Xeomin

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU XEOMIN (XEOMIN®)

Skład:

substancja czynna: Neurotoksyna Clostridium Botulinum typu A;

jedna fiolka zawiera 50 jednostek LD50 lub 100 jednostek LD50 neurotoksyny botulinicznej Clostridium Botulinum typu A (150 kD), wolnej od białek kompleksujących [neurotoksyna botuliniczna typu A, oczyszczona z kultur Clostridium Botulinum (szczep Hall)];

substancje pomocnicze: sacharoza, albumina ludzka.

Postać farmaceutyczna. Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: ciało stałe od białego do prawie białego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inne miorelaksyjne o działaniu obwodowym. Toksyna botuliniczna. Kod ATX M03A X01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Toksyna botulinowa typu A blokuje przewodnictwo cholinergiczne w zakończeniach nerwowo-mięśniowych, hamując w ten sposób uwalnianie acetylocholiny. Zakończenia nerwowe w połączeniach nerwowo-mięśniowych przestają reagować na impuls nerwowy, co prowadzi do przerwania sekrecji neuroprzekaźnika do płytki końcowej nerwu ruchowego (chemiczna denewacja). Odbudowa przewodnictwa impulsów odbywa się dzięki tworzeniu się nowych zakończeń nerwowych i nowych połączeń z płytkami końcowymi nerwów ruchowych.

Mechanizm działania

Mechanizm działania, za pomocą którego toksyna botulinowa typu A wywiera swoje działanie na zakończeniach cholinergicznych, można opisać jako czterokrokowy proces sekwencyjny:

• wiązanie: ciężki łańcuch toksyny botulinowej typu A wiąże się z wyjątkowo wysoką selektywnością i powinowactwem do receptorów znajdujących się wyłącznie na zakończeniach cholinergicznych;
• internalizacja: zwężenie się błony zakończenia nerwowego i wchłanianie toksyny poprzez zakończenie nerwowe (endocytoza);
• translokacja: segment aminowy ciężkiego łańcucha toksyny tworzy porę w błonie pęcherzyka, wiązanie disiarczkowe ulega rozszczepieniu, a lekki łańcuch toksyny przechodzi przez tę porę do cytozolu;
• efekt: po uwolnieniu się lekkiego łańcucha, ten bardzo selektywnie rozszczepia białko docelowe (SNAP-25), które jest istotne dla wydzielania acetylocholiny.

Pełne przywrócenie funkcji płytki końcowej/przesyłania impulsów po wstrzyknięciu do mięśnia zazwyczaj następuje po 3–4 miesiącach, podczas których zakończenia nerwowe odnowiają się i przywracają połączenia z płytką nerwu ruchowego.

Wyniki badań klinicznych

Celem dwóch porównawczych badań klinicznych III fazy z pojedynczą dawką było zademonstrowanie nie mniejszej skuteczności leku Xeomin w porównaniu z innym lekiem zawierającym tradycyjny kompleks toksyny botulinowej typu A – onabotuliną toksyną A (900 kD): jedno badanie prowadzone u pacjentów z blefarospazmem (badanie MRZ 60201-0003, n = 300), drugie u pacjentów z dystonią szyi (badanie MRZ 60201-0013, n = 463). Wyniki badań wskazują, że Xeomin i lek porównawczy mają taką samą skuteczność i profil bezpieczeństwa u pacjentów z blefarospazmem oraz u pacjentów z kręczem karku przy stosowaniu w stosunku konwersji dawek 1:1.

Blefarospazm

Xeomin badano w ramach randomizowanego, podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego, wieloośrodkowego badania fazy 3 z udziałem 109 pacjentów z blefarospazmem. Wszyscy pacjenci mieli rozpoznanie kliniczne łagodnego, esencjalnego blefarospazmu, wynik punktowy ≥ 2 w podskali nasilenia Skali Oceny Yankovica (SOY) oraz stabilny efekt terapeutyczny po poprzednim wstrzyknięciu onabotuliny toksyny A (Botox).

Pacjenci zostali zrandomizowani (2:1) do otrzymania jednej dawki Xeomin (n = 75) lub placebo (n = 34) w dawce podobnej (+/− 10 %) do dawek stosowanych podczas dwóch ostatnich zabiegów leczenia onabotuliną toksyną A w formie wstrzyknięć przed rozpoczęciem badania. Największą dozwoloną w badaniu dawką uznano 50 jednostek na jedno oko; średnia dawka Xeomin wyniosła 32 jednostki na jedno oko.

Pierwszym punktem końcowym skuteczności była zmiana wyniku w podskali nasilenia SOY w porównaniu z wartością wyjściową do 6 tygodnia po wstrzyknięciu w populacji wszystkich pacjentów poddanych leczeniu (populacja ITT), przy czym brakujące wartości zastąpiono ostatnimi dostępnymi wartościami dla danego pacjenta (przeniesienie ostatniego obserwowanego wyniku do przodu). Różnica między grupą Xeomin a grupą placebo w zmianach wyników w podskali nasilenia SOY w porównaniu z wartością wyjściową do 6 tygodnia w populacji ITT wyniosła −1,0 (95 % przedział ufności –1,4; −0,5) punktu i była statystycznie istotna (p < 0,001).

Jeśli pacjenci wymagali kolejnego wstrzyknięcia, mogli wziąć udział w przedłużeniu tego badania. Pacjenci otrzymywali do pięciu wstrzyknięć Xeomin z minimalnym odstępem między dwoma wstrzyknięciami co najmniej 6 tygodni (ogólna długość badania – 48–69 tygodni, maksymalna dawka – 50 jednostek na oko). W całym badaniu mediana odstępu między wstrzyknięciami u pacjentów otrzymujących NT 201 wahała się od 10,14 (1. odstęp) do 12,00 tygodnia (2. i 5. odstęp).

Kręcz karku

Xeomin badano w ramach randomizowanego, podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego, wieloośrodkowego badania fazy III z udziałem 233 pacjentów z dystonią szyi. Wszyscy pacjenci mieli rozpoznanie kliniczne przeważnie rotacyjnej dystonii szyi oraz wyjściowy ogólny wynik punktowy w Skali Oceny Kręczu Karku Zachodniego Toronto (SOKZT) ≥ 20. Pacjentów zrandomizowano (1:1:1) do otrzymania jednego wstrzyknięcia Xeomin w dawce 240 jednostek (n = 81), Xeomin w dawce 120 jednostek (n = 78) lub placebo (n = 74). Liczbę i miejsca wstrzyknięć określał badacz.

Pierwszą zmienną skuteczności była zmiana w średnim wyniku punktowym w porównaniu z wartością wyjściową do 4 tygodnia po wstrzyknięciu według skali SOKZT w populacji wszystkich pacjentów poddawanych leczeniu (populacja ITT), przy czym brakujące wartości zastąpiono wartością wyjściową dla pacjenta (pełny model statystyczny). Zmiany wyników w porównaniu z wartością wyjściową do 4 tygodnia po wstrzyknięciu według skali SOKZT były istotnie większe w grupach NT 201 w porównaniu ze zmianami w grupie placebo (p < 0,001 dla wszystkich modeli statystycznych). Ponadto różnice te miały znaczenie kliniczne, np. −9,0 punktu dla grupy otrzymującej 240 jednostek w porównaniu z placebo i −7,5 punktu dla grupy otrzymującej 120 jednostek w porównaniu z placebo w pełnym modelu statystycznym.

Jeśli pacjenci wymagali kolejnego wstrzyknięcia, mogli wziąć udział w przedłużeniu tego badania. Pacjenci otrzymywali do pięciu wstrzyknięć Xeomin w dawce 120 jednostek lub 240 jednostek z minimalnym odstępem między dwoma wstrzyknięciami co najmniej 6 tygodni (ogólna długość badania 48–69 tygodni). W całym badaniu mediana odstępu między wstrzyknięciami u pacjentów otrzymujących NT 201 wahała się od 10,00 (1. odstęp) do 13,14 tygodnia (3. i 6. odstęp).

