Ki wynosi 782 nM). Kwetiapina nie wiąże się z przekaźnikowymi receptorami muskarynowymi ani z receptorami benzodiazepinowymi.

N-dезalkilokwetiapina podobnie jak kwetiapina wykazuje powinowactwo do receptorów serotonergicznych w mózgu 5HT2 oraz do receptorów dopaminergicznych D1 i D2.

Ponadto, podobnie jak kwetiapina, N-dезalkilokwetiapina wykazuje wysokie powinowactwo do receptorów serotonergicznych 5HT1 oraz do receptorów serotonergicznych, histaminowych i adrenergicznych alfa 1 przy niższym powinowactwie do receptorów adrenergicznych alfa 2.

Farmakokinetyka.

W zakresie klinicznie istotnych dawek farmakokinetyka kwetiapiny i N-dезalkilokwetiapiny jest liniowa. Kinetyka kwetiapiny u mężczyzn i kobiet, palących i niepalących, nie różni się.

Wchłanianie. Kwetiapina po doustnym podaniu jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego. Biologiczna dostępność kwetiapiny praktycznie nie zmienia się po podaniu leku wraz z posiłkiem, przy czym wartości Cmax i AUC zwiększają się odpowiednio o 25% i 15%. Maksymalne stężenie leku w osoczu osiągane jest po 2 godzinach od doustnego podania. Stężenie molowe aktywnego metabolitu N-dезalkilokwetiapiny w stanie stacjonarnym wynosi 35% stężenia kwetiapiny.

Rozkład. Objętość rozkładu kwetiapiny wynosi 10 ± 4 l/kg, wiązanie z białkami osocza – 83%.

Eliminacja i metabolizm. Okres półtrwania kwetiapiny wynosi około 6–7 godzin przy wielokrotnym podawaniu w dawkach klinicznie zalecanych. Dla N-dезalkilokwetiapiny wynosi on około 12 godzin. Średnio udział molowy wolnej kwetiapiny i jej aktywnego metabolitu wydalanego z moczem jest mniejszy niż 5%.

Badania z wykorzystaniem izotopów radioaktywnych wykazały, że około 73% dawki wydala się z moczem, a 21% – z kałem w ciągu jednego tygodnia.

Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, a udział niezmienionej substancji w moczach i kale po tygodniu od podania znakowanej kwetiapiny wynosi mniej niż 5% dawki. Biorąc pod uwagę intensywny metabolizm kwetiapiny w wątrobie, należy oczekiwać wyższych stężeń leku w osoczu u osób z zaburzeniami funkcji wątroby, co może wymagać dostosowania dawki.

Główne reakcje metabolizmu kwetiapiny obejmują utlenianie bocznego łańcucha alkilowego, hydroksylację pierścienia dibenzotiazipinowego, sulfoxylację oraz koniugację (faza 2). Główne metabolity kwetiapiny w osoczu krwi człowieka to produkty utleniania i sulfooxydacji, z których żaden nie wykazuje aktywności farmakologicznej.

Głównym enzymem cytochromu P450 odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny jest P450 3A4. Tworzenie pochodnej N-dезalkilowej oraz eliminacja kwetiapiny zachodzą głównie pod wpływem tego enzymu.

Badania in vitro wykazały, że kwetiapina oraz niektóre jej metabolity (w tym N-dезalkilokwetiapina) są słabymi inhibitorami enzymów układu cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Jednak takie hamowanie in vitro obserwuje się wyłącznie w stężeniach przekraczających 5–50 razy stężenia występujące w organizmie człowieka po podaniu leku w dawkach 300–800 mg/dobę.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

• Leczenie schizofrenii.
• Leczenie zaburzenia dwubiegunowego, w szczególności:
  • leczenie umiarkowanych i ciężkich epizodów maniakalnych w zaburzeniu dwubiegunowym;
  • leczenie ciężkich epizodów depresyjnych w zaburzeniu dwubiegunowym;
  • zapobieganie nawrotom choroby u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym z epizodami maniakalnymi lub depresyjnymi, u których leczenie kwietyapiną okazało się skuteczne.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik leku.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane z inhibitorami cytochromu P450 3A4, takimi jak inhibitory proteazy HIV, leki przeciwpłaskienicze z grupy azoli, erytromycyna, klaritromycyna i nefazodon.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ze względu na to, że kwietyapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, Kwentiax® należy stosować z ostrożnością w połączeniu z innymi lekami o podobnym działaniu oraz z alkoholem.

Należy stosować z ostrożnością u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest enzymem odpowiedzialnym przede wszystkim za metabolizm kwietyapiny. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników jednoczesne podawanie kwietyapiny (25 mg) i ketokonazolu (inhibitora CYP 3A4) powodowało wzrost AUC kwietyapiny od 5 do 8 razy. W związku z tym jednoczesne stosowanie kwietyapiny z inhibitorami CYP 3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się również spożywania soku grejpfrutowego w czasie leczenia kwietyapiną.

W badaniu wielokrotnych dawek oceniającym farmakokinetykę kwietyapiny podawanej przed i podczas leczenia karbamazepiną (induktorem enzymów wątrobowych), jednoczesne stosowanie karbamazepiny istotnie zwiększało klirens kwietyapiny. Zwiększenie to obniżało ekspozycję systemową na kwietyapinę (mierzoną jako pole AUC) do poziomu stanowiącego średnio 13% ekspozycji podczas stosowania samej kwietyapiny, choć u niektórych pacjentów obserwowano większy efekt. W wyniku tej interakcji mogą powstawać niższe stężenia w osoczu, co może wpływać na skuteczność terapii lekiem Kwentiax®.

