Xivulan

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE XIVULAN (XIVULAN)

Composizione:

Principi attivi: amoxicillina, acido clavulanico;

1 flaconcino contiene amoxicillina (sotto forma di amoxicillina sodica) 1000 mg; acido clavulanico (sotto forma di clavulanato di potassio) 200 mg.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione o infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: flaconcino con polvere cristallina igroscopica bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Antibiotici beta-lattamici, penicilline. Combinazioni di penicilline con inibitori delle beta-lattamasi.

Codice ATC J01CR02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

L'amoxicillina è una penicillina semisintetica (antibiotico beta-lattamico) che inibisce uno o più enzimi (spesso denominati proteine leganti la penicillina, PBP) nel processo del metabolismo biosintetico del peptidoglicano batterico, componente strutturale essenziale della parete cellulare batterica. L'inibizione della sintesi del peptidoglicano porta all'indebolimento della parete cellulare, con conseguente lisi e morte cellulare.

L'amoxicillina è sensibile alla degradazione da parte delle beta-lattamasi prodotte dai batteri resistenti; pertanto, lo spettro di attività dell'amoxicillina come monoterapia non comprende organismi che producono tali enzimi.

L'acido clavulanico è un beta-lattamico strutturalmente affine alle penicilline. Esso inattiva alcune enzimi beta-lattamasi, prevenendo così l'inattivazione dell'amoxicillina. L'acido clavulanico, quando somministrato come monoterapia, non esercita alcun effetto antibatterico clinicamente utile.

Rapporto PK/PD

Il tempo in cui la concentrazione supera la concentrazione inibitoria minima (T > MIC) è considerato il fattore principale che determina l'efficacia dell'amoxicillina.

Meccanismi di resistenza

Esistono due meccanismi di resistenza all'amoxicillina/acido clavulanico:

• inattivazione da parte di beta-lattamasi batteriche non inibite dall'acido clavulanico, inclusi i gruppi B, C e D;
• modificazione delle PBP con ridotta affinità del farmaco antibatterico per il bersaglio. L'impermeabilità batterica o i meccanismi di pompa di efflusso possono causare o favorire la resistenza, in particolare nei batteri Gram-negativi.

Valori di soglia

Valori di soglia MIC per amoxicillina/acido clavulanico stabiliti dal Comitato europeo per i test di sensibilità antimicrobica (EUCAST)

Microorganismi	Valori limite di sensibilità (mcg/ml)
	Sensibili	Modicamente sensibili	Resistenti
Haemophilus influenzae 1	≤1	-	> 1
Moraxella catarrhalis 1	≤1	-	> 1
Staphylococcus aureus 2	≤2	-	>2
Stafilococchi coagulasi-negativi 2	≤ 0,25		> 0,25
Enterococcus 1	≤4	8	> 8
Streptococcus A, B, C, G 5	≤ 0,25	-	> 0,25
Streptococcus pneumoniae 3	≤ 0,5	1–2	>2
Enterobatteri 1, 4	-	-	> 8
Batteri anaerobi Gram-negativi 1	≤4	8	> 8
Batteri anaerobi Gram-positivi 1	≤4	8	> 8
Valori limite non specifici per singole specie 1	≤2	4–8	> 8
1 Valori riportati per le concentrazioni di amoxicillina. Ai fini del test di sensibilità, la concentrazione di acido clavulanico è fissata a 2 mg/l. 2 Valori riportati per le concentrazioni di oxacillina. 3 I valori limite riportati in tabella sono calcolati sulla base dei valori limite per l'ampicillina. 4 Il valore limite di resistenza R>8 mg/l indica che tutti i ceppi con meccanismi di resistenza sono classificati come resistenti. 5 I valori limite riportati in tabella sono calcolati sulla base dei valori limite per la benzilpenicillina.

