Ксеомин

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КСЕОМИН (XEOMIN®)

Состав:

действующее вещество: Clostridium Botulinum neurotoxin type A;

один флакон содержит 50 LD50 единиц или 100 LD50 единиц ботулинического нейротоксина Clostridium Botulinum типа А (150 кД), свободного от комплексообразующих белков [ботулинический нейротоксин типа А, очищенный из культур Clostridium Botulinum (штамм Hall)];

вспомогательные вещества: сахароза, альбумин сыворотки человека.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: твердое вещество от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Другие миорелаксанты с периферическим механизмом действия. Токсин ботулинический. Код АТХ M03AX01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ботулинический нейротоксин типа А блокирует холинергическую передачу в нервно-мышечных синапсах, подавляя тем самым высвобождение ацетилхолина. Нервные окончания в нервно-мышечных синапсах больше не реагируют на нервные импульсы, вследствие чего прерывается секреция нейротрансмиттеров на концевую пластину двигательного нерва (химическая денервация). Восстановление передачи импульсов происходит за счёт образования новых нервных окончаний и новых связей с концевыми пластинами двигательных нервов.

Механизм действия

Механизм действия, с помощью которого ботулинический нейротоксин типа А оказывает своё действие на холинергические нервные окончания, можно описать четырёхступенчатым последовательным процессом:

• связывание: тяжёлая цепь ботулинического нейротоксина типа А связывается с исключительно высокой селективностью и аффинностью с рецепторами, которые находятся только на холинергических нервных окончаниях;
• интернализация: впячивание мембраны нервного окончания и поглощение токсина через нервное окончание (эндоцитоз);
• транслокация: амино-концевой сегмент тяжёлой цепи нейротоксина образует пору в везикулярной мембране, дисульфидная связь расщепляется, и лёгкая цепь нейротоксина проходит через эту пору в цитозоль;
• эффект: после высвобождения лёгкой цепи она очень селективно расщепляет белок-мишень (SNAP-25), важный для выделения ацетилхолина.

Полное восстановление функции концевой пластины/передачи импульсов после внутримышечной инъекции в норме происходит через 3–4 месяца, в течение которых нервные окончания прорастают и восстанавливают связи с пластиной двигательного нерва.

Результаты клинических исследований

Целью двух сравнительных клинических исследований фазы III с однократными дозами было продемонстрировать не меньшую эффективность препарата Ксеомин по сравнению с другим препаратом, содержащим традиционный комплекс ботулинического токсина типа А — онаботулинический токсин А (900 кД): одно исследование с участием пациентов с блефароспазмом (исследование MRZ 60201-0003, n = 300), второе — с участием пациентов с цервикальной дистонией (исследование MRZ 60201-0013, n = 463). Результаты исследований свидетельствуют о том, что Ксеомин и препарат сравнения имеют одинаковую эффективность и профиль безопасности у пациентов с блефароспазмом и пациентов с спастической кривошеей при применении в соотношении доз 1:1.

Блефароспазм

Ксеомин изучали в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования фазы 3 с участием 109 пациентов с блефароспазмом. Все пациенты имели клинический диагноз доброкачественного эссенциального блефароспазма, исходный балл по подшкале тяжести Оценочной шкалы Янковича (ОШЯ) ≥ 2, а также стабильный терапевтический эффект после предыдущего введения онаботулинического токсина А (ботокс).

Пациентов рандомизировали (2:1) для получения одной дозы препарата Ксеомин (n = 75) или плацебо (n = 34) в дозе, аналогичной (+/− 10 %) дозам, которые вводили во время 2 последних по времени процедур лечения онаботулиническим токсином А в форме инъекций до начала исследования. Наибольшей разрешённой в исследовании дозой считали 50 единиц на один глаз; средняя доза препарата Ксеомин составляла 32 единицы на один глаз.

Первичной конечной точкой эффективности считали изменения показателя по подшкале тяжести ОШЯ по сравнению с исходным уровнем до 6-й недели после инъекции в популяции всех пациентов, проходивших лечение (ИТТ-популяция), при этом отсутствующие значения заменяли на последние доступные значения для этого пациента (перенос последнего наблюдения вперёд). Разница между группой препарата Ксеомин и группой плацебо в изменениях показателей по подшкале тяжести ОШЯ по сравнению с исходным уровнем до 6-й недели в ИТТ-популяции составляла −1,0 (ДИ 95 % −1,4; −0,5) балла и была статистически значимой (p < 0,001).

Если пациентам требовалась ещё одна инъекция, они могли принять участие в продолжении этого исследования. Пациенты получали до пяти инъекций препарата Ксеомин с минимальным интервалом между двумя инъекциями не менее 6 недель (общая продолжительность исследования — 48–69 недель, максимальная доза — 50 единиц на глаз). В течение всего исследования медиана интервала между инъекциями у пациентов, получавших NT 201, колебалась между 10,14 (1-й интервал) и 12,00 недель (2-й и 5-й интервалы).

Спастическая кривошея

Ксеомин изучали в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования фазы III с участием 233 пациентов с цервикальной дистонией. Все пациенты имели клинический диагноз преимущественно ротационной цервикальной дистонии, исходный общий балл по Оценочной шкале спастической кривошеи Западного Торонто (ОШСКЗТ) ≥ 20. Пациентов рандомизировали (1:1:1) для получения одной инъекции препарата Ксеомин в дозе 240 единиц (n = 81), препарата Ксеомин в дозе 120 единиц (n = 78) или плацебо (n = 74). Количество и места введения инъекций определял исследователь.

Первичной переменной эффективности считали изменения в среднеквадратичном выражении показателей по сравнению с исходным уровнем до 4-й недели после инъекции по шкале ОШСКЗТ в популяции всех пациентов, проходящих лечение (ИТТ-популяция), при этом отсутствующие значения заменяли исходным значением для пациента (полная статистическая модель). Изменения показателей по сравнению с исходным уровнем до 4-й недели после инъекции по шкале ОШСКЗТ были достоверно выше в группах NT 201 по сравнению с изменениями в группе плацебо (p < 0,001 для всех статистических моделей). Кроме того, эти различия имели клиническое значение, например: −9,0 балла для группы применения 240 единиц по сравнению с плацебо и −7,5 балла для группы применения 120 единиц по сравнению с плацебо в полной статистической модели.

Если пациентам требовалась ещё одна инъекция, они могли принять участие в продолжении этого исследования. Пациенты получали до пяти инъекций препарата Ксеомин в дозе 120 единиц или 240 единиц с минимальным интервалом между двумя инъекциями не менее 6 недель (общая продолжительность исследования 48–69 недель). В течение всего исследования медиана интервала между инъекциями у пациентов, получавших NT 201, колебалась между 10,00 (1-й интервал) и 13,14 недель (3-й и 6-й интервалы).

