Xolar
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE XOLAR (XOLAIRÒ)
Composizione:
Principio attivo: omalizumab;
1 siringa preriempita contenente 0,5 ml di soluzione contiene 75 mg di omalizumab*;
Eccipienti: cloridrato di L-arginina, cloridrato monoidrato di L-istidina; L-istidina, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili;
oppure
1 siringa preriempita contenente 1 ml di soluzione contiene 150 mg di omalizumab*;
Eccipienti: cloridrato di L-arginina, cloridrato monoidrato di L-istidina; L-istidina, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili.
* Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in cellule di ovario del criceto cinese (CHO).
Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione da trasparente a leggermente torbida; da incolore a giallo pallido.
Categoria farmacoterapeutica. Preparati per uso sistemico nelle malattie ostruttive delle vie respiratorie. Codice ATC R03D X05.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ottenuto mediante DNA ricombinante che si lega in modo selettivo all'immunoglobulina E (IgE) umana. L'anticorpo è una IgG1 kappa contenente una regione di impalcatura umana con una regione determinante la complementarietà derivata da un anticorpo murino originale che si lega all'IgE. Il trattamento con Xolar inibisce l'infiammazione mediata dall'IgE, come dimostrato dalla riduzione dei livelli di eosinofili nel sangue e nei tessuti e dalla diminuzione dei mediatori infiammatori, inclusi IL-4, IL-5 e IL-13, attraverso cellule innate, adattative e non immunitarie.
Mecanismo d'azione
Omalizumab si lega all'IgE e ne impedisce il legame con FcεRI (recettore con alta affinità per l'IgE) sui basofili e sui mastociti, riducendo così la quantità di IgE libera in grado di innescare la cascata allergica. Il trattamento con omalizumab in pazienti con malattie atopiche ha determinato un significativo effetto soppressivo sui recettori FcεRI dei basofili.
Effetti farmacodinamici
Asma allergico
In vitro, il rilascio di istamina dopo stimolazione allergenica dei basofili ottenuti da pazienti trattati con Xolar è risultato inferiore di circa il 90% rispetto ai valori ottenuti prima del trattamento.
Durante gli studi clinici condotti su pazienti con asma allergico, si è osservata una riduzione dose-dipendente del livello di IgE libera nel siero entro un'ora dalla somministrazione della prima dose, mantenuta costante tra le somministrazioni. Un anno dopo l'interruzione del trattamento con Xolar, i livelli di IgE sono tornati ai valori precedenti il trattamento, senza manifestazioni di rimbalzo dei livelli di IgE dopo l'eliminazione del farmaco dall'organismo.
Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP)
Negli studi clinici condotti su pazienti con CRSwNP, il trattamento con Xolar ha determinato una riduzione del contenuto di IgE libera nel siero (circa il 95%) e un aumento del livello totale di IgE nel siero in misura simile a quanto osservato nei pazienti con asma allergico. L'aumento del livello totale di IgE nel siero è dovuto alla formazione di complessi omalizumab-IgE, che presentano una velocità di eliminazione più lenta rispetto all'IgE libera.
Orticaria cronica spontanea (CSU)
Mecanismo d'azione
Omalizumab si lega all'IgE e riduce i livelli di IgE libera nel siero. Successivamente si verifica una soppressione dei recettori IgE (FcεRI) sulle cellule. Non è completamente chiaro come questo meccanismo porti alla risoluzione dei sintomi dell'orticaria cronica spontanea.
Effetti farmacodinamici
Negli studi clinici condotti su pazienti con CSU, l'inibizione massima del livello di IgE libera è stata osservata entro tre giorni dalla prima somministrazione sottocutanea. Dopo somministrazioni ripetute ogni 4 settimane, i livelli di IgE libera nel siero immediatamente prima della somministrazione sono rimasti stabili tra la 12ª e la 24ª settimana di trattamento. Dopo l'interruzione del trattamento con Xolar, i livelli di IgE libera sono aumentati, raggiungendo entro 16 settimane i livelli osservati prima del trattamento.
Evidenza clinica nell'asma allergico
Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni
L'efficacia e la sicurezza di Xolar sono state dimostrate in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 28 settimane (studio 1), che ha coinvolto 419 pazienti di età compresa tra 12 e 79 anni con asma allergico grave, funzione polmonare ridotta (VEMS 40-80% del valore previsto) e sintomi di asma scarsamente controllati nonostante l'uso di alte dosi di corticosteroidi inalatori e beta2-agonisti a lunga durata d'azione. Lo studio ha incluso pazienti con più episodi di riacutizzazioni di asma che richiedevano trattamento sistemico con corticosteroidi o ricovero ospedaliero o cure urgenti a causa di riacutizzazioni di asma, nonostante un trattamento continuo con alte dosi di corticosteroidi inalatori e beta2-agonisti a lunga durata d'azione. Xolar o placebo sono stati somministrati per via sottocutanea come terapia aggiuntiva al beclometasone dipropionato (o equivalente) in dosi > 1000 mcg e a un beta2-agonista a lunga durata d'azione. Terapie di supporto consentite includevano corticosteroidi orali, teofillina e modificatori dei leucotrieni (rispettivamente nel 22%, 27% e 35% dei pazienti).
La frequenza delle riacutizzazioni di asma che richiedevano trattamento con corticosteroidi sistemici costituiva il punto finale primario. Omalizumab ha ridotto la frequenza delle riacutizzazioni di asma del 19% (p = 0,153). Ulteriori valutazioni statisticamente significative (p < 0,05) a favore di Xolar hanno incluso la riduzione della frequenza delle riacutizzazioni gravi (nelle quali la funzione polmonare del paziente era ridotta a meno del 60% del valore migliore personale e richiedeva l'uso di corticosteroidi sistemici) e delle visite mediche non programmate legate all'asma (comprendenti ricoveri, visite al pronto soccorso e visite mediche non programmate), nonché un miglioramento della valutazione globale del medico sull'efficacia del trattamento, della qualità di vita correlata all'asma (AQL), dei sintomi di asma e della funzione polmonare.
Nell'analisi di sottogruppo dei pazienti con livello totale di IgE ≥ 76 UI/ml prima del trattamento, si è osservato un beneficio clinicamente più probabile con l'uso di Xolar. In questi pazienti, durante lo studio 1, Xolar ha ridotto la frequenza delle riacutizzazioni del 40% (p = 0,002). Inoltre, nel programma di studi sull'uso di Xolar nell'asma grave, un numero maggiore di pazienti con livello totale di IgE ≥ 76 UI/ml ha mostrato una risposta clinicamente significativa, vedere tabella 1.
Tabella 1
Risultati dello studio 1
| Popolazione dello studio 1 complessiva |
||
| Studio |
Xolar N = 209 |
Placebo N = 210 |
| Esacerbazioni di asma |
||
| Frequenza nel periodo di 28 settimane, |
0,74 |
0,92 |
| % riduzione, valore p per il rapporto di frequenza |
19,4 %, p = 0,153 |
|
| Esacerbazioni gravi di asma |
||
| Frequenza nel periodo di 28 settimane, |
0,24 |
0,48 |
| % riduzione, valore p per il rapporto di frequenza |
50,1 %, p = 0,002 |
|
| Visite mediche per motivi di emergenza |
||
| Frequenza nel periodo di 28 settimane, |
0,24 |
0,43 |
| % riduzione, valore p per il rapporto di frequenza |
43,9 %, p = 0,038 |
|
| Valutazione complessiva del medico |
||
| % di pazienti rispondenti*, |
60,5 % |
42,8 % |
| valore p ** |
<0,001 |
|
| Miglioramento del AQL |
||
| % di pazienti con miglioramento ≥ 0,5, |
60,8 % |
47,8 % |
| valore p |
0,008 |
|
* Miglioramento significativo o controllo completo.
** valore p per la distribuzione generale del punteggio.
Nello studio 2 è stata valutata l'efficacia e la sicurezza dell'uso di Xolar in una popolazione di 312 pazienti con asma allergico grave, simili per caratteristiche alla popolazione dello studio 1. Il trattamento con Xolar in questo studio aperto ha determinato una riduzione del 61% della frequenza di riacutizzazioni asmatiche clinicamente significative rispetto alla terapia attuale per l'asma.
