Ксолар

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КСОЛАР (XOLAIR®)

Состав:

действующее вещество: omalizumab;

1 предварительно заполненный шприц объемом 0,5 мл раствора содержит 75 мг омализумаба*;

вспомогательные вещества: L-аргинина гидрохлорид, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, L-гистидин, полисорбат 20, вода для инъекций;

или

1 предварительно заполненный шприц объемом 1 мл раствора содержит 150 мг омализумаба*;

вспомогательные вещества: L-аргинина гидрохлорид, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, L-гистидин, полисорбат 20, вода для инъекций.

* Омализумаб — это гуманизированное моноклональное антитело, полученное методом рекомбинантной ДНК в клетках яичника китайского хомяка (СНО).

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: раствор от прозрачного до слегка мутного, от бесцветного до слабо желтовато-коричневого.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Код АТХ R03DX05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Омализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, полученное с использованием рекомбинантной ДНК, которое селективно связывается с иммуноглобулином Е (IgE) человека. Антитело представляет собой каппа-IgG1, содержащую человеческий каркас с комплементарно-определяемой областью мышиного антитела, связывающегося с IgE. Лечение Ксоларом подавляет воспаление, опосредованное IgE, о чём свидетельствуют снижение уровня эозинофилов в крови и тканях, а также уменьшение уровня медиаторов воспаления, включая IL-4, IL-5 и IL-13, за счёт врождённых, адаптивных и неиммунных клеток.

Механизм действия

Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с FcεRI (рецептором с высокой аффинностью к IgE) на базофилах и тучных клетках, тем самым снижая количество свободного IgE, способного запустить аллергический каскад. Лечение омализумабом пациентов с атопическими заболеваниями приводило к выраженному подавлению FcεRI-рецепторов на базофилах.

Фармакодинамические эффекты

Аллергическая астма

In vitro высвобождение гистамина после стимуляции аллергеном базофилов, выделенных от пациентов, получавших Ксолар, было снижено примерно на 90 % по сравнению с показателями до начала терапии.

В ходе клинических исследований у пациентов с аллергической астмой наблюдалось дозозависимое снижение уровня свободного IgE в сыворотке крови уже через один час после введения первой дозы, которое сохранялось в интервалах между введениями. Через один год после прекращения лечения Ксоларом уровни IgE возвращались к значениям, отмеченным до начала терапии, при этом после выведения препарата из организма не наблюдалось реакции «отскока» по уровню IgE.

Хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСПНП)

В клинических исследованиях у пациентов с ХРСПНП лечение Ксоларом приводило к снижению концентрации свободного IgE в сыворотке крови (примерно на 95 %) и увеличению общего уровня IgE в сыворотке крови в той же степени, что и у пациентов с аллергической астмой. Увеличение общего уровня IgE в сыворотке крови происходило за счёт образования комплексов омализумаба с IgE, которые выводятся из организма медленнее, чем свободный IgE.

Хроническая спонтанная крапивница (ХСК)

Механизм действия

Омализумаб связывается с IgE и снижает уровни свободного IgE в сыворотке. Далее происходит подавление рецепторов IgE (FcεRI) на клетках. Механизм, с помощью которого это приводит к устранению симптомов хронической спонтанной крапивницы, полностью не установлен.

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях у пациентов с ХСК максимальное подавление уровня свободного IgE отмечалось в течение трёх дней после первого подкожного введения. При повторном введении один раз в 4 недели уровни свободного IgE в сыворотке крови перед введением оставались стабильными между 12-й и 24-й неделями лечения. После прекращения приёма препарата Ксолар уровни свободного IgE повышались и достигали через 16 недель значений, наблюдавшихся до начала терапии.

Клинический опыт при аллергической астме

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет

Эффективность и безопасность применения Ксолара были продемонстрированы в ходе 28-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (исследование 1) с участием 419 пациентов в возрасте от 12 до 79 лет с тяжёлой аллергической астмой, у которых была снижена функция лёгких (ОФВ1 40–80 % от должного) и плохо контролировались симптомы астмы, несмотря на применение высоких доз ингаляционных кортикостероидов и бета2-агонистов длительного действия. В исследование включали пациентов с несколькими случаями обострений астмы, требовавших системного применения кортикостероидов или госпитализации, либо оказания неотложной помощи из-за обострения бронхиальной астмы, несмотря на непрерывное лечение высокими дозами ингаляционных кортикостероидов и бета2-агонистов длительного действия. Ксолар или плацебо вводили подкожно в качестве добавки к терапии беклометазоном дипропионатом (или эквивалентом) в дозе > 1000 мкг и бета2-агонистом длительного действия. В качестве поддерживающей терапии также разрешались пероральные кортикостероиды, теофиллин и модификаторы лейкотриенов (соответственно у 22 %, 27 % и 35 % пациентов).

Частота обострений астмы, требующих лечения с применением системных кортикостероидов, являлась первичной конечной точкой. Омализумаб снижал частоту обострений астмы на 19 % (р = 0,153). Дополнительные оценки, показавшие статистическую значимость (р < 0,05) в пользу Ксолара, включали снижение частоты тяжёлых обострений (при которых лёгочная функция пациента снижалась ниже 60 % от наилучшего индивидуального показателя и требовалось применение системных кортикостероидов) и связанных с астмой незапланированных визитов к врачу (включая госпитализации, неотложную помощь и незапланные визиты к врачу), а также улучшение общей оценки врачом эффективности лечения, качества жизни, связанного с астмой (AQL), симптомов астмы и лёгочной функции.

При анализе подгруппы пациентов с общим уровнем IgE ≥ 76 МЕ/мл до начала лечения было установлено более вероятное клинически значимое преимущество применения Ксолара. У этих пациентов в ходе исследования 1 Ксолар снижал частоту обострений на 40 % (р = 0,002). Кроме того, в программе изучения применения Ксолара при тяжёлой астме было отмечено большее число пациентов с клинически значимым ответом в группе с общим уровнем IgE ≥ 76 МЕ/мл, см. таблицу 1.

Таблица 1

Результаты исследования 1

* Значительное улучшение или полный контроль.

** р-значение для общего распределения оценки.

В ходе исследования 2 оценивали эффективность и безопасность применения Ксолара в популяции 312 пациентов с тяжелой аллергической астмой, которые соответствовали по характеристикам популяции исследования 1. Лечение Ксоларом в ходе этого открытого исследования привело к снижению частоты клинически значимых обострений астмы на 61 % по сравнению с текущей терапией астмы в отдельности.