Spastyczność kończyny górnej (u dorosłych)

W podstawowym (podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym) badaniu z udziałem pacjentów ze spastycznością kończyny górnej po udarze mózgu zrandomizowano 148 uczestników do otrzymania Xeomin (n = 73) lub placebo (n = 75) zgodnie z zaleceniami dawkowania dla pierwotnego leczenia podanymi w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Łączna dawka po co najwyżej 6 powtarzanych cyklach leczenia w ramach badania klinicznego wyniosła średnio 1333 jednostki (maksymalnie 2395 jednostek) w okresie do 89 tygodni.

Zgodnie z ustalonym pierwotnym parametrem oceny skuteczności (częstość odpowiedzi mięśni zginaczy nadgarstka według skali Ashworth w 4. tygodniu, odpowiedź zdefiniowano jako poprawę co najmniej o 1 punkt w 5-stopniowej skali Ashworth) pacjenci otrzymujący Xeomin (częstość odpowiedzi – 68,5 %) mieli 3,97 razy większe prawdopodobieństwo wystąpienia odpowiedzi terapeutycznej w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (częstość odpowiedzi – 37,3 %; 95 % przedział ufności –1,90 do 8,30; p < 0,001, populacja ITT).

Chociaż w tym badaniu nie planowano ustalenia różnicy efektu leczenia u kobiet i mężczyzn przy ustalonych dawkach, analiza retrospektywna wykazała, że częstość odpowiedzi była wyższa u kobiet (89,3 %) niż u mężczyzn (55,6 %), ale różnica osiągnęła istotność statystyczną tylko u kobiet. Jednak u mężczyzn z grupy uczestników otrzymujących Xeomin częstość odpowiedzi według skali Ashworth po 4 tygodniach była systematycznie wyższa dla wszystkich leczonych grup mięśni w porównaniu z grupą placebo.

W otwartej fazie przedłużenia tego podstawowego badania (w tym okresie dopuszczono elastyczne dawkowanie) z udziałem 145 pacjentów, którzy otrzymali do 5 wstrzyknięć, częstość pozytywnej odpowiedzi na leczenie była taka sama u mężczyzn i kobiet; taki sam wniosek sformułowano w badaniu z maskowaniem danych dla badacza (numer badania w rejestrze EudraCT 2006-003036-30), w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo Xeomin w dwóch rozcieńczeniach u 192 pacjentów ze spastycznością kończyny górnej różnego pochodzenia.

W innym podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III wzięło udział 317 pacjentów ze spastycznością kończyny górnej po udarze mózgu, który miał miejsce co najmniej 3 miesiące wcześniej, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia. W trakcie głównego etapu badania pacjentom podano ustaloną całkowitą dawkę Xeomin (400 jednostek) do mięśni w wcześniej określone miejsca, w tym zgięty łokieć, zgięty nadgarstek lub zaciśniętą pięść, a także inne zaangażowane grupy mięśni (n = 210). Potwierdzająca analiza pierwotnych i wtórnych zmiennych skuteczności w 4. tygodniu po wstrzyknięciu wykazała istotne statystycznie poprawy wyników u pacjenta, który odpowiedział na leczenie według skali Ashworth lub zmiany od wartości wyjściowej według skali Ashworth i skali ogólnego wrażenia badacza na temat zmiany stanu pacjenta.

296 pacjentów ukończyło cykl leczenia w trakcie głównego etapu i wzięło udział w pierwszym cyklu otwartego badania klinicznego. Kontynuując badanie, pacjenci otrzymywali do trzech wstrzyknięć. Każdy cykl otwartego badania klinicznego składał się z jednej sesji leczenia (podanie Xeomin w całkowitej dawce 400 jednostek, równomiernie rozłożonej między wszystkie zaangażowane mięśnie), po której następował 12-tygodniowy okres obserwacji. Całkowita długość badania wyniosła 48 tygodni.

Leczenie mięśni barku badano w trakcie otwartego badania klinicznego fazy III, w którym wzięło udział 155 pacjentów z kliniczną potrzebą leczenia kombinowanej spastyczności kończyn górnych i dolnych. Protokół badania umożliwiał podanie dawki do 600 jednostek Xeomin do kończyny górnej.

Badanie to wykazało pozytywną korelację między zwiększeniem dawek Xeomin a poprawą stanu pacjentów według skali Ashworth i innych zmiennych skuteczności bez zagrożenia bezpieczeństwa pacjentów lub tolerancji Xeomin.

*Pionowe zmarszczki między brwiami, widoczne przy maksymalnym zmarszczeniu (zmarszczki międzysuprowe w okolicach brodawek)

W badaniach skuteczności stosowania Xeomin wskazanego na zmarszczki międzysuprowe w okolicach brodawek wzięło udział ogółem 994 pacjentów ze zmarszczkami międzysuprowymi od umiarkowanych do wyraźnie nasilonych przy maksymalnym zmarszczeniu. Z nich 169 pacjentów (≥ 18 lat) otrzymywało Xeomin w trakcie głównego etapu podstawowego podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego badania fazy III, a 236 pacjentów leczono w trakcie otwartej fazy przedłużenia tego badania. Skuteczność leczenia zmarszczek mimicznych oceniano jako „brak” lub „umiarkowane” według 4-stopniowej skali, co oceniano przez badacza w 4. tygodniu przy maksymalnym zmarszczeniu. Badanie wykazało odpowiednią skuteczność statystyczną i kliniczną 20 jednostek Xeomin w porównaniu z placebo. Ogólny wskaźnik skuteczności wyniósł 51,5 % w grupie Xeomin w porównaniu z 0 % w grupie placebo. W trakcie podstawowego badania u żadnego pacjenta otrzymującego Xeomin nie zaobserwowano pogorszenia. Potwierdzono to większą liczbą pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie, w dniu 30. po ocenie zmarszczek mimicznych na twarzy przy maksymalnym zmarszczeniu. Według oceny badaczy i pacjentów zaobserwowano istotnie większą liczbę pacjentów z pozytywną odpowiedzią na leczenie wśród tych, którzy otrzymali 20 jednostek Xeomin, w porównaniu z grupą placebo.

Analiza w podgrupach wykazała, że skuteczność u pacjentów w wieku 50 lat i starszych była niższa w porównaniu z młodszych pacjentów. Z nich 113 pacjentów miało poniżej 50 lat, a 56 pacjentów było w wieku powyżej 50 lat. Skuteczność u mężczyzn była mniejsza niż u kobiet. 33 pacjentów było mężczyznami, a 136 pacjentów – kobietami.

Terapeutyczną równoważność Xeomin w porównawczym badaniu z lekiem porównawczym Botox/Vistabel, zawierającym kompleks toksyny botulinowej typu A (onabotulina toksyna A, 900 kD), zademonstrowano w dwóch porównawczych, prospektywnych, wieloośrodkowych, zrandomizowanych, podwójnie ślepych badaniach (n = 631) z zastosowaniem pojedynczych dawek (20 i 24 jednostki odpowiednio). Wyniki badania wykazały, że Xeomin i ten lek porównawczy mają taką samą skuteczność i profil bezpieczeństwa u pacjentów ze zmarszczkami międzysuprowymi (od umiarkowanych do wyraźnie nasilonych) przy stosowaniu dawek przeliczonych w stosunku 1:1 (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Bezpieczeństwo przy długotrwałym, powtarzanym stosowaniu (20 jednostek) w leczeniu zmarszczek międzysuprowych zademonstrowano w badaniu fazy III w okresie leczenia do dwóch lat z zastosowaniem do 8 kolejnych cykli wstrzyknięć (MRZ 60201-0609, n = 796).