Quattro ulteriori studi principali controllati con placebo della durata da 28 a 52 settimane hanno valutato l'efficacia e la sicurezza dell'uso di Xolar in 1722 adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (studi 3, 4, 5, 6) con asma persistente grave. La maggior parte dei pazienti aveva un controllo insufficiente dell'asma, ma riceveva un trattamento concomitante per l'asma inferiore rispetto ai pazienti degli studi 1 o 2. Negli studi 3-5 l'endpoint primario era rappresentato dalle riacutizzazioni, mentre nello studio 6 l'obiettivo principale era la riduzione della necessità di corticosteroidi inalatori.
Negli studi 3, 4 e 5, nei pazienti che assumevano Xolar si è osservata una riduzione della frequenza delle riacutizzazioni asmatiche rispettivamente del 37,5% (p = 0,027), del 40,3% (p < 0,001) e del 57,6% (p < 0,001) rispetto al placebo.
Nello studio 6, una percentuale significativamente maggiore di pazienti con asma allergico grave trattati con Xolar è riuscita a ridurre la dose di fluticasone a ≤ 500 mcg/giorno senza peggioramento del controllo dell'asma (60,3%) rispetto al gruppo placebo (45,8%, p < 0,05).
La qualità della vita correlata all'asma è stata misurata mediante il questionario di Juniper. In tutti e sei gli studi è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al basale nella qualità della vita nei pazienti trattati con Xolar rispetto ai pazienti del gruppo placebo o di controllo.
Valutazione globale dell'efficacia del trattamento da parte del medico.
La valutazione globale dell'efficacia del trattamento è stata effettuata dal medico nei cinque studi sopra citati come controllo dell'asma. Il medico ha potuto considerare il flusso espiratorio massimo (PEF), i sintomi diurni e notturni, l'uso di farmaci di soccorso, i dati della spirometria e le riacutizzazioni asmatiche. In tutti e cinque gli studi, una percentuale statisticamente significativa maggiore di pazienti trattati con Xolar è stata considerata come avente raggiunto un miglioramento significativo o un controllo completo dell'asma, rispetto ai pazienti del gruppo placebo.
Bambini di età compresa tra 6 e 12 anni
La principale conferma della sicurezza e dell'efficacia dell'uso di Xolar nel gruppo di età compresa tra 6 e 12 anni proviene da uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico (studio 7).
Lo studio 7 era uno studio controllato con placebo che includeva un sottogruppo specifico (n = 235) di pazienti, come definito nelle indicazioni attuali, trattati con alte dosi di corticosteroidi inalatori (≥ 500 mcg/giorno di equivalente di fluticasone) e agonisti β a lunga durata d'azione.
Una riacutizzazione clinicamente significativa era definita come un peggioramento dei sintomi asmatici secondo la valutazione clinica dell'investigatore, che richiedeva il raddoppio della dose iniziale di corticosteroidi inalatori per almeno 3 giorni e/o il trattamento con corticosteroidi sistemici (per via orale o endovenosa) per almeno 3 giorni per motivi clinici.
Nel sottogruppo specifico di pazienti trattati con alte dosi di corticosteroidi inalatori, il gruppo trattato con omalizumab ha mostrato una frequenza statisticamente significativa inferiore di riacutizzazioni asmatiche clinicamente significative rispetto al gruppo placebo. Alla settimana 24, la differenza di frequenza tra i gruppi di trattamento era del 34% (rapporto di frequenza 0,662, p = 0,047) di riduzione rispetto al placebo nei pazienti trattati con omalizumab. Nel secondo periodo di trattamento in doppio cieco della durata di 28 settimane, la differenza di frequenza tra i gruppi di trattamento era del 63% (rapporto di frequenza 0,37, p < 0,001) di riduzione rispetto al placebo nei pazienti trattati con omalizumab.
Durante il periodo di trattamento in doppio cieco della durata di 52 settimane (che includeva una fase di 24 settimane con dose fissa di steroidi e una fase di 28 settimane di aggiustamento della dose di steroidi), la differenza di frequenza tra i gruppi di trattamento era del 50% (rapporto di frequenza 0,504, p < 0,001) di riduzione relativa della frequenza delle riacutizzazioni nei pazienti trattati con omalizumab.
Nel gruppo di pazienti trattati con omalizumab si è osservata una maggiore riduzione della frequenza di utilizzo di agonisti β per uso di emergenza rispetto al gruppo placebo alla fine del periodo di trattamento di 52 settimane, anche se la differenza tra i gruppi non era statisticamente significativa. Nella valutazione globale dell'efficacia del trattamento alla fine del periodo di trattamento in doppio cieco di 52 settimane nel sottogruppo di pazienti gravi trattati con alte dosi di corticosteroidi inalatori più agonisti β a lunga durata d'azione, la percentuale di pazienti con una valutazione "eccellente" dell'efficacia del trattamento era più alta, mentre il rapporto tra pazienti con valutazione "soddisfacente" o "insoddisfacente" era inferiore nel gruppo omalizumab rispetto al gruppo placebo, con una differenza tra i gruppi statisticamente significativa (p < 0,001); tuttavia, non vi erano differenze tra i gruppi omalizumab e placebo per quanto riguarda le valutazioni soggettive della qualità della vita.
Esperienza clinica nell'uso nella rinosinusite cronica con polipi nasali (RSCPN)
La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Xolar sono state valutate in due studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo che coinvolgevano pazienti con RSCPN (tabella 2). I pazienti hanno ricevuto Xolar o placebo per via sottocutanea ogni 2 o 4 settimane (vedere sezione "Modalità di somministrazione e dosi"). Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di fondo intranasale con mometasone per tutta la durata dello studio. Per l'inclusione nello studio non era richiesta una precedente chirurgia sinusale né un precedente trattamento sistemico con corticosteroidi. I pazienti hanno ricevuto Xolar o placebo per 24 settimane, seguite da un periodo di osservazione di 4 settimane. Le caratteristiche demografiche e quelle basali, inclusi i disturbi concomitanti allergici, sono riportate nella tabella 2.
Gli endpoint primari erano il punteggio bilaterale dei polipi nasali (PPN) e il punteggio medio giornaliero di ostruzione nasale (PON) alla settimana 24. In entrambi gli studi sui polipi nasali (studio 1 e 2), i pazienti trattati con Xolar hanno mostrato miglioramenti statisticamente significativi rispetto al basale alla settimana 24 per quanto riguarda il PPN e il PON settimanale medio rispetto ai pazienti trattati con placebo. I risultati degli studi 1 e 2 sui polipi nasali sono riportati nella tabella 3.
Tabella 2
Caratteristiche demografiche e basali negli studi sui polipi nasali
| Parametro |
Studio 1 sui polipi nasali N = 138 |
Studio 2 sui polipi nasali N = 127 |
| Età media (anni) (DS) |
51,0 (13,2) |
50,1 (11,9) |
| % uomini |
63,8 |
65,4 |
| Pazienti che avevano assunto corticosteroidi sistemici nell'anno precedente (%) |
18,8 |
26,0 |
| Punteggio bilaterale dei polipi nasali (PPN): valore medio (DS), scala 0–8 |
6,2 (1,0) |
6,3 (0,9) |
| Punteggio della congestione nasale (PCN): valore medio (DS), scala 0–3 |
2,4 (0,6) |
2,3 (0,7) |
| Livello di percezione dell'olfatto: valore medio (DS), scala 0–3 |
2,7 (0,7) |
2,7 (0,7) |
| Punteggio totale SNOT-22: valore medio (DS), scala 0–110 |
60,1 (17,7) |
59,5 (19,3) |
| Eosinofili nel sangue (cellule/mcL): valore medio (DS) |
346,1 (284,1) |
334,6 (187,6) |
| IgE totale, UI/mL: valore medio (DS) |
160,9 (139,6) |
190,2 (200,5) |
| Asma (%) |
53,6 |
60,6 |
| Leggera (%) |
37,8 |
32,5 |
| Moderata (%) |
58,1 |
58,4 |
| Grave (%) |
4,1 |
9,1 |
| Asma indotta da aspirina (%) |
19,6 |
35,4 |
| Rinite allergica |
43,5 |
42,5 |
SC – écart type;
SNOT-22 – questionnaire de 22 questions sur les manifestations rhinosinusiennes;
IgE – immunoglobuline E;
UI – unités internationales.
