Ксэнпозим

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КСЕНПОЗИМ (XENPOZYME®)

Состав:

действующее вещество: олипудаза альфа (olipudase alfa);

1 флакон содержит 20 мг олипудазы альфа;

после восстановления 1 мл содержит 4 мг олипудазы альфа;

вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфат, моногидрат; натрия гидрофосфат, гептагидрат; сахароза; L-метионин.

Лекарственная форма. Порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм. Ферменты. Код АТХ А16А В25.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Олипудаза альфа представляет собой рекомбинантную кислую сфингомиелиназу человека, которая снижает накопление сфингомиелина (СМ) в органах пациентов с дефицитом кислой сфингомиелиназы (ДКСМ).

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность препарата Ксенпозим изучали в 3 клинических исследованиях (исследование ASCEND с участием взрослых пациентов, исследование ASCEND-Peds с участием детей и расширенное исследование с участием взрослых пациентов и детей) в общей сложности у 61 пациента с ДКСМ.

Клиническое исследование у взрослых пациентов

Исследование ASCEND — это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы II/III с повторным дозированием для взрослых пациентов с ДКСМ типа A/B и B. Всего 36 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Ксенпозим или плацебо. Лечение в обеих группах проводилось в виде внутривенной инфузии один раз каждые 2 недели. Пациентам, получавшим Ксенпозим, дозу титровали от 0,1 мг/кг до целевой дозы 3 мг/кг. Исследование состояло из двух последовательных периодов: рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого периода первичного анализа (ППА), который продолжался до 52-й недели, и последующего периода продолжения терапии (ППЛ) продолжительностью до 4 лет.

Пациенты, рандомизированные в группу плацебо в ППА, перешли на активное лечение в ППЛ с достижением целевой дозы 3 мг/кг, в то время как пациенты, изначально распределённые в группу препарата Ксенпозим, продолжали лечение.

В исследование включали пациентов с диффузионной способностью лёгких по монооксиду углерода (DLco) ≤ 70 % от прогнозируемого нормального значения, объёмом селезёнки ≥ 6 норм, измеренным с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), и ≥ 5 баллами по шкале спленомегалии. В целом демографические характеристики и характеристики заболевания у пациентов на исходном уровне были сопоставимы в обеих группах лечения. Медиана возраста пациентов составляла 30 лет (диапазон 18–66 лет). Средний возраст (стандартное отклонение (СО)) постановки диагноза ДКСМ составлял 18 (18,4) лет. На исходном уровне неврологические проявления наблюдались у 9 из 36 взрослых пациентов (25 %), что соответствовало клиническому диагнозу ДКСМ типа A/B. У остальных 27 пациентов клинический диагноз соответствовал ДКСМ типу B.

Данное исследование имело две отдельные первичные конечные точки эффективности: процентное изменение от исходного уровня до 52-й недели показателя DLco (в % от прогнозируемой нормы) и объёма селезёнки (в нормах), измеренного с помощью МРТ.

Вторичные конечные точки эффективности включали процентное изменение объёма печени (в нормах) и количества тромбоцитов от исходного уровня до 52-й недели. Также оценивали фармакодинамические параметры (уровни церамида и лизосфингомиелина (деацилированной формы СМ)).

Улучшение среднего процентного изменения (в %) прогнозируемого DLco (p = 0,0004) и объёма селезёнки (p < 0,0001), а также среднего объёма печени (p < 0,0001) и количества тромбоцитов (p = 0,0185) наблюдалось в группе препарата Ксенпозим по сравнению с группой плацебо в течение 52-недельного периода первичного анализа. Значительное улучшение среднего процентного изменения (в %) прогнозируемого DLco, объёма селезёнки, объёма печени и количества тромбоцитов наблюдалось уже на 26-й неделе лечения при первом оценивании конечной точки после введения дозы.

Результаты ППА на 52-й неделе представлены в таблице 1.