*Boczne zmarszczki okołookoliczne, widoczne przy maksymalnym uśmiechu („gęsie łapy”)

W badaniu fazy III 111 pacjentów z bocznymi zmarszczkami okołookolicznymi („gęsiami łapami”) od umiarkowanych do wyraźnie nasilonych przy maksymalnym uśmiechu leczono przez 1 cykl 12 jednostkami Xeomin lub placebo, które podano po jednej stronie (prawa/lewa okolica oka), porównując schemat wstrzyknięć 3-punktowy i 4-punktowy. Sukces leczenia określono jako poprawę co najmniej o 1 punkt w 4-stopniowej skali, co oceniał niezależny ekspert w tygodniu 4, wykorzystując standaryzowane cyfrowe zdjęcia obu oczu wykonane przy maksymalnym uśmiechu, w porównaniu z stanem wyjściowym. Zarówno schemat 3-punktowy, jak i 4-punktowy wykazał przewagę nad placebo. Przy stosowaniu schematu 3-punktowego frakcja sukcesu wyniosła 69,9 % w grupie Xeomin w porównaniu z 21,4 % w grupie placebo, a przy schemacie 4-punktowym – odpowiednio 68,7 % kontra 14,3 %. U żadnego pacjenta leczonego Xeomin nie zaobserwowano pogorszenia. Potwierdzono to większą liczbą pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie, w dniu 30 po ocenie według 4-stopniowej skali przy maksymalnym uśmiechu. Według oceny badaczy i pacjentów zaobserwowano większą liczbę pacjentów z pozytywną odpowiedzią na leczenie wśród pacjentów, którzy otrzymali 12 jednostek Xeomin w okolicę jednego oka, w porównaniu z tymi, którzy otrzymali placebo.

Górne zmarszczki mimiczne twarzy

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Xeomin w dawkach od 54 do 64 jednostek w leczeniu kombinowanym górnych zmarszczek mimicznych twarzy (zmarszczki międzysuprowe, boczne zmarszczki okołookoliczne i poziome zmarszczki czoła) badano w badaniu placebo-kontrolowanym fazy III z udziałem 156 pacjentów. Skuteczność leczenia zmarszczek oceniano jako „brak” lub „umiarkowane” przy maksymalnym napięciu mięśnia czołowego, co oceniano przez badacza zgodnie z 5-stopniową skalą estetyczną Merz. Analiza wykazała istotne statystycznie różnice w leczeniu i wysoki poziom odpowiedzi na Xeomin w leczeniu zmarszczek międzysuprowych, bocznych zmarszczek okołookolicznych i poziomych zmarszczek czoła oddzielnie, a także w leczeniu wszystkich obszarów jednocześnie.

Ogółem 82,9 % pacjentów, którzy otrzymali Xeomin, miało pozytywną odpowiedź na leczenie zmarszczek międzysuprowych, podczas gdy żaden z pacjentów nie odpowiedział na placebo. Odpowiedź na leczenie bocznych zmarszczek okołookolicznych zaobserwowano u 63,8 % pacjentów otrzymujących Xeomin, w porównaniu z 2,0 % pacjentów otrzymujących placebo. Ogółem 71,4 % pacjentów, którzy otrzymali Xeomin, miało pozytywną odpowiedź na leczenie poziomych zmarszczek czoła, podczas gdy tylko jeden pacjent (2,0 %) odpowiedział na placebo. W leczeniu trzech obszarów jednocześnie zaobserwowano pozytywną odpowiedź u większości pacjentów w grupie Xeomin (54,3 %), podczas gdy w grupie placebo nie było żadnej odpowiedzi (0,0 %).

Długoterminowe bezpieczeństwo i tolerancja dawek 54–64 jednostek Xeomin zademonstrowano w prospektywnym, otwartym badaniu fazy III z powtarzanym podawaniem dawek w okresie leczenia ponad jeden rok z 4 kolejnymi cyklami wstrzyknięć, w którym wzięło udział 125 pacjentów z umiarkowanymi lub nasilonymi górnymi zmarszczkami mimicznymi twarzy.

Dzieci

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przedstawienia wyników badań Xeomin we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu zmarszczek związanych z działaniem mięśni, dystonii, a także u dzieci w wieku od 0 do 24 miesięcy w leczeniu spastyczności mięśniowej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” dotycząca stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Ogólne właściwości substancji czynnej

Klasycznych badań kinetyki i rozkładu toksyny botulinowej typu A nie przeprowadzono, ponieważ substancja czynna stosowana jest w bardzo małych ilościach (pikogramy w jednym wstrzyknięciu) i szybko oraz nieodwracalnie wiąże się z zakończeniami cholinergicznymi.

Toksyna botulinowa w formie naturalnej to wysokocząsteczkowy kompleks, który oprócz neurotoksyny (150 kD) zawiera inne białka nietoksyczne, takie jak hemaglutynina i niemaglutyniny. W przeciwieństwie do tradycyjnych leków zawierających kompleks toksyny botulinowej typu A, Xeomin zawiera czystą (150 kD) neurotoksynę, ponieważ jest wolny od białek tworzących kompleks i w związku z tym ma niską zawartość obcego białka. Zawartość obcego białka wprowadzanego do organizmu uważa się za jeden z czynników wtórnej nieskuteczności leczenia.

Podobnie jak wiele innych białek, toksyna botulinowa typu A podlega transportowi retrogradnemu w osi neuronu po wstrzyknięciu do mięśnia. Jednak retrogradne transsynaptyczne przenikanie aktywnej toksyny botulinowej typu A do ośrodkowego układu nerwowego nie występuje przy stosowaniu dawek terapeutycznie odpowiednich.

Toksyna botulinowa typu A związana z receptorem podlega endocytozie w zakończeniach nerwowych przed dotarciem do swojego celu (SNAP-25), a następnie ulega rozkładowi wewnątrzkomórkowemu. Wolne krążące cząsteczki toksyny botulinowej typu A, które nie wiążą się z presynaptycznymi receptorami zakończeń cholinergicznych, podlegają fagocytozie i pinocytozie i rozkładają się jak inne wolne krążące białka.

Rozkład substancji czynnej w organizmie pacjentów

Badania farmakokinetyczne Xeomin nie były przeprowadzane u ludzi z powyższych przyczyn.

Dane doksyczności prekliniczne

Dane doksyczności prekliniczne nie wykazały szczególnego ryzyka dla człowieka na podstawie standardowych badań farmakologicznej bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego i jelitowego.

Wyniki badań toksyczności wielokrotnego podawania dotyczące toksyczności systemowej Xeomin u zwierząt były głównie związane z jego działaniem farmakodynamicznym, tj. z atonią, parezami i atrofią mięśni, do których wstrzykiwano lek.

Nie zaobserwowano objawów miejscowej nietolerancji. Badania toksycznego wpływu Xeomin na funkcję rozrodczą nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność samców i samic królików ani bezpośredniego wpływu na zarodek/płód czy rozwój przed- i pozapłodowy szczurów i/lub królików. Jednak codziene, cotygodniowe lub jednorazowe co dwa tygodnie podawanie Xeomin w badaniach toksyczności embrionalnej w dawkach prowadzących do obniżenia masy ciała samicy zwiększało liczbę poronień u królików i nieco zmniejszało masę ciała płodu u szczurów. Stałe systemowe podawanie leku samicom królików w trakcie (nieznanego) wrażliwego okresu organogenezy jako warunku wstępnego dla wystąpienia efektów teratogennych nie było przewidywane jako obowiązkowe w tych badaniach.

Odpowiednio granice bezpieczeństwa w odniesieniu do terapii klinicznej były ogólnie niskie w kontekście wysokich dawek klinicznych.

Badania genotoksyczności i rakotwórczości Xeomin nie były przeprowadzane.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Xeomin przeznaczony jest do tymczasowego zmniejszania umiarkowanych i wyraźnie widocznych pionowych zmarszczek między brwiami, widocznych przy maksymalnym zmarszczeniu czoła (zmarszczki glabelarne), zmarszczek bocznych okolic oczu, widocznych przy maksymalnym uśmiechu (tzw. „gęsią łapka”), i/lub poziomych zmarszczek na czole, widocznych przy maksymalnym napięciu mięśnia czołowego, u dorosłych pacjentów w wieku do 65 roku życia, gdy wyraźna intensywność tych zmarszczek wywiera silny wpływ psychologiczny na pacjenta; do leczenia objawowego u dorosłych blefarospazmu, dystonii szyjnej o dominującej formie rotacyjnej (spastyczna krzywica) oraz do spastyczności mięśni ręki.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku, ogólnoustrojowe zaburzenia czynności mięśni (np. miastenia gravis, zespół Lamberta–Eatona), infekcja lub stan zapalny w miejscu planowanego wstrzyknięcia.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji nie były prowadzone.

