Ксивулан

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КСИВУЛАН (XIVULAN)

Состав:

действующие вещества: амоксициллин, клавулановая кислота;

1 флакон содержит амоксициллина (в форме натрия амоксициллина) 1000 мг; клавулановой кислоты (в форме калия клавуланата) 200 мг.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: флакон с белым или почти белым кристаллическим гигроскопичным порошком.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Бета-лактамные антибиотики, пенициллины. Комбинации пенициллинов с ингибиторами бета-лактамаз.

Код АТХ J01C R02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Амоксициллин представляет собой полусинтетический пенициллин (бета-лактамный антибиотик), который ингибирует один или несколько ферментов (часто называемых пенициллинсвязывающими белками, ПСБ) в процессе биосинтетического метаболизма бактериального пептидогликана — обязательного структурного компонента клеточной стенки бактерий. Ингибирование синтеза пептидогликана приводит к ослаблению клеточной стенки, что в результате вызывает лизис и гибель клеток.

Амоксициллин чувствителен к расщеплению бета-лактамазами, продуцируемыми резистентными бактериями; поэтому спектр активности амоксициллина при монотерапии не включает организмы, продуцирующие эти ферменты.

Клавулановая кислота является бета-лактамом, структурно родственным пенициллинам. Она деактивирует некоторые ферменты бета-лактамазы, тем самым предотвращая инактивацию амоксициллина. Клавулановая кислота в виде монотерапии не оказывает клинически значимого антибактериального эффекта.

Соотношение ФК/ФД

Время, превышающее минимальную ингибирующую концентрацию (T > МИК), считается основным фактором, определяющим эффективность амоксициллина.

Механизмы резистентности

Существуют два механизма резистентности к амоксициллину/клавулановой кислоте:

• инактивация бактериальными бета-лактамазами, которые сами по себе не ингибируются клавулановой кислотой, включая классы B, C и D;
• изменение ПСБ, приводящее к снижению аффинности антибактериального препарата к мишени. Непроницаемость бактерий или механизм эфлюксного насоса могут вызывать резистентность бактерий или способствовать её развитию, в частности у грамотрицательных бактерий.

Граничные значения

Граничные значения МИК для амоксициллина/клавулановой кислоты, установленные Европейским комитетом по испытанию антимикробной чувствительности (EUCAST)

Микроорганизмы	Пограничные значения чувствительности (мкг/мл)
	Чувствительные	Умеренно чувствительные	Резистентные
Haemophilus influenzae 1	≤1	-	> 1
Moraxella catarrhalis 1	≤1	-	> 1
Staphylococcus aureus 2	≤2	-	>2
Коагулазонегативные стафилококки 2	≤ 0,25		> 0,25
Enterococcus 1	≤4	8	> 8
Streptococcus A, B, C, G 5	≤ 0,25	-	> 0,25
Streptococcus pneumoniae 3	≤ 0,5	1–2	>2
Энтеробактерии 1, 4	-	-	> 8
Грамотрицательные анаэробные бактерии 1	≤4	8	> 8
Грамположительные анаэробные бактерии 1	≤4	8	> 8
Пограничные значения, не относящиеся к отдельным видам 1	≤2	4–8	> 8
1 Приведены значения для концентраций амоксициллина. Для испытания чувствительности концентрация клавулановой кислоты установлена на уровне 2 мг/л. 2 Приведены значения для концентраций оксациллина. 3 Пограничные значения, приведённые в таблице, рассчитаны по пограничным значениям для ампициллина. 4 Пограничное значение резистентности R>8 мг/л означает, что все штаммы с механизмами резистентности заявлены как резистентные. 5 Пограничные значения, приведённые в таблице, рассчитаны по пограничным значениям для бензилпенициллина.

Распространенность резистентности может меняться географически и с течением времени для отдельных видов, поэтому желательно иметь местную информацию о чувствительности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Может возникнуть необходимость в экспертном заключении, если местная распространенность резистентности такова, что эффективность препарата, по крайней мере при некоторых типах инфекций, вызывает сомнения.