Спастичность верхней конечности (у взрослых)

В базовом (двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом) исследовании с участием пациентов со спастичностью верхней конечности после инсульта было рандомизировано 148 участников для получения препарата Ксеомин (n = 73) или плацебо (n = 75) в соответствии с рекомендациями по дозировке для первичного лечения, приведёнными в разделе «Способ применения и дозы». Суммарная доза после до 6 повторных циклов лечения в рамках клинического исследования составляла в среднем 1333 единицы (максимум 2395 единиц) в течение периода до 89 недель.

Согласно определённому первичному параметру оценки эффективности (частота ответа для мышц-сгибателей запястья по шкале Эшфорта на 4-й неделе, ответ определяли как улучшение не менее чем на 1 балл по 5-балльной шкале Эшфорта) пациенты, получавшие Ксеомин (частота ответа — 68,5 %), имели в 3,97 раза большую вероятность развития терапевтического ответа по сравнению с теми, кто получал плацебо (частота ответа — 37,3 %; ДИ 95 % — от 1,90 до 8,30; p < 0,001, ИТТ-популяция).

Хотя в этом исследовании фиксированные дозы не предполагали определение разницы эффекта лечения женщин и мужчин, ретроспективный анализ показал, что частота ответа была выше у женщин (89,3 %), чем у мужчин (55,6 %), но разница достигала статистической значимости только для женщин. Однако у пациентов-мужчин из группы участников, получавших Ксеомин, частота ответа по шкале Эшфорта через 4 недели была последовательно выше для всех групп обработанных мышц по сравнению с такой в группе плацебо.

В открытой фазе продолжения этого базового исследования (в этот период допускалось гибкое дозирование) с участием 145 пациентов, получивших до 5 инъекций, частота положительного ответа на лечение была одинаковой у мужчин и женщин; такой же вывод был сделан в исследовании с маскировкой данных для исследователя (номер исследования в базе EudraCT 2006-003036-30), в котором эффективность и безопасность препарата Ксеомин в двух разведениях оценивали у 192 пациентов со спастичностью верхней конечности различной этиологии.

В другом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы III приняли участие 317 пациентов со спастичностью верхней конечности после инсульта, перенесённого не менее 3 месяцев назад, которые ранее не получали лечение. Во время основного этапа исследования пациентам вводили фиксированную общую дозу Ксеомина (400 единиц) внутримышечно в заранее определённые основные места, включая сгибание локтя, сгибание запястья или сжатый кулак, а также другие поражённые группы мышц (n = 210). Подтверждающий анализ первичных и сопутствующих первичных переменных эффективности на 4-й неделе после инъекции продемонстрировал статистически значимые улучшения показателей пациента, ответившего на лечение, по шкале Эшфорта или изменения от исходного уровня по шкале Эшфорта и по шкале общего впечатления исследователя об изменении состояния пациента.

296 пациентов прошли курс лечения во время основного этапа и приняли участие в первом цикле открытого клинического испытания. Продолжив исследование, пациенты получали до трёх инъекций. Каждый цикл открытого клинического испытания состоял из одного сеанса лечения (введение Ксеомина в общей дозе 400 единиц, равномерно распределённой между всеми поражёнными мышцами), сопровождавшегося 12-недельным периодом наблюдения. Общая продолжительность исследования составляла 48 недель.

Лечение мышц плеча изучалось во время открытого клинического испытания фазы III, в котором приняли участие 155 пациентов с клинической потребностью в лечении комбинированной спастичности верхних и нижних конечностей. Протокол исследования допускал введение дозы до 600 единиц Ксеомина в верхнюю конечность.

Это исследование продемонстрировало положительную связь между увеличением доз Ксеомина и улучшением состояния пациентов по шкале Эшфорта и другим переменным эффективности без угрозы безопасности пациентов или переносимости Ксеомина.

Вертикальные морщины между бровями, заметные при максимальном нахмуривании (глабеллярные межбровные морщины)

В исследованиях эффективности применения препарата Ксеомин по такому показанию, как глабеллярные межбровные морщины, в целом участвовали 994 пациента с глабеллярными межбровными морщинами от умеренно до резко выраженных при максимальном нахмуривании. Из них 169 пациентов (≥ 18 лет) получали Ксеомин во время основного этапа базового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы III, а 236 пациентов лечились в ходе открытой фазы продолжения этого исследования. Эффективность лечения мимических морщин определялась как «отсутствуют» или «умеренные» по 4-балльной шкале, что оценивалось исследователем на 4-й неделе при максимальном нахмуривании. Исследование продемонстрировало соответствующую статистическую и клиническую эффективность 20 единиц препарата Ксеомин по сравнению с плацебо. Общий показатель эффективности составил 51,5 % в группе применения Ксеомина против 0 % в группе применения плацебо. Во время базового исследования у ни одного пациента, получавшего Ксеомин, ухудшения не наблюдалось. Это было подтверждено большим количеством пациентов, ответивших на лечение, на 30-й день по результатам оценки мимических морщин на лице при максимальном нахмуривании. По оценке исследователей и пациентов было отмечено значительно большее количество пациентов с положительным ответом на лечение среди тех, кто получал 20 единиц препарата Ксеомин, по сравнению с группой плацебо.

Анализ в подгруппах показал, что эффективность у пациентов в возрасте от 50 лет ниже по сравнению с более молодыми пациентами. Из них 113 пациентов были в возрасте до 50 лет, а 56 пациентов — старше 50 лет. Эффективность у мужчин была меньше, чем у женщин. 33 пациента были мужского пола и 136 пациентов — женского пола.

Терапевтическая эквивалентность препарата Ксеомин в сравнительном исследовании с препаратом сравнения Вистабель/Ботокс, содержащим комплекс ботулинического токсина типа А (онаботулинический токсин А, 900 кД), была продемонстрирована в двух сравнительных проспективных многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях (n = 631) с применением однократных доз (20 и 24 единицы соответственно). Результаты исследования показали, что Ксеомин и этот препарат сравнения имеют одинаковую эффективность и профиль безопасности у пациентов с глабеллярными межбровными морщинами (от умеренно до значительно выраженных) при применении доз, пересчитанных в соотношении 1:1 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Безопасность при длительном повторном применении (20 единиц) для лечения глабеллярных межбровных морщин была продемонстрирована в исследовании фазы III в течение периода лечения до двух лет с применением до 8 последовательных циклов инъекций (MRZ 60201-0609, n = 796).

