ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КУСТОДИОЛ

Состав:

Действующие вещества: sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, histidine, histidine hydrochloride, tryptophan, mannitol, calcium chloride, α-ketoglutaric acid;

1000 мл раствора содержат: натрия хлорида 0,8766 г, калия хлорида 0,671 г, магния хлорида, гексагидрата 0,8132 г; гистидина 27,9289 г, гистидина гидрохлорида, моногидрата 3,7733 г; триптофана 0,4085 г, маннитола 5,4651 г, кальция хлорида, дигидрата 0,00221 г; α-кетоглутаровой кислоты 0,1461 г;

Вспомогательные вещества: калия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для перфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Растворители и средства для разведения, включая ирригационные растворы. Код АТС V07A B.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Кустодиол пролонгирует толерантность к ишемии в органах, нуждающихся в защите, главным образом, двумя путями:

Электролитный состав Кустодиола подавляет процессы метаболизма клеток органов. Таким образом, потребность органов в энергии снижается до минимального уровня.
Производство анаэробной энергии ограничено вследствие увеличения задержки гликолиза благодаря снижению рН, вызванному накоплением молочной кислоты. Буфер гистидин/гистидина гидрохлорид замедляет снижение рН в тканях во время ишемии органа. В этом случае доля продукции анаэробной гликолитической энергии повышается.

α-Кетоглутаровая кислота является субстратом для продукции аэробной энергии. Триптофан оказывает мембранопротекторное действие.

Маннитол предотвращает появление клеточных отёков. Общая осмоляльность раствора немного ниже нормальной осмоляльности плазмы и внутриклеточного пространства.

Фармакокинетика.

В зависимости от характера и продолжительности операции, методов операции и массы тела пациента объём препарата, вводимого в большой круг кровообращения, может варьироваться от 0,1 до 3 л. α-Кетоглутаровая кислота метаболизируется преимущественно в цикле лимонной кислоты. Гистидин и триптофан метаболизируются главным образом в печени, однако частично выводятся почками.

Маннитол выводится в неизменённом виде почками.

Клинические характеристики.

Показания.

Кардиоплегия во время кардиохирургических операций.
Защита органов во время операции с применением ишемии (сердце, почки, печень).
Сохранение органов для трансплантации (сердце, почки, печень, лёгкие, поджелудочная железа), включая артериальный и венозный трансплантат.
Многоорганный защитный эффект.

Противопоказания.

На данный момент неизвестны.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которые часто применяются перед операцией в кардиологии (гликозиды, диуретики, нитраты, антигипертензивные, бета-блокаторы и антагонисты кальция), неизвестно. Кустодиол нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Особенности применения.

Кустодиол не предназначен для любых видов инъекций или инфузий.

Полная остановка миокарда делает его очень уязвимым к чрезмерному растяжению. Для предотвращения этого необходимо обеспечить адекватный отток препарата из желудочка и не превышать рекомендованные объёмы и давление перфузии. Особенно это важно при операциях на сердце у новорождённых и детей. При недостаточном охлаждении раствора для перфузии при проведении кардиоплегии может возникнуть так называемый «кальциевый парадокс», приводящий к гибели клеток миокарда после его защиты. Раствор всегда должен быть достаточно охлаждён перед использованием.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Адекватные контролируемые клинические исследования применения препарата у беременных и кормящих грудью женщин не проводились. Применение препарата в период беременности или кормления грудью возможно при условии, что польза для женщины превышает риск для плода или ребёнка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат применяется исключительно в условиях стационара.

Способ применения и дозы.

Сердце
- Температура раствора 5–8 °С.
- Объём перфузии: 1 мл/мин/г расчётной массы сердца;

(у взрослых нормальная масса сердца составляет приблизительно 0,5 % массы тела, у детей — приблизительно 0,6 %).

Давление перфузии (должно соответствовать давлению в корне аорты):

для взрослых начальное давление составляет 140–150 см водяного столба над уровнем сердца, что эквивалентно 100–110 мм рт. ст.; после остановки сердца давление снижают до 50–70 см водяного столба над уровнем сердца, что эквивалентно 40–50 мм рт. ст.;

для новорождённых и младенцев начальное давление составляет 110–120 см водяного столба над уровнем сердца, что эквивалентно 80–90 мм рт. ст.; после остановки сердца давление снижают до 40–50 см водяного столба над уровнем сердца, что эквивалентно 30–40 мм рт. ст. У пациентов с тяжёлым коронарным склерозом поддерживать несколько более высокое давление в течение более длительного периода.