Un score plus élevé de SNOT-22, de SNOT-22 et de SNOT-22 indique un cours plus sévère de la maladie.
Tabella 3
Changement par rapport à la valeur initiale à la semaine 24 dans l'évaluation clinique lors des études 1 et 2 sur les polypes nasaux et données combinées
| Parametro |
Polipi nasali, |
Polipi nasali, |
Polipi nasali, |
|||
| Placebo |
Xolar |
Placebo |
Xolar |
Placebo |
Xolar |
|
| N |
66 |
72 |
65 |
62 |
131 |
134 |
| Indice dei polipi nasali |
||||||
| Valore medio basale |
6,32 |
6,19 |
6,09 |
6,44 |
6,21 |
6,31 |
| Media MLE al 24° settimana |
0,06 |
-1,08 |
-0,31 |
-0,90 |
-0,13 |
-0,99 |
| Differenza (95 %) IC |
-1,14 (-1,59, -0,69) |
-0,59 (-1,05, -0,12) |
-0,86 (-1,18, -0,54) |
|||
| Valore p |
< 0,0001 |
0,0140 |
< 0,0001 |
|||
| Valutazione giornaliera media (7 giorni) del QdV nasale |
||||||
| Valore medio basale |
2,46 |
2,40 |
2,29 |
2,26 |
2,38 |
2,34 |
| Media MLE al 24° settimana |
-0,35 |
-0,89 |
-0,20 |
-0,70 |
-0,28 |
-0,80 |
| Differenza (95 %) IC |
-0,55 (-0,84, -0,25) |
-0,50 (-0,80, -0,19) |
-0,52 (-0,73, -0,31) |
|||
| Valore p |
0,0004 |
0,0017 |
< 0,0001 |
|||
| QdV nasale |
||||||
| Valore medio basale |
9,33 |
8,56 |
8,73 |
8,37 |
9,03 |
8,47 |
| Media MLE al 24° settimana |
-1,06 |
-2,97 |
-0,44 |
-2,53 |
-0,77 |
-2,75 |
| Differenza (95 %) |
-1,91 (-2,85, -0,96) |
-2,09 (-3,00, -1,18) |
-1,98 (-2,63, -1,33) |
|||
| Valore p |
0,0001 |
< 0,0001 |
< 0,0001 |
|||
| QdV-22 |
||||||
| Valore medio basale |
60,26 |
59,82 |
59,80 |
59,21 |
60,03 |
59,54 |
| Media MLE al 24° settimana |
-8,58 |
-24,70 |
-6,55 |
-21,59 |
-7,73 |
-23,10 |
| Differenza (95 %) |
-16,12 (-21,86, -10,38) |
-15,04 (-21,26, -8,82) |
-15,36 (-19,57, -11,16) |
|||
| Valore p |
< 0,0001 |
< 0,0001 |
< 0,0001 |
|||
| (RIS = 8,9) |
||||||
| Uso totale di corticosteroidi |
||||||
| Valore medio basale |
13,56 |
12,78 |
13,27 |
12,87 |
13,41 |
12,82 |
| Media MLE al 24° settimana |
0,63 |
4,44 |
0,44 |
4,31 |
0,54 |
4,38 |
| Differenza (95 %) |
3,81 (1,38, 6,24) |
3,86 (1,57, 6,15) |
3,84 (2,17, 5,51) |
|||
| Valore p |
0,0024 |
0,0011 |
< 0,0001 |
|||
MQ – metodo dei minimi quadrati; CI – intervallo di confidenza; NIS – indice di ostruzione nasale; TNS – punteggio totale dei sintomi nasali; SINQ-22 – questionario sui sintomi sino-nasali con 22 domande; UPSIT – test dell'odore dell'Università della Pennsylvania; MMD – minima differenza clinicamente significativa.
| Valore iniziale |
| Valore iniziale |
| Analisi primaria dell'efficacia |
| Analisi secondaria dell'efficacia |
| Settimana |
| Settimana |
| Stud. 2 / Placebo (N=65) Stud. 2 / Omalizumab (N=62) |
| Stud. 1 / Placebo (N=66) Stud. 1 / Omalizumab (N=72) |
| Stud. 2 / Placebo (N=65) Stud. 2 / Omalizumab (N=62) |
| Stud. 1 / Placebo (N=66) Stud. 1 / Omalizumab (N=72) |
| Analisi secondaria dell'efficacia |
| Analisi primaria dell'efficacia |
| -1.25 |
| -1.25 |
| -1,00 |
| -1,00 |
| -0.75 |
| -0.75 |
| -0.50 |
| -0.50 |
| -0.25 |
| -0.25 |
|
|
|
|
| 24 |
| 20 |
| 16 |
| 12 |
| 8 |
| 4 |
| 4 |
| 8 |
| 12 |
| 16 |
| 20 |
| 24 |
Fig. 1. Variazione media rispetto ai valori basali del punteggio di congestione nasale (PCN) e variazione media rispetto ai valori basali del punteggio dei polipi nasali (PPN) negli studi 1 e 2 sui polipi nasali.
In un'analisi combinata predeterminata degli interventi terapeutici di emergenza (corticosteroidi sistemici per 3 o più giorni consecutivi o polipectomia nasale) durante il periodo di trattamento di 24 settimane, la percentuale di pazienti che hanno richiesto un trattamento di emergenza è risultata inferiore nel gruppo trattato con Xolar rispetto al placebo (2,3% vs 6,2%, rispettivamente). Il rapporto tra le probabilità (odds ratio) di richiedere un trattamento di emergenza per i pazienti trattati con Xolar rispetto al placebo è stato di 0,38 (IC 95%: 0,10; 1,49). In nessuno studio è stato riportato un intervento chirurgico sinonasale.
Efficacia clinica di Xolar nell'orticaria cronica spontanea
L'efficacia e la sicurezza di Xolar sono state dimostrate in due studi randomizzati, controllati con placebo, di fase III (studio 1 e 2) su pazienti con OCS che presentavano ancora sintomi nonostante il trattamento con antistaminici H1 alla dose approvata. In un terzo studio (studio 3) è stata inizialmente valutata la sicurezza di Xolar in pazienti con OCS che presentavano ancora sintomi nonostante il trattamento con antistaminici H1 a una dose circa quattro volte superiore a quella approvata, nonché con antistaminici H2 e/o antagonisti dei recettori dei leucotrieni. Ai tre studi hanno partecipato 975 pazienti di età compresa tra 12 e 75 anni (età media 42,3 anni; 39 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni, 54 pazienti di età ≥ 65 anni; 259 uomini e 716 donne). Tutti i pazienti presentavano sintomi non adeguatamente controllati, valutati mediante la scala di gravità dell'orticaria settimanale a 16 punti (UAS7, intervallo 0–42) e la scala di gravità del prurito settimanale a 8 punti (inclusa nell'UAS7; intervallo 0–21) nei 7 giorni precedenti la randomizzazione, nonostante l'assunzione di antistaminici per almeno 2 settimane precedenti.
Negli studi 1 e 2, il punteggio medio della scala di gravità settimanale del prurito all'inizio dello studio era compreso tra 13,7 e 14,5, mentre il punteggio medio dell'UAS7 era rispettivamente di 29,5 e 31,7. Nello studio 3 sulla sicurezza, il punteggio medio della scala di gravità settimanale del prurito era di 13,8 e il punteggio medio dell'UAS7 era di 31,2 all'inizio dello studio. In tutti e tre gli studi, i pazienti assumevano in media da 4 a 6 farmaci (inclusi antistaminici H1) per il trattamento dei sintomi di OCS prima dell'inclusione nello studio. I pazienti hanno ricevuto Xolar alla dose di 75 mg, 150 mg o 300 mg oppure placebo mediante iniezione sottocutanea ogni 4 settimane per 24 e 12 settimane negli studi 1 e 2 rispettivamente, e Xolar alla dose di 300 mg o placebo mediante iniezione sottocutanea ogni 4 settimane per 24 settimane nello studio 3. In tutti gli studi, il periodo senza trattamento è stato di 16 settimane.