Teoretycznie działanie neurotoksyny botulinicznej może być wzmocnione przez antybiotyki aminoglikozydowe lub inne leki przeszkadzające w przewodzeniu nerwowo-mięśniowym, np. miorelaksyjne o działaniu typu tubokurarynowego.

W związku z tym jednoczesne stosowanie leku Xeomin z aminoglikozydami lub spektynomycyną wymaga szczególnej ostrożności. Miorelaksyjne o działaniu obwodowym należy stosować ostrożnie, w razie potrzeby zmniejszając dawkę początkową miorelaksyjnego lub stosując leki o średnim czasie działania, np. wekuronium lub atrakurium, zamiast substancji o długim działaniu.

Leki 4-aminochinolinowe mogą zmniejszać skuteczność leku Xeomin.

Szczególne środki ostrożności.

Informacje ogólne

Przed wstrzyknięciem leku Xeomin lekarz powinien zapoznać się z anatomią pacjenta oraz z ewentualnymi zmianami anatomicznymi spowodowanymi wcześniejszymi zabiegami chirurgicznymi.

Należy zachować ostrożność, aby nie wstrzyknąć leku Xeomin do naczynia krwionośnego.

Należy wziąć pod uwagę, że poziome zmarszczki czoła powstają nie tylko na skutek aktywnej mimiki, ale mogą również wynikać z utraty elastyczności skóry (np. związanej z procesem starzenia się lub uszkodzeniem spowodowanym promieniowaniem UV). W takim przypadku pacjenci mogą nie odpowiadać na leki zawierające toksynę botulinową.

Xeomin należy stosować z ostrożnością w następujących przypadkach:

• występowanie jakichkolwiek zaburzeń krzepnięcia krwi;
• przyjmowanie przez pacjenta leków przeciwzakrzepowych lub innych substancji, które mogą wykazywać działanie przeciwzakrzepowe.

Efekty kliniczne toksyny typu A mogą zwiększać się lub zmniejszać po powtarzanych wstrzyknięciach. Możliwymi przyczynami zmiany efektów klinicznych są różne sposoby przygotowania leku, odstępy między wstrzyknięciami, mięśnie, do których wstrzyknięto lek, oraz naturalne wahania aktywności toksyny wynikające z przeprowadzonych badań biologicznych lub wtórnej niewrażliwości.

Lokalne i dystalne rozprzestrzenianie się efektu toksyny

Niepożądane efekty mogą wystąpić w wyniku wstrzyknięcia toksyny typu A do niewłaściwie wybranych miejsc, co może prowadzić do tymczasowego sparaliżowania przyległych grup mięśni. W leczeniu wskazań nieurologicznych duże dawki mogą spowodować porażenie mięśni odległych od miejsca wstrzyknięcia.

Zgłaszano niepożądane efekty, które mogą być związane z rozprzestrzenianiem się toksyny botulinowej do obszarów odległych od miejsca wstrzyknięcia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Niektóre z nich mogą stanowić zagrożenie dla życia, a ponadto odnotowano przypadki śmiertelne, które czasem były związane z dysfagią, zapaleniem płuc i/lub znacznym wyczerpaniem.

U pacjentów otrzymujących terapeutyczne dawki może wystąpić nadmierna słabość mięśni.

Pacjentów lub osoby opiekujące się nimi należy poinformować o konieczności natychmiastowego skorzystania z pomocy medycznej w przypadku wystąpienia zaburzeń połykania, mowy lub oddychania.

O rozwoju dysfagii zgłaszano również po wstrzyknięciach w obszary niepowiązane z mięśniami szyi.

Istniejące zaburzenia nerwowo-mięśniowe

Istnieje ryzyko rozwoju nadmiernej słabości mięśni u pacjentów z chorobami nerwowo-mięśniowymi. Toksynę botulinową należy stosować tym pacjentom wyłącznie pod nadzorem specjalisty i tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Leczenie pacjentów z dysfagią i z historią aspiracji należy prowadzić z szczególną ostrożnością.

Pacjentom z dysfagią i z historią aspiracji nie zaleca się stosowania leku Xeomin w celach estetycznych.

Xeomin należy stosować z ostrożnością:

• u pacjentów z chorobą Alzheimera (bocznym stwardnieniem zwapniałym);
• u pacjentów z innymi chorobami prowadzącymi do obwodowej dysfunkcji nerwowo-mięśniowej;
• u pacjentów, u których w mięśniach docelowych występuje wyraźna słabość lub atrofia.

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości odnotowano przy stosowaniu leku zawierającego toksynę botulinową. W przypadku wystąpienia ciężkich (np. anafilaktycznych) i/lub natychmiastowych reakcji nadwrażliwości należy zastosować odpowiednie leczenie.

Wytwarzanie przeciwciał

Zbyt częste stosowanie leku zwiększa ryzyko powstawania przeciwciał, co może prowadzić do niepowodzenia leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Możliwość powstawania przeciwciał można zminimalizować poprzez stosowanie najniższej skutecznej dawki z największymi klinicznie uzasadnionymi odstępami między wstrzyknięciami.

Wskazania

Blaszczek

Należy unikać wstrzykiwania w pobliżu mięśnia unaczyniającego powiekę górną, aby zmniejszyć ryzyko rozwoju ptosisu. W wyniku dyfuzji toksyny typu A do dolnego mięśnia ukośnego może rozwinąć się podwójne widzenie. Unikając wstrzykiwania w środkową część dolnej powieki, można zmniejszyć częstość występowania tej niepożądanej reakcji.

Ze względu na działanie antycholinergiczne toksyny typu A lek Xeomin należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju jaskry z zamknięciem kąta przesionkowego.

Aby zapobiec rozwojowi ektropionu, należy unikać wstrzykiwania do dolnej powieki i intensywnie leczyć wszelkie uszkodzenia nabłonka. Może być konieczne stosowanie ochronnych kropli, maści, terapeutycznych miękkich soczewek kontaktowych lub zasłonięcie oka opatrunkiem lub innymi środkami.

Zmniejszenie mrugania po wstrzyknięciu leku Xeomin do mięśnia okrężnego oka może prowadzić do odsłonięcia rogówki, trwałych uszkodzeń nabłonka i powstawania owrzodzenia rogówki, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami nerwów czaszkowych (nerwu twarzowego). U pacjentów, u których wcześniej przeprowadzono operacje oka, należy przeprowadzić dokładne badanie wrażliwości rogówki.

Siniaki łatwo powstają w miękkich tkankach powieki. Natychmiastowe delikatne uciskanie miejsca ukłucia po wstrzyknięciu zmniejsza to ryzyko.

Skrzywienie spastyczne szyi

Xeomin należy ostrożnie wstrzykiwać w obszary bliskie wrażliwym strukturom, takim jak tętnica szyjna, wierzchołki płuc czy przełyk.

Pacjentom z akinezą lub prowadzącym małoaktywny tryb życia należy wskazać na znaczenie stopniowego przywracania ruchomości po wstrzyknięciu Xeominu.

Pacjentów należy poinformować, że wstrzyknięcia leku Xeomin w celu leczenia skrzywienia spastycznego szyi mogą prowadzić do rozwoju dysfagii od lekkiego do ciężkiego stopnia nasilenia, z ryzykiem aspiracji i duszności. W takich przypadkach może być konieczna interwencja medyczna (np. żywienie przez zgłębnik do żołądka) (patrz również sekcja „Efekty niepożądane”). Ograniczenie dawki wstrzykiwanej do mięśnia mostkowo-obojczykowo-sutkowego do 100 jednostek zmniejsza prawdopodobieństwo rozwoju dysfagii. Pacjenci z zmniejszoną masą mięśni szyi lub pacjenci wymagający dwustronnych wstrzyknięć do mięśnia mostkowo-obojczykowo-sutkowego mają większe ryzyko. Powstawanie dysfagii wyjaśnia się rozprzestrzenianiem się farmakologicznego działania leku Xeomin na skutek rozprzestrzeniania się neurotoksyny w mięśnie przełyku.