Время перфузии:

при указанной дозировке и давлении время перфузии составляет около 6–8 мин. Для обеспечения уравновешивания внеклеточного пространства это время сокращать нельзя.

Методы перфузии:

гидростатическая перфузия с постоянным контролем времени и высоты над уровнем сердца или перфузия с помощью перфузионного насоса с контролем времени и давления в корне аорты.

Кардиоплегическая реперфузия:

при необходимости проведения реперфузии необходимо обеспечить охлаждение раствора до 5–8 °C для первичной перфузии. Время каждой реперфузии должно составлять 2–3 мин; в любом случае давление перфузии должно соответствовать давлению в последнюю минуту первичной кардиоплегической перфузии сердца. Одновременная системная гипотермия (27–29 °C) с ишемической толерантностью сердца при использовании аппарата «сердце-лёгкое» хорошо переносится в течение 180 мин после пережатия аорты.

Транспортировка:

если сердце, перфузированное препаратом, предназначено для трансплантации, его необходимо поместить в контейнер с охлаждённым препаратом (2–4 °C) для обеспечения защиты до момента имплантации реципиенту.

Почки
- Температура раствора 5–8 °С;
- Объём перфузии: 1,5 мл/мин/г расчётной массы почки (нормальная масса почки взрослого — приблизительно 150 г);
- Давление перфузии (почечная артерия):

120–140 см водяного столба над уровнем почки, что эквивалентно 90–110 мм рт. ст. на конце перфузионного катетера в почечной артерии.

Время перфузии:

при указанной дозировке и давлении время перфузии составляет около 8–10 мин. Это время необходимо для обеспечения уравновешивания внеклеточного пространства почки (включая интерстициальную ткань и систему почечных канальцев). Это время сокращать нельзя.

Дополнительные меры:

для обеспечения оптимального использования защитных свойств препарата для почек важно обеспечить интенсивный диурез перед началом перфузии (фармакологическими мерами и/или гидратацией пациента).

Методы перфузии:

гидростатическая перфузия с контролем времени и высоты над уровнем почки или перфузия с использованием перфузионного насоса с контролем времени и давления на конце перфузионного катетера.

Транспортировка:

если почка, перфузированная препаратом, предназначена для трансплантации, её необходимо хранить в контейнере с охлаждённым до 2–4 °C препаратом для обеспечения защиты. При этом защита обеспечивается до 48 часов.

Печень
- Температура раствора 0–4 °С;
- Объём перфузии:

если необходимо, чтобы печень, поджелудочная железа и почки сохранялись вместе (одним блоком) у донора органов, необходимый объём перфузии препаратом составляет 150–200 мл/кг массы тела. Для такой общей защиты это эквивалентно перфузионному объёму 8–12 л охлаждённого препарата для пациента с массой тела 70–80 кг.

Давление перфузии:

используется перфузия под гидростатическим давлением (контейнер размещается на высоте 1 м над уровнем сердца).

Время перфузии:

при указанной дозировке и давлении время перфузии составляет около 10–15 мин, но в любом случае не менее 8 мин.

Дополнительные меры:

у донора органа перед началом перфузии кровь необходимо полностью гепаринизировать.

Метод перфузии:

препарат вводят в почечную аорту или в подвздошную артерию донора органа через соответствующим образом подготовленную перфузионную трубку (система освобождается от воздуха). Одновременно с началом перфузии хирург открывает нижнюю полую вену брюшной полости пациента. Это позволит раствору свободно вытекать. Весь объём раствора вводят через брюшную аорту, таким образом все брюшные органы включаются в защиту. Желчные протоки (внутри или снаружи тела) необходимо тщательно промыть минимум 100 мл охлаждённого препарата с помощью катетера малого размера.

Если необходимо удалить только печень или часть печени (например, в случае живого донора) без других органов, объём перфузии должен быть соответствующим образом уменьшен. Время перфузии не может быть менее 8 мин и обычно составляет 10–15 мин. В последнем случае необходимо обеспечить адекватную перфузию артериальной и портальной циркуляции по венам.

Трансплантация:

если требуется транспортировка органа для трансплантации, после извлечения печень помещают в контейнер с охлаждённым препаратом. Орган следует полностью погрузить в охлаждённый Кустодиол. Существует общая рекомендация, что время ишемии не должно превышать при нормальных условиях 12–15 часов. Если печень должна функционировать на месте удалённого органа (например, при энуклеации опухоли), её необходимо хранить в охлаждённом препарате в течение всей процедуры. Сразу после завершения так называемой «процедуры на столе» печень аутотрансплантируют.