Обычно чувствительные виды

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis, Staphylococcus aureus £ (чувствительный к метициллину), Coagulase-negative staphylococci (чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae1, Streptococcus pyogenes и другие бета-гемолитические стрептококки, группа Streptococcus viridans. Грамотрицательные аэробы: Actinobacillus actinomycetemcomitans, Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae2, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae§, Pasteurella multocida. Анаэробы: Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Prevotella spp.

Виды, у которых приобретение резистентности может быть проблемой

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium$. Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris.

Естественно резистентные микроорганизмы

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter sp., Citrobacter freundii, Enterobacter sp., Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas sp., Serratia sp., Stenotrophomonas maltophilia. Другие микроорганизмы: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

$ Естественная умеренная чувствительность при отсутствии приобретённого механизма резистентности. £ Все стафилококки, резистентные к метициллину, являются резистентными к амоксициллину/клавулановой кислоте. § Все штаммы, резистентные к амоксициллину, не опосредованные бета-лактамазами, являются резистентными к амоксициллину/клавулановой кислоте. 1 Эта лекарственная форма амоксициллина/клавулановой кислоты может быть непригодна для лечения Streptococcus pneumoniae, резистентного к пенициллину (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). 2 Штаммы со сниженной чувствительностью были зарегистрированы в некоторых странах ЕС с частотой выше 10 %.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Фармакокинетические данные, полученные в исследованиях с участием группы здоровых добровольцев, которым назначали Ксивулан 1000/200 мг (1,2 г) в виде болюсной внутривенной инъекции, приведены ниже.

Усреднённые фармакокинетические параметры
Применяемая доза	Амоксициллин
	Доза	Средняя пиковая концентрация в плазме крови, мкг/мл	Т ½ , час (период полувыве- дения)	AUC, час/мг/л (площадь под кривой «концентрация/время»)	Выведение с мочой 0–6 часов, %
КСИВУЛАН 1000/200 мг	1 г	105,4	0,9	76,3	77,4
Клавулановая кислота
КСИВУЛАН 1000/200 мг	200 мг	28,5	0,9	27,9	63,8

Распределение. Около 25 % общего объёма клавулановой кислоты в плазме крови и 18 % общего объёма амоксициллина в плазме связываются с белками крови. Объём распределения составляет около 0,3–0,4 л/кг для амоксициллина и около 0,2 л/кг для клавулановой кислоты. После внутривенного введения амоксициллин и клавулановая кислота обнаруживались в желчном пузыре, брюшинной ткани, коже, жировой ткани, мышечной ткани, синовиальной и перитонеальной жидкости, желчи и гное. Амоксициллин недостаточно проникает в спинномозговую жидкость.

Исследования на животных не выявили признаков значительного накопления веществ, производных от любого компонента препарата, в тканях организма. Амоксициллин, как и большинство пенициллинов, может обнаруживаться в грудном молоке. Незначительное количество клавулановой кислоты также может выделяться с грудным молоком (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Установлено, что как амоксициллин, так и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Биотрансформация. Амоксициллин частично выводится с мочой в виде неактивной пенициллоиновой кислоты в количестве, эквивалентном 10–25 % исходной дозы. Клавулановая кислота в значительной степени метаболизируется в организме человека и выводится с мочой и фекалиями, а также в виде двуокиси углерода с выдыхаемым воздухом.

Выведение. Основным путём выведения амоксициллина являются почки, тогда как клавулановая кислота выводится как почками, так и путём участия внепочечных механизмов.

У здоровых добровольцев средний период полувыведения амоксициллина/клавулановой кислоты составляет около 1 часа, а средний общий клиренс — около 25 л/ч. Различные исследования показали, что выделение с мочой составляет 50–85 % для амоксициллина и 27–60 % для клавулановой кислоты в течение 24-часового периода. В случае клавулановой кислоты наибольшее количество вещества выводится в течение первых 2 часов после приёма.

Одновременное применение пробенецида замедляет выведение амоксициллина, но не влияет на почечную экскрецию клавулановой кислоты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Возраст. Период полувыведения амоксициллина одинаков у детей в возрасте от 3 месяцев до 2 лет, у более старших детей и у взрослых. У детей (включая недоношенных новорождённых) в первую неделю жизни частота приёма не должна превышать 2 раза в сутки из-за незрелости почечного пути выведения. Поскольку пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, дозировку следует подбирать с осторожностью; рекомендуется также контроль функции почек.