Jednoczesne stosowanie kwietyapiny i fenytoiny (innego induktora enzymów mikrosomalnych) powodowało wzrost klirensu kwietyapiny o około 450%. Rozpoczęcie terapii lekiem Kwentiax® u pacjentów otrzymujących induktor enzymów wątrobowych jest możliwe tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści z leczenia Kwentiax® przewyższają ryzyko związane z odstawieniem induktora enzymów wątrobowych. Ważne jest, aby wszelkie zmiany w przyjmowaniu induktora były stopniowe. W razie potrzeby należy zastąpić go lekiem niebędącym induktorem (np. walepinianem sodu) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Farmakokinetyka kwietyapiny nie ulega istotnym zmianom przy jednoczesnym stosowaniu z antydepresantami takimi jak imipramina (znany inhibitor CYP 2D6) lub fluoksetyna (znany inhibitor CYP 3A4 i CYP 2D6).

Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwpsychotycznym, takich jak rysperydon lub haloperidol, nie powodowało istotnych zmian farmakokinetyki kwietyapiny. Jednoczesne stosowanie kwietyapiny i tiorydazyny powodowało wzrost klirensu kwietyapiny o około 70%.

Jednoczesne stosowanie z cytydyną nie wpływało na farmakokinetykę kwietyapiny.

Farmakokinetyka litu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu z kwietyapiną.

W sześciotygodniowym randomizowanym badaniu porównującym kombinację litu z lekiem Kwentiax® i placebo z samym lekiem Kwentiax® u dorosłych pacjentów z ostrą manią, zwiększoną częstość występowania zaburzeń pozapiramidowych (szczególnie drżenia), senności i przyrostu masy ciała obserwowano w grupie z dodatkowym litem w porównaniu z grupą z dodatkowym placebo (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki walepinianu sodu i kwietyapiny przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. W retrospektywnym badaniu z udziałem dzieci i nastolatków przyjmujących walepinian sodu, kwietyapinę lub kombinację tych leków, zaobserwowano zwiększoną liczbę przypadków leukopenii i neutropenii w grupie przyjmującej oba leki w porównaniu z grupami przyjmującymi te leki oddzielnie.

Badania interakcji z lekami przeciwnadciśnieniowymi nie były prowadzone.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu kwietyapiny z lekami wpływającymi na równowagę elektrolitową lub wydłużającymi odcinek QT.

U pacjentów przyjmujących kwietyapinę odnotowano przypadki wyników fałszywie dodatnich w immunochemicznych badaniach enzymatycznych na obecność metadonu i antydepresantów trójcyklicznych. Zaleca się potwierdzanie niepewnych wyników testów przesiewowych odpowiednią metodą chromatograficzną.

Kwietyapinę należy stosować z ostrożnością w połączeniu z lekami serotonergijnymi, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny (SSRI), inhibitory ponownego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub antydepresanty trójcykliczne, ponieważ istnieje ryzyko rozwoju zespołu serotonergicznego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Ponieważ Kwentiax® jest wskazany w leczeniu schizofrenii, zaburzenia dwubiegunowego oraz wspomagającym leczeniu epizodów depresyjnych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi (CZD), należy dokładnie przeanalizować profil bezpieczeństwa leku, biorąc pod uwagę diagnozę danego pacjenta oraz dawkę, którą przyjmuje.

Długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo terapii wspomagającej u pacjentów z CZD nie oceniano, jednak badano długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo monoterapii lekiem u dorosłych pacjentów.

Dzieci

Kwentiax® nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na brak danych potwierdzających korzyści z jego stosowania w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne kweitiapiny wykazały, że poza znanym profilem bezpieczeństwa ustalonym u dorosłych, częstość niektórych niepożądanych działań jest wyższa u dzieci niż u dorosłych (zwiększony apetyt, wzrost stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, katar, omdlenia) lub mogą mieć inne skutki u dzieci i młodzieży (objawy ekstrapiramidowe i drażliwość), a także stwierdzono jedno zjawisko, które wcześniej nie było obserwowane w badaniach z udziałem dorosłych pacjentów (podwyższone ciśnienie tętnicze). Ponadto u dzieci i młodzieży obserwowano zmiany w funkcji tarczycy.

Nie badano długotrwałego wpływu leczenia Kwentiax® na wzrost i dojrzewanie seksualne przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Nieznany jest długoterminowy wpływ na rozwój poznawczy i behawioralny.

W placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży leczenie kweitiapiną wiązało się z wyższą częstością występowania objawów ekstrapiramidowych (OEP) w porównaniu do placebo u pacjentów leczonych ze względu na schizofrenię, manię dwubiegunową i depresję (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Samobójstwo / myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja w zaburzeniu dwubiegunowym wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzeń związanych z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania wyraźnej remisji. Ponieważ poprawa może nie występować przez pierwsze tygodnie leczenia lub dłużej, należy dokładnie monitorować stan pacjentów do czasu pojawienia się poprawy. Zgodnie z ogólnym doświadczeniem klinicznym ryzyko samobójstwa może wzrosnąć we wczesnym okresie poprawy.

Ponadto należy wziąć pod uwagę potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z samobójstwem po nagłym przerwaniu leczenia kweitiapiną.

Inne zaburzenia psychiczne, w których stosuje się Kwentiax®, mogą również wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń związanych z samobójstwem. Ponadto mogą one współwystępować z epizodami depresyjnymi.

W leczeniu pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy stosować takie same środki ostrożności jak w leczeniu pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi.

Pacjenci, u których w wywiadzie występują zdarzenia związane z samobójstwem lub którzy wykazują znaczny poziom myśli samobójczych przed rozpoczęciem terapii, mają wyższe ryzyko wystąpienia myśli samobójczych lub próby samobójstwa i powinni być pod ścisłą obserwacją w trakcie leczenia. Metaanaliza placebo-kontrolowanych badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych u pacjentów w wieku do 25 lat.