Таблица 1

Средние значения (СО) конечных точек эффективности на исходном уровне и среднее процентное изменение (СП) по методу наименьших квадратов (МНК) от исходного уровня до 52-й недели

Показатель	Плацебо (n = 18)	Ксенпозим (n = 18)	Разница (95 % ДИ)	p-значение*
Первичные конечные точки
Среднее значение (%) прогнозируемого DLco на исходном уровне Процентное изменение (%) прогнозируемого DLco от исходного уровня к 52-й неделе	48,5 (10,8) 3 (3,4)	49,4 (11,0) 22 (3,3)	Н/Д 19 (4,8) (9,3, 28,7)	Н/Д 0,0004
Средний объем селезенки (в кратности норме) на исходном уровне Процентное изменение объема селезенки от исходного уровня к 52-й неделе	11,2 (3,8) 0,5 (2,5)	11,7 (4,9) -39,4 (2,4)	Н/Д -39,9 (3,5) (-47,1, -32,8)	Н/Д < 0,0001
Вторичные конечные точки
Средний объем печени (в кратности норме) на исходном уровне Процентное изменение объема печени от исходного уровня к 52-й неделе	1,6 (0,5) -1,5 (2,5)	1,4 (0,3) -28,1 (2,5)	Н/Д -26,6 (3,6) (-33,9, -19,3)	Н/Д < 0,0001
Среднее количество тромбоцитов (109/л) на исходном уровне Процентное изменение количества тромбоцитов от исходного уровня к 52-й неделе	115,6 (36,3) 2,5 (4,2)	107,2 (26,9) 16,8 (4,0)	Н/Д +14,3 (5,8) (2,6, 26,1)	Н/Д 0,0185

* Статистическая значимость после коррекции на множественность.

Н/Д – не применимо.

Кроме того, уровень лизосфингомиелина, который существенно повышен в плазме крови пациентов с БДЛМ, значительно снизился, что отражает уменьшение содержания сфингомиелина в тканях. Средний процентный изменение по МНК от исходного уровня до 52-й недели (СП) уровня лизосфингомиелина в плазме крови перед инфузией составил 77,7 % (3,9) в группе лечения лекарственным средством Ксенпозим по сравнению с 5,0 % (4,2) в группе плацебо. Содержание сфингомиелина в печени по гистопатологической оценке снизилось на 92,0 % (СП 8,1) от исходного уровня к 52-й неделе в группе лечения лекарственным средством Ксенпозим (по сравнению с +10,3 % (СП 7,8) в группе плацебо).

17 из 18 пациентов, ранее получавших плацебо, и 18 из 18 пациентов, ранее получавших Ксенпозим в течение 52 недель (ППА), соответственно начали или продолжили лечение лекарственным средством Ксенпозим в течение периода до 4 лет. Длительное влияние лекарственного средства Ксенпозим на конечные точки эффективности до 104-й недели представлено на рисунках 1 и 2 и в таблице 2.

Рис. 1. График средних значений по МНК (95 % ДИ) процентного изменения DLco (% прогнозируемого) от исходного уровня до 104-й недели, популяция mITT (modified intent-to-treat, модифицированная популяция пациентов, которым было назначено лечение: рандомизированные пациенты, получившие по меньшей мере 1 инфузию, частично или полностью)

Вертикальные полосы представляют 95 % ДИ для средних значений по МНК.

Средние значения по МНК и 95 % ДИ основаны на смешанной модели для подхода к повторным измерениям с использованием данных до 104-й недели.

Пациенты в группе плацебо/Ксенпозим получали плацебо до 52-й недели, после чего переходили на Ксенпозим.

Рис. 2. График средних значений по МНК (95 % ДИ) процентного изменения объема селезенки (кратно норме) от исходного уровня до 104-й недели, популяция mITT (modified intent-to-treat, модифицированная популяция пациентов, которым было назначено лечение: рандомизированные пациенты, получившие по меньшей мере 1 инфузию, частично или полностью)

Вертикальные полосы представляют 95 % ДИ для средних значений по МНК.

Средние значения по МНК и 95 % ДИ основаны на смешанной модели для подхода к повторным измерениям с использованием данных до 104-й недели.