Spastyczność kończyny górnej

Xeomin należy ostrożnie wstrzykiwać w obszary bliskie wrażliwym strukturom, takim jak tętnica szyjna, wierzchołki płuc czy przełyk.

Pacjentom z akinezą lub prowadzącym małoaktywny tryb życia należy wskazać na znaczenie stopniowego przywracania ruchomości po wstrzyknięciu Xeominu.

Xeomin w leczeniu ogniskowej spastyczności badano w połączeniu z tradycyjnymi metodami rehabilitacji i nie jest stosowany jako zastępstwo tych metod leczenia. Xeomin prawdopodobnie nie będzie skuteczny w poprawie zakresu ruchu w stawie dotkniętym ustaloną kontrakturą.

Zgłaszano pojawienie się nowych lub nawrotowych napadów, zazwyczaj u pacjentów skłonnych do takich zjawisk. Dokładna zależność tych przypadków od wstrzyknięcia toksyny botulinowej nie została ustalona.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania toksyny typu A u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą (patrz również sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Dlatego Xeomin nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków wyraźnej konieczności, a także wtedy, gdy potencjalna korzyść przewyższa ryzyko.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy toksyna typu A wydzielana jest w mleku matki. Dlatego Xeomin nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią.

Funkcja rozrodcza

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu toksyny typu A na funkcję rozrodczą. U królików nie stwierdzono szkodliwego wpływu na płodność samców ani samic (patrz również sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Xeomin ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia osłabienia, słabości mięśni, zawrotów głowy, zaburzeń widzenia lub opadania powiek powinni unikać prowadzenia pojazdów i innej potencjalnie niebezpiecznej działalności.

Sposób stosowania i dawki

Ponieważ jednostki aktywności są różnie określone, jednostka dawkowania Xeomin nie jest wzajemnie wymienna z jednostkami innych leków zawierających toksynę botulinową.

Szczegółowe informacje na temat badań klinicznych porównujących Xeomin z tradycyjnymi kompleksami toksyny botulinowej typu A (900 kD) znajdują się w sekcji „Farmakodynamika”.

Lek Xeomin może być wstrzykiwany wyłącznie przez lekarzy posiadających specjalistyczne szkolenie oraz doświadczenie w stosowaniu toksyny botulinowej typu A.

Optymalna dawka, częstotliwość oraz liczba miejsc wstrzyknięć do mięśni są dobierane przez lekarza indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawka powinna być odpowiednio dobrać.

Nie należy przekraczać zalecanych dawek pojedynczych leku Xeomin.

Odtworzony roztwór leku Xeomin podaje się w formie wstrzyknięć domięśniowych.

Po odtworzeniu lek Xeomin należy zastosować natychmiast. Może być stosowany wyłącznie w trakcie jednej procedury i wyłącznie dla jednego pacjenta.

Pionowe zmarszczki między brwiami widoczne przy maksymalnym marszczeniu (zmarszczki nadczołowe)

Dawkowanie

Po odtworzeniu leku Xeomin (50 jednostek/1,25 ml) zalecany objętość wstrzyknięcia 0,1 ml (4 jednostki) podaje się w każdym z 5 punktów wstrzyknięć: dwa wstrzyknięcia do każdego mięśnia marszczącego brwi (corrugator) oraz jedno wstrzyknięcie do mięśnia nosowego (procerus), co odpowiada standardowej dawce 20 jednostek. Lekarz może zwiększyć dawkę do 30 jednostek, jeśli jest to konieczne w celu spełnienia indywidualnych potrzeb pacjenta, z odstępami między cyklami leczenia wynoszącymi co najmniej 3 miesiące.

Zmniejszenie nasilenia pionowych zmarszczek między brwiami (zmarszczek nadczołowych) następuje zazwyczaj w ciągu 2–3 dni, a maksymalny efekt obserwuje się w 30. dniu. Efekt utrzymuje się do 4 miesięcy po wstrzyknięciu.

Sposób stosowania

Odtworzony roztwór leku Xeomin podaje się za pomocą cienkiej, sterylnej igły (np. igła kalibru 30–33G / średnica 0,20–0,30 mm / długość 13 mm).

Przed i w trakcie wstrzyknięcia duży lub wskazujący palec należy mocno przycisnąć poniżej krawędzi oczodołowej, aby zapobiec przedostaniu się roztworu do tej okolicy. Igłę należy skierować do góry i w kierunku środka. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia blefaropty, należy unikać wstrzykiwań w pobliżu mięśnia unaczającego powiekę górną oraz w części czaszki mięśnia okrężnego oka. Wstrzyknięcia do mięśnia marszczącego brwi należy wykonywać w centralną część mięśnia i co najmniej 1 cm powyżej łuków brwiowych.

Zmarszczki okołoodbytowe boczne widoczne przy maksymalnym uśmiechu („gęsie łapy”)

Dawkowanie

Po odtworzeniu leku Xeomin (50 jednostek/1,25 ml) zalecany objętość wstrzyknięcia 0,1 ml (4 jednostki) podaje się z obu stron w każdym z 3 punktów wstrzyknięć. Jedno wstrzyknięcie 0,1 ml wykonuje się około 1 cm bocznie od kostnej krawędzi oczodołu. Dwa kolejne wstrzyknięcia (po 0,1 ml każde) wykonuje się około 1 cm powyżej i poniżej punktu pierwszego wstrzyknięcia.

Zalecana standardowa dawka całkowita na jedną procedurę leczenia wynosi 12 jednostek na jedną stronę (łączna suma dawki – 24 jednostki).

Zmniejszenie nasilenia bocznych zmarszczek okołoodbytowych widocznych przy maksymalnym uśmiechu („gęsich łap”) następuje najczęściej w ciągu pierwszych 6 dni, a maksymalny efekt obserwuje się w 30. dniu. Efekt utrzymuje się do 4 miesięcy po wstrzyknięciu.

Brak obecnie danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania więcej niż dwóch wstrzyknięć z 4-miesięcznym odstępem w przypadku bocznych zmarszczek okołoodbytowych widocznych przy maksymalnym uśmiechu.

Sposób stosowania

Odtworzony roztwór leku Xeomin podaje się za pomocą cienkiej, sterylnej igły (np. igła kalibru 30–33G / średnica 0,20–0,30 mm / długość 13 mm). Wstrzyknięcie należy wykonać domięśniowo do mięśnia okrężnego oka bezpośrednio pod skórę, aby uniknąć rozprzestrzenienia się leku Xeomin. Należy unikać wstrzykiwań bardzo blisko dużego mięśnia policzkowego, aby zapobiec wystąpieniu ptosis (opadania) wargi.

W przypadku zmarszczek nadczołowych i „gęsich łap” odstępy między cyklami leczenia powinny wynosić co najmniej 3 miesiące. Jeśli leczenie nie przynosi efektu lub efekt po powtarzanych wstrzyknięciach maleje, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych metod leczenia.

Ukosne zmarszczki czoła widoczne przy maksymalnym napięciu mięśnia czołowego

Dawkowanie

Zgodnie z indywidualnymi potrzebami pacjentów zalecany zakres dawek wynosi od 10 do 20 jednostek z odstępem co najmniej 3 miesięcy między cyklami leczenia. Po odtworzeniu leku całkowitą dawkę Xeomin od 10 do 20 jednostek podaje się do mięśnia czołowego w 5 poziomo wyrównanych punktach wstrzyknięć co najmniej 2 cm powyżej kostnej krawędzi oczodołu. Do każdego punktu wstrzyknięcia stosuje się 2, 3 lub 4 jednostki leku odpowiednio.

Zmniejszenie nasilenia zmarszczek czoła przy maksymalnym napięciu mięśnia czołowego zazwyczaj obserwuje się w ciągu 7 dni, a maksymalny efekt w 30. dniu. Efekt utrzymuje się do 4 miesięcy po wstrzyknięciu.