Ścisła obserwacja pacjentów, w szczególności tych z wysokim ryzykiem, powinna towarzyszyć terapii farmakologicznej, szczególnie na początku leczenia i przy dalszych zmianach dawki. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować o konieczności obserwowania pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu i o natychmiastowym zwracaniu się o pomoc medyczną w przypadku pojawienia się objawów.

W krótkoterminowych badaniach placebo-kontrolowanych z udziałem pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w zaburzeniach dwubiegunowych, zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z samobójstwem obserwowano u młodych pacjentów (do 25 roku życia) leczonych kweitiapiną w porównaniu do grupy placebo (3,0% kontra 0% odpowiednio). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z CZD częstość zdarzeń związanych z samobójstwem u młodych pacjentów (do 25 roku życia) wynosiła 2,1% (3/144) w grupie przyjmującej kweitiapinę i 1,3% (1/75) w grupie placebo. Retrospektywne badanie populacyjne dotyczące stosowania kweitiapiny w leczeniu pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym (WZD) wykazało zwiększone ryzyko samookaleczeń i samobójstw u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat bez wywiadu samookaleczeń przy jednoczesnym stosowaniu kweitiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.

Senność i zawroty głowy

Leczenie kweitiapiną wiąże się z sennością i podobnymi objawami, takimi jak sedacja (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W trakcie badań klinicznych u pacjentów z depresją dwubiegunową takie objawy pojawiały się zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 dni leczenia i były głównie łagodne do umiarkowanych pod względem nasilenia. Pacjenci z depresją dwubiegunową i pacjenci z epizodami depresyjnymi w CZD, u których występuje senność, mogą wymagać obserwacji przez 2 tygodnie od pojawienia się senności lub do czasu zniknięcia objawów, albo przerwania leczenia.

Hipotonia ortostatyczna

Leczenie kweitiapiną wiązało się z hipotonią ortostatyczną i towarzyszącymi zawrotami głowy (patrz sekcja „Działania niepożądane”), które, podobnie jak senność, zazwyczaj pojawiają się w okresie dozowania. Te zjawiska mogą sprzyjać zwiększeniu częstości przypadków urazów (upadków), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego pacjentom należy zalecać ostrożność, aż przyzwyczają się do możliwych efektów leku.

Choroby układu sercowo-naczyniowego

Kwentiax® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego i mózgowo-naczyniowego lub innymi stanami, które mogą prowadzić do hipotensji tętniczej. Kweitiapina może powodować hipotonię ortostatyczną, szczególnie na początku dozowania, dlatego w takich przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki lub dłuższy okres dozowania.

Zespół bezdechu podczas snu

Zgłaszano występowanie zespołu bezdechu podczas snu u pacjentów przyjmujących kweitiapinę. Należy z ostrożnością stosować kweitiapinę u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki depresyjne układu nerwowego centralnego i którzy mają w wywiadzie lub są w grupie ryzyka rozwoju bezdechu podczas snu. Dotyczy to w szczególności pacjentów z nadmierną masą ciała/otyłością lub pacjentów płci męskiej.

Drżenie

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzono różnicy w częstości występowania drżeń u pacjentów przyjmujących kweitiapinę i pacjentów z grupy placebo. Jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożne przepisywanie leku pacjentom z wywiadem drżeń (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Objawy ekstrapiramidowe

W trakcie placebo-kontrolowanych badań kweitiapina wiązała się ze zwiększoną częstością występowania objawów ekstrapiramidowych (OEP) w porównaniu do placebo u pacjentów leczonych w epizodach dużej depresji związanej z zaburzeniem dwubiegunowym i ciężkim zaburzeniem depresyjnym.

Stosowanie kweitiapiny wiązało się z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnym nieprzyjemnym lub powodującym stres niepokojem i potrzebą ruchu, często towarzyszącą niemożności siedzenia lub stania nieruchomo. Te zjawiska częściej obserwuje się w pierwszych kilku tygodniach leczenia. Zwiększenie dawki pacjentom, u których pojawiają się takie objawy, może im zaszkodzić.

Zespół opóźnionej dyskinezy

W przypadku pojawienia się objawów zespołu opóźnionej dyskinezy należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki lub przerwania stosowania leku Kwentiax®. Objawy zespołu opóźnionej dyskinezy mogą się nasilać i nawet pojawiać po zakończeniu terapii (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zespół neuroleptyczny złośliwy

Zespół neuroleptyczny złośliwy może być związany z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kweitiapiną. Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, niestabilność wegetatywną i podwyższone stężenie kinazy kreatynowej. W takim przypadku należy przerwać stosowanie leku Kwentiax® i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

Ciężką neutropenię (liczba neutrofili <0,5x10⁹/l) obserwowano w badaniach klinicznych kweitiapiny. Większość przypadków ciężkiej neutropenii występowała w ciągu dwóch miesięcy od rozpoczęcia leczenia kweitiapiną. Nie stwierdzono wyraźnej zależności od dawki. W okresie postmarketingowym niektóre przypadki były śmiertelne. Możliwe czynniki ryzyka neutropenii to istniejące wcześniej obniżenie liczby leukocytów i neutropenia spowodowana lekami w wywiadzie. Zgłaszano przypadki agranulocytozy u pacjentów bez wcześniejszych czynników ryzyka. Należy rozważyć możliwość rozwoju neutropenii u pacjentów z infekcją, szczególnie w przypadku braku oczywistych sprzyjających czynników, a także u pacjentów z gorączką nieznanego pochodzenia i podjąć odpowiednie działania kliniczne.