La diffusione della resistenza può variare geograficamente e nel tempo per singole specie, pertanto è auspicabile disporre di informazioni locali sulla sensibilità, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Potrebbe essere necessario un parere esperto qualora la diffusione locale della resistenza fosse tale da mettere in dubbio l'utilità del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni.

Specie solitamente sensibili

Aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis, Staphylococcus aureus £ (meticillino-sensibile), Stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae1, Streptococcus pyogenes e altri streptococchi beta-emolitici, gruppo Streptococcus viridans. Aerobi Gram-negativi: Actinobacillus actinomycetemcomitans, Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae2, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae§, Pasteurella multocida. Anaerobi: Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Prevotella spp.

Specie per cui l'acquisizione di resistenza può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecium$. Aerobi Gram-negativi: Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris.

Microorganismi naturalmente resistenti

Aerobi Gram-negativi: Acinetobacter sp., Citrobacter freundii, Enterobacter sp., Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas sp., Serratia sp., Stenotrophomonas maltophilia. Altri microorganismi: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae

$ Sensibilità intrinseca moderata in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza. £ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti all'amoxicillina/acido clavulanico. § Tutti i ceppi resistenti all'amoxicillina non mediati da beta-lattamasi sono resistenti all'amoxicillina/acido clavulanico. 1 Questa forma farmaceutica di amoxicillina/acido clavulanico potrebbe non essere adatta per il trattamento di Streptococcus pneumoniae resistente alla penicillina (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). 2 Sono stati segnalati ceppi con sensibilità ridotta in alcuni paesi dell'UE con una frequenza superiore al 10%.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Di seguito sono riportati i dati farmacocinetici ottenuti da studi condotti su un gruppo di volontari sani ai quali è stato somministrato Xivulan 1000/200 mg (1,2 g) sotto forma di iniezione endovenosa in bolo.

Parametri farmacocinetici medi
Dose somministrata	Amoxicillina
	Dose	Concentrazione plasmatica media massima, mcg/ml	T ½ , ore (emivita)	AUC, ore/mg/l (area sotto la curva "concentrazione/tempo")	Eliminazione con le urine 0–6 ore, %
Xivulan 1000/200 mg	1 g	105,4	0,9	76,3	77,4
Acido clavulanico
Xivulan 1000/200 mg	200 mg	28,5	0,9	27,9	63,8

Distribuzione. Circa il 25% del volume totale di acido clavulanico nel plasma e circa il 18% del volume totale di amoxicillina nel plasma si legano alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è di circa 0,3–0,4 l/kg per l'amoxicillina e di circa 0,2 l/kg per l'acido clavulanico. Dopo somministrazione endovenosa, amoxicillina e acido clavulanico sono stati rilevati nella colecisti, tessuto addominale, cute, tessuto adiposo, tessuto muscolare, liquido sinoviale e peritoneale, bile e pus. L'amoxicillina non si distribuisce in misura sufficiente nel liquido cerebrospinale.

Studi sugli animali non hanno evidenziato alcuna evidenza di significativo accumulo di sostanze derivanti da alcun componente del medicinale nei tessuti corporei. L'amoxicillina, come la maggior parte delle penicilline, può essere rilevata nel latte materno. Una quantità minima di acido clavulanico può essere anch'essa rilevata nel latte materno (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

È stato dimostrato che sia l'amoxicillina che l'acido clavulanico attraversano la barriera placentare (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento»). Biotrasformazione. L'amoxicillina viene parzialmente escreta nelle urine come acido penicilloico inattivo, in quantità pari al 10–25% della dose iniziale. L'acido clavulanico viene ampiamente metabolizzato nell'organismo umano ed escreto nelle urine e nelle feci, nonché come anidride carbonica nell'aria espirata.

Eliminazione. La via principale di eliminazione dell'amoxicillina è renale, mentre l'acido clavulanico viene eliminato sia attraverso i reni che tramite meccanismi extrarenali.