Латеральные периорбитальные морщины, заметные при максимальной улыбке («гусиные лапки»)

В исследовании фазы III 111 пациентов с латеральными периорбитальными морщинами («гусиными лапками») от умеренных до резко выраженных при максимальной улыбке лечили в течение 1 цикла 12 единицами препарата Ксеомин или плацебо, которые вводили в одну сторону (правую/левую область глаза), с сравнением 3-точечной и 4-точечной схем введения препарата. Успех лечения определялся как улучшение не менее чем на 1 балл по 4-балльной шкале, которое оценивал независимый эксперт на 4-й неделе, используя стандартизированные цифровые фотографии обоих глаз, сделанные при максимальной улыбке, по сравнению с начальным состоянием. И 3-точечная, и 4-точечная схемы введения продемонстрировали преимущество над плацебо. При применении 3-точечной схемы введения доля успеха составила 69,9 % в группе препарата Ксеомин против 21,4 % в группе плацебо, а при применении 4-точечной схемы — 68,7 % против 14,3 % соответственно. У ни одного пациента, лечившегося препаратом Ксеомин, ухудшения не наблюдалось. Это подтверждено большим количеством пациентов, ответивших на лечение, на 30-й день по результатам оценки по 4-балльной шкале при максимальной улыбке. По оценке исследователей и пациентов было отмечено большее количество пациентов с положительным ответом на лечение среди пациентов, получавших 12 единиц препарата Ксеомин в область одного глаза, по сравнению с теми, кто получал плацебо.

Верхние мимические морщины лица

Эффективность и безопасность применения препарата Ксеомин от 54 до 64 единиц в комбинированном лечении верхних мимических морщин лица (глабеллярных межбровных морщин, латеральных периорбитальных морщин и горизонтальных морщин на лбу) изучали в плацебо-контролируемом исследовании фазы III, в котором приняли участие 156 пациентов. Эффективность лечения морщин определялась по оценкам «отсутствуют» или «умеренные» при максимальном напряжении лобной мышцы, что оценивалось исследователем согласно 5-балльной шкале эстетической шкалы Мерц. Анализ продемонстрировал статистически значимые различия в лечении и высокий уровень ответа на препарат Ксеомин при лечении глабеллярных межбровных морщин, латеральных периорбитальных морщин и горизонтальных морщин на лбу отдельно, а также при лечении всех областей одновременно.

В целом 82,9 % пациентов, получавших Ксеомин, имели положительный ответ на лечение глабеллярных межбровных морщин, тогда как ни один из пациентов не ответил на плацебо. Ответ на лечение латеральных периорбитальных морщин наблюдался у 63,8 % пациентов, получавших Ксеомин, по сравнению с 2,0 % пациентов, получавших плацебо. В целом 71,4 % пациентов, получавших Ксеомин, имели положительный ответ на лечение горизонтальных морщин на лбу, тогда как только один пациент (2,0 %) ответил на плацебо. При лечении трёх областей одновременно наблюдался положительный ответ у большинства пациентов в группе применения Ксеомина (54,3 %), тогда как в группе плацебо не было ни одного ответа (0,0 %).

Долгосрочная безопасность и переносимость 54–64 единиц Ксеомина были продемонстрированы в проспективном открытом исследовании фазы III с повторным введением дозы в течение периода лечения более одного года с 4 последовательными циклами инъекций, в котором приняли участие 125 пациентов с умеренными или выраженными верхними мимическими морщинами лица.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представить результаты исследований препарата Ксеомин во всех подгруппах педиатрической популяции при лечении морщин, связанных с действием мышц, дистонии, а также у детей в возрасте от 0 до 24 месяцев при лечении мышечной спастичности (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно применения детям).

Фармакокинетика.

Общие характеристики действующего вещества

Классические исследования кинетики и распределения ботулинического нейротоксина типа А не проводились, поскольку действующее вещество применяется в очень малых количествах (пикограммы в одной инъекции) и быстро и необратимо связывается с холинергическими нервными окончаниями.

Нативный ботулинический токсин — это высокомолекулярный комплекс, который, помимо нейротоксина (150 кД), содержит другие нетоксичные белки, такие как гемагглютинин и не-гемагглютинины. В отличие от традиционных препаратов, содержащих комплекс ботулинического токсина типа А, Ксеомин содержит чистый (150 кД) нейротоксин, поскольку он свободен от комплексообразующих белков и, таким образом, имеет низкое содержание чужеродного белка. Содержание чужеродного белка, вводимого в организм, считается одним из факторов вторичной неэффективности лечения.

Как и многие другие белки, ботулинический нейротоксин типа А, как было показано, подвергается ретроградному аксональному транспорту после внутримышечной инъекции. Однако ретроградное транссинаптическое проникновение активного ботулинического нейротоксина типа А в центральную нервную систему не наблюдается при применении терапевтически соответствующих доз.

Связанный с рецепторами ботулинический нейротоксин типа А подвергается эндоцитозу в нервные окончания до достижения своей мишени (SNAP-25), а затем распадается внутриклеточно. Свободные циркулирующие молекулы ботулинического нейротоксина типа А, которые не связались с пресинаптическими рецепторами холинергических нервных окончаний, подвергаются фагоцитозу и пиноцитозу и распадаются как любые другие свободные циркулирующие белки.

Распределение действующего вещества в организме пациентов

Фармакокинетические исследования препарата Ксеомин у людей не проводились по вышеуказанным причинам.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные не выявили особой опасности для человека по результатам стандартных фармакологических исследований безопасности для сердечно-сосудистой системы и кишечника.

Результаты исследований токсичности многократного применения, касающиеся системной токсичности препарата Ксеомин у животных, были, главным образом, связаны с его фармакодинамическим действием, то есть с атонией, парезами и атрофией мышц, в которые делали инъекции.

Признаки местной непереносимости не отмечались. Исследования токсического влияния препарата Ксеомин на репродуктивную функцию не показали неблагоприятного влияния на фертильность самцов и самок кроликов или прямого влияния на эмбрион/плод или на до- и послеродовой развитие крыс и/или кроликов. Однако введение препарата Ксеомин ежедневно, еженедельно или 1 раз в 2 недели в исследованиях эмбриональной токсичности в дозах, приводящих к снижению массы тела самки, увеличивало количество абортов у кроликов и несколько уменьшало массу тела плода у крыс. Постоянное системное применение препарата самкам кроликов во время (неизвестной) чувствительной фазы органогенеза как предпосылка для возникновения тератогенных эффектов не предполагалось как обязательное в ходе этих исследований.

Соответственно, границы безопасности в отношении клинической терапии были в целом низкими с точки зрения высоких клинических доз.

Исследования генотоксичности и канцерогенности препарата Ксеомин не проводились.

Клинические характеристики.

Показания.

Ксеомин предназначен для временного уменьшения умеренных и сильно выраженных вертикальных морщин между бровями, заметных при максимальном нахмуривании (глабеллярные морщины), латеральных периорбитальных морщин, заметных при максимальной улыбке («гусиные лапки»), и/или горизонтальных морщин на лбу, заметных при максимальном напряжении лобной мышцы, у взрослых пациентов в возрасте до 65 лет, когда сильная выраженность этих морщин оказывает значительное психологическое воздействие на пациента; для симптоматического лечения у взрослых блефароспазма, цервикальной дистонии преимущественно ротационной формы (спастическая кривошея) и спастичности мышц руки.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных веществ препарата, генерализованные нарушения мышечной активности (например, миастения, синдром Ламберта–Итона), инфекция или воспаление в области предполагаемой инъекции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились.