Należy doradzić pacjentom, aby natychmiast zgłaszali objawy wskazujące na agranulocytozę lub infekcję (takie jak gorączka, osłabienie, ospałość lub ból gardła) w dowolnym czasie podczas leczenia lekiem Kwentiax® SR. Takim pacjentom należy natychmiast przeprowadzić oznaczenie liczby leukocytów i bezwzględnej liczby neutrofili (BLN), szczególnie w przypadku braku sprzyjających czynników.

Zaleca się przerwanie leczenia kweitiapiną przy stężeniu neutrofili we krwi <1,0 x 10⁹/l. Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia objawów infekcji i zmian stężenia neutrofili (dopóki nie przekroczy ono poziomu 1,5x10⁹/l) (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Działania antycholinergiczne (muszarynowe)

Norkeitiapina, aktywny metabolit kweitiapiny, ma umiarkowane lub wysokie powinowactwo do kilku podtypów receptorów muszarynowych. To sprzyja występowaniu działań niepożądanych odzwierciedlających efekty antycholinergiczne przy jednoczesnym stosowaniu kweitiapiny w zalecanych dawkach i innych lekach o działaniu antycholinergicznym w przypadku przedawkowania. Kweitiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym (muszarynowym).

Kweitiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z aktualnym rozpoznaniem lub wywiadem zatrzymania moczu, klinicznie znaczącej przerostu gruczołu krokowego, niedrożności jelit lub stanów z nią związanych, podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego lub kątowego zamkniętego jaskry (patrz sekcja „Farmakodynamika”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Przedawkowanie” i „Działania niepożądane”).

Interakcje

Zobacz również sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Jednoczesne stosowanie kweitiapiny z silnym induktorem enzymu wątrobowego, takim jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco obniża stężenie kweitiapiny we krwi, co może zaszkodzić skuteczności terapii kweitiapiną. Leczenie pacjentów lekiem Kwentiax®, którzy przyjmują induktor enzymu wątrobowego, można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści z zastosowania Kwentiax® przeważają nad ryzykiem odstawienia induktora enzymu wątrobowego. Ważne jest, aby wszelkie zmiany w stosowaniu induktora następowały stopniowo. W razie potrzeby należy zastąpić go nieinduktorem (np. walepinianem sodu).

Wpływ na masę ciała

Zgłaszano zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kweitiapiną, które należy monitorować i korygować w zależności od klinicznej wskazanej potrzeby zgodnie z zaleceniami dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych (patrz sekcja „Farmakodynamika” i „Działania niepożądane”).

Hiperglikemia

Rozwój hiperglikemii lub nasilenie cukrzycy czasem wiązane były z kwasocukrzycą lub śpiączką, rzadko obserwowaną, w tym kilka przypadków zakończonych śmiercią (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W kilku przypadkach pacjenci mieli zwiększoną masę ciała, co może być czynnikiem ryzyka. Odpowiedni monitoring kliniczny zaleca się zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci leczeni dowolnymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kweitiapiną, powinni być monitorowani pod kątem wystąpienia objawów hiperglikemii (takich jak polipragia, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być regularnie kontrolowani pod kątem pogorszenia kontroli poziomu glukozy. Masę ciała należy monitorować ciągle.

Tłuszcze

W badaniach klinicznych kweitiapiny obserwowano wzrost stężenia trójglicerydów, lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i cholesterolu ogólnego oraz obniżenie stężenia cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku zmian stężenia lipidów należy przepisać odpowiednie leczenie.

Ryzyko metaboliczne

Ze względu na zmiany wskazań masy ciała, poziomu glukozy we krwi (patrz hiperglikemia) i lipidów obserwowane w trakcie badań klinicznych, należy ocenić wskaźniki metaboliczne pacjenta na początku leczenia, a zmiany tych wskaźników należy regularnie monitorować w trakcie leczenia. Pogorszenie tych wskaźników należy korygować w zależności od klinicznej wskazanej potrzeby (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wydluzenie odcinka QT

W trakcie badań klinicznych i w warunkach stosowania zgodnie z instrukcją dla lekarzy kweitiapina nie powodowała trwałego wydłużenia bezwzględnego odcinka QT. W okresie postmarketingowym obserwowano wydłużenie odcinka QT przy stosowaniu kweitiapiny w dawkach terapeutycznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”) oraz przy przedawkowaniu (patrz sekcja „Przedawkowanie”). Jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kweitiapiny pacjentom z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub pacjentom z wydłużonym odcinkiem QT w wywiadzie rodzinnym. Należy również zachować ostrożność przy przepisywaniu kweitiapiny z innymi lekami, które znane są z wydłużania odcinka QT, lub przy jednoczesnym stosowaniu z neuroleptykami, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odcinka QT, niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ciężkie działania niepożądane na skórę

Wiadomo, że w trakcie leczenia kweitiapiną zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkich działań niepożądanych na skórę (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczny epidermalny zespół martwiczy (TEZ), ostrą ogólną pustułozę egzantematyczną (OGEP), rumień wielopostaciowy i reakcje skórne towarzyszące eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub mieć śmiertelny skutek.

Ciężkie działania niepożądane na skórę towarzyszą jednemu lub kilku objawom: rozległe wysypki skórne, które mogą towarzyszyć świądowi lub pęcherzom, zapaleniu skóry egzfoliatywnemu, gorączce, limfadenopatii oraz możliwej eozynofili lub neutrofilii. Większość tych reakcji pojawia się w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia kweitiapiną, niektóre reakcje DRESS pojawiają się w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia terapii kweitiapiną. Jeśli pojawiają się objawy i objawy wskazujące na te ciężkie reakcje skórne, kweitiapinę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne metody leczenia.