In volontari sani, il tempo medio di dimezzamento dell'amoxicillina/acido clavulanico è di circa 1 ora e il clearance totale medio è di circa 25 l/ora. Diversi studi hanno mostrato che l'escrezione urinaria è del 50–85% per l'amoxicillina e del 27–60% per l'acido clavulanico entro un periodo di 24 ore. Nel caso dell'acido clavulanico, la maggior parte della sostanza viene eliminata entro le prime 2 ore dopo l'assunzione.

La somministrazione concomitante di probenecid rallenta l'eliminazione dell'amoxicillina, ma non ritarda l'escrezione renale dell'acido clavulanico (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Età. Il tempo di dimezzamento dell'amoxicillina è identico nei bambini di età compresa tra 3 mesi e 2 anni, nei bambini più grandi e negli adulti. Nei bambini (inclusi neonati prematuri) durante la prima settimana di vita, la frequenza di somministrazione non deve superare le 2 volte al giorno a causa dell'immaturità del percorso di eliminazione renale. Poiché i pazienti anziani sono più soggetti a riduzione della funzionalità renale, la dose deve essere scelta con cautela; si raccomanda anche il monitoraggio della funzionalità renale.

Insufficienza renale. Il clearance sierico totale di amoxicillina/acido clavulanico diminuisce proporzionalmente con il ridursi della funzionalità renale. La riduzione del clearance è più marcata per l'amoxicillina rispetto all'acido clavulanico, poiché una frazione maggiore di amoxicillina viene eliminata attraverso i reni. Nell'insufficienza renale, la posologia deve prevenire un'eccessiva cumulazione di amoxicillina, mantenendo al contempo livelli adeguati di acido clavulanico (vedere sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Insufficienza epatica. Ai pazienti con insufficienza epatica si raccomanda un uso cauto del medicinale e un regolare monitoraggio della funzionalità epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni batteriche causate da microrganismi sensibili a Xivulan, come:

• infezioni gravi di gola, naso e orecchie (ad esempio mastoidite, infezioni peritonsillari, epiglottite e sinusite con segni e sintomi sistemici gravi concomitanti);
• riacutizzazioni di bronchite cronica (dopo conferma diagnostica);
• polmonite non ospedaliera;
• cistite;
• pielonefrite;
• infezioni della pelle e dei tessuti molli, inclusi cellulite batterica, morsi di animali, ascessi dento-alveolari gravi con cellulite diffusa;
• infezioni ossee e articolari, inclusa osteomielite;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni genitali nelle donne.

Prevenzione delle infezioni batteriche in caso di interventi chirurgici maggiori nelle seguenti aree:

• tratto gastrointestinale;
• organi del bacino;
• testa e collo;
• vie biliari.

Nella prescrizione di agenti antibatterici, si deve seguire le linee guida per l'uso appropriato degli antibiotici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alle sostanze attive, al penicillino o ad altri componenti del medicinale.

Reazione allergica grave di tipo immediato (ad esempio anafilassi) a un altro antibiotico beta-lattamico (ad esempio cefalosporina, carbapenem o monobactam) in anamnesi.

Ictericia/disfunzione epatica in anamnesi causata da acido amoxicillino/acido clavulanico (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Anticoagulanti per uso orale

Gli anticoagulanti per uso orale e gli antibiotici della classe delle penicilline sono comunemente usati in pratica clinica senza segnalazioni di interazioni. Tuttavia, sono stati riportati casi di aumento dell'International Normalized Ratio (INR) in pazienti in trattamento con acenocumarolo o warfarin a cui è stato somministrato un ciclo di terapia con amoxicillina. Se necessario l'uso concomitante di questi farmaci, si raccomanda un attento monitoraggio dell'indice di protrombina o dell'INR durante l'avvio o l'interruzione del trattamento con amoxicillina. Inoltre, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose degli anticoagulanti orali (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e

«Effetti indesiderati»).

Metotrexato

Le penicilline possono ridurre l'escrezione del metotrexato, determinando un potenziale aumento della tossicità.