Четыре дополнительных крупных плацебо-контролируемых исследования Ксолара продолжительностью от 28 до 52 недель были посвящены оценке эффективности и безопасности применения Ксолара у 1722 взрослых и детей в возрасте от 12 лет (исследования 3, 4, 5, 6) с тяжелой персистирующей астмой. У большинства пациентов контроль астмы был недостаточным, однако они получали менее интенсивную сопутствующую терапию астмы, чем пациенты в исследованиях 1 или 2. В ходе исследований 3–5 в качестве первичной конечной точки использовали обострения, тогда как в ходе исследования 6 в первую очередь оценивали снижение потребности в ингаляционных кортикостероидах.

В ходе исследований 3, 4 и 5 у пациентов, получавших Ксолар, частота обострений астмы снижалась соответственно на 37,5 % (р = 0,027), 40,3 % (р < 0,001) и 57,6 % (р < 0,001) по сравнению с плацебо.

В ходе исследования 6 значительно большее число пациентов с тяжелой аллергической астмой при применении Ксолара смогли снизить дозу флутиказона до ≤ 500 мкг/сут без ухудшения контроля над астмой (60,3 %) по сравнению с группой плацебо (45,8 %, р < 0,05).

Качество жизни, связанное с астмой, оценивалось с помощью опросника Джунипера (Juniper). По всем шести исследованиям отмечено статистически значимое улучшение по сравнению с исходным уровнем качества жизни у пациентов, получавших Ксолар, по сравнению с больными из группы плацебо или контрольной группы.

Общая оценка врачом эффективности лечения.

Общая оценка эффективности лечения проводилась врачом в пяти указанных выше исследованиях как оценка контроля астмы. Врач имел возможность учитывать ПСВ (максимальную скорость выдоха), симптомы днем и ночью, применение препаратов неотложной помощи, данные спирометрии и обострения астмы. Во всех пяти исследованиях статистически значимо большая доля пациентов, получавших Ксолар, была признана достигшей значительного улучшения или полного контроля над астмой, по сравнению с пациентами группы плацебо.

Дети в возрасте от 6 до 12 лет

Основное подтверждение безопасности и эффективности применения Ксолара в возрастной группе от 6 до 12 лет получено в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (исследование 7).

Исследование 7 было плацебо-контролируемым исследованием, включавшим особую подгруппу (n = 235) пациентов, как это определено в текущих показаниях, которые лечились высокими дозами ингаляционных кортикостероидов (≥ 500 мкг/сут эквивалента флутиказона), а также бета-агонистами длительного действия.

Клинически значимое обострение определялось как ухудшение симптомов астмы по клинической оценке исследователя, требовавшее удвоения исходной дозы ингаляционных кортикостероидов в течение не менее 3 дней и/или лечения по жизненным показаниям системными кортикостероидами (перорально или внутривенно) в течение не менее 3 дней.

В особой подгруппе пациентов, получавших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов, группа применения омализумаба имела статистически достоверно более низкую частоту клинически значимых обострений астмы, чем группа плацебо. На 24-й неделе разница в частоте между группами лечения составила 34 % (отношение частот 0,662, р = 0,047) снижения по сравнению с плацебо у пациентов, получавших омализумаб. Во втором двойном слепом 28-недельном периоде лечения разница в частоте между группами лечения составила 63 % (отношение частот 0,37, р < 0,001) снижения по сравнению с плацебо у пациентов, получавших омализумаб.

В течение 52-недельного двойного слепого периода лечения (включавшего 24-недельную фазу применения фиксированной дозы стероидов и 28-недельную фазу коррекции дозы стероидов) разница в частоте между группами лечения составила 50 % (отношение частот 0,504, р < 0,001) относительного снижения частоты обострений у пациентов, получавших омализумаб.

У группы пациентов, получавших омализумаб, наблюдалось большее снижение частоты применения бета-агонистов по неотложным показаниям по сравнению с группой плацебо к концу 52-недельного периода лечения, хотя разница между группами не была статистически значимой. По общей оценке эффективности лечения к концу 52-недельного двойного слепого периода лечения в подгруппе тяжелых больных, получавших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов плюс бета-агонисты длительного действия, доля пациентов с «отличной» оценкой эффективности лечения была выше, а соотношение пациентов с «удовлетворительной» или «плохой» оценкой эффективности лечения было ниже в группе омализумаба по сравнению с группой плацебо, разница между группами была статистически значимой (р < 0,001), в то время как не было различий между группами применения омализумаба и плацебо по субъективным оценкам качества жизни.

Клинический опыт применения при хроническом риносинусите с назальными полипами (ХРСПН)

Безопасность и эффективность применения Ксолара оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов с ХРСПН (таблица 2). Пациенты получали Ксолар или плацебо подкожно каждые 2 или 4 недели (см. раздел «Способ применения и дозы»). Все пациенты получали фоновую интраназальную терапию мометазоном на протяжении всего исследования. Для включения в исследование предыдущая синоназальная операция или предыдущее системное применение кортикостероидов не требовалось. Пациенты получали Ксолар или плацебо в течение 24 недель с последующим 4-недельным периодом наблюдения. Демографические показатели и исходные характеристики, включая сопутствующие аллергические заболевания, описаны в таблице 2.

Первичными конечными точками были двусторонние показатели назальных полипов (ПНП) и средний ежедневный показатель заложенности носа (ПЗН) на 24-й неделе. В обоих исследованиях назальных полипов (исследования 1 и 2) пациенты, получавшие Ксолар, имели статистически значимо большее улучшение по сравнению с исходным уровнем на 24-й неделе по ПНП и среднему недельному ПЗН, чем пациенты, получавшие плацебо. Результаты исследований 1 и 2 по назальным полипам приведены в таблице 3.

Таблица 2

Демографические показатели и исходные характеристики в исследованиях по назальным полипам

СВ – стандартное отклонение;

ОСНП-22 – опросник из 22 вопросов о синоназальных проявлениях;

IgE – иммуноглобулин E;

МО – международные единицы.

Более высокий показатель ПНП, ПЗН и ОСНП-22 указывает на более тяжелое течение заболевания.

Таблица 3

Изменение по сравнению с исходным уровнем на 24-й неделе в клинической оценке в ходе исследований 1 и 2 по назальным полипам и объединенные данные

МНК — метод наименьших квадратов; ДИ — доверительный интервал; ПЗН — показатель заложенности носа; ЗПНС — общий показатель назальных симптомов; ОСНП-22 — опросник с 22 вопросами по синоназальным проявлениям; ТВЗУП — тест определения обоняния Университета Пенсильвании; МЗР — минимально значимая разница.

Рис. 1. Среднее изменение от исходных значений показателя заложенности носа (ПЗН) и среднее изменение от исходных значений показателя назальных полипов (ПНП) в исследованиях 1 и 2 по назальным полипам.