Нарушение функции почек. Общий сывороточный клиренс амоксициллина/клавулановой кислоты пропорционально снижается при уменьшении функции почек. Снижение клиренса препарата более выражено для амоксициллина, чем для клавулановой кислоты, поскольку большая часть амоксициллина выводится почками. При почечной недостаточности дозировку следует подбирать таким образом, чтобы предотвратить чрезмерную кумуляцию амоксициллина, сохраняя при этом достаточные уровни клавулановой кислоты (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени. Пациентам с печеночной недостаточностью рекомендуется осторожное применение препарата и регулярный контроль функции печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение бактериальных инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к Ксивулану, такими как:

• тяжелые инфекции горла, носа и ушей (такие как мастоидит, пери-тонзиллярные инфекции, эпиглотит и синусит с сопутствующими тяжелыми системными признаками и симптомами);
• обострение хронического бронхита (после подтверждения диагноза);
• внесосудистая пневмония;
• цистит;
• пиелонефрит;
• инфекции кожи и мягких тканей, в т.ч. бактериальные целлюлиты, укусы животных, тяжелые денто-альвеолярные абсцессы с распространенным целлюлитом;
• инфекции костей и суставов, в т.ч. остеомиелит;
• внутрибрюшные инфекции;
• инфекции половых органов у женщин.

Профилактика бактериальных инфекций при крупных хирургических вмешательствах в следующих областях:

• желудочно-кишечный тракт;
• органы малого таза;
• голова и шея;
• желчевыводящие пути.

При назначении антибактериальных препаратов следует руководствоваться правилами их надлежащего применения.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам, пенициллину и другим компонентам препарата.

Тяжелая аллергическая реакция немедленного типа (например, анафилаксия) на другой бета-лактамный антибиотик (например, цефалоспорин, карбапенем или монобактам) в анамнезе.

Желтуха/нарушение функции печени в анамнезе, вызванное амоксициллином/клавулановой кислотой (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антикоагулянты для перорального применения

Антикоагулянты для перорального применения и антибиотики пенициллинового ряда широко используются в практике при отсутствии сообщений о взаимодействии. Однако описаны случаи увеличения международного нормализованного отношения у пациентов, принимавших аценокумарол или варфарин, которым был назначен курс лечения амоксициллином. Если необходим одновременный прием таких препаратов, следует тщательно контролировать протромбиновый индекс или международное нормализованное отношение при начале или прекращении приема амоксициллина. Кроме того, может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов для перорального применения (см. разделы «Особенности применения» и

«Побочные реакции»).

Метотрексат

Пенициллины могут снижать выведение метотрексата, что приводит к потенциальному увеличению его токсичности.

Пробенецид

Одновременное применение пробенецида не рекомендуется. Пробенецид уменьшает канальцевую секрецию амоксициллина в почках. Одновременное применение пробенецида может привести к повышению уровня и увеличению продолжительности пребывания амоксициллина (но не клавулановой кислоты) в крови.

Мофетил микофенолат

У пациентов, получающих мофетил микофенолат, после начала применения перорального амоксициллина в сочетании с клавулановой кислотой может наблюдаться снижение преддозовой концентрации активного метаболита — микофеноловой кислоты — примерно на 50 %. Это изменение преддозовой концентрации может не полностью соответствовать изменению общей экспозиции микофеноловой кислоты. Таким образом, изменение дозы мофетила микофенолата, как правило, не требуется, если отсутствуют клинические признаки дисфункции трансплантата. Однако тщательный мониторинг необходим при совместном применении и в течение некоторого времени после окончания антибактериальной терапии.

Особенности применения.

Перед началом терапии Ксивуланом необходимо тщательно выявить наличие в анамнезе реакций гиперчувствительности к пенициллинам, цефалоспоринам или другим бета-лактамным препаратам (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Тяжелые, а иногда и летальные случаи гиперчувствительности (включая анафилактоидные реакции и тяжелые кожные побочные реакции) наблюдаются у пациентов во время терапии пенициллинами. Реакции гиперчувствительности также могут прогрессировать до синдрома Куниса — тяжелой аллергической реакции, которая может привести к инфаркту миокарда (см. раздел «Побочные реакции»). Эти реакции наиболее вероятны у лиц с аналогичными реакциями на пенициллин в анамнезе. При возникновении аллергических реакций следует прекратить терапию Ксивуланом и начать соответствующую альтернативную терапию.