Probenecid

L'uso concomitante di probenecid non è raccomandato. Il probenecid riduce la secrezione tubulare renale dell'amoxicillina. L'assunzione concomitante di probenecid può portare ad un aumento della concentrazione e della durata di permanenza dell'amoxicillina (ma non dell'acido clavulanico) nel sangue.

Mofetil micofenolato

Nei pazienti in trattamento con mofetil micofenolato, l'inizio dell'assunzione orale di amoxicillina e acido clavulanico può determinare una riduzione di circa il 50% della concentrazione predosata del metabolita attivo acido micofenolico. Tale variazione del livello predosata potrebbe non rispecchiare pienamente il cambiamento nell'esposizione totale all'acido micofenolico. Pertanto, in genere non è necessario modificare il dosaggio del mofetil micofenolato, a meno che non vi sia una conferma clinica di disfunzione del trapianto. Tuttavia, è necessario un monitoraggio attento durante l'uso concomitante e per un certo periodo dopo la terapia antibiotica.

Caratteristiche particolari di impiego.

Prima di iniziare la terapia con Xivulan, è necessario accertare attentamente la presenza di reazioni di ipersensibilità anamnestiche a penicilline, cefalosporine o ad altri farmaci beta-lattamici (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Sono stati riportati casi gravi, talvolta anche fatali, di reazioni di ipersensibilità (compresi effetti anafilattoidi e gravi reazioni cutanee) in pazienti in trattamento con penicillina. Le reazioni di ipersensibilità possono anche progredire al sindrome di Kounis – una grave reazione allergica che può portare a infarto del miocardio (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Tali reazioni sono più probabili in soggetti con anamnesi di reazioni simili alla penicillina. In caso di comparsa di reazioni allergiche, la terapia con Xivulan deve essere interrotta e deve essere iniziata un’appropriata terapia alternativa.

Sono stati segnalati casi di insorgenza del sindrome da enterocolite indotta da farmaci (drug-induced enterocolitis syndrome, DIES), prevalentemente in bambini che assumevano amoxicillina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il sindrome da enterocolite indotta da farmaci è una reazione allergica il cui sintomo principale è il vomito persistente (1–4 ore dopo l’assunzione del farmaco) in assenza di sintomi allergici cutanei o respiratori. Altri sintomi possono includere dolore addominale, diarrea, ipotensione o leucocitosi con neutrofilia. Sono stati riportati casi gravi, inclusa la progressione allo shock.

Se si è dimostrato che l’infezione è causata da microrganismi sensibili all’amoxicillina, si deve considerare la possibilità di passare dalla combinazione amoxicillina/acido clavulanico all’amoxicillina, secondo le raccomandazioni ufficiali.

Questa forma farmaceutica di Xivulan non è adatta per l’uso in caso di alto rischio che i patogeni probabili siano resistenti ai farmaci beta-lattamici in modo non mediato da beta-lattamasi sensibili all’inibizione da acido clavulanico. Poiché non sono disponibili dati specifici riguardo al T> MIC e i dati sulle forme orali sono limitati, questa forma farmaceutica (senza amoxicillina aggiuntiva) potrebbe non essere adatta per il trattamento di S. pneumoniae resistente alla penicillina.

In pazienti con compromissione della funzionalità renale o in caso di somministrazione di dosi elevate, può verificarsi convulsioni.

Xivulan deve essere sospeso in caso di sospetto di mononucleosi infettiva, poiché l’insorgenza di eruzione cutanea simile al morbillo in questa malattia può essere associata all’assunzione di amoxicillina.

L’uso concomitante di allopurinolo durante il trattamento con amoxicillina può aumentare le reazioni allergiche cutanee.

Un uso prolungato del farmaco può talvolta favorire la crescita eccessiva di microrganismi non sensibili.

Lo sviluppo di eritema multiforme associato a pustole all’inizio del trattamento può essere un sintomo di pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere la sezione

«Effetti indesiderati»). In tal caso, il trattamento deve essere interrotto e l’uso successivo di amoxicillina è controindicato.