Теоретически эффект ботулинического нейротоксина может усиливаться аминогликозидными антибиотиками или другими лекарственными средствами, мешающими нервно-мышечной передаче, например миорелаксантами типа тубокурарина.

Следовательно, одновременное применение препарата Ксеомин с аминогликозидами или спектиномицином требует особого внимания. Миорелаксанты с периферическим механизмом действия следует применять осторожно, при необходимости снижая начальную дозу миорелаксанта или применяя препараты промежуточного действия, например векуроний или атракурий, вместо веществ с продолжительным действием.

4-аминохинолины могут снижать эффективность препарата Ксеомин.

Особенности применения.

Общая информация

Перед введением препарата Ксеомин врач должен ознакомиться с анатомией пациента и с возможными анатомическими изменениями, обусловленными предыдущими хирургическими вмешательствами.

Следует соблюдать осторожность, чтобы не ввести препарат Ксеомин в кровеносный сосуд.

Следует учитывать, что горизонтальные морщины лба формируются не только вследствие активной мимики, но также могут быть результатом потери эластичности кожи (например, связанной со старением или фотоповреждением). В этом случае пациенты могут не реагировать на препараты ботулинического токсина.

Ксеомин следует применять с осторожностью в следующих случаях:

• наличие любых нарушений свёртывания крови;
• приём пациентом антикоагулянтов или других веществ, которые могут оказывать антикоагулянтный эффект.

Клинические эффекты ботулинического нейротоксина типа А могут усиливаться или ослабевать после повторных инъекций. Возможными причинами изменения клинических эффектов являются различные способы восстановления препарата, интервалы между введениями инъекций, мышцы, в которые вводились инъекции, и возможные колебания активности токсина в результате проведённых биологических исследований или вторичной нечувствительности к препарату.

Местное и отдалённое распространение эффекта токсина

Нежелательные эффекты могут возникнуть вследствие инъекций ботулинического нейротоксина типа А в неправильно выбранные участки, что может временно парализовать прилегающие группы мышц. При лечении по неврологическим показаниям большие дозы могут вызвать паралич мышц, удалённых от места инъекции.

Имеются сообщения о нежелательных эффектах, которые могут быть связаны с распространением ботулинического токсина в области, удалённые от места инъекции (см. раздел «Побочные реакции»). Некоторые из них могут быть опасными для жизни; кроме того, сообщалось о случаях летального исхода, иногда связанных с дисфагией, пневмонией и/или значительным истощением.

У пациентов, получавших терапевтические дозы, может развиваться избыточная мышечная слабость.

Пациентов или лиц, осуществляющих за ними уход, следует информировать о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления нарушений глотания, речи или дыхания.

О развитии дисфагии сообщалось также после инъекций в области, не связанные с шейной мускулатурой.

Наличие нервно-мышечных нарушений

Существует риск развития избыточной мышечной слабости у пациентов с нервно-мышечными расстройствами. Препарат ботулинического токсина таким больным следует применять только под наблюдением специалиста и только в случае, если польза от лечения превышает риск. Лечение пациентов с дисфагией и аспирацией в анамнезе проводят с особой осторожностью.

Пациентам с дисфагией и аспирацией в анамнезе не рекомендуется применять препарат Ксеомин для лечения по эстетическим показаниям.

Ксеомин с осторожностью применяют:

• пациентам с боковым амиотрофическим склерозом;
• пациентам с другими заболеваниями, приводящими к периферической нервно-мышечной дисфункции;
• пациентам, у целевых мышц которых имеется выраженная слабость или атрофия.

Реакции повышенной чувствительности

Реакции повышенной чувствительности регистрировались при применении препарата ботулинического нейротоксина. При развитии серьёзных (например, анафилактических) и/или немедленных реакций повышенной чувствительности необходимо назначить соответствующее лечение.

Образование антител

Чрезмерно частое применение препарата увеличивает риск образования антител, вследствие чего лечение может оказаться неэффективным (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вероятность образования антител может быть сведена к минимуму путём введения наименьшей эффективной дозы с максимально допустимыми клинически обоснованными интервалами между инъекциями.

Показания

Блефароспазм

Следует избегать инъекций вблизи мышцы, поднимающей верхнее веко, чтобы уменьшить вероятность развития птоза. Вследствие диффузии ботулинического нейротоксина типа А в нижнюю косую мышцу может развиться диплопия. Избегание медиальных инъекций в нижнее веко может снизить частоту возникновения этой нежелательной реакции.

В связи с антихолинергическими эффектами ботулинического нейротоксина типа А препарат Ксеомин следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития закрытоугольной глаукомы.

Для предотвращения развития эктропиона следует избегать инъекций в нижнее веко и проводить интенсивное лечение любого эпителиального дефекта. Для этого могут потребоваться защитные капли, мази, терапевтические мягкие контактные линзы или закрытие глаза повязкой и другими средствами.

Снижение мигания после инъекции препарата Ксеомин в круговую мышцу глаза может привести к оголению роговицы, персистирующим дефектам эпителия и образованию язвы роговицы, особенно у пациентов с нарушениями черепно-мозговых нервов (лицевого нерва). Пациентам, которым ранее проводились операции на глазах, необходимо провести тщательное обследование чувствительности роговицы.

Синяки легко возникают в мягких тканях века. Если сразу после инъекции мягко прижать место прокола, это снижает риск их появления.

Спастическая кривошея

Ксеомин следует осторожно вводить в области, близкие к чувствительным структурам, таким как сонная артерия, верхушки лёгких или пищевод.

Пациентам с акинезией или ведущим малоподвижный образ жизни следует сообщить о важности постепенного восстановления подвижности после инъекции Ксеомина.

Пациентов следует информировать о том, что инъекции препарата Ксеомин для лечения спастической кривошеи могут привести к развитию дисфагии от лёгкой до тяжёлой степени с риском аспирации и одышки. В таких случаях может потребоваться медицинское вмешательство (например, в виде питания через назогастральный зонд) (см. также раздел «Побочные реакции»). Ограничение дозы, вводимой в грудино-ключично-сосцевидную мышцу, до 100 единиц снижает вероятность развития дисфагии. Пациенты с уменьшенной массой шейных мышц или пациенты, которым требуются двусторонние инъекции в грудино-ключично-сосцевидную мышцу, имеют повышенный риск. Возникновение дисфагии объясняется распространением фармакологического эффекта препарата Ксеомин вследствие диффузии нейротоксина в мышцы пищевода.

Спастичность верхней конечности

Ксеомин следует осторожно вводить в области, близкие к чувствительным структурам, таким как сонная артерия, верхушки лёгких или пищевод.

Пациентам с акинезией или ведущим малоподвижный образ жизни следует сообщить о важности постепенного восстановления подвижности после инъекции Ксеомина.

Ксеомин для лечения очаговой спастичности изучался в комбинации с обычными режимами медицинской помощи и не назначается как замена этим методам лечения. Ксеомин, вероятно, не будет эффективным для улучшения диапазона движений в суставе, поражённом фиксированной контрактурой.