Пациенты в группе плацебо/Ксенпозим получали плацебо до 52-й недели, после чего переходили на Ксенпозим.

Таблица 2

Среднее процентное изменение по МНК (СП) от исходного уровня до 104-й недели объема печени (кратно норме) и количества тромбоцитов (10⁹/л) у пациентов, получавших Ксенпозим в течение 104 недель

Показатель	Группа предыдущего применения олипудазы альфа
	неделя 52 (начало ППЛ)	неделя 104
N Процентное изменение объема печени (СВ)	17 -27,8 (2,5)	14 -33,4 (2,2)
N Процентное изменение количества тромбоцитов (СВ)	18 16,6 (4,0)	13 24,9 (6,9)

N – количество пациентов

Расширенное исследование с участием взрослых пациентов

Пять взрослых пациентов с БДЛ, участвовавших в открытом исследовании с повышением дозы, продолжили лечение в рамках открытого расширенного исследования и получали Ксенпозим в течение периода до > 7 лет.

В ходе исследования у взрослых пациентов наблюдалось стойкое улучшение показателей % прогнозируемого DLco, объемов селезенки и печени, а также количества тромбоцитов по сравнению с исходным уровнем (см. таблицу 3).

Таблица 3

Средний процентный прирост (СП) показателей эффективности от исходного уровня до 78-го месяца

Показатель	Месяц 78 (N = 5)
Процентное изменение % предсказанного DLco (СВ)	55,3 % (48,1)
Процентное изменение объема селезенки (СВ)	-59,5 % (4,7)
Процентное изменение объема печени (СВ)	-43,7 % (16,7)
Процентное изменение количества тромбоцитов (СВ)	38,5 % (14,7)

N – количество пациентов

Дети

Исследование ASCEND-Peds (клиническое исследование фазы 1/2) представляет собой многоцентровое открытое исследование с повторным дозированием для оценки безопасности и переносимости применения лекарственного средства Ксенпозим в течение 64 недель у детей (в возрасте < 18 лет) с БДГ (типы A/B и B). Кроме того, на 52-й неделе были оценены поисковые конечные точки эффективности, связанные с органомегалией, функцией лёгких и печени, а также линейным ростом.

Всего 20 пациентам (4 детям в возрасте от 12 до < 18 лет, 9 детям в возрасте от 6 до < 12 лет и 7 детям в возрасте < 6 лет) применяли Ксенпозим по схеме титрования дозы от 0,03 мг/кг до целевой дозы 3 мг/кг. Лечение проводили в виде внутривенной инфузии один раз в 2 недели в течение периода до 64 недель. Пациенты, включённые в исследование, имели объём селезёнки ≥ 5 норм, измеренный с помощью МРТ. Пациенты были распределены по возрастным группам от 1,5 до 17,5 года, при этом оба пола были представлены в равной степени. Средний возраст (СВ) при постановке диагноза БДГ составил 2,5 (2,5) года. На исходном уровне неврологические проявления наблюдались у 8 из 20 пациентов детского возраста (40 %), что соответствовало клиническому диагнозу БДГ типа A/B. У остальных 12 пациентов клинический диагноз соответствовал БДГ типу B.

Лечение препаратом Ксенпозим привело к улучшению среднего процентного изменения по МНК (СП) объёма селезёнки и печени, % предполагаемого DLco, количества тромбоцитов и прогрессирования линейного роста (измеряемого по Z-оценке роста) на 52-й неделе по сравнению с исходным уровнем (см. таблицу 4).