Xivulan deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Le epatiti si verificano principalmente negli uomini e nei pazienti anziani e possono essere correlate a un trattamento prolungato. Molto raramente tali effetti indesiderati possono verificarsi nei bambini. I segni e i sintomi della malattia si manifestano durante o subito dopo il trattamento, ma in alcuni casi possono apparire anche alcune settimane dopo la

fine della terapia. Tali effetti sono generalmente reversibili. Sono stati riportati casi fatali estremamente rari, che si verificano sempre in pazienti con malattie di base gravi o in pazienti trattati contemporaneamente con farmaci che hanno effetti epatotossici (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici sono stati riportati casi di colite associata ad antibiotici, che può variare da lieve a potenzialmente letale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). È quindi importante considerare questa possibilità in caso di comparsa di diarrea durante o dopo l’assunzione dell’antibiotico. In caso di colite associata ad antibiotici, la terapia con Xivulan deve essere immediatamente interrotta, si deve ricorrere a cure mediche e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Durante un trattamento prolungato, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità degli organi e dei sistemi corporei, compresi reni, fegato e sistema emopoietico.

Raramente, in pazienti che assumono Xivulan e anticoagulanti orali, può verificarsi un allungamento sovranormale del tempo di protrombina (aumento del valore del rapporto normalizzato internazionale, INR). Durante l’assunzione concomitante di

anticoagulanti è necessario un appropriato monitoraggio. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose degli anticoagulanti orali per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione (vedere le sezioni

«Effetti indesiderati» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti con insufficienza renale, la dose deve essere aggiustata in base al grado di compromissione della funzionalità renale.

In pazienti con ridotta escrezione urinaria, molto raramente può verificarsi cristalluria (incluso danno renale acuto), soprattutto con somministrazione parenterale del farmaco. Pertanto, con l’uso di alte dosi di amoxicillina, si raccomanda un adeguato apporto di liquidi e un controllo dell’escrezione urinaria per ridurre il rischio di cristalluria da amoxicillina (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»).

Durante il trattamento con amoxicillina, per determinare il livello di glucosio nelle urine si devono usare reazioni enzimatiche con glucosio ossidasi, poiché altri metodi possono dare risultati falsamente positivi.

Sono state riportate segnalazioni di risultati falsamente positivi nei test per la ricerca di Aspergillus in pazienti trattati con amoxicillina/acido clavulanico (con l’uso del test Bio-Rad Laboratories Platelis Aspergillus EIA). Pertanto, tali risultati positivi in pazienti in trattamento con amoxicillina/acido clavulanico devono essere interpretati con cautela e confermati con altri metodi diagnostici.

La presenza di acido clavulanico in Xivulan può causare un legame aspecifico di IgG e albumina sulle membrane degli eritrociti, determinando come conseguenza una reazione positiva falsa nel test di Coombs.

Questo medicinale contiene 62,9 mg (2,7 mmol) di sodio per flaconcino. Si raccomanda cautela nell’uso in pazienti che seguono una dieta controllata per il sodio.

Questo medicinale contiene 39,3 mg (1,0 mmol) di potassio per flaconcino. Si raccomanda cautela nell’uso in pazienti con funzionalità renale ridotta o in coloro che seguono una dieta controllata per il potassio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Studi riproduttivi negli animali con forme orali e parenterali di Xivulan non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno. In uno studio condotto su donne con rottura prematura delle membrane fetali, è stato riportato che l’uso profilattico di Xivulan può essere associato a un aumento del rischio di enterocolite necrotizzante nel neonato. Come con l’uso di altri medicinali, si deve evitare l’uso del farmaco durante la gravidanza, specialmente nel I trimestre, salvo nei casi in cui, a giudizio del medico, tale uso sia necessario.

Allattamento.