Сообщалось о возникновении новых или повторных приступов, как правило, у пациентов, склонных к таким явлениям. Точная связь этих случаев с инъекцией ботулинического токсина не установлена.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Надлежащие данные по применению ботулинического нейротоксина типа А у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали токсическое воздействие на репродуктивную функцию (см. также раздел «Доклинические данные по безопасности»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Следовательно, Ксеомин не следует применять во время беременности, за исключением случаев явной необходимости, а также если потенциальная польза оправдывает риск.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли ботулинический нейротоксин типа А в грудное молоко. Следовательно, Ксеомин не следует применять во время кормления грудью.

Репродуктивная функция

Отсутствуют клинические данные о влиянии ботулинического нейротоксина типа А на репродуктивную функцию. У кроликов вредного влияния на фертильность самцов или самок не выявлено (см. также раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ксеомин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациентов следует информировать, что в случае развития астении, мышечной слабости, головокружения, нарушения зрения или опущения век им следует избегать управления транспортными средствами и другой потенциально опасной деятельности.

Способ применения и дозы.

Из-за различий в единицах измерения активности единица дозы препарата Ксеомин не является взаимозаменяемой с единицами других препаратов ботулинического токсина.

Подробную информацию о клинических исследованиях сравнения препарата Ксеомин с традиционными комплексами ботулинического токсина типа А (900 кД) см. в разделе «Фармакодинамика».

Препарат Ксеомин могут вводить только врачи, имеющие специальную подготовку и опыт обращения с ботулиническим токсином типа А.

Оптимальная дозировка, частота и количество точек инъекций в мышцу определяются врачом индивидуально для каждого пациента. Дозу следует титровать.

Не следует превышать рекомендованные разовые дозы препарата Ксеомин.

Восстановленный раствор препарата Ксеомин вводится путем внутримышечной инъекции.

После восстановления препарат Ксеомин следует применять немедленно; его можно использовать только в ходе одной процедуры и только для одного пациента.

Вертикальные морщины между бровями, заметные при максимальном нахмуривании (глабеллярные морщины)

Дозировка

После восстановления препарата Ксеомин (50 единиц/1,25 мл) рекомендуемый объем инъекции 0,1 мл (4 единицы) вводят в каждую из 5 точек инъекции: две инъекции в каждый мышц, отвечающий за нахмуривание бровей (corrugator), и одна инъекция в мышцу procerus, что соответствует стандартной дозе 20 единиц. Доза может быть увеличена врачом до 30 единиц, если это необходимо для удовлетворения индивидуальных потребностей пациента, с интервалами между курсами лечения не менее 3 месяцев.

Уменьшение выраженности вертикальных морщин между бровями (глабеллярных морщин) обычно происходит в течение 2–3 дней, а максимальный эффект наблюдается на 30-й день. Эффект сохраняется до 4 месяцев после инъекции.

Способ применения

Восстановленный раствор препарата Ксеомин вводят с использованием тонкой стерильной иглы (например, иглы калибра 30–33G / диаметром 0,20–0,30 мм / длиной 13 мм).

Перед и во время инъекции указательный или средний палец следует плотно прижать ниже орбитального края, чтобы предотвратить попадание раствора в эту область. Иглу следует направлять вверх и медиально. Для снижения риска развития блефароптоза следует избегать инъекций в мышцу, поднимающую верхнее веко, и в черепную часть круговой мышцы глаза. Инъекции в мышцу, отвечающую за нахмуривание бровей, следует вводить в центральную часть мышцы и не менее чем на 1 см выше надбровных дуг.

Латеральные периорбитальные морщины, заметные при максимальной улыбке («гусиные лапки»)

Дозировка

После восстановления препарата Ксеомин (50 единиц/1,25 мл) рекомендуемый объем инъекции 0,1 мл (4 единицы) вводят с обеих сторон в каждую из 3 точек инъекции. Одну инъекцию 0,1 мл вводят примерно на 1 см латеральнее орбитального костного края. Другие две инъекции (по 0,1 мл каждая) следует вводить примерно на 1 см выше и ниже точки первой инъекции.

Общая рекомендуемая стандартная доза на одну процедуру лечения составляет 12 единиц на одну сторону (общая суммарная доза — 24 единицы).

Уменьшение латеральных периорбитальных морщин, заметных при максимальной улыбке («гусиных лапок»), чаще всего происходит в течение первых 6 дней, а максимальный эффект наблюдается на 30-й день. Эффект сохраняется до 4 месяцев после инъекции.

На данный момент отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения более двух инъекций с 4-месячным интервалом при латеральных периорбитальных морщинах, заметных при максимальной улыбке.

Способ применения

Восстановленный раствор препарата Ксеомин вводят с использованием тонкой стерильной иглы (например, иглы калибра 30–33G / диаметром 0,20–0,30 мм / длиной 13 мм). Инъекцию следует делать внутримышечно в круговую мышцу глаза непосредственно под дерму, чтобы избежать распространения препарата Ксеомин. Следует избегать инъекций слишком близко к большому скуловому мышцу, чтобы предотвратить птоз (опущение) губы.

Для уменьшения глабеллярных морщин и «гусиных лапок» интервалы между курсами лечения должны составлять не менее 3 месяцев. Если лечение неэффективно или эффект от повторных инъекций уменьшается, следует применять альтернативные методы лечения.

Горизонтальные морщины на лбу, заметные при максимальном напряжении лобной мышцы

Дозировка

В зависимости от индивидуальных потребностей пациентов общий рекомендуемый диапазон дозы составляет от 10 до 20 единиц с интервалом не менее 3 месяцев между курсами лечения. После восстановления общую дозу Ксеомина от 10 до 20 единиц вводят в лобную мышцу в 5 горизонтально выровненных точках инъекции, расположенных не менее чем на 2 см выше орбитального костного края. На каждую точку инъекции применяются 2, 3 или 4 единицы препарата соответственно.

Уменьшение выраженности морщин на лбу при максимальном напряжении лобной мышцы обычно наблюдается в течение 7 дней, а максимальный эффект — на 30-й день. Эффект сохраняется до 4 месяцев после инъекции.

Способ применения

Восстановленный раствор препарата Ксеомин вводят с использованием тонкой стерильной иглы (например, иглы калибра 30–33G / диаметром 0,20–0,30 мм / длиной 13 мм). Чтобы предотвратить развитие птоза бровей, следует избегать инъекций Ксеомина вблизи орбитального края, поскольку это может вызвать паралич нижних мышечных волокон.

Интервалы между курсами лечения должны составлять не менее 3 месяцев. Если лечение неэффективно или эффект от повторных инъекций уменьшается, следует применять альтернативные методы лечения.

Блефароспазм

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза составляет 1,25–2,5 единицы в каждую точку инъекции. Начальная доза не должна превышать 25 единиц на один глаз. Общая доза не должна превышать 100 единиц на один глаз за сеанс лечения. Повторное лечение, как правило, можно проводить не чаще чем каждые 12 недель. Интервалы между лечебными процедурами должны определяться на основе фактической клинической потребности конкретного пациента.