Защита поджелудочной железы

Для защиты поджелудочной железы температура раствора, объём, давление и время перфузии основаны на рекомендациях, приведённых в разделе «3. Печень», включая рекомендации для донора органа.

Трансплантация вен и/или артерий

Трансплантат вен (обычно часть большой подкожной вены) или артерий (обычно часть внутренней грудной артерии) охлаждают и хранят в охлаждённом растворе препарата (около 50–100 мл) при 5–8 °C. После извлечения из раствора часть вены или артерии сразу имплантируют.

Многоорганная защита

Основные технические мероприятия перфузии в настоящее время в основном стандартизированы и описаны в соответствующих руководствах по хирургии. В отношении технических мероприятий перфузии в мире наиболее широко применяется перфузия под атмосферным давлением с использованием перфузионных систем максимально возможного размера. Даже при низких температурах Кустодиол обладает исключительно низкой вязкостью. Это позволяет вводить большие объёмы при низком давлении и при низких температурах, требуемых для проведения перфузии.

Многоорганная защита с помощью Кустодиола не ограничивается объёмом перфузии, а основывается на минимальном времени перфузии, которое должно составлять 8–10 мин. Это означает, что введением больших объёмов охлаждённого Кустодиола (0–4 °C) можно быстро достичь эффективного охлаждения и, таким образом, обеспечить защиту органов в течение длительного времени.

Транспортировка органа донора

Технические мероприятия по обеспечению гипотермического хранения различаются в каждом лечебном учреждении, «техника тройного пакета» в настоящее время широко применяется во всех странах. Орган, извлечённый у донора, обычно транспортируют к реципиенту в специально разработанном в зависимости от его размера (сердце/почки) стерильном пакете, в котором органы находятся в замороженном перфузионном растворе Кустодиол. Органы должны быть полностью покрыты раствором. Пакет плотно закрывают клейкой лентой или другим подобным устройством и помещают во второй контейнер, который также наполнен перфузионным раствором Кустодиол. Это необходимо для того, чтобы избежать повреждений изолирующего материала или попадания воздуха. Орган, защищённый двойной упаковкой, помещают в стерильный пластиковый контейнер и плотно закрывают крышкой. Этот контейнер помещают внутрь транспортного ящика, наполненного льдом. Обязательно прилагается информация о доноре, копии лабораторных отчётов и образцы крови донора. Транспортировка донорского органа в перфузионном растворе Кустодиол должна быть максимально быстрой.

Дети. Применяют детям с первых дней жизни.

Передозировка.

Попадание больших объёмов препарата в большой круг кровообращения может привести к чрезмерному увеличению циркулирующего объёма и вызвать нарушение электролитного баланса (гипокальциемия, гипонатриемия, гипермагниемия, гиперкалиемия). Рекомендуется регулярный контроль электролитов в сыворотке крови.

В течение первых 24 часов возможно повышение уровня триптофана и гистидина в плазме крови. Побочных эффектов в отношении метаболизма не сообщалось.

Побочные реакции.

Неизвестны.

Срок годности. 1 год.

Не применять препарат после истечения срока годности.

Условия хранения. Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Неизвестна.

Упаковка.

По 500 мл или 1000 мл в бутылках стеклянных; по 2 л или 5 л в пакетах; или по 1 л в пакете, помещённом в вакуумную упаковку; по 1 пакету в вакуумной упаковке, помещённому в картонную коробку.

Категория отпуска. По рецепту. Для применения в условиях стационара.

Производитель.

Др. Франц Кьолер Хеми ГмбХ, Германия / Dr. Franz Kohler Chemie GmbH, Germany.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Вернер-фон-Сименс-Штрассе 14–28, 64625 Бенсхайм, Германия.

Заявитель.

Др. Франц Кьолер Хеми ГмбХ, Германия / Dr. Franz Kohler Chemie GmbH, Germany.

Местонахождение заявителя.

Вернер-фон-Сименс-Штрассе 14–28, 64625 Бенсхайм, Германия.

При возникновении нежелательных проявлений, побочных реакций или при отсутствии терапевтического эффекта необходимо сообщать в уполномоченный орган или Контактному лицу Др. Франц Кьолер Хеми ГмбХ, ответственному за фармаконадзор в Украине, по электронной почте [email protected] или по телефону (044) 585-04-60.