Entrambi i componenti attivi del farmaco sono escreti nel latte materno (non vi sono informazioni sull’effetto dell’acido clavulanico sul neonato allattato al seno). Di conseguenza, nel neonato allattato al seno è possibile l’insorgenza di diarrea e infezioni micotiche delle mucose; pertanto l’allattamento al seno deve essere interrotto. Si deve considerare la possibilità di reazioni allergiche. Xivulan può essere usato durante l’allattamento solo quando, a giudizio del medico, il beneficio supera il rischio.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sulla capacità del farmaco di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, è possibile l’insorgenza di effetti indesiderati (come reazioni allergiche, capogiri, convulsioni) che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosi di somministrazione.

Le dosi sono indicate come contenuto di amoxicillina/acido clavulanico, salvo diversa indicazione per il singolo componente.

Nella scelta della dose di Xivulan per il trattamento di una specifica infezione, è necessario tenere conto di:

• i patogeni previsti e la loro sensibilità attesa agli agenti antibatterici (vedere la sezione «Informazioni particolari sull’uso del medicinale»);
• gravità e localizzazione dell’infezione;
• età, peso corporeo e stato della funzionalità renale del paziente, come descritto di seguito.

Se necessario, possono essere utilizzate forme alternative di Xivulan (ad esempio con dosi più elevate di amoxicillina e/o diverso rapporto tra amoxicillina e acido clavulanico).

Queste forme farmaceutiche di Xivulan possono essere utilizzate con una dose giornaliera massima di 3000 mg di amoxicillina e 600 mg di acido clavulanico. Se necessario un dosaggio più elevato di amoxicillina, si deve scegliere un’altra forma di Xivulan per evitare dosi giornaliere eccessive di acido clavulanico.

La durata del trattamento è stabilita dal medico in modo individuale. Alcune infezioni (ad esempio l’osteomielite) richiedono un trattamento prolungato. La durata del trattamento non deve superare i 14 giorni senza una rivalutazione dell’efficacia terapeutica e del quadro clinico (vedere la sezione «Informazioni particolari sull’uso del medicinale»).

Dosaggio per adulti e bambini con peso corporeo ≥ 40 kg.

Dose standard – 1000/200 mg ogni 8 ore.

Prevenzione delle complicazioni negli interventi chirurgici.

Per interventi di durata inferiore a 1 ora, la dose raccomandata è compresa tra 1000/200 mg e 2000/200 mg, somministrata al momento dell’induzione anestetica (la dose di 2000/200 mg può essere raggiunta utilizzando un’altra forma endovenosa di Xivulan).

Per interventi di durata superiore a 1 ora, la dose raccomandata è compresa tra 1000/200 mg e 2000/200 mg al momento dell’induzione anestetica; la dose di 1000/200 mg può essere somministrata 3 volte nelle 24 ore.

Se durante l’intervento compaiono segni clinici di infezione, nel periodo postoperatorio deve essere avviato un ciclo terapeutico con somministrazione endovenosa o orale del medicinale.

Dosaggio per bambini con peso corporeo < 40 kg

Bambini da 3 mesi di età – 25/5 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore.

Bambini sotto i 3 mesi di età o con peso corporeo inferiore a 4 kg – 25/5 mg/kg di peso corporeo ogni 12 ore.

Pazienti anziani Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Insufficienza renale

La correzione del dosaggio si basa sulle dosi massime raccomandate di amoxicillina. Clearance della creatinina > 30 ml/min – non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Adulti e bambini con peso corporeo ≥ 40 kg

Clearance della creatinina 10–30 ml/min	Prima dose – 1000/200 mg, poi – 500/100 mg 2 volte al giorno
Clearance della creatinina < 10 ml/min	Prima dose – 1000/200 mg, poi – 500/100 mg ogni 24 ore
Emodialisi	Prima dose – 1000/200 mg, poi – 500/100 mg ogni 24 ore + 500/100 mg dopo l'emodialisi

Adulti e bambini con peso corporeo <40 kg

Clearance della creatinina 10–30 ml/min	25/5 mg/kg ogni 12 ore
Clearance della creatinina < 10 ml/min	25/5 mg/kg ogni 24 ore
Emodialisi	25/5 mg/kg ogni 24 ore + 12,5/2,5 mg dopo il dialisi

Alterazioni della funzione epatica

È necessaria cautela nel dosaggio e un costante monitoraggio della funzione epatica a intervalli regolari.