Сообщалось о случаях возникновения синдрома медикаментозного энтероколита (drug-induced enterocolitis syndrome (DIES)), преимущественно у детей, получавших амоксициллин (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром медикаментозного энтероколита — аллергическая реакция, основным симптомом которой является продолжительная рвота (через 1–4 часа после применения лекарственного средства) при отсутствии аллергических кожных или респираторных симптомов. Дополнительные симптомы могут включать боль в животе, диарею, гипотензию или лейкоцитоз с нейтрофилией. Были описаны тяжелые случаи, включая прогрессирование до шока.

Если доказано, что инфекция вызвана микроорганизмами, чувствительными к амоксициллину, необходимо рассмотреть возможность перехода с комбинации амоксициллин/клавулановая кислота на амоксициллин в соответствии с официальными рекомендациями.

Данная лекарственная форма Ксивулана не подходит для применения при высоком риске того, что вероятные возбудители заболевания обладают резистентностью к бета-лактамным препаратам, не опосредованной бета-лактамазами, чувствительными к ингибированию клавулановой кислотой. Поскольку конкретных данных по T> MIC нет, а данные по пероральным лекарственным формам ограничены, данная лекарственная форма (без дополнительного амоксициллина) может быть непригодной для лечения резистентного к пенициллину

S. pneumoniae.

У пациентов с нарушением функции почек или при применении высоких доз возможно возникновение судорог.

Ксивулан следует отменить при подозрении на инфекционный мононуклеоз, поскольку при этом заболевании появление кореподобной сыпи может быть связано с приемом амоксициллина.

Совместное применение аллопуринола во время лечения амоксициллином может усиливать аллергические реакции со стороны кожи.

Длительный прием препарата также иногда может приводить к избыточному росту нечувствительных микроорганизмов.

Развитие мультиформной эритемы, ассоциированной с пустулами в начале лечения, может быть симптомом острого генерализованного экзантематозного пустулеза (см. раздел

«Побочные реакции»). В таком случае необходимо прекратить лечение, и в дальнейшем введение амоксициллина противопоказано.

Ксивулан следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени. Гепатиты возникают преимущественно у мужчин и пациентов пожилого возраста, и их развитие может быть связано с длительным лечением препаратом. Очень редко такие побочные реакции могут возникать у детей. Признаки и симптомы заболевания появляются во время или сразу после лечения, но в некоторых случаях могут возникнуть через несколько недель после

окончания терапии. Эти явления обычно носят обратимый характер. Чрезвычайно редко наблюдались летальные случаи, которые всегда отмечались у пациентов с тяжелым основным заболеванием или у пациентов, одновременно получавших препараты, оказывающие негативное влияние на печень (см. раздел «Побочные реакции»).

При применении почти всех антибактериальных препаратов сообщалось о развитии антибиотикоассоциированного колита, который может варьировать от легкой степени до угрожающей жизни (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому важно учитывать эту возможность при появлении у пациентов диареи во время или после применения антибиотика. При возникновении антибиотикоассоциированного колита лечение Ксивуланом следует немедленно прекратить, обратиться за медицинской помощью и начать соответствующее лечение.

При длительной терапии рекомендуется контролировать функции органов и систем организма, включая почки, печень и кроветворную систему.

Редко у пациентов, принимающих Ксивулан и пероральные антикоагулянты, может наблюдаться чрезмерное удлинение протромбинового времени (повышение уровня международного нормализованного отношения (МНО)). При одновременном приеме

антикоагулянтов необходим соответствующий мониторинг. Может потребоваться коррекция дозы пероральных антикоагулянтов для поддержания необходимого уровня антикоагуляции (см. разделы

«Побочные реакции» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам с почечной недостаточностью дозу следует корректировать в зависимости от степени нарушения функции почек.

У пациентов со снижением объема выделяемой мочи очень редко может возникнуть кристаллурия (включая острое поражение почек), главным образом при парентеральном введении препарата. Поэтому при применении высоких доз амоксициллина рекомендуется адекватный прием жидкости и контроль соответствующего выведения мочи с целью уменьшения вероятности возникновения кристаллурии амоксициллина (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»).