Таблица 4

Средняя процентная изменение по МНК (СП) или изменение (СВ) от исходного уровня до 52-й недели (все возрастные группы) параметров эффективности

Показатель	Исходное значение (n = 20)	Неделя 52 (n = 20)
Среднее значение % прогнозируемого DLco (СО) Процентное изменение в % прогнозируемого DLco* 95 % ДИ	54,8 (14,2)	71,7 (14,8) 32,9 (8,3) 13,4; 52,5
Средний объём селезёнки (кратно норме) (СО) Процентное изменение объёма селезёнки (кратно норме) 95 % ДИ	19,0 (8,8)	9,3 (3,9) -49,2 (2,0) -53,4; -45,0
Средний объём печени (кратно норме) (СО) Процентное изменение объёма печени (кратно норме) 95 % ДИ	2,7 (0,7)	1,5 (0,3) -40,6 (1,7) -44,1; -37,1
Среднее количество тромбоцитов (109/л) (СО) Процентное изменение количества тромбоцитов 95 % ДИ	137,7 (62,3)	173,6 (60,5) 34,0 (7,6) 17,9; 50,1
Среднее значение Z-оценки роста (СО) Изменение значения Z-оценки роста* 95 % ДИ	-2,1 (0,8)	-1,6 (0,8) 0,6 (0,4) (0,38; 0,73)

* DLco оценивали у 9 детей в возрасте ≥ 5 лет, которые смогли выполнить тест; изменение значения Z-оценки роста оценивали у 19 детей.

Кроме того, средние по МНК уровни церамида и лизосфингомиелина в плазме крови перед инфузией снижались на 57 % (СО: 5,1) и 87,2 % (СО: 1,3) соответственно по сравнению с исходным уровнем после 52 недель лечения.

Влияние лекарственного средства Ксенпозим на объем селезенки и печени, количество тромбоцитов и Z-оценку роста наблюдали во всех возрастных группах детей, включенных в исследование.

Расширенное исследование с участием пациентов детского возраста

Двадцать пациентов детского возраста, участвовавших в исследовании ASCEND-Peds, продолжали лечение в рамках открытого расширенного исследования и получали Ксенпозим в течение периода до > 5 лет.

У детей наблюдали стойкое улучшение показателей эффективности (% прогнозируемого DLco, объем селезенки и печени, количество тромбоцитов, Z-оценки роста и костный возраст) в течение всего исследования до 48-го месяца (см. таблицу 5).

Таблица 5

Среднее процентное изменение или изменение (СВ) от исходного уровня до 48-го месяца (все возрастные группы) показателей эффективности

Показатель	Месяц 48
N Процентное изменение предсказанного DLco (СО)	5 60,3 (58,5)
N Процентное изменение объема селезенки (СО)	7 -69,1 (4,1)
N Процентное изменение объема печени (СО)	7 -55,4 (11,0)
N Процентное изменение количества тромбоцитов (СО)	5 35,8 (42,4)
N Изменение значения Z-оценки роста (СО)	5 2,3 (0,8)
N Изменение костного возраста (месяцы) (СО)	7 18,5 (19,0)

N – количество пациентов.

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представить результаты исследований применения лекарственного средства Ксенпозим в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении дефицита кислой сфингомиелиназы (см. раздел «Способ применения и дозы» для информации об использовании у педиатрических пациентов).

Фармакокинетика.

Фармакокинетику (ФК) олипудазы альфа оценивали у 49 взрослых пациентов с ДКСМ, участвовавших во всех клинических исследованиях с однократным или многократным введением. При дозе 3 мг/кг, вводимой один раз в 2 недели, средние значения (процентный коэффициент вариации, КВ %) максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» в интервале дозирования (AUC0-τ) в равновесном состоянии составляли 30,2 мкг/мл (17 %) и 607 мкг·ч/мл (20 %) соответственно.

Всасывание

Всасывание отсутствует, поскольку Ксенпозим вводится внутривенно.

Распределение

Рассчитанный средний (КВ %) объём распределения олипудазы альфа составляет 13,1 л (18 %).

Метаболизм

Олипудаза альфа является рекомбинантным ферментом человека и, как ожидается, элиминируется путём протеолитической деградации до низкомолекулярных пептидов и аминокислот.

Выведение

Средний (КВ %) клиренс олипудазы альфа составляет 0,331 л/ч (22 %). Средний конечный период полувыведения (t1/2) колеблется от 31,9 до 37,6 часа.