Przerywanie przyjmowania leku

Ostre objawy odstawienia, takie jak bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość, opisywano po nagłym odstawieniu kweitiapiny. Dlatego zaleca się stopniowe odstawienie leku w okresie co najmniej jednego do dwóch tygodni (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją

Kwentiax® nie jest zalecany w leczeniu psychozy związanej z demencją.

W trakcie randomizowanych, placebo-kontrolowanych badań u chorych na demencję przy stosowaniu niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych obserwowano około trzykrotne zwiększenie ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka jest nieznany. Zwiększone ryzyko nie może być wykluczone przy stosowaniu innych leków przeciwpsychotycznych lub u innych kategorii pacjentów. Kwentiax® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.

Z danych metaanalizy atypowych leków przeciwpsychotycznych wiadomo, że pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją stanowią grupę zwiększonego ryzyka śmiertelności w porównaniu do placebo. Dane z dwóch 10-tygodniowych badań placebo-kontrolowanych w jednej grupie pacjentów (n=710; średni wiek 83 lata; zakres 56–99 lat) wykazały śmiertelność pacjentów leczonych kweitiapiną na poziomie 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie placebo. Śmiertelność pacjentów podczas badań była z różnych przyczyn, które były oczekiwane dla tej grupy pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona (CP)/parkinsonizmem

Retrospektywne badanie populacyjne w leczeniu pacjentów z WZD wykazało zwiększone ryzyko śmiertelności podczas stosowania kweitiapiny u pacjentów w wieku >65 lat. Dane te nie zostały potwierdzone, gdy dane pacjentów z chorobą Parkinsona nie były uwzględniane w wynikach analizy. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kweitiapiny pacjentom w podeszłym wieku z CP.

Dysfagia

W trakcie stosowania kweitiapiny obserwowano dysfagię. Należy z ostrożnością stosować kweitiapinę pacjentom zagrożonym ryzykiem zapalenia płuc aspiracyjnego.

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia są czynnikiem ryzyka rozwoju niedrożności jelit. W trakcie stosowania kweitiapiny odnotowano przypadki zaparć i niedrożności jelit (patrz sekcja „Działania niepożądane”), w tym przypadki śmiertelne u pacjentów z wyższym ryzykiem rozwoju niedrożności jelit, w tym tych przyjmujących jednocześnie kilka leków obniżających perystaltykę jelit i/lub leków, wobec których mogły nie być zgłoszone doniesienia o powodowaniu zaparć. Leczenie pacjentów z niedrożnością jelit/obrótem jelit należy prowadzić pod ścisłą obserwacją i z udzielaniem natychmiastowej pomocy medycznej.

Zakrzepica żylna

W trakcie stosowania leków neuroleptycznych odnotowano przypadki zakrzepicy żył (VTE). Ponieważ pacjenci przyjmujący neuroleptyki często mają nabyte czynniki ryzyka rozwoju VTE, wszystkie możliwe czynniki ryzyka pojawienia się VTE należy określić przed i w trakcie terapii kweitiapiną i podjąć środki zapobiegawcze.

Zapalenie trzustki

Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki w trakcie badań klinicznych i w okresie postmarketingowym, ale związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony. W doniesieniach z okresu postmarketingowego wielu pacjentów miało takie czynniki ryzyka rozwoju zapalenia trzustki jak podwyższone stężenie trójglicerydów (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania. Tłuszcze”), kamienie żółciowe i spożycie alkoholu.

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia serca

W trakcie badań klinicznych oraz w okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia serca, jednak związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem kweitiapiny nie został ustalony. W przypadku podejrzenia kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia serca należy ponownie ocenić wskazania do stosowania kweitiapiny.

Zespół serotonynowy

Jednoczesne stosowanie Kwentiax® i innych leków serotonergicznych, takich jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny-noradrenaliny (SNRI) lub trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, może prowadzić do zespołu serotonynowego, potencjalnie zagrożonego dla życia (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jeśli jednoczesne leczenie innymi lekami serotonergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta, szczególnie na początku leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotonynowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność wegetatywną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i/lub objawy przewodu pokarmowego.

W przypadku podejrzenia zespołu serotonynowego należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub przerwania terapii w zależności od nasilenia objawów.

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące stosowania kweitiapiny w połączeniu z divalproexem lub litem w epizodach maniakalnych o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu są ograniczone, jednak terapia kombinowana była dobrze tolerowana (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Właściwości farmakologiczne”). Obserwowano efekt addytywny w trzecim tygodniu leczenia.

Nieracjonalne stosowanie i nadużycia

Zarejestrowano przypadki nieracjonalnego stosowania i nadużyć leku. Należy z ostrożnością przepisywać kweitiapinę pacjentom z wywiadem nadużywania alkoholu lub narkotyków.

Laktoza

Tabletki Kwentiax® zawierają laktozę. Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub malabsorpcją glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Pierwszy trymestr

Umiarkowana liczba opublikowanych danych dotyczących ciąży poddanej wpływowi (czyli od 300 do 1000 wyników ciąży), w tym pojedyncze raporty i niektóre badania obserwacyjne, nie wskazuje na zwiększone ryzyko wad rozwojowych w wyniku leczenia kweitiapiną. Jednak na podstawie wszystkich dostępnych danych nie można jednoznacznie stwierdzić. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Dlatego kweitiapinę można stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

Trzeci trymestr

Stosowanie leków przeciwpsychotycznych (w tym kweitiapiny) w trzecim trymestrze ciąży może prowadzić do wystąpienia u noworodków działań niepożądanych, w tym zaburzeń ekstrapiramidowych i/lub zespołu odstawienia, które mogą się różnić pod względem nasilenia i trwania po porodzie. Zgłaszano pobudzenie, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia odżywiania. Dlatego noworodki, których matki w trzecim trymestrze ciąży leczono kweitiapiną, powinny być pod ścisłą obserwacją.