Xivulan deve essere somministrato per via endovenosa (in bolo) o mediante infusioni intermittenti (per via endovenosa in fleboclisi). Xivulan non deve essere somministrato per via intramuscolare.

Nei bambini di età inferiore a 3 mesi, Xivulan deve essere somministrato solo per infusione endovenosa. Il trattamento con Xivulan può essere iniziato con somministrazione endovenosa e continuato con formulazioni per uso orale.

Preparazione della soluzione per iniezioni endovenose

1000/200 mg: sciogliere il contenuto del flaconcino in 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili (volume finale 20,9 ml). Durante lo scioglimento può comparire o meno una colorazione rosa temporanea che scompare. Le soluzioni di Xivulan sono generalmente incolori o di colore giallo.

La soluzione preparata di Xivulan deve essere utilizzata entro 20 minuti dallo scioglimento.

Preparazione della soluzione per infusione endovenosa

La soluzione da 1000/200 mg, precedentemente diluita come indicato sopra, deve essere aggiunta senza indugio a 100 ml di soluzione per infusione (preferibilmente utilizzando un contenitore mini-flebo o una buretta). L’infusione deve essere effettuata nell’arco di 30–40 minuti. Xivulan, dopo la ricostituzione, è chimicamente e fisicamente stabile per 3 ore a 25 °C o per 6 ore a 5 °C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione preparata deve essere somministrata immediatamente.

Le infusioni endovenose di Xivulan possono essere effettuate utilizzando diversi fluidi endovenosi. La concentrazione adeguata dell’antibiotico è mantenuta a 5 °C e a temperatura ambiente (25 °C) nei volumi raccomandati dei fluidi per infusione indicati nella tabella seguente. Nel caso in cui il medicinale venga ricostituito e conservato a temperatura ambiente, l’infusione deve essere effettuata entro il tempo indicato di seguito.

Soluzione per somministrazione endovenosa (e.v.)	Periodo di stabilità a 25 °C, ore
Acqua per preparazioni iniettabili	3
Soluzione 0,9 % di cloruro di sodio	3
Soluzione combinata di cloruro di sodio (soluzione di Ringer)	3

In caso di conservazione a 5 °C, la soluzione da 1000/200 mg può essere aggiunta a una soluzione per infusione precedentemente raffreddata (acqua per preparazioni iniettabili o soluzione sodica allo 0,9 %), e il prodotto ottenuto può essere conservato alla temperatura indicata fino a 6 ore.

Dopo aver raggiunto la temperatura ambiente, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. La stabilità delle soluzioni di Xivulan dipende dalla concentrazione. Se si prepara una soluzione con concentrazione maggiore, il periodo di stabilità della soluzione aumenta proporzionalmente.

Qualsiasi soluzione non utilizzata deve essere smaltita secondo le normative vigenti.

Pazienti pediatrici.

Può essere utilizzato nei bambini fin dai primi giorni di vita.

Sovradosaggio.

Sintomi

Possono manifestarsi sintomi di disturbi gastrointestinali e squilibrio idro-elettrolitico. È stata osservata cristalluria associata all'assunzione di amoxicillina, che in singoli casi ha portato a insufficienza renale (vedere sezione

«Particolari precauzioni per l'uso»).

In pazienti con compromissione della funzionalità renale e in pazienti che assumono alte dosi del medicinale, può verificarsi convulsioni.

Sono stati segnalati depositi di amoxicillina nei cateteri vescicali, soprattutto dopo somministrazione endovenosa in alte dosi. Si raccomanda di controllare regolarmente la pervietà dei cateteri (vedi sezione «Particolari precauzioni per l'uso»).