Линейность/нелинейность

Олипудаза альфа имела линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 0,03 до 3 мг/кг. После применения режима титрации дозы от 0,1 до поддерживающей дозы 3 мг/кг один раз каждые 2 недели наблюдалось минимальное накопление олипудазы альфа в плазме крови.

Особые категории пациентов

Клинически значимых различий в фармакокинетике олипудазы альфа в зависимости от пола выявлено не было.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что экспозиция у пациентов монголоидной расы (n = 2) и пациентов других рас (n = 2) находилась в пределах диапазонов экспозиции, наблюдавшихся у пациентов европеоидной расы.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил различий в экспозиции у пациентов пожилого возраста (в клинические исследования лекарственного средства Ксенпозим включали только 2 пациентов в возрасте от 65 до 75 лет).

Дети

ФК олипудазы альфа оценивали у 20 педиатрических пациентов, включая 4 детей в возрасте от 12 до < 18 лет, 9 детей в возрасте от 6 до < 12 лет и 7 детей в возрасте < 6 лет (таблица 6). Экспозиция олипудазы альфа была ниже в педиатрической популяции по сравнению со взрослыми пациентами. Однако эти различия не считались клинически значимыми.

Таблица 6

Средние значения (КВ %) параметров ФК олипудазы альфа после введения дозы 3 мг/кг каждые 2 недели у детей в возрасте от 12 до < 18 лет, детей в возрасте от 6 до < 12 лет и детей в возрасте < 6 лет с ДКСМ

Возрастная группа	Возраст (годы)	Cmax (мкг/мл)	AUC0-τ (мкг·ч/мл)
Дети (n = 4)	от 12 до < 18	27,5 (8)	529 (7)
Дети (n = 9)	от 6 до < 12	24,0 (10)	450 (15)
Дети (n = 7)	< 6	22,8 (8)	403 (11)

Описательная статистика является апостериорной оценкой равновесной экспозиции с использованием популяционного ФК-анализа.

AUC0-τ – площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени в течение интервала дозирования; Cmax – максимальная концентрация в плазме крови; n – общее количество пациентов.

Нарушение функции печени

Олипудаза альфа является рекомбинантным белком и, как ожидается, выводится путем протеолитической деградации. Следовательно, предполагается, что нарушение функции печени не будет оказывать влияния на фармакокинетику олипудазы альфа.

Нарушение функции почек

Четыре пациента (11,1 %) с лёгким нарушением функции почек (60 мл/мин ≤ клиренс креатинина < 90 мл/мин) были включены в исследование ASCEND. Клинически значимых различий в фармакокинетике олипудазы альфа у пациентов с лёгким нарушением функции почек выявлено не было. Влияние умеренного или тяжёлого нарушения функции почек на фармакокинетику олипудазы альфа неизвестно. Предполагается, что олипудаза альфа не выводится почками. Таким образом, ожидается, что нарушение функции почек не будет оказывать влияния на фармакокинетику олипудазы альфа.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные не выявили особой опасности для человека на основании исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы и токсичности многократных доз, проведённых на животных дикого типа (мыши, крысы, кролики, собаки и обезьяны) в дозах, превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека (МРДЛ) в 10 раз. Исследования мутагенного и канцерогенного потенциала олипудазы альфа не проводились.

У мышей с нокаутом кислой сфингомиелиназы (ASMKO) (модель заболевания для ДКСМ) наблюдалась смерть после внутривенного болюсного введения однократных доз олипудазы альфа, превышавших МРДЛ в ≥ 3,3 раза. Однако исследования с повторным дозированием продемонстрировали, что введение олипудазы альфа по схеме титрации дозы не приводило к смерти, связанной с препаратом, и снижало тяжесть других проявлений токсичности до самой высокой испытанной дозы, превышавшей МРДЛ в 0 раз.