Karmienie piersią

Na podstawie bardzo ograniczonych danych z opublikowanych raportów dotyczących wydzielania kweitiapiny do mleka matki wydzielanie kweitiapiny w dawkach terapeutycznych jest nieokreślone. Ze względu na brak wiarygodnych danych należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu terapii kweitiapiną, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety.

Płodność

Wpływ kweitiapiny na płodność człowieka nie był oceniany. Wiadomo, że w badaniach na szczurach obserwowano efekty związane ze zwiększonym poziomem prolaktyny, choć nie mają one bezpośredniego związku z ludźmi.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Ze względu na to, że kweitiapina działa głównie na ośrodkowy układ nerwowy, pacjentom nie zaleca się prowadzenia samochodu lub innych urządzeń mechanicznych, dopóki nie zostanie ustalona indywidualna wrażliwość na taki wpływ.

Sposób stosowania i dawki.

Dla każdego wskazania stosuje się różne schematy dawkowania. Należy upewnić się, że dawka przepisana pacjentowi odpowiada jego stanowi.

Leczenie schizofrenii.

Preparat Kwentiax® należy stosować dwa razy dziennie. Dawkę dobową w pierwszych czterech dniach leczenia ustala się następująco: 50 mg (pierwszy dzień), 100 mg (drugi dzień), 200 mg (trzeci dzień) oraz 300 mg (czwarty dzień). Po czterech dniach leczenia dawkę należy dopasowywać do standardowej skutecznej dawki 300–450 mg na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji dawkę można korygować w zakresie od 150 mg do 750 mg na dobę.

Leczenie epizodów maniakalnych od umiarkowanego do ciężkiego stopnia w zaburzeniu dwubiegunowym.

Preparat Kwentiax® należy stosować dwa razy dziennie. Dawka dobowa w pierwszych czterech dniach leczenia wynosi: 1. dzień – 100 mg, 2. dzień – 200 mg, 3. dzień – 300 mg, 4. dzień – 400 mg. Następnie dawkę należy zwiększać (ale nie więcej niż o 200 mg dziennie) do 800 mg na dobę do 6. dnia leczenia.

W zależności od skuteczności klinicznej i tolerancji dawkę można korygować w zakresie od 200 mg do 800 mg na dobę. Standardowa skuteczna dawka mieści się w przedziale 400–800 mg na dobę.

Leczenie epizodów depresyjnych w zaburzeniu dwubiegunowym.

Preparat Kwentiax® należy stosować raz dziennie przed snem. Ogólna dawka dobowa w pierwszych czterech dniach leczenia wynosi: 50 mg (pierwszy dzień), 100 mg (drugi dzień), 200 mg (trzeci dzień) i 300 mg (czwarty dzień). Zalecana dawka dobowa to 300 mg. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano dodatkowych korzyści w grupie stosującej dawkę 600 mg w porównaniu z grupą 300 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dawka 600 mg może być skuteczna u niektórych pacjentów. Dawki powyżej 300 mg powinien przepisywać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych. Badania kliniczne wskazują, że u niektórych pacjentów w przypadku słabej tolerancji leku należy rozważyć zmniejszenie dawki do minimalnej – 200 mg.

Profilaktyka nawrotu choroby w zaburzeniu dwubiegunowym.

W celu zapobiegania kolejnym epizodom maniakalnym, mieszanych lub depresyjnych u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym, którzy odpowiadali na leczenie Kwentiax® SR w trybie nagłym, należy kontynuować leczenie preparatem Kwentiax® w tej samej dawce przepisanej przed snem. Dawkę Kwentiax® można korygować w zakresie od 300 mg do 800 mg na dobę w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji u każdego pacjenta. Ważne jest, aby w terapii utrzymującej stosować najniższe skuteczne dawki.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Podobnie jak inne leki przeciwwąchlawicze i antydepresanty, Kwentiax® należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku podeszłym, szczególnie na początku leczenia i w okresie doboru dawki. Może być wymagane wolniejsze dopasowywanie dawki Kwentiax®, a dawka terapeutyczna może być niższa niż u młodszych pacjentów. Średni klirens kwietyapiny w osoczu był obniżony o 30–50% u osób w wieku podeszłym w porównaniu z młodszyi pacjentami.

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat z epizodami depresyjnymi w zaburzeniu dwubiegunowym bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku nie były badane.

Zaburzenia funkcji nerek.

Nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Kwietyapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. Dlatego preparat Kwentiax® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, szczególnie w początkowym okresie doboru dawki. Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy rozpocząć od dawki 25 mg na dobę. Dawkę można zwiększać o 25–50 mg na dobę aż do osiągnięcia skutecznej dawki, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji u każdego pacjenta.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kwietyapiny w leczeniu dzieci nie były badane, dlatego preparatu nie należy stosować dzieciom i osobom poniżej 18. roku życia. (Patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Przedawkowanie.

Objawy.

Objawy przedawkowania były wynikiem nasilenia znanych efektów farmakologicznych leku, takich jak senność i uspokojenie, tachykardia, hipotensja tętnicza oraz efekty antycholinergiczne.

Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia interwału QT, drgawek, stanu przedramiennego, rabdomiolizy, niewydolności oddechowej, zatrzymania moczu, dezorientacji, majaczenia i/lub pobudzenia, śpiączki oraz skutku śmiertelnego.

Pacjenci z istniejącą ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia efektów przedawkowania (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Leczenie.

Nie istnieje specyficzny antydotum. W przypadkach ciężkiego zatrucia należy prowadzić intensywną leczniczą terapię objawową, a także przywrócić i kontrolować drożność dróg oddechowych, odpowiednią wentylację i tlenowanie oraz czynność układu sercowo-naczyniowego.