Sposób stosowania

Odtworzony roztwór leku Xeomin podaje się za pomocą cienkiej, sterylnej igły (np. igła kalibru 30–33G / średnica 0,20–0,30 mm / długość 13 mm). Aby zapobiec wystąpieniu ptosis brwi, należy unikać wstrzykiwań Xeomin w pobliżu krawędzi oczodołowej, ponieważ może to spowodować porażenie dolnych włókien mięśniowych.

Odstępy między cyklami leczenia powinny wynosić co najmniej 3 miesiące. Jeśli leczenie nie przynosi efektu lub efekt po powtarzanych wstrzyknięciach maleje, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych metod leczenia.

Blefarospazm

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa wynosi 1,25–2,5 jednostki w każde miejsce wstrzyknięcia. Dawka początkowa nie powinna przekraczać 25 jednostek na jedno oko. Całkowita dawka nie powinna przekraczać 100 jednostek na jedno oko w jednej sesji leczenia. Powtórne leczenie można zazwyczaj przeprowadzać nie częściej niż co 12 tygodni. Odstępy między procedurami leczniczymi powinny być ustalane na podstawie rzeczywistych klinicznych potrzeb danego pacjenta.

Działanie leku zaczyna się średnio w ciągu 4 dni po wstrzyknięciu. Efekt leczenia lekiem Xeomin trwa zazwyczaj 3–4 miesiące, choć może trwać znacznie dłużej lub krócej. W razie potrzeby leczenie można powtórzyć.

Jeśli efekt po wstrzyknięciu dawki początkowej był niewystarczający, dawkę leku można podwoić w kolejnych procedurach. Jednak wykazano, że dodatkowa korzyść z wstrzyknięcia więcej niż 5,0 jednostek w jedno miejsce jest nieobecna.

Sposób podania

Po rozpuszczeniu lek Xeomin podaje się odpowiednią sterylną igłą (np. igła o rozmiarze 27–30G / średnica 0,30–0,40 mm / długość 12,5 mm). Kontrola elektromiograficzna w trakcie procedury nie jest wymagana. Zalecana objętość jednego wstrzyknięcia wynosi około 0,05–0,1 ml.

Lek Xeomin podaje się do części medialnej i bocznej mięśnia okrężnego oka powiek górnych oraz do części bocznej mięśnia okrężnego oka powiek dolnych. Jeśli widzenie jest zaburzone z powodu skurczów, można wykonać dodatkowe wstrzyknięcia w okolice czoła, boczne części mięśnia okrężnego oka oraz górną część twarzy.

Kurczowa krzywica szyi

Dawkowanie

W leczeniu kurczowej krzywicy szyi dawkowanie leku Xeomin należy dobrać indywidualnie dla każdego pacjenta, w zależności od pozycji szyi i głowy pacjenta, lokalizacji bólu, hipertrofii mięśni, masy ciała pacjenta oraz jego reakcji na wstrzyknięcia.

Zalecana dawka leku w jednym miejscu wstrzyknięcia wynosi do 50 jednostek, a maksymalna dawka leku podczas pierwszej procedury wynosi 200 jednostek. Lekarz może przepisać dawki do 300 jednostek w kolejnych sesjach, biorąc pod uwagę indywidualną odpowiedź pacjenta.

Zazwyczaj działanie leku zaczyna się w ciągu 7 dni po wstrzyknięciu. Efekt każdej procedury leczenia lekiem Xeomin trwa około 3–4 miesiące, jednak może trwać znacznie dłużej lub krócej. Zalecany odstęp między procedurami wynosi co najmniej 10 tygodni. Odstępy między procedurami leczniczymi powinny być ustalane na podstawie rzeczywistych klinicznych potrzeb danego pacjenta.

Sposób podania

Do wstrzyknięć w mięśnie powierzchowne stosuje się odpowiednie sterylne igły, np. igły o rozmiarze 25–30G / średnica 0,30–0,50 mm / długość 37 mm, a do mięśni głębokich – igły o rozmiarze np. 22G / średnica 0,70 mm / długość 75 mm. Zalecana objętość jednego wstrzyknięcia w jedno miejsce wynosi około 0,1–0,5 ml.

Leczenie kurczowej krzywicy szyi obejmuje wstrzyknięcia leku Xeomin do mięśnia mostkowo-obojczykowo-sutkowego, mięśnia podnoszącego łopatkę, mięśni skośnych, mięśnia rzemieńskiego oraz/lub mięśni trapezowatych. Lista ta nie jest wyczerpująca, ponieważ każdy z mięśni odpowiedzialnych za kontrolę pozycji głowy może być zaangażowany w proces patologiczny i wymagać leczenia. Jeśli występują trudności z określeniem poszczególnych zaangażowanych mięśni, może być konieczna elektromiografia lub badanie ultrasonograficzne. Masa mięśniowa oraz stopień hipertrofii lub atrofii są czynnikami, które należy uwzględnić przy doborze odpowiedniej dawki.

Wykonywanie wstrzyknięć w kilka miejsc pozwala lekowi Xeomin równomiernie objąć obszary unerwienia mięśni podatnych na dystonię (szczególnie przy wstrzyknięciach do dużych mięśni). Optymalna liczba miejsc wstrzyknięć zależy od wielkości mięśnia, który należy chemicznie odnerwić.

Nie należy wykonywać wstrzyknięć do mięśnia mostkowo-obojczykowo-sutkowego dwustronnie, ponieważ istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia niepożądanych zjawisk (w szczególności dysfagii), jeśli dwustronne wstrzyknięcia lub dawki podawane do tego mięśnia przekraczają 100 jednostek.

Spastyczność kończyny górnej

Dawkowanie

Dokładne dawkowanie i liczba miejsc wstrzyknięć powinny być dobierane indywidualnie dla każdego pacjenta, w zależności od rozmiaru, liczby i lokalizacji zaangażowanych w proces patologiczny mięśni, nasilenia spastyczności oraz obecności zlokalizowanej osłabienia mięśnia.

Zalecane dawki lecznicze według rodzajów mięśni:

Maksymalna całkowita dawka do leczenia sztywności kończyny górnej nie powinna przekraczać 500 jednostek na jedną sesję leczenia, a dawka dla mięśni barku – nie więcej niż 250 jednostek.

Działanie leku, według opinii pacjentów, zaczyna się 4 dni po zastrzyku. Maksymalny efekt, który oceniano jako poprawę napięcia mięśniowego, odczuwany był w ciągu 4 tygodni. Ogólnie efekt leczenia trwał 12 tygodni, choć może trwać znacznie dłużej lub krócej. Powtórne leczenie można zazwyczaj przeprowadzać nie częściej niż co 12 tygodni. Odstępy między zabiegami leczniczymi powinny być ustalane na podstawie rzeczywistej klinicznej potrzeby konkretnego pacjenta.

Sposób podania

Odtworzony roztwór leku Xeomin podaje się w postaci zastrzyku za pomocą odpowiedniej sterylnej igły (np. igły kalibru 26G/ średnica 0,45 mm/ długość 37 mm do mięśni powierzchniowych oraz dłuższej igły, np. kalibru 22G/ średnica 0,7 mm/ długość 75 mm, do mięśni głębokich).

Jeśli występują trudności z określeniem poszczególnych zaangażowanych mięśni, zastrzyki należy wykonywać pod kontrolą elektromiograficzną lub ultrasonograficzną. Wykonywanie zastrzyków w kilku miejscach pozwala lekowi Xeomin równomiernie objąć obszary unerwienia mięśnia, co jest szczególnie ważne przy zastrzykach do dużych mięśni.