Повышенная частота экзенцефалии наблюдалась у беременных самок мышей при ежедневном введении олипудазы альфа, при уровне экспозиции, который был ниже экспозиции у человека при рекомендуемой поддерживающей терапевтической дозе и частоте введения. Эта частота была несколько выше, чем исторические контрольные данные. Значимость этого наблюдения для человека неизвестна. Ежедневное внутривенное введение олипудазы альфа беременным самкам кроликов не приводило к порокам развития или отклонениям у плода при экспозиции, значительно превышавшей экспозицию у человека при рекомендуемой поддерживающей терапевтической дозе и частоте введения.

У мышей, которым вводили 3 мг/кг олипудазы альфа на 7-й день после родов, олипудазу альфа обнаруживали в молоке через 2 дня после введения.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Ксенпозим применяют как ферментозаместительную терапию детям и взрослым для лечения проявлений дефицита кислой сфингомиелиназы (ДКСМ) типа A/B или B, не относящихся к проявлениям со стороны центральной нервной системы (ЦНС).

Противопоказания.

Опасная для жизни гиперчувствительность (развитие анафилактической реакции) к олипудазе альфа или к любой из вспомогательных веществ лекарственного средства (см. раздел «Состав», «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования лекарственного взаимодействия не проводились. Поскольку олипудаза альфа является рекомбинантным белком человека, не ожидается лекарственных взаимодействий, опосредованных цитохромом Р450.

Особенности применения.

Прослеживаемость

Для облегчения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует вносить в документацию пациента полную информацию о названии и серии введенного лекарственного средства.

Отсутствие прохождения через гематоэнцефалический барьер

Ожидается, что Ксенпозим не будет проникать через гематоэнцефалический барьер или модулировать проявления заболевания в ЦНС.

Инфузионные реакции (ИР)

В клинических исследованиях ИР наблюдались примерно у 58 % пациентов, получавших Ксенпозим. Эти ИР включали реакции гиперчувствительности и реакции острой фазы (см. раздел «Побочные реакции»). Наиболее частыми ИР были головная боль, крапивница, пирексия, тошнота и рвота (см. раздел «Побочные реакции»). ИР обычно возникали в интервале от введения инфузии до 24 часов после завершения инфузии.

Гиперчувствительность/анафилаксия

У пациентов, получавших Ксенпозим, наблюдались реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях реакции гиперчувствительности наблюдались у 7 (17,5 %) взрослых пациентов и у 9 (45 %) детей, включая одного ребенка, у которого наблюдалась анафилаксия.

Ведение пациентов

Пациенты требуют тщательного мониторинга во время инфузии и в течение соответствующего периода времени после инфузии в зависимости от клинической оценки. Пациенты должны быть проинформированы о потенциальных симптомах гиперчувствительности/анафилаксии и проинструктированы немедленно обращаться за медицинской помощью при появлении симптомов. Ведение пациентов с ИР должно основываться на тяжести признаков и симптомов и может включать временное приостановление инфузии лекарственного средства Ксенпозим, снижение скорости инфузии и/или соответствующее медицинское лечение.

При развитии тяжелой гиперчувствительности или анафилаксии следует немедленно прекратить применение лекарственного средства Ксенпозим и начать соответствующее медикаментозное лечение. Пациенту, у которого в ходе клинического исследования развилась анафилаксия, был назначен индивидуальный режим десенсибилизации, что позволило пациенту возобновить длительное лечение лекарственным средством Ксенпозим в рекомендованной поддерживающей дозе. Врач, назначающий препарат, должен оценить риски и преимущества повторного начала применения лекарственного средства Ксенпозим после анафилаксии или тяжелой реакции гиперчувствительности. Если рассматривается возможность повторного начала применения лекарственного средства Ксенпозим после анафилаксии, врач, назначающий препарат, должен обратиться к местному представителю компании Санофи для получения консультации по поводу повторного начала применения препарата. При повторном начале применения лекарственного средства Ксенпозим следует соблюдать максимальную осторожность и обеспечить доступность соответствующих реанимационных мероприятий.