Il punto finale primario era la variazione dal valore basale alla settimana 12 nel punteggio della scala di gravità settimanale del prurito. L'omalizumab alla dose di 300 mg ha ridotto il punteggio della scala di gravità settimanale del prurito di 8,55–9,77 (p < 0,0001) rispetto a una riduzione di 3,63–5,14 nel gruppo placebo (vedi tabella 4). La percentuale di risposta con punteggio UAS7 ≤ 6 (alla settimana 12) è risultata statisticamente significativamente più alta nei gruppi trattati con Xolar alla dose di 300 mg (52–66%) (p < 0,0001) rispetto all'11–19% nel gruppo placebo, mentre la remissione completa (UAS7 = 0) è stata raggiunta nel 34–44% (p < 0,0001) dei pazienti trattati con la dose di 300 mg, rispetto al 5–9% nei gruppi placebo. I pazienti trattati con la dose di 300 mg hanno ottenuto la percentuale media più alta di giorni senza episodi di angioedema dal 4° al 12° settimana (91,0–96,1%; p < 0,001) rispetto ai pazienti del gruppo placebo (88,1–89,2%). La variazione media dal valore basale alla settimana 12 nel punteggio totale del DLQI (Dermatological Life Quality Index) è risultata maggiore (p < 0,001) nei gruppi trattati con Xolar alla dose di 300 mg rispetto ai gruppi placebo, indicando un miglioramento compreso tra 9,7 e 10,3 punti rispetto a 5,1–6,1 punti nei corrispondenti gruppi placebo.
Tabella 4
Variazione dal valore basale alla settimana 12 nel punteggio della scala di gravità settimanale del prurito, studi 1, 2 e 3 (popolazione mITT*)
| Indici |
Placebo |
Omalizumab |
| Studio 1 |
||
| N |
80 |
81 |
| Punteggio medio (DS) |
−3,63 (5,22) |
−9,40 (5,73) |
| Differenza nei valori medi secondo il metodo dei minimi quadrati rispetto al placebo1 |
- |
−5,80 |
| IC 95 % per la differenza |
- |
−7,49 a −4,10 |
| Valore p rispetto al placebo2 |
- |
< 0,0001 |
| Studio 2 |
||
| N |
79 |
79 |
| Punteggio medio (DS) |
−5,14 (5,58) |
−9,77 (5,95) |
| Differenza nei valori medi secondo il metodo dei minimi quadrati rispetto al placebo1 |
- |
−4,81 |
| IC 95 % per la differenza |
- |
−6,49 a −3,13 |
| Valore p rispetto al placebo2 |
- |
< 0,0001 |
| Studio 3 |
||
| N |
83 |
252 |
| Punteggio medio (DS) |
−4,01 (5,87) |
−8,55 (6,01) |
| Differenza nei valori medi secondo il metodo dei minimi quadrati rispetto al placebo1 |
- |
|
| IC 95 % per la differenza |
- |
−5,97 a −3,08 |
| Valore p rispetto al placebo2 |
- |
< 0,0001 |
*Popolazione modificata per protocollo (mITT): inclusi tutti i pazienti randomizzati e che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
È stato utilizzato il metodo BOCF (Baseline Observation Carried Forward) per gestire i dati mancanti.
1 La media dei punteggi settimanali per la gravità del prurito è stata calcolata mediante il modello ANCOVA. Le variabili erano il livello basale della scala settimanale per la gravità del prurito (< 13 rispetto a ≥ 13) e il peso corporeo iniziale (< 80 kg rispetto a ≥ 80 kg).
2 Il valore p è stato ottenuto tramite il test t-ANCOVA.
In Fig. 2 è riportata l’evoluzione nel tempo del punteggio medio della scala settimanale per la gravità del prurito nello studio 1. Il punteggio medio della scala settimanale per la gravità del prurito è diminuito significativamente, raggiungendo l’effetto massimo alla settimana 12 durante il periodo di trattamento della durata di 24 settimane. Nello studio 3 sono stati ottenuti risultati analoghi.
In tutti e tre gli studi, il punteggio medio della scala settimanale per la gravità del prurito è aumentato gradualmente durante il periodo di 16 settimane senza trattamento, in corrispondenza della ricomparsa dei sintomi. I valori medi alla fine del periodo di osservazione erano simili a quelli osservati nel gruppo placebo, ma inferiori rispetto ai valori medi iniziali all’inizio dello studio.
| Settimana 12 Punto finale primario |
| Omalizumab alla dose di 300 mg |
| Placebo |
| Settimana |
| Xolar o placebo somministrati |
 |
BOCF – trasferimento in avanti del valore iniziale fissato; mITT – popolazione modificata per intento di trattamento.
Fig. 2. Punteggio medio sulla scala di valutazione settimanale della gravità del prurito nel lungo periodo, studio 1 (popolazione mITT).
Efficacia dopo 24 settimane di trattamento
I risultati di efficacia osservati alla 24^a^ settimana di trattamento sono stati confrontati con quelli osservati alla 12^a^ settimana di trattamento.
Nei due studi 1 e 3, con una dose di 300 mg, il livello medio di riduzione rispetto al basale sulla scala di valutazione settimanale della gravità del prurito è stato di 9,8 e 8,6, la percentuale di pazienti con UAS7 ≤ 6 è stata del 61,7% e del 55,6%, e la percentuale di pazienti con risposta completa (UAS7 = 0) è stata del 48,1% e del 42,5%, rispettivamente (tutto p < 0,0001 rispetto al placebo).
L'esperienza clinica con l'uso ripetuto di omalizumab è limitata.
I dati degli studi clinici che hanno coinvolto adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) comprendono informazioni relative a 39 pazienti, di cui 11 hanno ricevuto una dose di 300 mg. I risultati relativi alla dose di 300 mg sono stati ottenuti in 9 pazienti alla 12^a^ settimana e in 6 pazienti alla 24^a^ settimana e indicano una risposta terapeutica al trattamento con omalizumab simile a quella osservata nei pazienti adulti. La variazione media rispetto al basale sulla scala di valutazione settimanale della gravità del prurito ha mostrato una riduzione di 8,25 alla 12^a^ settimana e di 8,95 alla 24^a^ settimana. Il tasso di risposta è stato del 33% alla 12^a^ settimana e del 67% alla 24^a^ settimana per UAS7 = 0 e del 56% alla 12^a^ settimana e del 67% alla 24^a^ settimana per UAS7 ≤ 6.
Farmacocinetica.
L'azione dell'omalizumab è stata studiata in pazienti adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni con asma allergico, in pazienti adulti con CRSwNP, nonché in pazienti adulti e adolescenti con CU. I parametri farmacocinetici generali dell'omalizumab sono simili in questi pazienti.
Assorbimento
Dopo somministrazione sottocutanea, l'omalizumab viene assorbito con una biodisponibilità assoluta media del 62%. Dopo somministrazione sottocutanea di una dose singola a pazienti adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni con asma o CU, l'omalizumab viene assorbito lentamente, raggiungendo la concentrazione massima in siero in media dopo 7-8 giorni. Nei pazienti con asma, dopo somministrazione ripetuta di omalizumab, l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal giorno 0 al giorno 14 a stato stazionario è risultata 6 volte superiore rispetto a quella dopo la prima dose.
La farmacocinetica dell'omalizumab è lineare per dosi superiori a 0,5 mg/kg. Dopo somministrazione ripetuta di omalizumab, l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal giorno 0 al giorno 14 a stato stazionario è risultata fino a 6 volte superiore rispetto a quella dopo la prima dose.
L'uso di Xolar in forma di liofilizzato o soluzione ha determinato profili simili del parametro concentrazione plasmatica-tempo dell'omalizumab.
Distribuzione
In vitro, l'omalizumab forma complessi con IgE di dimensioni limitate. Complessi che precipitano e complessi con massa molecolare superiore a un milione di Dalton non sono stati osservati né in vitro né in vivo. Considerando la farmacocinetica in popolazione, la distribuzione dell'omalizumab è risultata simile nei pazienti con asma allergico e nei pazienti con CU. Il volume di distribuzione atteso dopo somministrazione sottocutanea è stato di 78 ± 32 ml/kg.