При лечении амоксициллином для определения уровня глюкозы в моче следует использовать ферментативные реакции с глюкозооксидазой, поскольку другие методы могут давать ложноположительные результаты.

Имеются сообщения о ложноположительных результатах тестов на наличие Aspergillus у пациентов, получавших амоксициллин/клавулановую кислоту (при использовании теста Bio-Rad Laboratories Platelis Aspergillus EIA). Поэтому такие положительные результаты у пациентов, получающих амоксициллин/клавулановую кислоту, следует интерпретировать с осторожностью и подтверждать другими диагностическими методами.

Наличие клавулановой кислоты в Ксивулане может вызывать неспецифическое связывание IgG и альбумина с мембранами эритроцитов, что может привести к ложноположительной реакции Кумбса.

Этот лекарственный препарат содержит 62,9 мг (2,7 ммоль) натрия на флакон. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, соблюдающих натрий-контролируемую диету.

Этот лекарственный препарат содержит 39,3 мг (1,0 ммоль) калия на флакон. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов со сниженной функцией почек или у тех, кто соблюдает калий-контролируемую диету.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Репродуктивные исследования на животных пероральных и парентеральных форм Ксивулана не выявили тератогенного действия. В одном исследовании с участием женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек сообщалось, что профилактическое применение Ксивулана может быть связано с повышенным риском некротизирующего энтероколита у новорожденных. Как и при применении других лекарственных средств, следует избегать применения препарата в период беременности, особенно в I триместре, за исключением случаев, когда, по мнению врача, такое применение необходимо.

Период лактации.

Оба активных компонента препарата выделяются в грудное молоко (отсутствует информация о влиянии клавулановой кислоты на новорожденного, находящегося на грудном вскармливании). Соответственно, у новорожденного, находящегося на грудном вскармливании, возможно появление диареи и грибковой инфекции слизистых оболочек, поэтому грудное вскармливание следует прекратить. Следует учитывать возможность возникновения аллергических реакций. Ксивулан в период лактации можно применять только тогда, когда, по мнению врача, польза от применения превышает риск.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования способности препарата влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами не проводились. Однако возможно возникновение нежелательных эффектов (таких как аллергические реакции, головокружение, судороги), которые могут повлиять на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Дозы указаны как содержание амоксициллина/клавулановой кислоты, если не указана доза отдельного компонента.

При выборе дозы Ксивулана для лечения определённой инфекции необходимо учитывать:

• предполагаемые возбудители и их ожидаемую чувствительность к антибактериальным веществам (см. раздел «Особенности применения»);
• тяжесть и локализацию инфекции;
• возраст, массу тела и состояние функции почек пациента, как описано далее.

При необходимости можно применять альтернативные формы Ксивулана (например, с более высокими дозами амоксициллина и/или другим соотношением амоксициллина и клавулановой кислоты).

Данные лекарственные формы Ксивулана можно применять в суточной дозе до 3000 мг амоксициллина и 600 мг клавулановой кислоты. При необходимости применения более высокой дозы амоксициллина следует назначать другую форму Ксивулана во избежание чрезмерно высоких суточных доз клавулановой кислоты.

Продолжительность лечения врач определяет индивидуально. Некоторые инфекции (например, остеомиелит) требуют более длительного лечения. Продолжительность лечения не должна превышать 14 суток без оценки результатов применения и клинической картины (см. раздел «Особенности применения»).

Дозирование для взрослых и детей с массой тела ≥ 40 кг.

Стандартная доза — 1000/200 мг каждые 8 часов.

Профилактика осложнений при хирургических вмешательствах.

При операциях продолжительностью менее 1 часа рекомендуемая доза составляет от 1000/200 мг до 2000/200 мг при введении в наркоз (доза 2000/200 мг может быть достигнута при применении другой внутривенной формы Ксивулана).

При операциях продолжительностью более 1 часа рекомендуемая доза составляет от 1000/200 мг до 2000/200 мг при введении в наркоз, дозу 1000/200 мг можно вводить 3 раза в течение 24 часов.