При развитии легких или умеренных ИР можно замедлить скорость инфузии или временно приостановить ее, увеличить продолжительность каждого этапа индивидуальной инфузии и/или уменьшить дозу лекарственного средства Ксенпозим. Если пациенту требуется уменьшение дозы, повторное ее увеличение должно проводиться по схеме увеличения дозы, описанной в таблице 7 и таблице 8 для взрослых пациентов и детей соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам можно назначить антигистаминные средства, жаропонижающие средства и/или глюкокортикостероиды для профилактики или уменьшения аллергических реакций.

Иммуногенность

В ходе клинических исследований у взрослых пациентов и детей сообщалось о выявлении антител к лекарственному средству (АЛС), образующихся во время лечения (см. раздел «Побочные реакции»). ИР и реакции гиперчувствительности могут возникать независимо от появления АЛС. Большинство ИР и реакций гиперчувствительности были легкими или умеренными и поддавались лечению стандартными клиническими методами.

Можно рассмотреть целесообразность проведения тестирования на IgE АЛС у пациентов с тяжелой реакцией гиперчувствительности на олипудазу альфа.

Хотя в клинических исследованиях не сообщалось о случаях потери эффективности, можно рассмотреть целесообразность проведения тестирования на IgE АЛС в случае потери ответа на лечение.

Транзиторное повышение уровня трансаминаз

Во время фазы увеличения дозы лекарственного средства Ксенпозим в клинических исследованиях сообщалось о транзиторном повышении уровня трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ)) в течение 24–48 часов после инфузий (см. раздел «Побочные реакции»). Во время следующей запланированной инфузии эти повышенные уровни трансаминаз, как правило, возвращались к уровням, наблюдавшимся до инфузии лекарственного средства Ксенпозим.

Уровни трансаминаз (АЛТ и АСТ) следует определять в течение 1 месяца до начала лечения лекарственным средством Ксенпозим (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время увеличения дозы или при возобновлении лечения после пропущенных доз уровни трансаминаз следует определять в течение 72 часов до следующей запланированной инфузии лекарственного средства Ксенпозим. Если исходный уровень трансаминаз или уровень трансаминаз перед инфузией превышает ВГН более чем в 2 раза во время увеличения дозы, следует дополнительно определить уровни трансаминаз в течение 72 часов после окончания инфузии. Если уровни трансаминаз перед инфузией превышают исходный уровень, а также более чем в 2 раза превышают ВГН, можно скорректировать дозу лекарственного средства Ксенпозим (повторить предыдущую дозу или уменьшить) или временно приостановить лечение в зависимости от степени повышения уровня трансаминаз (см. раздел «Способ применения и дозы»).

После достижения рекомендованной поддерживающей дозы определение уровней трансаминаз можно проводить в рамках рутинного клинического ведения пациентов с БДГ.

Содержание натрия

Данное лекарственное средство содержит 3,02 мг натрия на флакон, что эквивалентно 0,15 % от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослых и ≤ 0,38 % от максимально допустимой суточной нормы потребления натрия для детей в возрасте до 16 лет.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 14 дней после последней дозы, если прием Ксенпозима был прекращен.

Беременность

Данные о применении олипудазы альфа у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Лекарственное средство Ксенпозим не рекомендуется применять во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию, если только потенциальная польза для беременной не превышает потенциальные риски, в том числе для плода.

Грудное вскармливание

Информация об экскреции олипудазы альфа в грудное молоко человека отсутствует. Олипудазу альфа выявляли в молоке мышей в период лактации (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении лечения лекарственным средством Ксенпозим с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.

Фертильность

Данные о влиянии олипудазы альфа на фертильность мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не свидетельствуют о прямом или непрямом негативном влиянии на фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Поскольку в клинических исследованиях сообщалось об артериальной гипотензии, Ксенпозим может оказывать незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и пользоваться другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Ксенпозим должно проводиться под наблюдением медицинского работника, имеющего опыт лечения БЦДМ или других наследственных нарушений обмена веществ. Инфузию лекарственного средства Ксенпозим может проводить только медицинский работник, имеющий доступ к соответствующим медицинским средствам и устройствам жизнеобеспечения для лечения потенциальных тяжелых реакций, таких как серьезные системные реакции гиперчувствительности.