Eliminazione
Il clearance dell'omalizumab coinvolge i processi di clearance dell'IgG, così come l'eliminazione mediante legame specifico e formazione di complessi con il suo ligando bersaglio, l'IgE. L'eliminazione epatica dell'IgG comprende la degradazione nel sistema reticolo-endoteliale e nelle cellule endoteliali. L'IgG inalterato viene anche escreto nella bile. Nei pazienti con asma, l'emivita media dell'omalizumab nel siero è stata di 26 giorni, con un clearance medio di 2,4 ± 1,1 ml/kg/giorno. Inoltre, con un peso corporeo doppio, il clearance aumentava di circa due volte. Nei pazienti con CU, considerando i modelli farmacocinetici, l'emivita media dell'omalizumab nel siero a stato stazionario è risultata in media di 24 giorni, e il clearance apparente a stato stazionario nei pazienti con peso corporeo di 80 kg è stato di 3,0 ml/kg/giorno.
Caratteristiche nelle popolazioni di pazienti
Età, appartenenza razziale/etnica, sesso, indice di massa corporea
Pazienti con asma e CRSwNP
La farmacocinetica di Xolar è stata analizzata in popolazione al fine di valutare l'impatto delle caratteristiche demografiche. L'analisi di questi dati limitati indica che non è necessaria alcuna correzione del dosaggio in base all'età (6-76 anni per i pazienti con asma allergico; 18-75 anni per i pazienti con CRSwNP), appartenenza razziale/etnica, sesso o indice di massa corporea.
Pazienti con CU
L'impatto delle caratteristiche demografiche e di altri fattori sull'esposizione a Xolar è stato valutato mediante analisi farmacocinetica in popolazione. Inoltre, l'impatto di una variabile indipendente è stato valutato mediante analisi del rapporto tra concentrazione di omalizumab e risposta clinica. Questa analisi indica che per i pazienti con CU, indipendentemente dall'età (12-75 anni), appartenenza razziale/etnica, sesso, peso corporeo, indice di massa corporea, livello basale di IgE, autoanticorpi anti-FcεRI, trattamento concomitante con antagonisti H2 o antagonisti dei recettori dei leucotrieni, non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.
Compromissione renale ed epatica
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica o farmacodinamica nei pazienti con insufficienza renale o epatica.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Asma allergico
La possibilità di trattamento con Xolar deve essere considerata solo per pazienti con asma mediato da IgE (Immunoglobulina E) confermato.
Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni
Xolar è indicato come terapia aggiuntiva per ottenere un migliore controllo dell'asma in pazienti con asma allergico persistente grave, con test cutaneo positivo o test in vitro di reattività verso un allergene aerodisperso costante, con compromissione della funzionalità polmonare (VEMS (volume espiratorio massimo forzato) < 80%), con sintomi frequenti durante il giorno o risvegli notturni frequenti e con documentazione di ripetuti episodi gravi di riacutizzazione dell'asma, nonostante l'uso di alte dosi giornaliere di corticosteroidi inalatori associati a beta2-agonisti inalatori a lunga durata d'azione.
Bambini di età compresa tra 6 e 12 anni
Xolar è indicato come terapia aggiuntiva per ottenere un migliore controllo dell'asma in pazienti con asma allergico persistente grave, con test cutaneo positivo o test in vitro di reattività verso un allergene aerodisperso costante, con sintomi frequenti durante il giorno o risvegli notturni e con documentazione di ripetuti episodi gravi di riacutizzazione dell'asma, nonostante l'uso di alte dosi giornaliere di corticosteroidi inalatori associati a beta2-agonisti inalatori a lunga durata d'azione.
Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP)
Xolar è indicato come terapia aggiuntiva insieme a corticosteroidi intranasali (INS) per il trattamento di adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con forma grave di CRSwNP in cui la terapia con INS non garantisce un adeguato controllo della malattia.
Orticaria spontanea cronica (CSU), dosaggio 150 mg
Il medicinale Xolar è indicato come terapia aggiuntiva nell'orticaria spontanea cronica in adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni) con risposta inadeguata al trattamento con antistaminici H1.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro componente del medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Poiché l'IgE può essere coinvolta nella risposta immunitaria indotta da alcune infezioni da elminti, il medicinale Xolar potrebbe indirettamente ridurre l'efficacia dei farmaci utilizzati per il trattamento delle infezioni da elminti o da altri parassiti.
Gli enzimi del citocromo P450, le pompe di efflusso e i meccanismi di legame proteico non sono coinvolti nell'eliminazione dell'omalizumab; pertanto, la possibilità di interazioni con altri farmaci è trascurabile. Non sono stati condotti studi sull'interazione tra Xolar e altri medicinali o vaccini. Non esistono motivi farmacologicamente fondati per ritenere che i farmaci comunemente utilizzati per il trattamento dell'asma interagiscano con l'omalizumab.
Asma allergico
Negli studi clinici, Xolar è stato generalmente utilizzato in associazione con corticosteroidi inalatori e orali, beta-agonisti inalatori a breve e lunga durata d'azione, modificatori dei leucotrieni, teofillina e antistaminici orali. Non sono emerse alterazioni del profilo di sicurezza di Xolar in seguito all'uso concomitante di questi farmaci comunemente impiegati nel trattamento dell'asma. Sono disponibili dati limitati sull'uso di Xolar in associazione con immunoterapia specifica (terapia di desensibilizzazione). Negli studi clinici in cui Xolar è stato utilizzato contemporaneamente all'immunoterapia, la sicurezza e l'efficacia di Xolar in combinazione con immunoterapia specifica non sono risultate diverse rispetto a quelle osservate con Xolar come monoterapia.
Orticaria spontanea cronica
Negli studi clinici condotti su pazienti con CSU, Xolar è stato somministrato contemporaneamente ad antistaminici (anti-H1, anti-H2) e antagonisti dei recettori dei leucotrieni. Non vi sono dati che dimostrino un cambiamento nel profilo di sicurezza dell'omalizumab quando utilizzato in associazione con questi farmaci rispetto al noto profilo di sicurezza nell'asma allergico. Inoltre, un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato un effetto rilevante degli antistaminici H2 e degli antagonisti dei recettori dei leucotrieni sulla farmacocinetica dell'omalizumab.
Rinosinusite cronica con polipi nasali
Negli studi clinici, Xolar è stato utilizzato in conformità al protocollo insieme al mometasone, spray intranasale. Altri farmaci concomitanti frequentemente utilizzati includevano altri corticosteroidi intranasali, broncodilatatori, antistaminici, antagonisti dei recettori dei leucotrieni, agenti adrenergici/simpaticomimetici e anestetici nasali locali. Non sono stati osservati segni che l'assunzione concomitante di questi farmaci comunemente utilizzati alterasse il profilo di sicurezza di Xolar.
Bambini
Negli studi clinici sull'CSU sono stati inclusi alcuni pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni che assumevano contemporaneamente Xolar e antistaminici (anti-H1, anti-H2) e antagonisti dei recettori dei leucotrieni. Non sono stati condotti studi su bambini di età inferiore a 12 anni.
Caratteristiche particolari di impiego.
Tracciabilità
Al fine di migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato.
Informazioni generali
Xolar non è indicato per il trattamento delle crisi asmatiche acute, dello spasmo bronchiale acuto o dello status asmaticus.
Non sono stati condotti studi sull’uso del medicinale Xolar in pazienti con sindrome da elevati livelli di IgE o aspergillosi broncopolmonare allergica, né allo scopo di prevenire reazioni anafilattiche, comprese quelle indotte da allergia alimentare, dermatite atopica o rinite allergica. Xolar non è indicato per il trattamento di tali condizioni.
Non sono stati condotti studi sull’uso del medicinale Xolar in pazienti con malattie autoimmuni, condizioni mediate da complessi immunitari o con preesistenti alterazioni della funzionalità renale o epatica. Xolar deve essere somministrato con cautela in tali pazienti.
Non è raccomandata la sospensione brusca dei corticosteroidi sistemici o inalatori dopo l’inizio della terapia con Xolar nel trattamento dell’asma allergica o della CRSwNP. La riduzione della dose di corticosteroidi deve essere effettuata sotto stretta supervisione medica e, se necessario, in modo graduale.