Trattamento

I disturbi a carico del tratto gastrointestinale possono essere trattati in modo sintomatico, prestando attenzione all'equilibrio idroelettrolitico.

Amoxicillina/acido clavulanico possono essere rimossi dal circolo ematico mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comunemente riportate con il medicinale sono diarrea, nausea e vomito. Di seguito viene riportato l’elenco delle reazioni avverse note per Xivulan, provenienti da studi clinici e dal monitoraggio post-commercializzazione, classificate per sistema/organo secondo la classificazione MedDRA.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune ≥ 1/10; comune ≥ 1/100 e < 1/10; non comune ≥ 1/1.000 e < 1/100; raro ≥ 1/10.000 e < 1/1.000; molto raro < 1/10.000; non noto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Comune: candidosi della cute e delle mucose.
Non noto: sovracrescita di microrganismi non sensibili al medicinale.

Sistema emolinfopoietico

Raro: leucopenia reversibile (inclusa neutropenia) e trombocitopenia.
Non noto: agranulocitosi reversibile e anemia emolitica; aumento del tempo di sanguinamento e dell’indice protrombinico¹.

Sistema immunitario¹⁰

Non noto: angioedema, anafilassi, sindrome simile alla malattia da siero, vasculite allergica.

Sistema nervoso

Non comune: capogiri, cefalea.
Non noto: convulsioni², meningite asettica.

Patologie vascolari

Raro: tromboflebite³.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea.
Non comune: nausea, vomito, disturbi gastrici.
Non noto: colite associata ad antibiotici⁴, sindrome da enterocolite indotta da farmaco (drug-induced enterocolitis syndrome, DIES), pancreatite acuta.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento dei livelli di AST e/o ALT⁵.
Non noto: epatiti⁶ e ittero colestatico⁶.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo⁷

Non comune: eruzioni cutanee, prurito, orticaria.
Raro: eritema multiforme.
Non noto: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, dermatite bollosa esfoliativa, esantema pustoloso acuto generalizzato⁹, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), malattia da immunoglobulina A lineare (IgA).

Patologie renali e urinarie

Molto raro: nefrite interstiziale.
Non noto: cristalluria (incluso danno renale acuto).

Patologie cardiache

Non noto: sindrome di Cushing.

1 Vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».
2 Vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».
3 Sul sito di iniezione.
4 Inclusa colite pseudomembranosa e colite emorragica (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
5 Un moderato aumento dei livelli di AST e/o ALT si è verificato più frequentemente in pazienti trattati con antibiotici della classe dei beta-lattamici, ma il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.
6 Questi eventi sono stati osservati con l’uso di altri antibiotici della serie delle penicilline e delle cefalosporine (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
7 In caso di reazioni di ipersensibilità (dermatite), l’uso del medicinale deve essere interrotto (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
8 Vedere sezione «Sovradosaggio».
9 Vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».
10 Vedere sezione «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

Periodo di validità: 3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità

Xivulan non deve essere mescolato con prodotti ematici, altri liquidi contenenti proteine, in particolare idrolizzati proteici, ed emulsioni lipidiche per somministrazione endovenosa.

Se Xivulan viene somministrato contemporaneamente ad un aminoglicoside, gli antibiotici non devono essere mescolati nella stessa siringa, nel contenitore per soluzione endovenosa o in altri contenitori, poiché l’attività dell’aminoglicoside viene ridotta.

Confezione

Flaconcino; 1, 10 o 25 flaconcini per confezione di cartone con etichettatura in lingua ucraina e inglese.

Categoria di prescrizione
Sotto prescrizione medica.

Produttore
ANTIBIOTICE SA

Indirizzo del produttore e sede operativa
Strada Valea Lupului 1, 707410 Iasi, Romania
1, Valea Lupului Street, 707410, Iasi, Romania