Grupy specjalne pacjentów

Dane kliniczne uzyskane w badaniach fazy III dotyczące stosowania leku Xeomin u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Do czasu przeprowadzenia dalszych badań w tej grupie wiekowej lek Xeomin nie jest zalecany do stosowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Wszystkie wskazania

W leczeniu zmarszczek międzysupraczowych, „gęsich łapek” i poziomych zmarszczek czoła

W przypadku braku efektu leczenia w ciągu jednego miesiąca po pierwszym zastrzyku należy podjąć następujące działania:

• przeanalizować przyczyny braku odpowiedzi na leczenie, np.: bardzo niska dawka, zła technika wstrzykiwania, możliwe powstawanie neutralizujących neurotoksynę przeciwciał;
• skorygować dawkę z uwzględnieniem analizy ostatniej nieudanej próby leczenia;
• przeanalizować stosowność leczenia neurotoksyną botulinową typu A;
• jeśli w trakcie pierwszego cyklu leczenia nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych, można przepisać dodatkowy cykl leczenia pod warunkiem zachowania minimalnego odstępu wynoszącego 3 miesiące między początkowym a powtórnym cyklem leczenia.

W leczeniu blefarospazmu, spastycznej krzywicy szyi i sztywności kończyny górnej

W przypadku braku efektu leczenia w ciągu jednego miesiąca po pierwszym zastrzyku należy podjąć następujące działania:

• przeanalizować kliniczne potwierdzenie działania neurotoksyny na mięsień, do którego został wstrzyknięty lek, np. poprzez wykonanie elektromiografii w specjalistycznym ośrodku;
• przeanalizować przyczyny braku odpowiedzi na leczenie, np.: niedokładne wyodrębnienie mięśni, do których planowane są zastrzyki, bardzo niska dawka, zła technika wstrzykiwania, stwardnienie ustalone, bardzo słaby antagonistyczny mięsień, możliwe powstawanie przeciwciał;
• przeanalizować stosowność leczenia neurotoksyną botulinową typu A;
• jeśli w trakcie pierwszego cyklu leczenia nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych, można przepisać dodatkowy cykl leczenia pod następującymi warunkami: 1) skorygowanie dawki z uwzględnieniem analizy ostatniej nieudanej próby leczenia; 2) lokalizacja zaangażowanych mięśni przy użyciu elektromiografii; 3) zachowanie zalecanego minimalnego odstępu między początkowym a powtórnym cyklem leczenia.

Odtworzenie i unieszkodliwienie niewykorzystanego leku

Przed zastosowaniem lek Xeomin należy odtworzyć roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Odtwarzanie i rozcieńczanie powinno być przeprowadzane zgodnie z zaleceniami dotyczącymi właściwej praktyki klinicznej, szczególnie w zakresie aseptyki.

Procedury odtworzenia zawartości fiolki i przygotowania strzykawki należy wykonywać nad papierowymi ręcznikami z plastikową podkładką, aby uniknąć rozprysku. Do strzykawki pobiera się odpowiednią ilość rozpuszczalnika (patrz niżej). Po pionowym włożeniu igły przez gumową przeciwciskę rozpuszczalnik wprowadza się delikatnie do fiolki, aby uniknąć powstawania piany. Do odtworzenia roztworu zaleca się stosowanie krótkiej stożkowej igły o kalibrze 20–27G. Fiolkę odrzuca się, jeśli brak w niej próżni uniemożliwia wprowadzenie rozpuszczalnika. Po usunięciu strzykawki z fiolki miesza się Xeomin z rozpuszczalnikiem, delikatnie obracając i przewracając fiolkę lub tylko przewracając ją (nie wolno intensywnie wstrząsać). W razie potrzeby igła użyta do odtworzenia może pozostać w fiolce, ale wymaganą ilość roztworu należy pobierać nową sterylną strzykawką do wstrzykiwań.

Odtworzony lek Xeomin to przezroczysty, bezbarwny roztwór bez cząstek stałych.

Nie należy stosować leku Xeomin, jeśli po odtworzeniu uzyskany roztwór jest nieprzezroczysty lub zawiera widoczne plastry lub cząstki.

Należy dokładnie określić właściwą objętość rozpuszczalnika dla wybranej liczby jednostek dawki leku, aby zapobiec przypadkowemu przedawkowaniu. Jeśli podczas jednej procedury iniekcji stosuje się fiolki Xeominu o różnych objętościach, należy dokładnie określić właściwą ilość rozpuszczalnika podczas odtwarzania określonej liczby jednostek na 0,1 ml. Ilość rozpuszczalnika zmienia się w zależności od wybranej dawki leku od 50 do 100 jednostek Xeominu. Każdą strzykawkę należy odpowiednio oznaczyć.

W leczeniu zmarszczek międzysupraczowych, „gęsich łapek” i poziomych zmarszczek czoła

Dostępne roztwory leku Xeomin o mocy działania 50 i 100 jednostek

Do leczenia blefarostrzępu, kręczu szyjnego i spastyczności kończyny górnej

Dostępne stężenia leku Xeomin o mocy 50 i 100 jednostek

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy użyć natychmiast. Jeżeli nie jest on używany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania otwartej opakowania. Zwykle przechowywanie nie powinno trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C, chyba że odtworzenie roztworu odbywało się w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpylnych.

Roztwór do wstrzykiwań przechowywany dłużej niż 24 godziny, jak również cały niewykorzystany roztwór do wstrzykiwań, należy zutylizować.

Procedura bezpiecznej utylizacji fiolki, strzykawek i materiałów, których używano

Niewykorzystane fiolki, pozostałości odtworzonego roztworu w fiolce i/lub strzykawki podlegają sterylizacji parowej. Alternatywnie pozostałości przygotowanego leku Xeomin można zainaktywować poprzez dodanie jednego z następujących roztworów: 70 % etanolu, 50 % izopropanolu, 0,1 % dodecylosulfonianu sodu (SDS) (płynu powierzchniowo czynnego anionowego), rozcieńczonego roztworu wodorotlenku sodu (0,1 N NaOH) lub rozcieńczonego roztworu hipochlorynu sodu (co najmniej 0,1 % NaOCl).

Po inaktywacji wykorzystane fiolki, strzykawki i materiały nie powinny być opróżniane; należy je umieścić w odpowiednich pojemnikach i zutylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Zalecenia w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek incydentu podczas pracy z toksyną botuliniczną typu A

• Rozlany lub rozsypany lek należy natychmiast przetrzeć: za pomocą materiału pochłaniającego nasączonego jednym z wymienionych powyżej roztworów, jeśli chodzi o proszek, lub suchym materiałem pochłaniającym, jeśli chodzi o odtworzony roztwór;
• skażone powierzchnie należy oczyścić za pomocą materiału pochłaniającego nasączonego jednym z opisanych powyżej roztworów, a następnie wysuszyć;
• jeśli fiolka się rozbije, należy postępować zgodnie z powyższym opisem, starannie zebrać odłamki rozbitego szkła i przetrzeć rozlany lub rozsypany lek, unikając skaleczeń skóry;
• w przypadku kontaktu leku ze skórą należy przemyć dotknięty obszar dużą ilością wody;
• w przypadku dostania się leku do oczu należy dokładnie przemyć je dużą ilością wody lub roztworem do przemywania oczu;
• w przypadku dostania się leku do rany, cięcia lub uszkodzonej skóry należy dokładnie przemyć je dużą ilością wody i podjąć odpowiednie działania medyczne w zależności od podanej dawki.

Należy ściśle przestrzegać instrukcji dotyczących obchodzenia się z lekiem i procedury utylizacji leku.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Xeomin u dzieci i młodzieży do 17. roku życia nie zostały jeszcze ustalone. W związku z tym stosowanie leku Xeomin tej grupie pacjentów nie jest zalecane do czasu uzyskania nowych danych.

Przedawkowanie.

Objawy przedawkowania

Wysokie dawki neurotoksyny botulinicznej typu A mogą powodować rozwój wyraźnego porażenia mięśniowego z różnymi objawami w miejscach oddalonych od miejsca wstrzyknięcia. Do takich objawów zalicza się m.in. ogólne osłabienie, ptosis, podwójne widzenie, trudności w oddychaniu, trudności w mówieniu, a także porażenie mięśni oddechowych, trudności w połykaniu, które mogą prowadzić do rozwoju zapalenia płuc aspiracyjnego.