Alterazioni del sistema immunitario
- Reazioni allergiche di tipo I
Durante il trattamento con omalizumab possono verificarsi reazioni allergiche locali o sistemiche di tipo I, comprese anafilassi e shock anafilattico; tali reazioni possono manifestarsi anche dopo un trattamento prolungato. Tuttavia, la maggior parte di queste reazioni si verifica entro 2 ore dalla prima o dalle successive iniezioni di Xolar, anche se talvolta gli effetti indesiderati possono insorgere dopo più di 2 ore e in alcuni casi anche oltre 24 ore dall’iniezione. La maggior parte delle reazioni anafilattiche si verifica durante l’impiego delle prime tre dosi di Xolar. La presenza in anamnesi di reazioni di ipersensibilità non correlate all’uso di omalizumab rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni anafilattiche durante il trattamento con Xolar. Pertanto, dopo l’iniezione di Xolar, devono essere sempre disponibili farmaci per il trattamento delle reazioni anafilattiche, pronti per l’uso immediato. In caso di anafilassi o di altra reazione allergica grave, il trattamento con Xolar deve essere interrotto immediatamente e deve essere iniziata una terapia adeguata. I pazienti devono essere informati che tali reazioni sono possibili e che, in caso di comparsa di una reazione allergica, devono rivolgersi immediatamente a un medico.
Anticorpi diretti contro omalizumab sono stati rilevati in un numero ridotto di pazienti durante gli studi clinici. Il significato clinico degli anticorpi anti-Xolar non è completamente chiaro.
- Malattia da siero
La malattia da siero e reazioni simili alla malattia da siero (reazioni allergiche ritardate di tipo III) sono state osservate raramente in pazienti trattati con anticorpi monoclonali umanizzati, inclusi omalizumab. Il meccanismo patofisiologico probabile comprende la formazione e il deposito di complessi immunitari in seguito alla produzione di anticorpi contro omalizumab. Il periodo tipico di insorgenza è da 1 a 5 giorni dopo la somministrazione della prima o delle successive iniezioni, nonché dopo un trattamento prolungato. I sintomi indicativi di malattia da siero comprendono artrite/artralgie, eruzioni cutanee (orticaria o altre forme), febbre e linfadenopatia. Antistaminici e corticosteroidi possono essere indicati per prevenire o trattare tali disturbi, e i pazienti devono informare il medico di eventuali sintomi sospetti.
- Sindrome di Churg-Strauss e sindrome da ipereosinofilia
In pazienti con asma grave, in rari casi possono verificarsi la sindrome da ipereosinofilia sistemica o la vasculite granulomatosa allergica (sindrome di Churg-Strauss), entrambe le condizioni generalmente trattate con corticosteroidi sistemici.
In rari casi, in pazienti in trattamento con farmaci anti-asma, compreso omalizumab, possono manifestarsi o svilupparsi eosinofilia sistemica e vasculite. Tali fenomeni sono spesso associati alla riduzione della dose di corticosteroidi orali in uso.
Nel trattamento di tali pazienti, si deve considerare la possibile comparsa di marcata eosinofilia, eruzioni vascolitiche, peggioramento dei sintomi polmonari, patologie dei seni paranasali, complicanze cardiache e/o neuropatia.
In tutti i casi gravi di tali alterazioni immunitarie, si deve valutare l’interruzione del trattamento con omalizumab.
Infestazioni parassitarie (elmintiasi)
L’IgE può essere coinvolta nella risposta immunitaria indotta da alcune infestazioni elmintiche. Uno studio controllato con placebo in pazienti con elevato rischio costante di infestazioni elmintiche ha mostrato un lieve aumento della frequenza delle infestazioni durante il trattamento con omalizumab, sebbene il decorso, la gravità e la risposta alla terapia siano rimasti invariati. L’incidenza di elmintiasi durante il programma clinico generale, non specificamente progettato per rilevare tali infestazioni, è stata inferiore a 1 caso ogni 1000 pazienti. Tuttavia, i pazienti con elevato rischio di infezione elmintica devono prestare particolare attenzione, specialmente durante viaggi in aree in cui le infezioni elmintiche sono endemiche. Se un paziente non risponde al trattamento antielmintico prescritto, si deve considerare la sospensione di Xolar.
Pazienti sensibili al lattice
Il tappo dell’ago della siringa preriempita contiene un derivato del lattice naturale in gomma. Attualmente, non è stato rilevato lattice naturale nel tappo dell’ago. Tuttavia, l’uso di Xolar, soluzione iniettabile in siringa preriempita, in pazienti sensibili al lattice non è stato studiato, pertanto esiste un rischio potenziale di reazioni di ipersensibilità che non può essere completamente escluso.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Un numero moderato di dati su donne in gravidanza (da 300 a 1.000 esiti di gravidanza), ottenuti dal registro di gravidanza e da segnalazioni spontanee nel periodo post-marketing, indica l’assenza di tossicità malformativa e fetale/neonatale. Uno studio prospettico del registro di gravidanza (EXPECT) su 250 donne incinte con asma trattate con Xolar ha mostrato che la prevalenza delle principali anomalie congenite era simile (8,1% contro 8,9%) nei pazienti dello studio EXPECT e nei pazienti con patologie corrispondenti (asma moderata e grave). L’interpretazione dei dati potrebbe essere influenzata da limitazioni metodologiche dello studio, comprese la ridotta numerosità del campione e il disegno non randomizzato.
Omalizumab attraversa la barriera placentare, ma studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva. Omalizumab è stato associato a una riduzione dell’età legata al numero di piastrine nei primati inferiori, con una maggiore sensibilità relativa negli animali immaturi. In caso di necessità clinica, il trattamento con Xolar durante la gravidanza può essere preso in considerazione.
Gli immunoglobulini G (IgG) sono presenti nel latte materno umano; pertanto si prevede che omalizumab possa essere presente nel latte materno umano. Omalizumab è stato riscontrato nel latte di primati inferiori.
Uno studio EXPECT su 154 neonati esposti al medicinale Xolar durante il periodo intrauterino e durante l’allattamento al seno ha evidenziato l’assenza di reazioni avverse nei neonati allattati. L’interpretazione dei dati potrebbe essere influenzata da limitazioni metodologiche dello studio, comprese la ridotta numerosità del campione e il disegno non randomizzato.
Quando assunti per via orale, le proteine immunoglobuliniche G sono soggette a proteolisi intestinale e hanno una bassa biodisponibilità. Non ci si attende un impatto sui neonati/lattanti allattati al seno. Pertanto, se clinicamente necessario, il trattamento con Xolar durante l’allattamento può essere preso in considerazione.
Non sono disponibili dati sull’effetto di omalizumab sulla fertilità umana. In studi preclinici specificamente progettati sulla fertilità, inclusi studi di accoppiamento, non è stata osservata una riduzione della fertilità maschile o femminile dopo somministrazioni ripetute di omalizumab fino a 75 mg/kg. Inoltre, non sono stati osservati effetti genotossici in uno studio preclinico dedicato alla genotossicità.
Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Xolar non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Modalità e dosaggio
Xolar deve essere prescritto da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dell'asma grave persistente, della rinosinusite cronica con polipi nasali (RSCPN) o dell'orticaria cronica spontanea (OCS).
Dosaggio
Asma allergico e rinosinusite cronica con polipi nasali (RSCPN)
Per il trattamento dell'asma allergico e della RSCPN si applicano principi di dosaggio identici. La dose e la frequenza di somministrazione di Xolar in queste condizioni sono determinate in base alla concentrazione di IgE (UI/ml), misurata prima dell'inizio della terapia, e al peso corporeo del paziente (kg). Prima di iniziare il trattamento, per determinare la dose, è necessario misurare il livello di IgE totale mediante un test quantitativo utilizzando qualsiasi siero commerciale disponibile. A seconda dei valori riscontrati, la dose raccomandata di Xolar varia da 75 a 600 mg. Questa dose può essere suddivisa in 1-4 iniezioni.