Если во время операции имеются клинические признаки инфекции, в послеоперационном периоде следует назначить курс лечения с внутривенным или пероральным введением препарата.

Дозирование для детей с массой тела < 40 кг

Дети в возрасте от 3 месяцев — 25/5 мг/кг массы тела каждые 8 часов.

Дети в возрасте до 3 месяцев или с массой тела менее 4 кг — 25/5 мг/кг массы тела каждые 12 часов.

Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек

Коррекция дозирования основывается на максимальных рекомендуемых дозах амоксициллина. Клиренс креатинина > 30 мл/мин — коррекция дозирования не требуется.

Взрослые и дети с массой тела ≥ 40 кг

Клиренс креатинина 10–30 мл/мин	Первая доза – 1000/200 мг, затем – 500/100 мг 2 раза в сутки
Клиренс креатинина < 10 мл/мин	Первая доза – 1000/200 мг, затем – 500/100 мг каждые 24 часа
Гемодиализ	Первая доза – 1000/200 мг, затем – 500/100 мг каждые 24 часа + 500/100 мг после диализа

Взрослые и дети с массой тела <40 кг

Клиренс креатинина 10–30 мл/мин	25/5 мг/кг каждые 12 часов
Клиренс креатинина < 10 мл/мин	25/5 мг/кг каждые 24 часа
Гемодиализ	25/5 мг/кг каждые 24 часа + 12,5/2,5 мг после диализа

Нарушение функции печени

Требуется осторожность при дозировании и постоянный мониторинг функции печени с регулярными интервалами.

Ксивулан вводят внутривенно (струйно) или посредством периодических инфузий (капельно). Ксивулан нельзя вводить внутримышечно.

Детям в возрасте до 3 месяцев Ксивулан назначают только в виде внутривенной инфузии. Лечение Ксивуланом можно начинать с внутривенного введения и продолжать формами для перорального применения.

Приготовление раствора для внутривенных инъекций

1000/200 мг: содержимое флакона растворить в 20 мл воды для инъекций (конечный объём 20,9 мл). При растворении может появиться временное розовое окрашивание, которое исчезает. Растворы Ксивулана обычно бесцветные или имеют жёлтый цвет.

Приготовленный раствор Ксивулана необходимо использовать в течение 20 минут после растворения.

Приготовление раствора для внутривенной инфузии

Растворенный, как указано выше, раствор 1000/200 мг без задержки добавляют к 100 мл инфузионной жидкости (рекомендуется использовать мини-контейнер или бюретку). Инфузию проводят в течение 30–40 минут. Ксивулан после растворения химически и физически стабилен в течение 3 часов при температуре 25 °С или 6 часов при температуре 5 °С. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует вводить немедленно.

Внутривенные инфузии Ксивулана можно проводить с использованием различных внутривенных растворов. Удовлетворительная концентрация антибиотика сохраняется при 5 °С и при комнатной температуре (25 °С) в рекомендованных объёмах указанных в таблице ниже инфузионных растворов. При растворении препарата и его хранении при комнатной температуре инфузии необходимо проводить в течение указанного ниже времени.

Раствор для внутривенного (в/в) введения	Период стабильности при 25 °С, часы
Вода для инъекций	3
0,9 % раствор натрия хлорида	3
Смешанный раствор натрия хлорида (раствор Рингера)	3

При хранении при температуре 5 °С раствор 1000/200 мг можно добавлять к предварительно охлажденному раствору для инфузий (вода для инъекций или 0,9 % раствор натрия хлорида), полученный препарат можно хранить при указанной температуре до 6 часов.

После достижения раствором комнатной температуры его следует использовать немедленно. Стабильность растворов Ксивулана зависит от концентрации. При приготовлении раствора более высокой концентрации период стабильности раствора пропорционально увеличивается.

Любой неиспользованный раствор следует утилизировать в соответствии с действующими требованиями.

Дети.

Применять детям с первых дней жизни.

Передозировка.

Симптомы

Могут наблюдаться симптомы расстройств желудочно-кишечного тракта и нарушения водно-электролитного баланса. Отмечалась кристаллурия, связанная с приемом амоксициллина, в отдельных случаях приводившая к почечной недостаточности (см. раздел

«Особенности применения»).