В заранее определенном объединенном анализе экстренного лечения (системные кортикостероиды в течение 3 и более дней подряд или назальная полипэктомия) в течение 24-недельного периода лечения доля пациентов, которым требовалось экстренное лечение, была ниже в группе применения Ксолару по сравнению с плацебо (2,3 % против 6,2 % соответственно). Отношение шансов необходимости экстренного лечения у пациентов, получавших Ксолар, по сравнению с плацебо составило 0,38 (95 % ДИ: 0,10; 1,49). Ни в одном из исследований не сообщалось о синоназальных операциях.

Клинический опыт применения при хронической спонтанной крапивнице

Эффективность и безопасность применения Ксолару были продемонстрированы в ходе двух рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований III фазы (исследование 1 и 2) у пациентов с ХСК, которые продолжали отмечать симптомы заболевания, несмотря на применение H1-антигистаминных препаратов в утверждённой дозе. В третьем исследовании (исследование 3) первоначально оценивалась безопасность применения Ксолару у пациентов с ХСК, которые продолжали отмечать симптомы заболевания, несмотря на лечение H1-антигистаминными препаратами в дозе, приблизительно в 4 раза превышающей утверждённую, а также H2-антигистаминными препаратами и/или антагонистами рецепторов лейкотриенов. В трёх исследованиях приняли участие 975 пациентов в возрасте от 12 до 75 лет (средний возраст 42,3 года; 39 пациентов в возрасте 12–17 лет, 54 пациента в возрасте ≥ 65 лет; 259 мужчин и 716 женщин). Все пациенты имели недостаточно контролируемые симптомы, оценивавшиеся по 16-балльной шкале для еженедельной оценки тяжести течения крапивницы (UAS7, диапазон 0–42), а также по 8-балльной шкале для еженедельной оценки тяжести зуда (которая является частью UAS7; диапазон 0–21) за 7 дней до рандомизации, несмотря на приём антигистаминных препаратов не менее чем за 2 недели до этого.

В ходе исследований 1 и 2 средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда у пациентов составлял 13,7–14,5 в начале исследования, а средний балл по шкале UAS7 составлял 29,5 и 31,7 соответственно. В ходе исследования 3 по оценке безопасности средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда у пациентов составлял 13,8, а средний балл по шкале UAS7 — 31,2 в начале исследования. Во всех трёх исследованиях пациенты в среднем принимали 4–6 лекарственных средств (включая H1-антигистаминные препараты) для лечения симптомов ХСК до включения в исследование. Пациенты получали лекарственное средство Ксолар в дозе 75 мг, 150 мг или 300 мг либо плацебо подкожно каждые 4 недели в течение 24 и 12 недель в исследованиях 1 и 2 соответственно, и лекарственное средство Ксолар в дозе 300 мг либо плацебо подкожно каждые 4 недели в течение 24 недель в исследовании 3. Во всех исследованиях период без лечения составлял 16 недель.

Первичной конечной точкой было изменение от исходного уровня до 12-й недели по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда. Омализумаб в дозе 300 мг снижал показатель по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда на 8,55–9,77 (p < 0,0001) по сравнению со снижением на 3,63–5,14 в группе плацебо (см. таблицу 4). Скорость ответа по шкале UAS7 ≤ 6 (на 12-й неделе) была статистически значимо выше в группах применения лекарственного средства Ксолар в дозе 300 мг (52–66 %) (p < 0,0001) по сравнению с 11–19 % в группе плацебо, а полная ремиссия (UAS7 = 0) достигалась у 34–44 % (p < 0,0001) пациентов, получавших дозу 300 мг, по сравнению с 5–9 % пациентов в группах плацебо. Пациенты, получавшие дозу 300 мг, достигли наибольшего среднего процента дней без эпизодов ангионевротического отёка с 4-й по 12-ю неделю (91,0–96,1 %; p < 0,001) по сравнению с пациентами группы плацебо (88,1–89,2 %). Среднее изменение от исходного уровня до 12-й недели по общему DLQI (дерматологический индекс качества жизни) в группах применения лекарственного средства Ксолар в дозе 300 мг было выше (p < 0,001), чем в группах плацебо, что свидетельствует об улучшении на 9,7–10,3 балла по сравнению с 5,1–6,1 балла в соответствующих группах плацебо.

Таблица 4

Изменение от исходного уровня до 12-й недели по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда, исследования 1, 2 и 3 (популяция mITT*)

*Модифицированная популяция (mITT) по назначенному лечению: включены все пациенты, которые были рандомизированы и получали по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата.

BOCF (перенос последнего зафиксированного значения вперёд) использовался для заполнения в случае отсутствия данных.

1 Средний балл по методу наименьших квадратов рассчитывался с помощью модели ANCOVA. Ковариатами были исходный уровень по шкале еженедельной оценки тяжести зуда (< 13 по сравнению с ≥ 13) и исходная масса тела (< 80 кг по сравнению с ≥ 80 кг).

2 Р-значение получено по результатам t-теста ANCOVA.

На рис. 2 показан средний балл по шкале еженедельной оценки тяжести зуда в течение длительного времени в исследовании 1. Средний балл по шкале еженедельной оценки тяжести зуда значительно снизился к достижению максимального эффекта на 12-й неделе в течение 24-недельного периода лечения. В ходе исследования 3 были получены аналогичные результаты.

Во всех трёх исследованиях средний балл по шкале еженедельной оценки тяжести зуда постепенно увеличивался в течение 16-недельного периода без лечения в соответствии с появлением симптомов. Средние значения в конце периода наблюдения были аналогичны тем, которые отмечались в группе плацебо, но ниже соответствующих средних значений в начале исследования.

BOCF – перенос исходного зафиксированного значения вперед; mITT – модифицированная популяция по намеченному лечению.

Рис. 2. Средний балл по шкале еженедельной оценки тяжести течения зуда в течение длительного времени, исследование 1 (популяция mITT).

Эффективность через 24 недели лечения

Результаты эффективности, наблюдавшиеся на 24-й неделе лечения, сравнивали с показателями, наблюдавшимися на 12-й неделе лечения.

При приеме дозы 300 мг в исследованиях 1 и 3 средний уровень снижения в начале исследования по шкале еженедельной оценки тяжести течения зуда составлял 9,8 и 8,6, процент пациентов по UAS7 ≤ 6 составлял 61,7 % и 55,6 %, а процент пациентов с полным ответом (UAS7 = 0) составлял 48,1 % и 42,5 % соответственно (все p < 0,0001 по сравнению с плацебо).

Клинический опыт повторного применения омализумаба ограничен.