Zgodnie z ogólnie dostępną literaturą, pacjentów z deliryum, pobudzeniem i wyraźnym zespołem antycholinergicznym można leczyć fizostygmyną (1–2 mg) pod ciągłym monitorowaniem EKG. Jednakże leczenie to nie jest zalecane jako standardowe ze względu na negatywne efekty fizostygmyny na przewodnictwo serca. Fizostygmynę można stosować tylko wtedy, gdy nie występują odchylenia na EKG. Nie należy stosować fizostygmyny w przypadku wystąpienia arytmii, blokady serca w dowolnym stopniu lub poszerzenia zespołu QRS.

Chociaż zapobieganie absorpcji w przypadku przedawkowania nie było badane, w przypadku ciężkiego przedawkowania możliwe jest przepłukanie żołądka, ale nie później niż godzinę po przyjęciu leku, oraz podanie węgla aktywnego.

W przypadku przedawkowania kwietyapiny i trwałej hipotensji tętniczej należy podjąć odpowiednie działania, takie jak wlewanie płynów dożylnie i/lub sympatykomimetyki.

Należy unikać stosowania adrenaliny i dopaminy, ponieważ stymulacja beta może pogorszyć stan w przypadku hipotensji tętniczej w warunkach blokady alfa spowodowanej przez kwietyapinę.

Ścisły nadzór medyczny nad stanem pacjenta powinien trwać aż do pełnego wyzdrowienia.

Działania niepożądane.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas stosowania kwietyapiny to: senność, zawroty głowy, suchość w ustach, ból głowy, objawy odstawienia (przy przestaniu stosowania) leku, podwyższenie poziomu trójglicerydów w surowicy, podwyższenie poziomu cholesterolu ogólnego (szczególnie cholesterolu LPNLŻ), obniżenie poziomu cholesterolu LPWŻ, zwiększenie masy ciała, obniżenie poziomu hemoglobiny oraz objawy pozapiramidowe.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwdrgawkowych, stosowanie kwietyapiny wiązało się z przyrostem masy ciała, omdleniami, złośliwym zespołem neuroleptycznym, leukopenią oraz obrzękami obwodowymi.

Częstość występowania działań niepożądanych podczas leczenia kwietyapiną podana jest poniżej według następującej klasyfikacji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, <1/100), rzadko (≥ 1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) oraz nieznana częstość (niemożliwe do oszacowania na podstawie istniejących danych).

1. Zob. punkt „Szczególności stosowania”.

2. Senność może występować zazwyczaj w pierwszych 2 tygodniach leczenia i zwykle ustępuje przy przedłużaniu stosowania kwietyapiny.

3. Bezobjawowe podwyższenie (odchylenie od normy do >3×WGN w dowolnym czasie) poziomów transaminaz (ALT, AST) lub GGTP (glutamylotransferazy) obserwowano u niektórych pacjentów podczas stosowania kwietyapiny. Takie podwyższenia były zazwyczaj odwracalne przy kontynuowaniu leczenia kwietyapiną.

4. Jak i inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory alfa1-adrenergiczne, kwietyapina może często powodować hipotensję ortostatyczną towarzyszoną zawrotom głowy, tachykardii oraz u niektórych pacjentów – omdleniom, szczególnie w okresie dobierania dawki początkowej (zob. punkt „Szczególności stosowania”).

5. Częstość występowania tych działań niepożądanych szacowano wyłącznie na podstawie danych pozarejestrowych dotyczących stosowania kwietyapiny w postaci leku o szybkim uwalnianiu.

6. Poziom glukozy we krwi na czczo ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub poziom glukozy we krwi po posiłku ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) przynajmniej w jednym przypadku.

7. Zwiększenie częstości występowania dysfagii przy stosowaniu kwietyapiny w porównaniu z placebo obserwowano wyłącznie w trakcie badań klinicznych depresji dwubiegunowej.

8. Uzasadnione przez >7 % przyrost masy ciała w porównaniu z wartością wyjściową. Pojawia się głównie w pierwszych tygodniach terapii u dorosłych.

9. Objawy odstawienia, najczęściej obserwowane w krótkotrwałych, placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych monoterapii, w których oceniano objawy odstawienia: bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy oraz drażliwość. Częstość tych reakcji znacząco spadała po tygodniu od przerwania leczenia.

10. Poziom trójglicerydów ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacjenci w wieku ≥18 lat) lub ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacjenci w wieku <18 lat) przynajmniej w jednym przypadku.

11. Poziom cholesterolu ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacjenci w wieku ≥18 lat) lub ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pacjenci w wieku <18 lat) przynajmniej w jednym przypadku. Podwyższenie poziomu cholesterolu LPNŻ ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) obserwowano bardzo często. Średnia wartość u pacjentów z takim podwyższeniem poziomu cholesterolu LPNŻ wynosiła 41,7 mg/dl (1,07 mmol/l).

12. Zob. tekst poniżej.

13. Płytki krwi ≤100×10⁹/l przynajmniej w jednym przypadku.

14. Zgodnie z danymi z badań klinicznych dotyczące działan niepożądanych, podwyższenie poziomu kinazy kreatynofosfokinazy we krwi nie było związane z zespołem złośliwym neuroleptycznym.

15. Poziom prolaktyny (pacjenci w wieku >18 lat) >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >30 μg/l (>1304,34 pmol/l) u kobiet – w dowolnym czasie.

16. Może prowadzić do upadku.

17. Cholesterol LPWŻ <40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mężczyzn; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) u kobiet w dowolnym czasie.