Действие препарата начинается в среднем в течение 4 дней после инъекции. Эффект лечения препаратом Ксеомин, как правило, сохраняется 3–4 месяца, хотя может длиться значительно дольше или короче. При необходимости лечение можно повторить.

Если эффект от начальной дозы был недостаточным, при повторных процедурах дозу препарата можно увеличить в 2 раза. Однако показано, что дополнительная польза от инъекции более 5,0 единиц в одну точку отсутствует.

Способ введения

После растворения препарат Ксеомин вводят соответствующей стерильной иглой (например, иглой размером 27–30G / диаметром 0,30–0,40 мм / длиной 12,5 мм). Электромиографический контроль во время процедуры не требуется. Рекомендуемый объем одной инъекции составляет приблизительно 0,05–0,1 мл.

Препарат Ксеомин вводят в медиальную и латеральную части круговой мышцы глаза верхнего века и в латеральную часть круговой мышцы глаза нижнего века. Если зрение нарушено из-за спазмов, можно сделать дополнительные инъекции в область лба, латеральные области круговой мышцы глаза и верхнюю часть лица.

Спастическая кривошея

Дозировка

При лечении спастической кривошеи дозировку препарата Ксеомин следует подбирать индивидуально для каждого пациента в зависимости от положения шеи и головы пациента, локализации боли, гипертрофии мышц, массы тела пациента и его реакции на инъекции.

Рекомендуемая доза препарата в одну точку инъекции составляет до 50 единиц, а максимальная доза препарата для первой процедуры — 200 единиц. Врач может назначать дозы до 300 единиц при последующих сеансах, учитывая индивидуальную реакцию пациента.

Обычно действие препарата начинается в течение 7 дней после инъекции. Эффект каждой процедуры лечения препаратом Ксеомин сохраняется приблизительно 3–4 месяца, однако может длиться значительно дольше или короче. Рекомендуемый интервал между процедурами составляет не менее 10 недель. Интервалы между лечебными процедурами должны определяться на основе фактической клинической потребности конкретного пациента.

Способ введения

Для инъекций в поверхностные мышцы используют соответствующие стерильные иглы, например, иглы размером 25–30G / диаметром 0,30–0,50 мм / длиной 37 мм, а для глубоких мышц — иглы размером, например, 22G / диаметром 0,70 мм / длиной 75 мм. Рекомендуемый объем одной инъекции в одну точку составляет приблизительно 0,1–0,5 мл.

Терапия спастической кривошеи включает инъекции препарата Ксеомин в грудино-ключично-сосцевидную мышцу, мышцу, поднимающую лопатку, скошенные мышцы, ременную мышцу и/или трапециевидные мышцы. Этот список не является исчерпывающим, поскольку любой из мышц, ответственных за контроль положения головы, может быть вовлечен в патологический процесс и требовать лечения. При затруднениях с определением отдельных вовлеченных мышц может потребоваться электромиография или ультразвуковое исследование. Мышечная масса и степень гипертрофии или атрофии являются факторами, которые необходимо учитывать при выборе соответствующей дозы.

Проведение инъекций в несколько точек позволяет препарату Ксеомин равномерно охватывать области иннервации мышц, склонных к дистонии (особенно при инъекциях в крупные мышцы). Оптимальное количество точек инъекции зависит от величины мышцы, которую необходимо химически денервировать.

В грудино-ключично-сосцевидную мышцу не следует вводить инъекции билатерально, поскольку существует повышенный риск развития нежелательных явлений (в частности, дисфагии), если билатеральные инъекции или дозы, вводимые в эту мышцу, превышают 100 единиц.

Спастичность верхней конечности

Дозировка

Точная дозировка и количество точек инъекций должны подбираться индивидуально для каждого пациента в зависимости от размера, количества и расположения вовлеченных в патологический процесс мышц, тяжести спастичности и наличия локализованной слабости в мышце.

Рекомендуемые лечебные дозы по видам мышц:

Клиническая структура Мышца		Единицы (диапазон)	Количество мест для инъекций в одной мышце
Согнутый запястный сустав
Локтевой сгибатель кисти (Flexor carpi ulnaris)		20−100	1−2
Сжатый кулак
Поверхностный сгибатель пальцев (Flexor digitorum superficialis)		25−100	2
Глубокий сгибатель пальцев (Flexor digitorum profundus)		25−100	2
Согнутый локоть
Плечелучевой		25−100	1−3
Двуглавый		50−200	1−4
Плечевой		25−100	1−2
Пронированное предплечье
Квадратный пронатор (Pronator quadratus)		10−50	1
Круглый пронатор (Pronator teres)		25−75	1−2
Большой палец, прижатый к ладони
Длинный сгибатель большого пальца (Flexor pollicis longus)		10−50	1
Приводящая мышца большого пальца (Adductor pollicis)		5−30	1
Короткий сгибатель большого пальца (Flexor pollicis brevis/ Opponens pollicis)		5−30	1
Внутренняя ротация плеча/отведенное плечо/приведенное плечо
Дельтовидная мышца, ключичная часть (Deltoideus, pars clavicularis)		20−150	1−3
Широчайшая мышца спины (Latissimus dorsi)		25−150	1−4
Большая грудная мышца (Pectoralis major)		20−200	1−6
Подлопаточная мышца (Subscapularis)		15−100	1−4
Большая круглая мышца (Teres major)		20−100	1−2

Максимальная общая доза для лечения спастичности верхней конечности не должна превышать 500 единиц за одну процедуру лечения, а доза для мышц плеча — не более 250 единиц.

Действие препарата начинается, по отзывам пациентов, через 4 дня после инъекции. Максимальный эффект, который ощущался как улучшение мышечного тонуса, наступал в течение 4 недель. Обычно эффект лечения сохранялся в течение 12 недель, хотя может продолжаться значительно дольше или короче. Повторное лечение, как правило, можно проводить не чаще чем каждые 12 недель. Интервалы между лечебными процедурами должны определяться на основе реальной клинической потребности конкретного пациента.

Способ введения

Восстановленный раствор препарата Ксеомин вводят в виде инъекции с помощью подходящей стерильной иглы (например, иглы калибром 26G/диаметром 0,45 мм/длиной 37 мм — для поверхностных мышц и более длинной иглы, например калибром 22G/диаметром 0,7 мм/длиной 75 мм — для глубоких мышц).

Если возникают трудности с определением отдельных поражённых мышц, инъекции следует проводить под электромиографическим или ультразвуковым контролем. Введение инъекций в несколько точек позволяет препарату Ксеомин равномерно охватить области иннервации мышцы, что особенно важно при инъекциях в крупные мышцы.