Данные клинических испытаний с участием подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) включали данные о 39 пациентах, 11 из которых получали дозу 300 мг. Результаты по введению дозы 300 мг получены у 9 пациентов на 12-й неделе и у 6 пациентов на 24-й неделе и свидетельствуют о сопоставимом терапевтическом ответе на лечение омализумабом, как и у взрослых пациентов. Среднее изменение в начале исследования по шкале еженедельной оценки тяжести течения зуда свидетельствовало о снижении на уровне 8,25 на 12-й неделе и на уровне 8,95 на 24-й неделе. Скорость ответа – 33 % на 12-й неделе и 67 % на 24-й неделе для UAS7 = 0 и 56 % на 12-й неделе и 67 % на 24-й неделе для UAS7 ≤ 6.

Фармакокинетика.

Действие омализумаба изучалось у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 лет с аллергической астмой, у взрослых пациентов с ХРСсНП, а также у взрослых и подростков с ХСК. Общие фармакокинетические параметры омализумаба для этих пациентов одинаковы.

Всасывание

После подкожного введения омализумаб всасывается со средней абсолютной биодоступностью 62 %. После подкожного введения разовой дозы взрослым и детям в возрасте от 12 лет с астмой или ХСК омализумаб медленно всасывался, достигая максимальной концентрации в сыворотке крови в среднем через 7–8 дней. У пациентов с астмой после многократного введения омализумаба площадь под кривой «сывороточная концентрация – время» с 0-го по 14-й день в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после введения первой дозы.

Фармакокинетика омализумаба является линейной при дозах, превышающих 0,5 мг/кг. После многократного введения омализумаба площадь под кривой «сывороточная концентрация – время» с 0-го по 14-й день в равновесном состоянии была до 6 раз выше, чем после введения первой дозы.

Применение Ксолару в форме лиофилизата или раствора обеспечивало аналогичные профили показателя «сывороточная концентрация – время» омализумаба.

Распределение

In vitro омализумаб образует комплексы с IgE, имеющие ограниченный размер. Преципитирующие комплексы и комплексы с молекулярной массой более одного миллиона дальтонов не выявлены ни in vitro, ни in vivo. С учетом фармакокинетики в популяции распределение омализумаба было одинаковым у пациентов с аллергической астмой и пациентов с ХСК. Ожидаемый объем распределения после подкожного введения составлял 78 ± 32 мл/кг.

Выведение

В клиренсе омализумаба задействованы процессы клиренса IgG, а также выведение посредством специфического связывания и образования комплексов с его целевым лигандом – IgE. Печёночная элиминация IgG включает расщепление в ретикулоэндотелиальной системе и в эндотелиальных клетках. Неизменённый IgG также экскретируется с желчью. У пациентов с астмой период полувыведения омализумаба из сыворотки крови в среднем составлял 26 дней при клиренсе в среднем 2,4 ± 1,1 мл/кг/сут. Кроме того, при массе тела, большей в 2 раза, клиренс увеличивался примерно вдвое. У пациентов с ХСК, с учетом фармакокинетических моделей, период полувыведения омализумаба из сыворотки крови в равновесном состоянии в среднем составлял 24 дня, а явный клиренс в равновесном состоянии у пациентов с массой тела 80 кг составлял 3,0 мл/кг/сут.

Характеристики в популяциях пациентов

Возраст, расовая/этническая принадлежность, пол, индекс массы тела

Пациенты с астмой и ХРСсНП

Фармакокинетика Ксолару в популяции анализировалась с целью оценки влияния демографических характеристик. Анализ этих ограниченных данных свидетельствует, что коррекция дозы в зависимости от возраста (6–76 лет для пациентов с аллергической астмой; 18–75 лет для пациентов с ХРСсНП), расовой/этнической принадлежности, пола или индекса массы тела не требуется.

Пациенты с ХСК

Влияние демографических характеристик и других факторов на экспозицию Ксолару оценивали по фармакокинетике в популяции. Кроме этого, влияние независимой переменной оценивали путем анализа соотношения концентрации омализумаба и клинического ответа. Данный анализ свидетельствует, что для пациентов с ХСК независимо от возраста (12–75 лет), расовой/этнической принадлежности, пола, массы тела, индекса массы тела, исходного уровня IgE, анти-FcεRI аутоантител, одновременного применения H2-антагонистов гистамина или антагонистов рецепторов лейкотриенов коррекция дозы не требуется.

Нарушения функции почек и печени

Данные по фармакокинетике или фармакодинамике у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью отсутствуют.

Клинические характеристики.

Показания.

Аллергическая астма

Возможность лечения Ксоларом следует рассматривать только для пациентов с установленной IgE (иммуноглобулин Е)-опосредованной астмой.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет

Ксолар показан в качестве дополнительной терапии для достижения лучшего контроля над астмой у пациентов с тяжелой персистирующей аллергической астмой, у которых положительный результат кожного теста или теста in vitro на реактивность к постоянно присутствующему в воздухе аллергену, имеется нарушение функции легких (ОФВ1 (объем форсированного выдоха) < 80 %), а также частые проявления симптомов днем или частое пробуждение в ночное время, и которые имеют документальное подтверждение многократных тяжелых обострений астмы, несмотря на применение высоких суточных доз ингаляционных кортикостероидов в сочетании с ингаляционными бета2-агонистами пролонгированного действия.

Дети в возрасте от 6 до 12 лет

Ксолар показан в качестве дополнительной терапии для достижения лучшего контроля над астмой у пациентов с тяжелой персистирующей аллергической астмой, у которых положительный кожный тест или тест in vitro на реактивность к постоянно присутствующему в воздухе аллергену, а также частые проявления симптомов днем или пробуждение в ночное время, и которые имеют документальное подтверждение многократных тяжелых обострений астмы, несмотря на применение высоких суточных доз ингаляционных кортикостероидов в сочетании с ингаляционными бета2-агонистами пролонгированного действия.

Хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСПНП)

Ксолар показан в качестве дополнительной терапии в сочетании с интраназальными кортикостероидами (ИНК) для лечения взрослых (в возрасте от 18 лет) с тяжелой формой ХРСПНП, у которых терапия ИНК не обеспечивает адекватного контроля заболевания.

Хроническая спонтанная крапивница (ХСК), дозировка 150 мг

Лекарственное средство Ксолар показано в качестве дополнительной терапии при хронической спонтанной крапивнице у взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет) с неадекватным ответом на лечение
Н1-антигистаминными препаратами.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку IgE может участвовать в иммунном ответе, вызванном некоторыми гельминтными инвазиями, лекарственное средство Ксолар может косвенно снижать эффективность лекарственных средств для лечения гельминтных или других паразитарных инфекций.

Ферменты цитохрома Р450, рефлюксный насос и механизмы связывания с белками не участвуют в клиренсе омализумаба; таким образом, вероятность взаимодействия с другими препаратами незначительна. Исследования взаимодействия Ксолара с лекарственными средствами или вакцинами не проводились. Отсутствуют фармакологически обоснованные основания предполагать, что лекарственные средства, которые обычно применяют для лечения астмы, будут взаимодействовать с омализумабом.