У пациентов с нарушением функции почек и у пациентов, которые принимают высокие дозы препарата, возможно возникновение судорог.

Сообщалось об осаждении амоксициллина в катетерах мочевого пузыря, преимущественно после внутривенного введения в высоких дозах. Следует регулярно проверять проходимость катетеров (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение

Поражения со стороны желудочно-кишечного тракта можно лечить симптоматически, обращая внимание на баланс жидкости/электролитов.

Амоксициллин/клавулановую кислоту можно удалить из кровотока с помощью гемодиализа.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщали о таких побочных реакциях на препарат, как диарея, тошнота и рвота. Ниже приведен перечень нежелательных реакций на препарат, известных из клинических исследований Ксивулана и пострегистрационного наблюдения, классифицированных по системно-органному классу MedDRA.

Применяется следующая классификация частоты возникновения побочных эффектов: очень часто — ≥ 1/10;
часто — ≥ 1/100 и < 1/10;
нечасто — ≥ 1/1000 и < 1/100;
редко — ≥ 1/10000 и < 1/1000;
очень редко — < 1/10000;
неизвестно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии.

Часто: кандидоз кожи и слизистых оболочек.
Неизвестно: чрезмерное размножение микроорганизмов, нечувствительных к препарату.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем.

Редко: обратимая лейкопения (включая нейтропению) и тромбоцитопения.
Неизвестно: обратимый агранулоцитоз и гемолитическая анемия; удлинение времени кровотечения и протромбинового индекса¹.

Со стороны иммунной системы¹⁰.

Неизвестно: ангионевротический отек, анафилаксия, синдром, подобный сывороточной болезни, аллергический васкулит.

Со стороны нервной системы.

Нечасто: головокружение, головная боль.
Неизвестно: судороги², асептический менингит.

Со стороны сосудов.

Редко: тромбофлебит³.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: диарея.
Нечасто: тошнота, рвота, расстройства желудка.
Неизвестно: антибиотик-ассоциированный колит⁴, синдром медикаментозного энтероколита (drug-induced enterocolitis syndrome (DIES)), острый панкреатит.

Печеночные и желчевыводящие нарушения.

Нечасто: повышение уровня АСТ и/или АЛТ⁵.
Неизвестно: гепатиты⁶ и холестатическая желтуха⁶.

Со стороны кожи и подкожных тканей⁷.

Нечасто: кожные высыпания, зуд, крапивница.
Редко: мультиформная эритема.
Неизвестно: синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез⁹, реакция на лекарства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), болезнь линейного иммуноглобулина А (IgA).

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Очень редко: интерстициальный нефрит.
Неизвестно: кристаллурия (включая острое поражение почек).

Со стороны сердца.

Неизвестно: синдром Кунина.

¹ См. раздел «Особенности применения».
² См. раздел «Особенности применения».
³ В месте инъекции.
⁴ Включая псевдомембранозный колит и геморрагический колит (см. раздел «Особенности применения»).
⁵ Умеренное повышение уровней АСТ и/или АЛТ чаще наблюдалось у пациентов, получавших лечение антибиотиками бета-лактамной группы, однако клиническая значимость этих результатов неизвестна.
⁶ Эти явления наблюдались при применении других антибиотиков пенициллинового и цефалоспоринового ряда (см. раздел «Особенности применения»).
⁷ При возникновении реакций повышенной чувствительности (дерматита) применение препарата следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).
⁸ См. раздел «Передозировка».
⁹ См. раздел «Особенности применения».
¹⁰ См. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения».

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Ксивулан не следует смешивать с препаратами крови, другими жидкостями, содержащими белок, в частности с гидролизатами белков, а также с жировыми эмульсиями для внутривенного применения.

Если Ксивулан применяют одновременно с аминогликозидом, антибиотики не следует смешивать в одном шприце, емкости для внутривенного раствора или других сосудах, поскольку теряется активность аминогликозида.

Упаковка.

Флакон; по 1, по 10 или по 25 флаконов в картонной пачке с маркировкой на украинском и английском языках.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АНТИБИОТИКИ СА ANTIBIOTICE SA

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Валея Лупулуй, 1, г. Яссы, 707410, Румыния
1, Valea Lupului Street, 707410, Iasi, Romania