Un effetto positivo meno probabile è stato osservato nei pazienti con asma allergico il cui livello di IgE era inferiore a 76 UI/ml prima dell'inizio del trattamento. Prima di iniziare la terapia, il medico deve accertarsi che negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni con livelli di IgE inferiori a 76 UI/ml, nonché nei bambini di età compresa tra 6 e 12 anni con livelli di IgE inferiori a 200 UI/ml, sia presente una reattività in vitro inequivocabile (test RAST, radioallergosorbente) verso un allergene costantemente presente.
La conversione della dose in numero di siringhe, numero di iniezioni e volume totale per ogni somministrazione è riportata nella Tabella 5, mentre la determinazione della dose è indicata nelle Tabelle 6 e 7.
Non somministrare Xolar a pazienti i cui livelli di IgE o il peso corporeo superano i valori indicati nelle tabelle di dosaggio.
La dose massima raccomandata è di 600 mg di omalizumab ogni due settimane.
Tabella 5
Conversione della dose in numero di siringhe, numero di iniezioni e volume totale per ogni somministrazione
| Dosaggio (mg) |
Numero di siringhe |
Numero di iniezioni |
Volume totale dell'iniezione (ml) |
|
| 75 mg |
150 mg |
|||
| 75 |
1 |
0 |
1 |
0,5 |
| 150 |
0 |
1 |
1 |
1,0 |
| 225 |
1 |
1 |
2 |
1,5 |
| 300 |
0 |
2 |
2 |
2,0 |
| 375 |
1 |
2 |
3 |
2,5 |
| 450 |
0 |
3 |
3 |
3,0 |
| 525 |
1 |
3 |
4 |
3,5 |
| 600 |
0 |
4 |
4 |
4,0 |
Tabella 6
SOMMINISTRAZIONE OGNI 4 SETTIMANE.
Dosi del medicinale Xolar (mg/dose) da somministrare per iniezione sottocutanea ogni 4 settimane
| Livello iniziale di IgE (UI/ml) |
Peso corporeo (kg) |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| > 20–25* |
> 25–30* |
> 30–40 |
> 40–50 |
> 50–60 |
> 60–70 |
> 70–80 |
> 80–90 |
> 90–125 |
> 125–150 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ≥ 30–100 * Negli studi principali su CRSwNP non è stata valutata l'applicazione nei pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg. Tabella 7 SOMMINISTRAZIONE OGNI 2 SETTIMANE. Dosi del medicinale Xolar (mg/dose) somministrate per iniezione sottocutanea ogni 2 settimane
* Negli studi principali sulla CRSwNP, l'uso in pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg non è stato studiato. Somministrazione Solo per somministrazione sottocutanea. Non somministrare per via endovenosa o intramuscolare. Le dosi superiori a 150 mg (tabella 5) devono essere suddivise in due o più iniezioni. Nei pazienti senza anafilassi anamnestica, è possibile l'auto-somministrazione di Xolar o la somministrazione da parte di un caregiver a partire dalla quarta dose e successivamente, se ritenuto appropriato dal medico. Il paziente o il caregiver devono essere adeguatamente istruiti sulla corretta tecnica di iniezione e sul riconoscimento dei segni e sintomi precoci di reazioni allergiche gravi. I pazienti o i caregiver devono essere istruiti a somministrare la dose completa di Xolar seguendo le istruzioni riportate nel foglietto illustrativo. Ai bambini di età compresa tra 6 e 12 anni non deve essere somministrato Xolar autonomamente; tuttavia, se ritenuto appropriato dal medico, un caregiver opportunamente addestrato può somministrare l'iniezione al bambino. Durata del trattamento, monitoraggio e aggiustamento della dose Asma allergica Xolar è indicato per il trattamento a lungo termine. Studi clinici hanno dimostrato l'efficacia del trattamento con Xolar somministrato per almeno 12-16 settimane. Alla 16^a^ settimana di terapia con Xolar, lo stato del paziente deve essere valutato per verificarne l'efficacia prima di procedere con ulteriori iniezioni. La decisione di proseguire il trattamento con Xolar deve basarsi sulla constatazione di un significativo miglioramento del controllo complessivo dell'asma. Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Negli studi clinici sulla CRSwNP, cambiamenti nel punteggio dei polipi nasali (PPN) e nel punteggio di ostruzione nasale (PON) sono stati osservati già dopo 4 settimane. La necessità di proseguire il trattamento deve essere rivalutata periodicamente in base alla gravità della malattia e al livello di controllo dei sintomi. Asma allergica e rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) L'interruzione del trattamento con Xolar nella maggior parte dei casi determina un aumento inverso del livello di IgE libera e lo sviluppo dei sintomi corrispondenti. Il livello di IgE totale rimane elevato durante il trattamento e continua a essere elevato per un anno dopo l'interruzione della terapia. Pertanto, la misurazione ripetuta del livello di IgE durante il trattamento con Xolar non può essere utilizzata per determinare la dose necessaria del farmaco. La determinazione della dose dopo un'interruzione del trattamento inferiore a un anno deve essere effettuata in base al livello di IgE ottenuto alla prima determinazione della dose. Il livello di IgE totale nel siero può essere nuovamente misurato allo scopo di scegliere la dose, se il trattamento con Xolar è stato interrotto da più di un anno. In caso di significativi cambiamenti del peso corporeo, è necessario aggiustare la dose. Orticaria spontanea cronica (OSC), dosaggio 150 mg/1 ml La dose raccomandata è di 300 mg somministrati mediante iniezioni sottocutanee ogni 4 settimane. È necessario rivalutare periodicamente la necessità di continuare il trattamento con il farmaco. I dati degli studi clinici riguardanti un trattamento di durata superiore a 6 mesi per questa indicazione sono limitati. Popolazioni speciali Anziani (età ≥ 65 anni) I dati disponibili sull'uso di Xolar nei pazienti di età superiore a 65 anni sono limitati; tuttavia, non ci sono motivi per ritenere che i pazienti anziani richiedano un approccio alla dose diverso rispetto ai pazienti adulti più giovani. Pazienti con compromissione renale o epatica Non sono stati condotti studi sull'effetto della compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica di Xolar. Poiché l'eliminazione di omalizumab alle dosi cliniche avviene principalmente attraverso il sistema reticoloendoteliale (SRE), è improbabile che variazioni della funzione renale o epatica influiscano sull'eliminazione. Sebbene non vi siano raccomandazioni specifiche per l'aggiustamento della dose, Xolar deve essere somministrato con cautela a questi pazienti. Bambini La sicurezza e l'efficacia di Xolar nel trattamento dell'asma allergica in pazienti di età inferiore a 6 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. La sicurezza e l'efficacia di Xolar nel trattamento della CRSwNP in pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. La sicurezza e l'efficacia di Xolar nel trattamento dell'OSC in pazienti di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite. Indicazioni speciali per l'uso La confezione contiene una siringa preriempita, confezionata in un vassoio di plastica (fig. 3).
Fig. 3. Aspetto esterno di Xolar, soluzione iniettabile, 75 mg/0,5 ml o 150 mg/1 ml, in siringa preriempita (blu per 75 mg/0,5 ml; viola per 150 mg/1 ml).