Аллергическая астма

Во время клинических исследований Ксолар, как правило, применяли в сочетании с ингаляционными и пероральными кортикостероидами, ингаляционными бета-агонистами короткого и пролонгированного действия, модификаторами лейкотриенов, теофиллином и пероральными антигистаминными препаратами. Не выявлено признаков изменения безопасности применения Ксолара под влиянием этих широко используемых лекарственных средств для лечения астмы. Доступны ограниченные данные по применению Ксолара в сочетании со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующая терапия). В ходе клинических исследований, в которых Ксолар применяли одновременно с иммунотерапией, безопасность и эффективность Ксолара в сочетании со специфической иммунотерапией не отличались от таковых при применении Ксолара в качестве монотерапии.

Хроническая спонтанная крапивница

Во время клинических исследований пациентам с ХСК Ксолар применяли одновременно с антигистаминными препаратами (анти-H1, анти-H2) и антагонистами рецепторов лейкотриенов. Нет данных, подтверждающих, что безопасность омализумаба изменялась при применении с этими лекарственными средствами по сравнению с известным профилем безопасности при аллергической астме. Кроме того, популяционный фармакокинетический анализ не выявил соответствующего влияния H2-антигистаминных лекарственных средств и антагонистов рецепторов лейкотриенов на фармакокинетику омализумаба.

Хронический риносинусит с назальными полипами

В клинических исследованиях Ксолар применяли в соответствии с протоколом в сочетании с мометазоном в виде интраназального спрея. Другие часто применяемые сопутствующие лекарственные средства включали другие интраназальные кортикостероиды, бронходилататоры, антигистаминные препараты, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, адренергические средства/симпатомиметики и местные назальные анестетики. При этом не было признаков того, что одновременное применение других часто используемых лекарственных средств изменяло безопасность применения Ксолара.

Дети

В клинические исследования по ХСК были включены некоторые пациенты в возрасте от 12 до 17 лет, которые принимали лекарственное средство Ксолар одновременно с антигистаминными препаратами (анти-H1, анти-H2) и антагонистами рецепторов лейкотриенов. Исследования с участием детей в возрасте до 12 лет не проводились.

Особенности применения.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств следует чётко регистрировать название и номер партии введённого препарата.

Общие

Ксолар не показан для лечения острых приступов астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.

Не проводилось исследований применения лекарственного средства Ксолар у пациентов с синдромом повышенного содержания IgE или аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, а также с целью профилактики анафилактических реакций, включая вызванные пищевой аллергией, атопическим дерматитом или аллергическим ринитом. Ксолар не показан для лечения таких состояний.

Не проводилось исследований применения лекарственного средства Ксолар у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, состояниями, опосредованными иммунными комплексами, или уже имеющимися нарушениями функции почек или печени. Ксолар следует с осторожностью назначать таким пациентам.

Не рекомендуется резко прекращать приём системных или ингаляционных кортикостероидов после начала терапии Ксоларом при лечении аллергической астмы или ХРСзНП. Снижение дозы кортикостероидов следует проводить под непосредственным наблюдением врача и, при необходимости, постепенно.

Поражения со стороны иммунной системы

• Аллергические реакции I типа

При приёме омализумаба могут наблюдаться местные или системные аллергические реакции I типа, включая анафилаксию и анафилактический шок; их появление возможно даже после длительного лечения. Однако большинство таких реакций развиваются в течение 2 часов после первой или последующих инъекций препарата Ксолар, хотя иногда побочные реакции возникают и спустя более чем 2 часа, в отдельных случаях даже позже чем через 24 часа после инъекции. Большинство анафилактических реакций развиваются при применении первых трёх доз Ксолара. Реакции гиперчувствительности, не связанные с применением омализумаба, в анамнезе являются фактором риска развития анафилактических реакций при применении Ксолара. Поэтому после введения Ксолара препараты для лечения анафилактических реакций должны всегда быть доступны для немедленного применения. В случае развития анафилаксии или другой серьёзной аллергической реакции необходимо немедленно прекратить приём Ксолара и начать соответствующую терапию. Пациентов следует информировать о возможности таких реакций, и при возникновении аллергической реакции необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Антитела к омализумабу были выявлены у небольшого количества пациентов в ходе клинических исследований. Клиническая значимость антител к Ксолару недостаточно хорошо определена.

• Сывороточная болезнь

Сывороточная болезнь и реакции, подобные сывороточной болезни (замедленные аллергические реакции III типа), редко наблюдаются у пациентов, получающих гуманизированные моноклональные антитела, включая омализумаб. Вероятный патофизиологический механизм включает образование и депонирование иммунных комплексов в связи с выработкой антител к омализумабу. Типичным моментом начала является 1–5 день после введения первой или последующих инъекций, а также после длительного лечения. Симптомы, указывающие на сывороточную болезнь, включают артрит/артралгии, сыпь (крапивница или другие формы), лихорадку и лимфаденопатию. Для профилактики или лечения этих расстройств могут быть показаны антигистаминные препараты и кортикостероиды, а пациенты должны сообщать врачу о любых подозрительных симптомах.

• Синдром Чарга – Стросса и синдром гиперэозинофилии

У пациентов с тяжёлой астмой в отдельных случаях могут наблюдаться синдром системной гиперэозинофилии или аллергический гранулематозный васкулит (синдром Чарга – Стросса), оба состояния обычно лечат с применением системных кортикостероидов.

В отдельных случаях у пациентов, получающих лечение противовоспалительными средствами при астме, включая омализумаб, могут выявляться или развиваться системная эозинофилия и васкулит. Эти явления обычно связаны со снижением дозы пероральных кортикостероидных препаратов, которые применяются.

При лечении таких пациентов следует учитывать возможность развития выраженной эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшения лёгочных симптомов, патологии околоносовых пазух, сердечных осложнений и/или нейропатии.

При всех тяжёлых случаях вышеуказанных иммунных нарушений следует рассмотреть вопрос о прекращении приёма омализумаба.

Паразитарные (гельминтные) инвазии

IgE может участвовать в иммунном ответе, вызванном некоторыми гельминтными инвазиями. Плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов с постоянным высоким риском гельминтных инвазий показало незначительное увеличение частоты инвазий на фоне приёма омализумаба, хотя течение, тяжесть и ответ на лечение оставались неизменными. Уровень заболеваемости гельминтными инвазиями в общей клинической программе, которая не разрабатывалась специально для выявления таких инвазий, был менее 1 случая на 1000 пациентов. Однако пациентам с высоким риском гельминтной инфекции необходимо быть осторожными, особенно при поездках в районы, где гельминтные инфекции являются эндемичными. Если пациент не отвечает на назначенное антигельминтное лечение, следует рассмотреть вопрос об отмене Ксолара.