Zalecane działania w przypadku przedawkowania

W przypadku przedawkowania pacjent powinien być poddany obserwacji lekarskiej w celu monitorowania możliwego rozwoju objawów nadmiernego osłabienia mięśniowego lub porażenia mięśni. Pacjent może wymagać leczenia objawowego. W przypadku porażenia mięśni oddechowych konieczna jest pomoc w oddychaniu.

Niepożądane działania.

Zazwyczaj niepożądane efekty występują w ciągu pierwszego tygodnia po leczeniu i mają charakter tymczasowy. Niepożądane działania mogą być związane z substancją czynną, z procedurą iniekcji lub z obydwoma czynnikami.

Niepożądane działania niezależne od wskazania

Reakcje związane z podaniem leku

Bóle lokalne, stan zapalny, parestezje, hipestezja, bolesność, obrzęk, guzki, zaczerwienienie, świąd, lokalne infekcje, siniaki, krwawienia i/lub krwotoki mogą być związane z wykonaniem iniekcji.

Bóle związane z igłą i/lub uczucie niepokoju mogą prowadzić do reakcji naczyń o charakterze przywrodnym, np. do przemijającej objawowej hipotensji, nudności, dzwonienia w uszach i omdlenia.

Niepożądane działania charakterystyczne dla klasy substancji – toksyny botulinicznej typu A

Lokalna słabość mięśni jest jednym z oczekiwanych efektów farmakologicznych toksyny botulinicznej.

Rozprzestrzenianie toksyny

Podczas leczenia toksynami botulinicznymi w innych wskazaniach bardzo rzadko opisywano niepożądane działania związane z rozprzestrzenianiem toksyny do odległych od miejsca wstrzyknięcia obszarów, powodujące objawy odpowiadające działaniu toksyny botulinicznej typu A (wzmożona słabość mięśni, dysfagia i zapalenie płuc aspiracyjne z końcem śmiertelnym w niektórych przypadkach) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nie można całkowicie wykluczyć powyższych niepożądanych działań przy stosowaniu leku Xeomin.

Reakcje nadwrażliwości

Rzadko opisywano przypadki ciężkich i/lub natychmiastowych reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, choroby surowiczej, pokrzywki, obrzęku miękkich tkanek i duszności. Niektóre z tych reakcji odnotowano po podaniu tradycyjnego kompleksu toksyny botulinicznej typu A – oddzielnie lub w połączeniu z innymi substancjami, które znane są ze zdolności wywoływania podobnych reakcji.

Niepożądane działania zaobserwowane w praktyce klinicznej

Poniżej przedstawiono informacje dotyczące częstości występowania niepożądanych działań obserwowanych w praktyce klinicznej dla poszczególnych wskazań. Częstość określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zmarszczki poprzeczne między brwiami (zmarszczki w okolicy brodawek)

Infekcje i inwazje

Rzadko: zapalenie oskrzeli, zapalenie nosa i gardła, grypa.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko: depresja, bezsenność.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Często: ból głowy.

Rzadko: porażenie mięśni twarzy (ptosis brwi).

Zaburzenia ze strony narządu wzroku

Rzadko: obrzęk powiek, opadanie powiek (ptosis), nieostre widzenie.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: świąd, guzki na skórze, ptosis brwi.

Zaburzenia ze strony układu kostno-szkieletowego i tkanki łącznej

Często: „brwi Mefistofelesa” (boczne uniesienie brwi).

Rzadko: mimowolne skurcze mięśni, skurcze mięśni, asymetria twarzy (asymetria brwi), uczucie ciężkości.

Ogólne zaburzenia i powikłania w miejscu podania

Rzadko: siniaki w miejscu iniekcji, ból w miejscu iniekcji, lokalna bolesność, osłabienie, zmęczenie, dyskomfort (uczucie ciężkości powiek/brwi).

Zaburzenia naczyniowe

Rzadko: siniaki.

Zmarszczki boczne w okolicach oczu, widoczne przy maksymalnym uśmiechu („gęsie łapki”)

Zaburzenia ze strony narządu wzroku

Często: obrzęk powiek, suchość oczu.

Ogólne zaburzenia i powikłania w miejscu podania

Często: siniaki w miejscu iniekcji.

Zmarszczki w górnej części twarzy

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Bardzo często: ból głowy.

Często: hipestezja.

Ogólne zaburzenia i powikłania w miejscu podania

Często: siniaki w miejscu iniekcji, ból w miejscu iniekcji, zaczerwienienie w miejscu iniekcji, dyskomfort (uczucie ciężkości w części czołowej głowy).

Zaburzenia ze strony narządu wzroku

Często: opadanie powiek (ptosis), suchość oczu.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Często: ptosis brwi.

Zaburzenia ze strony układu kostno-szkieletowego i tkanki łącznej

Często: asymetria twarzy, „brwi Mefistofelesa” (boczne uniesienie brwi).

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego

Często: nudności.

Bléfarospazm

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Często: ból głowy, porażenie mięśni twarzy.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku

Bardzo często: opadanie powiek (ptosis), suchość oczu.

Często: rozmyte widzenie, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie (diplopie), nadmierne łzawienie.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego

Często: suchość w ustach, dysfagia.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Często: wysypka.

Zaburzenia ogólne i powikłania w miejscu podania

Często: ból w miejscu iniekcji, zmęczenie.

Zaburzenia ze strony układu kostno-szkieletowego i tkanki łącznej

Często: słabość mięśni.

Spastyczne kręwoślizna

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Często: ból głowy, stan przedomdleniowy, zawroty głowy.

Rzadko: zaburzenia mowy.

Zaburzenia oddechowe, piersiowe i śródpiersia

Rzadko: dysfonia, duszność.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego

Bardzo często: dysfagia.

Często: suchość w ustach, nudności.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Często: nadpotliwość.

Rzadko: wysypka.

Zaburzenia ze strony układu kostno-szkieletowego i tkanki łącznej

Często: ból w szyi, słabość mięśni, ból mięśni, skurcze mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa.

Zaburzenia ogólne i powikłania w miejscu podania

Często: ból w miejscu iniekcji, osłabienie (astenia).

Infekcje i inwazje

Często: infekcje dróg oddechowych górnych.

Leczenie spastycznej kręwoślizny może prowadzić do rozwoju dysfagii różnego stopnia nasilenia z ryzykiem aspiracji, co czasem może wymagać pomocy medycznej. Dysfagia może utrzymywać się przez 2–3 tygodnie od momentu iniekcji, jednak odnotowano jeden przypadek dysfagii trwającej pięć miesięcy.

Spastyczność kończyny górnej

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Rzadko: ból głowy, hipestezja.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego

Często: suchość w ustach.

Rzadko: dysfagia, nudności.

Zaburzenia ze strony układu kostno-szkieletowego i tkanki łącznej

Rzadko: słabość mięśni, ból kończyn, ból mięśni.

Zaburzenia ogólne i powikłania w miejscu podania

Rzadko: osłabienie (astenia).

Często: ból w miejscu iniekcji, uczucie gorąca.

Nieznane: ból w miejscu iniekcji.

Doświadczenie po rejestracji

Opisywano wystąpienie objawów grypopodobnych oraz reakcji nadwrażliwości, takich jak obrzęk, obrzęk (również oddzielony od miejsca iniekcji), zaczerwienienie, świąd, wysypka (lokalna i uogólniona) oraz duszność. Również z częstością „nieznane” zgłaszano rozwój niepożądanego działania ze strony układu kostno-szkieletowego niezależnie od wskazania – atrofię mięśni.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań

Bardzo ważne jest zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań po rejestracji leku. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych zachęca się do zgłaszania wszelkich podejrzewanych niepożądanych działań poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności.

3 lata.

Odtworzony roztwór można przechowywać w temperaturze od 2 °C do 8 °C przez 24 godziny.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie należy mieszać tego leku z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, 50 LD50 jednostek lub 100 LD50 jednostek w fiolce. Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent.

Merz Pharma GmbH & Co. KGaA.

Miejsce produkcji i adres siedziby przedsiębiorstwa.

Ludwigstraße 22, 64354 Reinheim, Niemcy.