18. Liczba pacjentów, u których zmieniała się długość odcinka QTc z <450 ms do ≥450 ms z wydłużeniem o ≥30 ms. W badaniach placebo-kontrolowanych kwietyapiny średnia zmiana oraz liczba pacjentów, u których wystąpiły odchylenia do poziomu klinicznie istotnego, były podobne w grupach kwietyapiny i placebo.

19. Odchylenie z >132 mmol/l do ≤132 mmol/l przynajmniej przy jednym badaniu.

20. O przypadkach myśli samobójczych i zachowań samobójczych zgłaszano podczas terapii kwietyapiną lub bezpośrednio po przerwaniu leczenia lekiem (zob. punkty „Szczególności stosowania” i „Właściwości farmakologiczne”).

21. Zob. punkt „Właściwości farmakologiczne”.

22. Obniżenie poziomu hemoglobiny do ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet przynajmniej przy jednym badaniu obserwowano u 11 % pacjentów leczonych kwietyapiną we wszystkich badaniach, w tym otwartych. U tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie poziomu hemoglobiny w dowolnym czasie wynosiło 1,50 g/dl.

23. Często obserwowano na tle tachykardii, zawrotów głowy, hipotensji ortostatycznej i/lub podstawowych chorób serca/układu oddechowego.

24. Na podstawie odchylenia od początkowej wartości normalnej do potencjalnie klinicznie istotnej wartości w dowolnym czasie po rozpoczęciu leczenia we wszystkich badaniach. Odchylenie całkowitego T4, wolnego T4, całkowitego T3 i wolnego T3 wynosiło <0,8×NGN (pmol/l), a odchylenie TSH wynosiło >5 mU/l w dowolnym czasie.

25. Na podstawie zwiększenia częstości przypadków wymiotów u pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat).

26. Odchylenie poziomu neutrofili od wartości wyjściowej ≥1,5×10⁹/l do <0,5×10⁹/l w dowolnym czasie podczas leczenia.

27. Uzasadnione przez odchylenie od początkowej wartości normalnej do potencjalnie klinicznie istotnej wartości w dowolnym czasie po rozpoczęciu leczenia we wszystkich badaniach. Odchylenie eozynofili wynosiło >1×10⁹ komórek/l w dowolnym czasie.

28. Uzasadnione przez odchylenie od początkowej wartości normalnej do potencjalnie klinicznie istotnej wartości w dowolnym czasie po rozpoczęciu leczenia we wszystkich badaniach. Odchylenie leukocytów wynosiło ≤3×10⁹ komórek/l w dowolnym czasie.

29. Na podstawie zgłoszeń działań niepożądanych związanych z zespołem metabolicznym, otrzymanych we wszystkich badaniach klinicznych kwietyapiny.

30. W trakcie badań klinicznych u niektórych pacjentów obserwowano więcej niż jednorazowe nasilenie czynników metabolicznych negatywnie wpływających na masę ciała, poziom glukozy we krwi i poziom lipidów (zob. punkt „Szczególności stosowania”).

31. Zob. punkt „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”.

32. Może wystąpić podczas lub niedługo po rozpoczęciu terapii i może być związane z hipotensją i/lub omdleniem. Częstość występowania oparta jest na zgłoszeniach przypadków bradykardii i z nią związanych zjawisk, obserwowanych we wszystkich badaniach klinicznych kwietyapiny.

33. Na podstawie jednego retrospektywnego, nierandomizowanego badania epidemiologicznego.

Przypadki wydłużenia odcinka QT, arytmii komorowej, nagłej niejasnej śmierci, zatrzymania krążenia i arytmii typu „torsade de pointes” zgłaszano przy stosowaniu leków neuroleptycznych i uznaje się je za charakterystyczne dla tej klasy leków.

W związku ze stosowaniem kwietyapiny zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa–Johnsona (SJS), toksyczny epidermalny nekrolio (TEN), reakcje skórne towarzyszone eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Dzieci i młodzież

Te same działania niepożądane, które opisano powyżej u dorosłych, należy uwzględnić również u dzieci i młodzieży. Tabela 2 podsumowuje działania niepożądane występujące częściej u dzieci i młodzieży w wieku 10–17 lat niż u dorosłych lub działania niepożądane, których nie obserwowano w grupie dorosłych chorych.

Tabela 2. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane ze stosowaniem kwietyapiny, występujące częściej niż u dorosłych lub nieobserwowane u dorosłych pacjentów

Częstość występowania niepożądanych zdarzeń określono według następującej klasyfikacji: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, < 1/10), nieczęsto (> 1/1000, <1/100), rzadko (> 1/10000, <1/1000) oraz bardzo rzadko (< 1/10000).

1Poziomy prolaktyny (pacjenci <18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >26 μg/l (>1130,428 pmol/l) u kobiet w dowolnym czasie. Mniej niż 1% pacjentów miało wzrost poziomu prolaktyny >100 μg/l.

2Na podstawie odchyleń powyżej wartości klinicznie istotnych (na podstawie kryteriów Narodowego Instytutu Opieki Zdrowotnej) lub wzrostu >20 mmHg dla ciśnienia skurczowego lub >10 mmHg dla ciśnienia rozkurczowego w dowolnym czasie w dwóch krótkoterminowych (3–6 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo u dzieci i młodzieży.

3Uwaga: częstość odpowiada obserwowanej u dorosłych, jednak może być związana z innymi objawami klinicznymi u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi.

4Zobacz sekcję „Farmakodynamika”.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Automatycznego Systemu Informacyjnego do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania.

Lek nie wymaga szczególnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze, po 3 lub 9 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Novo mesto, Słowenia.

KRKA-PHARMA d.o.o., Chorwacja.

Miejsce położenia producenta oraz adres siedziby prowadzonej działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia.

V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Chorwacja.