Лица, чувствительные к латексу

Крышка иглы предварительно заполненного шприца содержит производное натурального каучукового латекса. На сегодняшний день в крышке иглы латекса из натурального каучука не обнаружено. Однако применение Ксолара, раствора для инъекций в предварительно наполненном шприце, лицам, чувствительным к латексу, не изучалось, и поэтому существует потенциальный риск реакций гиперчувствительности, который нельзя полностью исключить.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Умеренный объём данных о беременных женщинах (от 300 до 1 000 исходов беременности), полученных из регистра беременности и спонтанных сообщений за постмаркетинговый период, указывает на отсутствие тератогенного и фето/неонатального токсического действия. Перспективное исследование регистра беременности (EXPECT) 250 беременных женщин с астмой, принимавших Ксолар, показало, что частота основных врождённых аномалий была схожей (8,1 % против 8,9 %) у пациенток из EXPECT и пациенток с соответствующими заболеваниями (средняя и тяжёлая астма). На интерпретацию данных могут повлиять методологические ограничения исследования, включая малый объём выборки и нерандомизированный дизайн.

Омализумаб проникает через плацентарный барьер, однако исследования на животных не выявили как прямого, так и косвенного вредного воздействия на репродуктивную функцию. Омализумаб был связан с возрастным снижением количества тромбоцитов у низших приматов с большей относительной чувствительностью у незрелых животных. В случае клинической необходимости лечения Ксоларом во время беременности может быть рассмотрено.

Иммуноглобулины G (IgG) присутствуют в грудном молоке человека, поэтому ожидается, что омализумаб может присутствовать в грудном молоке человека. Омализумаб выделяется с грудным молоком низших приматов.

Исследование EXPECT с участием 154 младенцев, подвергшихся воздействию препарата Ксолар в течение внутриутробного периода и во время кормления грудью, установило отсутствие побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. На интерпретацию данных могут повлиять методологические ограничения исследования, включая малый объём выборки и нерандомизированный дизайн.

При приёме перорально белки иммуноглобулина G подвергаются кишечному протеолизу и имеют низкую биодоступность. Не ожидается влияния на новорождённых/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Следовательно, если это клинически необходимо, лечение Ксоларом в период кормления грудью может быть рассмотрено.

Отсутствуют данные о влиянии омализумаба на фертильность человека. В специально разработанных доклинических исследованиях фертильности, включая исследования спаривания, ухудшения мужской или женской фертильности не наблюдалось после повторного применения омализумаба в дозах до 75 мг/кг. Кроме того, не наблюдалось генотоксических эффектов в отдельном доклиническом исследовании генотоксичности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ксолар не влияет или оказывает лишь незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Ксолар должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и лечения тяжелой персистирующей астмы, хронического риносинусита с назальными полипами (ХРСП с НП) или хронической спонтанной крапивницы (ХСК).

Дозировка

Аллергическая астма и хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСП с НП)

Принципы дозирования при лечении аллергической астмы и ХРСП с НП одинаковы. Необходимую дозу и частоту введения Ксолара при указанных состояниях определяют по концентрации IgE (МО/мл), установленной до начала лечения, а также по массе тела пациента (кг). Перед началом применения для назначения дозы у пациента необходимо определить уровень IgE с помощью количественного анализа общего IgE, используя любую коммерчески доступную сыворотку. В зависимости от показателей рекомендуемая доза Ксолара составляет 75–600 мг. Эту дозу можно разделить на 1–4 введения.

Меньшая вероятность положительного эффекта отмечалась у пациентов с аллергической астмой, уровень IgE которых до начала лечения был ниже 76 МО/мл. Перед началом терапии врачу следует убедиться, что у взрослых пациентов, детей в возрасте от 12 лет с уровнем IgE ниже 76 МО/мл и у детей в возрасте от 6 до 12 лет с уровнем IgE ниже 200 МО/мл наблюдается достоверная in vitro реактивность (радиоаллергосорбентный тест [RAST]) на постоянно присутствующий аллерген.

Пересчет дозы приведен в таблице 5, а определение дозы — в таблицах 6 и 7.

Не следует назначать Ксолар пациентам, у которых уровень IgE или масса тела превышают значения, указанные в таблицах дозирования.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 600 мг омализумаба каждые две недели.

Таблица 5

Пересчет дозы на количество шприцев, количество инъекций и общий объем инъекции при каждом введении

Таблица 6

ВВЕДЕНИЕ КАЖДЫЕ 4 НЕДЕЛИ.

Дозы лекарственного средства Ксолар (мг/доза), вводимые путем подкожной инъекции каждые 4 недели

* В основных исследованиях по ХРСзНП применение пациентам с массой тела ниже 30 кг не изучалось.

Таблица 7

ВВЕДЕНИЕ КАЖДЫЕ 2 НЕДЕЛИ.

Дозы лекарственного средства Ксолар (мг/доза), вводимые путем подкожной инъекции каждые 2 недели

* В основных исследованиях по ХРСзНП применение пациентам с массой тела ниже 30 кг не изучалось.

Введение

Только для подкожного введения. Не вводить внутривенно или внутримышечно.

Дозы, превышающие 150 мг (таблица 5), следует разделить на две или более инъекций.

Пациентам, не имеющим в анамнезе анафилаксии, возможно самостоятельное введение Ксолары или введение лицом, осуществляющим уход, начиная с 4-й дозы и далее, если врач посчитает это целесообразным. Пациент или лицо, осуществляющее уход, должны быть обучены правильной технике инъекций и распознаванию ранних признаков и симптомов серьёзных аллергических реакций.

Пациенты или лица, осуществляющие за ними уход, должны быть проинструктированы вводить полную дозу Ксолары в соответствии с указаниями в инструкции по медицинскому применению.

Детям в возрасте от 6 до 12 лет не следует самостоятельно делать инъекции препарата Ксолара, однако, если врач сочтёт это целесообразным, лицо, осуществляющее уход за ребёнком, может сделать ему инъекцию этого лекарственного средства после надлежащего обучения.

Длительность лечения, контроль и коррекция дозы

Аллергическая астма

Ксолара предназначен для длительного лечения. Клинические исследования подтвердили эффективность лечения Ксоларой, применяемой в течение не менее 12–16 недель. На 16-й неделе терапии Ксоларой необходимо оценить состояние пациента на предмет эффективности лечения до введения последующих инъекций. Решение о продолжении терапии Ксоларой должно основываться на выводе о достижении значительного прогресса в общем контроле астмы.

Хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСзНП)

В клинических исследованиях ХРСзНП через 4 недели отмечались изменения показателя назальных полипов (ПНП) и показателя заложенности носа (ПЗН). Необходимо периодически переоценивать необходимость продолжения терапии в зависимости от тяжести заболевания пациента и уровня контроля симптомов.