Особые группы пациентов

Клинические данные, полученные в ходе исследований III фазы, по применению препарата Ксеомин у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены. До проведения дополнительных исследований в этой возрастной группе Ксеомин не рекомендуется для применения у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Все показания

При лечении габеллярных морщин, «гусиных лапок» и горизонтальных морщин на лбу

В случае отсутствия эффекта лечения в течение одного месяца после первой инъекции следует предпринять следующие меры:

• проанализировать причины отсутствия ответа на лечение, например: слишком низкая доза, плохая техника введения, возможное образование нейтрализующих антител к нейротоксину;
• скорректировать дозу с учётом анализа последней неудачной попытки лечения;
• пересмотреть целесообразность лечения ботулиническим нейротоксином типа А;
• если в ходе первого цикла лечения не было отмечено никаких нежелательных явлений, можно назначить дополнительный курс лечения при условии соблюдения минимального интервала, составляющего 3 месяца, между начальным и повторным курсом лечения.

При лечении блефароспазма, спастической кривошеи и спастичности верхней конечности

В случае отсутствия эффекта лечения в течение одного месяца после первой инъекции следует предпринять следующие меры:

• пересмотреть клиническое подтверждение эффекта нейротоксина на мышцу, в которую был введён препарат, например, провести электромиографическое исследование в специализированном учреждении;
• проанализировать причины отсутствия ответа на лечение, например: плохое выделение мышц, в которые планируется инъекция, слишком низкая доза, плохая техника введения, фиксированная контрактура, очень слабый антагонист, возможное развитие антител;
• пересмотреть целесообразность лечения ботулиническим нейротоксином типа А;
• если в ходе первого цикла лечения не было отмечено никаких нежелательных явлений, можно назначить дополнительный курс лечения при следующих условиях: 1) коррекция дозы с учётом анализа последней неудачной попытки лечения; 2) локализация поражённых мышц с помощью электромиографии; 3) соблюдение рекомендованного минимального интервала между начальным и повторным циклом лечения.

Восстановление и утилизация неиспользованного препарата

Перед применением Ксеомин восстанавливают в растворе хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций. Восстановление и разведение должны проводиться в соответствии с рекомендациями надлежащей клинической практики, особенно это касается асептики.

Процедуры восстановления содержимого флакона и подготовки шприца проводят над бумажными салфетками с пластиковой подложкой, чтобы избежать разбрызгивания. В шприц набирают соответствующее количество растворителя (см. ниже). После вертикального введения иглы через резиновую пробку растворитель мягко вводят во флакон, чтобы избежать образования пены. Для восстановления раствора рекомендуется использовать короткую коническую иглу размером 20–27G. Флакон выбрасывают, если вакуум не позволяет ввести растворитель во флакон. Удаляют шприц из флакона и смешивают Ксеомин с растворителем, осторожно вращая и переворачивая или только переворачивая флакон (энергично встряхивать нельзя). При необходимости игла, использованная для восстановления, может оставаться во флаконе, однако необходимое количество раствора следует набирать новым стерильным инъекционным шприцем.

Восстановленный препарат Ксеомин представляет собой прозрачный бесцветный раствор без твёрдых частиц.

Препарат Ксеомин не следует применять, если после восстановления полученный раствор является непрозрачным или содержит видимые хлопья или частицы.

Необходимо внимательно определить правильный объём растворителя для выбранного количества единиц дозы препарата, чтобы предотвратить случайную передозировку. Если во время одной инъекционной процедуры используются флаконы Ксеомина различного объёма, следует внимательно определить правильное количество растворителя при восстановлении определённого количества единиц на 0,1 мл. Количество растворителя варьируется в зависимости от выбранной дозы препарата от 50 до 100 единиц Ксеомина. Каждый шприц необходимо соответствующим образом маркировать.

Для лечения габеллярных морщин, «гусиных лапок» и горизонтальных морщин на лбу

Возможные растворы препарата Ксеомин силой действия 50 и 100 единиц

Полученная доза (единиц на 0,1 мл)	Количество растворителя (9 мг/мл (0,9 %) натрия хлорида для инъекций)
	Флакон содержит 50 единиц	Флакон содержит 100 единиц
5 единиц	1 мл	2 мл
4 единицы	1,25 мл	2,5 мл

Для лечения блефароспазма, спастической кривошеи и спастичности верхней конечности

Возможные концентрации препарата Ксеомин силой действия 50 и 100 единиц

Полученная доза (единиц на 0,1 мл)	Количество растворителя (9 мг/мл (0,9 %) натрия хлорида для инъекций)
	Флакон содержит 50 единиц	Флакон содержит 100 единиц
20 единиц	0,25 мл	0,5 мл
10 единиц	0,5 мл	1 мл
8 единиц	0,625 мл	1,25 мл
5 единиц	1 мл	2 мл
4 единицы	1,25 мл	2,5 мл
2,5 единицы	2 мл	4 мл
2 единицы	2,5 мл	5 мл
1,25 единицы	4 мл	Не применяется

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу. Если он не используется сразу, пользователь несет ответственность за длительность и условия хранения вскрытой упаковки. Обычно хранение не должно превышать 24 часа при температуре от 2 °C до 8 °C, если восстановление раствора не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Раствор для инъекций, хранившийся более 24 часов, а также весь неиспользованный раствор для инъекций подлежат утилизации.

Процедура безопасной утилизации флаконов, шприцев и использованных материалов

Неиспользованные флаконы, остатки восстановленного раствора во флаконе и/или шприцы подлежат автоклавированию. В качестве альтернативы остатки приготовленного препарата Ксеомин можно инактивировать путем добавления одного из следующих растворов: 70 % этанола, 50 % изопропанола, 0,1 % додецилсульфата натрия (SDS) (анионный детергент), разбавленного раствора гидроксида натрия (0,1 N NaOH) или разбавленного раствора гипохлорита натрия (не менее 0,1 % NaOCl).

После инактивации использованные флаконы, шприцы и материалы не следует опорожнять; их необходимо поместить в соответствующие контейнеры и утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Рекомендации в случае возникновения любого инцидента при работе с ботулиническим токсином типа А

• Пролитый или рассыпанный препарат необходимо обязательно вытереть: с помощью абсорбирующего материала, пропитанного одним из вышеуказанных растворов — в случае порошка, или сухим абсорбирующим материалом — в случае восстановленного раствора;
• загрязненные поверхности необходимо очистить с помощью абсорбирующего материала, пропитанного одним из описанных выше растворов, а затем просушить;
• если флакон разбился, необходимо действовать, как описано выше, тщательно собрать осколки разбитого стекла и вытереть пролитый или рассыпанный препарат, избегая порезов кожи;
• при попадании препарата на кожу пораженный участок промывают большим количеством воды;
• при попадании препарата в глаза их тщательно промывают большим количеством воды или раствором для промывания глаз;
• при попадании препарата на рану, порезы или поврежденные участки кожи их тщательно промывают большим количеством воды и проводят соответствующие медицинские мероприятия в зависимости от введенной дозы.