Sito di iniezione
Preparazione di Xolar, soluzione iniettabile (75 mg/0,5 ml o 150 mg/1 ml) in una siringa preriempita, prima dell'iniezione Nota: A seconda della dose prescritta dal medico, potrebbe essere necessario preparare una o più siringhe preriempite ed iniettare il contenuto di tutte le siringhe preparate. Nella Tabella 8 sono riportati esempi del numero di iniezioni di ciascuna dose necessarie per la dose prescritta. Tabella 8
Come utilizzare Xolar, soluzione iniettabile (75 mg/0,5 ml o 150 mg/1 ml) in siringa preriempita
Qualsiasi farmaco non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali. Bambini. Asma allergica Xolar può essere utilizzato nei bambini a partire dai 6 anni di età che stanno già assumendo farmaci per l'asma, ma i cui sintomi non sono adeguatamente controllati da farmaci quali inalatori steroidei ad alte dosi e inalatori di agonisti beta. I bambini di età compresa tra i 6 e gli 11 anni non devono somministrare autonomamente Xolar con la siringa preriempita. Tuttavia, se il medico lo ritiene opportuno, una persona che si prende cura del bambino può effettuare l'iniezione di Xolar dopo un'adeguata formazione. Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Xolar non deve essere utilizzato nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) per questa indicazione. Orticaria spontanea cronica (CSU) Xolar può essere utilizzato nei bambini a partire dai 12 anni di età che stanno già assumendo farmaci antistaminici, ma i cui sintomi di CSU non sono adeguatamente controllati da tali farmaci. La dose per gli adolescenti a partire dai 12 anni è la stessa prevista per gli adulti. Sovradosaggio. La dose massima tollerata di Xolar non è stata stabilita. L'amministrazione endovenosa di una dose singola fino a 4.000 mg nei pazienti non ha causato manifestazioni di tossicità dose-limitante. La dose cumulativa più alta somministrata a un paziente è stata di 44.000 mg nel corso di un periodo di 20 settimane, senza causare alcun effetto avverso acuto. In caso di sospetto sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per eventuali sintomi insoliti. Si dovrà stabilire correttamente la diagnosi e applicare un trattamento adeguato. Effetti indesiderati.Asma allergica e rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Negli studi clinici condotti su adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni con asma allergica, gli effetti indesiderati più comuni sono stati cefalea e reazioni nel sito di iniezione, inclusi dolore nel sito di iniezione, edema, arrossamento e prurito. Negli studi clinici condotti su bambini di età compresa tra 6 e 12 anni, gli effetti indesiderati più comuni correlati al medicinale sono stati cefalea, febbre e dolore nell'area superiore dell'addome. La maggior parte delle reazioni era di intensità lieve o moderata. Negli studi clinici condotti su pazienti di età pari o superiore a 18 anni con CRSwNP, gli effetti indesiderati più comuni correlati al medicinale sono stati cefalea, capogiri, artralgia, dolore nell'area superiore dell'addome e reazioni nel sito di iniezione. Nella Tabella 9 sono riportati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici nella popolazione generale dello studio sulla sicurezza riguardante asma allergica e CRSwNP, classificati per classi di sistemi e organi MedDRA e per frequenza. All'interno di ogni gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000) e molto raro (< 1/10000). La frequenza degli eventi riportati nel periodo di sorveglianza post-marketing è indicata come non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili). Tabella 9 Effetti indesiderati osservati negli studi clinici su asma allergica e CRSwNP
* Molto frequente nei bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni. ** Nei bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni. *** Frequente negli studi sui polipi nasali. **** Frequenza non nota negli studi sull'asma allergica. Orticaria spontanea cronica La sicurezza e la tollerabilità dell'omalizumab sono state valutate somministrando dosi di 75 mg, 150 mg e 300 mg ogni 4 settimane a 975 pazienti con OSC, di cui 242 hanno ricevuto placebo. Complessivamente, 733 pazienti hanno ricevuto omalizumab fino a 12 settimane e 490 pazienti fino a 24 settimane. Tra questi, 412 pazienti hanno ricevuto omalizumab fino a 12 settimane e 333 pazienti hanno ricevuto omalizumab fino a 24 settimane alla dose di 300 mg. Gli effetti indesiderati nell'OSC si sono verificati con diverse dosi, in pazienti con differenti fattori di rischio accertati, malattie concomitanti, età e farmaci assunti contemporaneamente (ad esempio, gli studi sull'asma includevano bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni); vedere Tabella 10. La Tabella 10 riporta gli effetti indesiderati (eventi verificatisi nel ≥ 1% dei pazienti in almeno un gruppo di trattamento e almeno il 2% in più in uno qualsiasi dei gruppi trattati con omalizumab rispetto al gruppo placebo [dopo valutazione medica]), osservati con la dose di 300 mg in tre studi combinati di fase III. Gli effetti indesiderati riportati sono suddivisi in due gruppi: quelli verificatisi durante il periodo di trattamento di 12 settimane e quelli durante il periodo di 24 settimane. Gli effetti indesiderati sono elencati per categorie di organi e sistemi MedDRA. All'interno di ogni categoria di organi e sistemi, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di frequenza decrescente, con i più comuni per primi. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100 fino a <1/10); non frequente (≥1/1.000 fino a <1/100); raro (≥1/10.000 fino a <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
* Sebbene la differenza rispetto al placebo non sia risultata superiore al 2%, le reazioni nel sito di somministrazione sono state incluse poiché in tutti i casi è stato stabilito un rapporto di causalità legato al trattamento nell'ambito dello studio. Descrizione delle singole reazioni avverse Disturbi del sistema immunitario Per ulteriori informazioni, vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche». Anafilassi Reazioni anafilattiche sono state osservate molto raramente durante gli studi clinici. Tuttavia, sulla base di una ricerca cumulativa nel database di sicurezza effettuata negli studi post-marketing, sono stati identificati complessivamente 898 casi di anafilassi. Sulla base di un'esposizione calcolata pari a 566.923 paziente-anni di trattamento, questo corrisponde a un tasso di segnalazione di circa lo 0,20%. Tromboembolia arteriosa (ATE) Durante gli studi clinici controllati e nell'analisi corrente degli studi osservazionali è stata osservata una discrepanza numerica in termini di ATE. La definizione dell'endpoint combinato ATE includeva ictus, attacco ischemico transitorio, infarto miocardico, angina instabile e morte cardiovascolare (inclusa la morte per causa sconosciuta). Nell'analisi finale dello studio osservazionale, il tasso di ATE per 1.000 paziente-anni è stato pari a 7,52 (115/15.286 paziente-anni) nel gruppo di pazienti trattati con il medicinale Xolar e a 5,12 (51/9.963 paziente-anni) nel gruppo di controllo. In un'analisi multivariata aggiustata per i fattori di rischio cardiovascolare basali, il rapporto di rischio è stato pari a 1,32 (intervallo di confidenza al 95% 0,91–1,91). In un'analisi separata degli studi clinici combinati, comprendenti tutti gli studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati con placebo della durata di 8 settimane o più, il tasso di ATE per 1.000 paziente-anni è stato pari a 2,69 (5/1.856 paziente-anni) nel gruppo trattato con il medicinale Xolar e a 2,38 (4/1.680 paziente-anni) nel gruppo placebo (rapporto di rischio 1,13, intervallo di confidenza al 95% 0,24–5,71). Trombociti Durante gli studi clinici, in alcuni pazienti è stata osservata una conta piastrinica inferiore al limite inferiore del range normale dei valori di laboratorio. In nessuno di questi casi tale variazione ha causato emorragie o riduzione della concentrazione di emoglobina. Non sono stati osservati casi di trombocitopenia persistente come quelli osservati nei primati non umani, nei pazienti di età pari o superiore a 6 anni, sebbene durante la sorveglianza post-marketing siano state ricevute segnalazioni isolate di trombocitopenia idiopatica, inclusi casi gravi. Infestazioni parassitarie Uno studio controllato con placebo ha evidenziato un lieve aumento dell'incidenza di malattie in pazienti con un rischio costantemente elevato di infestazioni da elminti durante il trattamento con omalizumab, che non è risultato statisticamente significativo. Il decorso, la gravità e la risposta al trattamento delle infestazioni non sono stati modificati. La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua Data di scadenza. 18 mesi. Il medicinale può essere conservato a una temperatura di 25 °C per un massimo di 48 ore (nel suo complesso). Se necessario, il prodotto può essere riportato in frigorifero per un ulteriore utilizzo. Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini. Non congelare. Conservare nell'imballaggio originale. Confezionamento. Soluzione iniettabile, 75 mg/0,5 ml 0,5 ml di soluzione iniettabile in siringa preriempita con ago fisso e capsula protettiva per l'ago. Una siringa preriempita in blister; 1 blister in una confezione di cartone. Soluzione iniettabile, 150 mg/1 ml 1 ml di soluzione iniettabile in siringa preriempita con ago fisso e capsula protettiva per l'ago. Una siringa preriempita in blister; 1 blister in una confezione di cartone. Categoria di rilascio. Su prescrizione medica. Produttore. Novartis Pharma GmbH, Germania / Novartis Pharma GmbH, Germany. Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività. Roonstrasse 25, Gostenhof, Norimberga, Baviera, 90429, Germania / | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||