Аллергическая астма и хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСзНП)

Прекращение лечения Ксоларой в большинстве случаев приводит к обратному повышению уровня свободного IgE и развитию соответствующих симптомов. Уровень общего IgE повышен в течение лечения и остаётся повышенным в течение одного года после прекращения терапии. Таким образом, повторное определение уровня IgE во время лечения Ксоларой нельзя использовать для установления необходимой дозы препарата. Определение дозы после перерыва в лечении, продолжающегося менее одного года, следует проводить по уровню IgE, полученному при первоначальном определении дозы. Уровень общего IgE сыворотки может быть определён повторно с целью выбора дозы, если лечение Ксоларой было прервано более года назад.

При значительных изменениях массы тела требуется коррекция дозы.

Хроническая спонтанная крапивница (ХСП), дозировка 150 мг/1 мл

Рекомендуемая доза составляет 300 мг путём подкожных инъекций каждые 4 недели.

Необходимо периодически переоценивать потребность в дальнейшем продолжении приёма препарата.

Данные клинических исследований по лечению продолжительностью более 6 месяцев по этому показанию ограничены.

Особые популяции

Пожилой возраст (от 65 лет)

Имеются ограниченные данные по применению лекарственного средства Ксолара пациентам в возрасте старше 65 лет, однако нет оснований полагать, что для пациентов пожилого возраста требуется иной подход к дозировке, чем для более молодых взрослых пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Исследования влияния нарушения функции почек или печени на фармакокинетику лекарственного средства Ксолара не проводились. Поскольку клиренс омализумаба при клинических дозах происходит преимущественно с участием ретикулярной эндотелиальной системы (РЭС), его изменение в связи с нарушением функции почек или печени маловероятно. Хотя специфических рекомендаций по коррекции дозы нет, Ксолару таким пациентам следует применять с осторожностью.

Дети

Безопасность и эффективность Ксолары для лечения аллергической астмы у пациентов в возрасте до 6 лет не установлены. Данных нет.

Безопасность и эффективность Ксолары для лечения ХРСзНП у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Безопасность и эффективность Ксолары для лечения ХСП у пациентов в возрасте до 12 лет не установлены.

Специальные указания по применению

Упаковка содержит наполненный шприц, упакованный в пластиковый лоток (рис. 3).

Рис. 3. Внешний вид Ксолару, раствора для инъекций, 75 мг/0,5 мл или 150 мг/1 мл, в предварительно заполненном шприце (синий для 75 мг/0,5 мл; фиолетовый для 150 мг/1 мл).

• Не вскрывайте герметичную внешнюю пластиковую упаковку, пока не будете готовы использовать Ксолар, раствор для инъекций.
• Не используйте лекарственное средство, если повреждена упаковка на внешней коробке или уплотнение пластикового лотка, поскольку это может быть опасно.
• Не взбалтывайте шприц.
• Будьте осторожны, чтобы не касаться защитных крылышек шприца перед использованием. При прикосновении к крылышкам защитный шприц может активироваться преждевременно.
• Снимайте колпачок иглы непосредственно перед самой инъекцией.
• Шприц нельзя использовать повторно. Использованный шприц необходимо утилизировать сразу после применения.
• Перед использованием необходимо достать шприц из холодильника и дать ему достичь комнатной температуры (25 °C) перед подготовкой к инъекции (на это потребуется около 20 минут). Оставьте шприц в коробке, чтобы защитить его от света. При необходимости шприц можно снова поместить в холодильник. Общее время, в течение которого шприц может находиться при комнатной температуре (25 °C) перед использованием, не должно превышать 48 часов.

Место для инъекции

Приготовление Ксолары, раствора для инъекций (75 мг/0,5 мл или 150 мг/1 мл) в предварительно заполненном шприце, перед введением

Примечание: В зависимости от дозы, назначенной врачом, вам может потребоваться подготовить один или несколько предварительно заполненных шприцев и ввести содержимое всех подготовленных шприцев. В таблице 8 приведены примеры того, сколько инъекций каждой дозы необходимо для назначенной дозы.

Таблица 8

1. Достаньте коробку со шприцем из холодильника и оставьте её открытой примерно на 20 минут, чтобы она достигла комнатной температуры (оставьте шприц в коробке, чтобы защитить от света).
2. Когда вы будете готовы использовать шприц, тщательно вымойте руки водой с мылом.
3. Обработайте место инъекции спиртовой салфеткой.
4. Достаньте пластиковый лоток из коробки и отклейте бумажный слой. Извлеките шприц из лотка, взяв его за среднюю часть защитного колпачка.
5. Осмотрите шприц. Раствор должен быть от прозрачного до слегка мутного. Цвет раствора может варьироваться от бесцветного до слабо желтовато-коричневого. Вы можете заметить пузырёк воздуха — это нормальное явление. НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ шприц, если он повреждён, или если жидкость явно мутная, явно коричневая или содержит частицы.
6. Держа шприц горизонтально, проверьте в смотровом окне срок годности, напечатанный на этикетке. Примечание: Можно повернуть внутреннюю часть узла шприца, чтобы увидеть этикетку в смотровом окне. НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ, если срок годности истёк.

Как использовать Ксолар, раствор для инъекций (75 мг/0,5 мл или 150 мг/1 мл) в предварительно заполненном шприце

Все неиспользованные лекарственные средства или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Аллергическая астма

Ксолар можно применять у детей в возрасте от 6 лет, которые уже получают лечение от астмы, но симптомы астмы недостаточно хорошо контролируются такими лекарствами, как ингаляционные стероиды в высоких дозах и ингаляторы бета-агонистов.

Дети в возрасте от 6 до 11 лет не должны самостоятельно применять Ксолар в предварительно заполненном шприце. Однако, если врач сочтет это целесообразным, лицо, осуществляющее уход за ребёнком, может ввести ему инъекцию Ксолара после соответствующего обучения.

Хронический риносинусит с назальными полипами (ХРсНП)

Ксолар не следует применять детям (в возрасте до 18 лет) по этому показанию.

Хроническая спонтанная крапивница (ХСК)

Ксолар можно применять у детей в возрасте от 12 лет, которые уже получают антигистаминные препараты, но симптомы ХСК недостаточно хорошо контролируются этими лекарствами. Доза для подростков в возрасте от 12 лет такая же, как и для взрослых.

Передозировка.

Максимальная переносимая доза Ксолара не определялась. Внутривенное введение пациентам однократной дозы до 4 000 мг не вызывало признаков дозолимитирующей токсичности. Наибольшая кумулятивная доза, введенная пациенту, составляла 44 000 мг в течение 20-недельного периода и не вызвала при этом каких-либо острых побочных эффектов.