Необходимо строго соблюдать инструкции по обращению с препаратом и процедуру утилизации препарата.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Ксеомин у детей и подростков в возрасте до 17 лет еще не установлены. Поэтому применение препарата Ксеомин у данной категории пациентов до получения новых данных не рекомендуется.

Передозировка.

Симптомы передозировки

Высокие дозы ботулинического нейротоксина типа А могут вызывать развитие выраженного мышечного паралича с различными симптомами в местах, удаленных от места инъекций. К таким симптомам, в частности, относятся общая слабость, птоз, диплопия, затрудненное дыхание, затрудненная речь, а также паралич дыхательной мускулатуры, затрудненное глотание, что может привести к развитию аспирационной пневмонии.

Меры, которые необходимо принять при передозировке

При передозировке пациент должен находиться под наблюдением врача для контроля возможного развития симптомов чрезмерной мышечной слабости или мышечного паралича. Пациент может нуждаться в симптоматическом лечении. При параличе дыхательной мускулатуры необходима поддержка дыхания.

Побочные реакции.

Обычно нежелательные эффекты наблюдаются в течение первой недели после лечения и носят временный характер. Нежелательные эффекты могут быть связаны с действующим веществом, с процедурой инъекции или с обоими факторами.

Побочные реакции, не зависящие от показаний

Побочные реакции, связанные с введением препарата

Локальная боль, воспаление, парестезия, гипестезия, болезненность, припухлость, отёк, эритема, зуд, локальная инфекция, гематома, кровоизлияние и/или синяки могут быть связаны с проведением инъекции.

Болевые ощущения, связанные с иглой, и/или чувство тревоги могут привести к парасимпатическим сосудистым реакциям, например, к транзиторной симптоматической гипотензии, тошноте, шуму в ушах и обмороку.

Нежелательные эффекты класса веществ ботулинического токсина типа А

Локальная мышечная слабость является одним из ожидаемых фармакологических эффектов ботулинического токсина.

Распространение токсина

При лечении ботулиническими токсинами по другим показаниям очень редко сообщалось о нежелательных эффектах, связанных с распространением токсина в отдалённые от места введения области, что вызывало симптомы, соответствующие эффектам ботулинического токсина типа А (повышенная мышечная слабость, дисфагия и аспирационная пневмония с летальным исходом в некоторых случаях) (см. раздел «Особенности применения»).

Нежелательные эффекты, перечисленные выше, не могут быть полностью исключены при применении препарата Ксеомин.

Реакции повышенной чувствительности

Редко сообщалось о случаях серьёзной и/или немедленной реакции повышенной чувствительности, включая анафилаксию, сывороточную болезнь, крапивницу, отёк мягких тканей и одышку. Некоторые из этих реакций регистрировались после применения традиционного комплекса ботулинического токсина типа А — отдельно или в комбинации с другими веществами, которые известны своей способностью вызывать подобные реакции.

Побочные реакции, зарегистрированные в клинической практике

Ниже приведена информация о частоте развития побочных реакций, наблюдавшихся в клинической практике, по отдельным показаниям. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

Вертикальные морщины между бровями (глабеллярные морщины)

Инфекции и инвазии

Нечасто: бронхит, назофарингит, гриппоподобное заболевание.

Психические нарушения

Нечасто: депрессия, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: парез лица (птоз бровей).

Нарушения со стороны органов зрения

Нечасто: отёк век, птоз век, нечёткость зрения.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: зуд, узелки на коже, птоз бровей.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: «брови Мефистофеля» (боковое приподнятие бровей).

Нечасто: подёргивание мышц, спазмы мышц, асимметрия лица (асимметрия бровей), ощущение тяжести.

Общие нарушения и осложнения в месте введения

Нечасто: гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, местная болезненность, слабость, утомляемость, дискомфорт (ощущение тяжести век/бровей).

Сосудистые расстройства

Нечасто: гематома.

Латеральные периорбитальные морщины, заметные при максимальной улыбке («гусиные лапки»)

Нарушения со стороны органов зрения

Часто: отёк век, сухость глаз.

Общие нарушения и осложнения в месте введения

Часто: гематома в месте инъекции.

Морщины в верхней части лица

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: гипестезия.

Общие нарушения и осложнения в месте введения

Часто: гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, эритема в месте инъекции, дискомфорт (ощущение тяжести в лобной части головы).

Нарушения со стороны органов зрения

Часто: птоз век, сухость глаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: птоз бровей.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: асимметрия лица, «брови Мефистофеля» (боковое приподнятие бровей).

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Часто: тошнота.

Блефароспазм

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, парез лица.

Нарушения со стороны органов зрения

Очень часто: птоз века, сухость глаз.

Часто: расплывчатость зрения, нарушение зрения, диплопия, повышенное слезотечение.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Часто: сухость во рту, дисфагия.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: сыпь.

Системные нарушения и осложнения в месте введения

Часто: боль в месте инъекции, утомляемость.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: мышечная слабость.

Спастическая кривошея

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, предобморочное состояние, головокружение.

Нечасто: нарушения речи.

Респираторные, торакальные и средостенные нарушения

Нечасто: дисфония, одышка.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто: дисфагия.

Часто: сухость во рту, тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: гипергидроз.

Нечасто: сыпь.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: боль в шее, мышечная слабость, боль в мышцах, мышечные спазмы, скованность костно-мышечной системы.

Системные нарушения и осложнения в месте введения

Часто: боль в месте инъекции, астения.

Инфекции и инвазии

Часто: инфекции верхних дыхательных путей.

Лечение спастической кривошеи может приводить к развитию дисфагии различной степени тяжести с риском аспирации, что иногда может требовать медицинской помощи. Дисфагия может сохраняться в течение 2–3 недель с момента инъекции, однако зарегистрирован один случай пяти-monthной дисфагии.

Спастичность верхней конечности

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: головная боль, гипестезия.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Часто: сухость во рту.

Нечасто: дисфагия, тошнота.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: мышечная слабость, боль в конечностях, мышечная боль.

Системные нарушения и осложнения в месте введения

Нечасто: астения.

Часто: боль в месте инъекции, ощущение жара.

Неизвестно: боль в месте инъекции.

Послереєстрационный опыт применения

Сообщалось о развитии гриппоподобных симптомов и реакций повышенной чувствительности, таких как припухлость, отёк (также отдельно от места инъекции), эритема, зуд, сыпь (местная и генерализованная) и одышка. Также с частотой «неизвестно» сообщалось о развитии побочной реакции со стороны костно-мышечной системы независимо от показаний — атрофии мышц.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Очень важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет непрерывно отслеживать баланс пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства. Медицинских работников призывают сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через государственную систему сообщений.

Срок годности.

3 года.

Восстановленный раствор можно хранить при температуре от 2 °C до 8 °C в течение 24 часов.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме упомянутых в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

Порошок для раствора для инъекций, по 50 LD50 единиц или 100 LD50 единиц в флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Мерц Фарма ГмбХ и Ко. КГаА.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Людвигштрассе 22, 64354 Райнхайм, Германия.