При подозрении на передозировку следует проводить мониторинг состояния пациента на предмет любых необычных симптомов. Следует правильно установить диагноз и применить соответствующее лечение.

Побочные реакции.

Аллергическая астма и хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСзНП)

В ходе клинических исследований с участием взрослых и детей в возрасте от 12 лет с аллергической астмой наиболее частыми побочными реакциями были головная боль и реакции в месте инъекции, включая боль в месте инъекции, отек, покраснение и зуд. В ходе клинических исследований у детей в возрасте от 6 до 12 лет наиболее частыми побочными реакциями, связанными с лекарственным средством, были головная боль, лихорадка и боль в верхней части живота. Большинство реакций имели легкую или среднюю степень тяжести. В ходе клинических исследований у пациентов в возрасте от 18 лет с ХРСзНП наиболее частыми побочными реакциями, связанными с лекарственным средством, были головная боль, головокружение, артралгия, боль в верхней части живота и реакции в месте инъекции.

В таблице 9 побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований в общей популяции исследования безопасности по аллергической астме и ХРСзНП, указаны по системным органам классификации MedDRA и частоте. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). Частота явлений, о которых сообщалось в период постмаркетингового наблюдения, указана как неизвестная (невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 9

Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований по аллергической астме и ХРСзНП

* Очень часто у детей в возрасте от 6 до 12 лет.

** У детей в возрасте от 6 до 12 лет.

*** Часто в исследованиях по поводу назальных полипов.

**** Частота неизвестна в исследованиях по поводу аллергической астмы.

Хроническая спонтанная крапивница

Безопасность и переносимость омализумаба изучались при применении доз 75 мг, 150 мг и 300 мг каждые 4 недели у 975 пациентов с ХСК, из которых 242 получали плацебо. В общей сложности 733 пациента получали омализумаб до 12 недель и 490 пациентов — до 24 недель. Из них 412 пациентов получали омализумаб до 12 недель и 333 пациента — до 24 недель в дозе 300 мг.

Побочные реакции при ХСК возникали при введении различных доз пациентам с достоверно различными факторами риска, сопутствующими заболеваниями, возрастом и одновременно применяемыми лекарственными средствами (например, исследования по астме включали детей в возрасте от 6 до 12 лет), см. таблицу 10.

В таблице 10 перечислены побочные реакции (события, возникавшие у ≥ 1 % пациентов в любой группе лечения на ≥ 2% чаще в любой из групп лечения омализумабом по сравнению с группой плацебо (после медицинской оценки)), отмечавшиеся при применении дозы 300 мг в трёх объединённых исследованиях фазы III. Приведённые побочные реакции разделены на две группы: реакции, возникавшие в течение 12-недельного и 24-недельного периода лечения.

Побочные реакции представлены по системным классам органов MedDRA. В пределах каждого системного класса органов побочные реакции упорядочены по частоте, наиболее частые — первыми. Категории частоты определены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частоту невозможно определить по имеющимся данным).

* Хотя разница по сравнению с плацебо более чем на 2 % не была выявлена, реакции в месте введения были включены, поскольку во всех случаях была установлена причинно-следственная связь, связанная с лечением в рамках исследования.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушения со стороны иммунной системы

Для получения дополнительной информации см. раздел «Особенности применения».

Анафилаксия

Анафилактические реакции во время клинических исследований наблюдались очень редко. Однако в результате суммарного поиска в базе данных по безопасности в постмаркетинговых исследованиях было выявлено в общей сложности 898 случаев анафилаксии. На основании расчетного показателя экспозиции 566 923 пациенто-лет лечения это соответствует уровню сообщаемости примерно 0,20 %.

Артериальная тромбоэмболия (ATE)

В ходе контролируемых клинических исследований и в текущем анализе обсервационных исследований наблюдалась численная несбалансированность по АТЕ. Определение комбинированной конечной точки АТЕ включало инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию и сердечно-сосудистую смерть (включая смерть от неизвестной причины). В итоговом анализе обсервационного исследования частота АТЕ на 1000 пациенто-лет составляла 7,52 (115/15286 пациенто-лет) в группе пациентов, получавших лекарственное средство Ксолар, и 5,12 (51/9963 пациенто-лет) в контрольной группе. В многофакторном анализе с учетом исходных факторов сердечно-сосудистого риска отношение рисков составило 1,32 (95 % доверительный интервал 0,91–1,91). В отдельном анализе объединенных клинических исследований, включавших все рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования продолжительностью 8 или более недель, частота АТЕ на 1000 пациенто-лет составляла 2,69 (5/1856 пациенто-лет) в группе пациентов, получавших лекарственное средство Ксолар, и 2,38 (4/1680 пациенто-лет) в группе плацебо (отношение рисков 1,13, 95 % доверительный интервал 0,24–5,71).

Тромбоциты

Во время клинических исследований у нескольких пациентов была выявлена концентрация тромбоцитов ниже нижней границы нормального диапазона лабораторных показателей. Ни в одном из этих случаев такие изменения не приводили к кровотечениям и снижению уровня гемоглобина. Случаев персистирующей тромбоцитопении, подобных тем, что наблюдались у низших приматов, у людей (пациенты в возрасте от 6 лет) не отмечалось, хотя в ходе постмаркетингового наблюдения были получены отдельные сообщения о случаях идиопатической тромбоцитопении, в том числе тяжелой.

Паразитарные инвазии

Плацебо-контролируемое исследование выявило незначительное повышение уровня заболеваемости у пациентов с постоянным высоким риском гельминтных инвазий на фоне приема омализумаба, что не было статистически значимым. Течение, тяжесть и ответ на лечение инвазий не изменились.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 18 месяцев.

Лекарственное средство можно хранить при температуре 25 °С в течение 48 часов (в целом). При необходимости препарат можно вернуть в холодильник для дальнейшего использования.

Условия хранения.

Хранить при температуре 2–8 °С в недоступном для детей месте. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке.

Упаковка.

Раствор для инъекций, 75 мг/0,5 мл

По 0,5 мл раствора для инъекций в предварительно заполненном шприце с закрепленной иглой и колпачком на иглу. По 1 предварительно заполненному шприцу в блистере; 1 блистер в картонной коробке.

Раствор для инъекций, 150 мг/1 мл

По 1 мл раствора для инъекций в предварительно заполненном шприце с закрепленной иглой и колпачком на иглу. По 1 предварительно заполненному шприцу в блистере; 1 блистер в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Новартис Фарма ГмбХ, Германия / Novartis Pharma GmbH, Germany.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Рунштрассе 25, Гостенхоф, Нюрнберг, Бавария, 90429, Германия /

Roonstrasse 25, Gostenhof, Nuremberg, Bavaria, 90429, Germany.