Дозирование

Быстрый метаболизм накопленного сфингомиелина олипудазой альфа приводит к образованию провоспалительных продуктов деградации, которые могут вызвать инфузионные реакции и/или транзиторное повышение уровня печеночных ферментов. Схема с увеличением дозы может минимизировать большинство этих нежелательных явлений (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Доза лекарственного средства Ксенпозим основывается на фактической массе тела для пациентов с индексом массы тела (ИМТ) ≤ 30 или на оптимальной массе тела для пациентов с ИМТ > 30 (см. ниже «Пациенты с ИМТ > 30»).

Взрослые пациенты

Фаза увеличения дозы

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Ксенпозим составляет 0,1 мг/кг* для взрослых пациентов (дополнительные инструкции приведены в подразделе, касающемся пропущенных доз), после чего дозу следует увеличивать в соответствии со схемой, представленной в таблице 7.

Таблица 7

Схема увеличения дозы для взрослых пациентов

Взрослые пациенты (≥ 18 лет)
Первая доза (день 1/неделя 0)	0,1 мг/кг*
Вторая доза (неделя 2)	0,3 мг/кг*
Третья доза (неделя 4)	0,3 мг/кг*
Четвёртая доза (неделя 6)	0,6 мг/кг*
Пятая доза (неделя 8)	0,6 мг/кг*
Шестая доза (неделя 10)	1 мг/кг*
Седьмая доза (неделя 12)	2 мг/кг*
Восьмая доза (неделя 14)	3 мг/кг* (рекомендуемая поддерживающая доза)

* Фактическая масса тела используется для пациентов с ИМТ ≤ 30. Для пациентов с ИМТ > 30 используется оптимальная масса тела, как описано ниже.

Поддерживающая фаза

Рекомендуемая поддерживающая доза лекарственного средства Ксенпозим составляет 3 мг/кг* каждые 2 недели.

* Фактическая масса тела используется для пациентов с ИМТ ≤ 30. Для пациентов с ИМТ > 30 используется оптимальная масса тела, как описано ниже.

Дети

Фаза увеличения дозы

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Ксенпозим составляет 0,03 мг/кг* для пациентов детского возраста, после чего дозу следует увеличивать в соответствии со схемой, представленной в таблице 8.

Таблица 8

Схема увеличения дозы у пациентов детского возраста

Дети (от 0 до < 18 лет)
Первая доза (день 1/неделя 0)	0,03 мг/кг*
Вторая доза (неделя 2)	0,1 мг/кг*
Третья доза (неделя 4)	0,3 мг/кг*
Четвёртая доза (неделя 6)	0,3 мг/кг*
Пятая доза (неделя 8)	0,6 мг/кг*
Шестая доза (неделя 10)	0,6 мг/кг*
Седьмая доза (неделя 12)	1 мг/кг*
Восьмая доза (неделя 14)	2 мг/кг*
Девятая доза (неделя 16)	3 мг/кг* (рекомендуемая поддерживающая доза)

* Фактическая масса тела используется для пациентов с ИМТ ≤ 30. Для пациентов с ИМТ > 30 используется оптимальная масса тела, как описано ниже.

Фаза поддержания

Рекомендуемая поддерживающая доза лекарственного средства Ксенпозим составляет 3 мг/кг* каждые 2 недели.

* Фактическая масса тела используется для пациентов с ИМТ ≤ 30. Для пациентов с ИМТ > 30 используется оптимальная масса тела, как описано ниже.

Пациенты с ИМТ > 30

Значение массы тела, используемое для расчета дозы лекарственного средства Ксенпозим у взрослых пациентов и детей с индексом массы тела (ИМТ) > 30, определяется с помощью описанного ниже метода (для фаз титрования и поддерживающей дозы).

Масса тела (кг), используемая для расчета дозы = 30 × (фактический рост в метрах)².

Пример:

Для пациента с:

ИМТ 38

масса тела 110 кг

рост 1,7 м.

Доза, которую следует вводить, рассчитывается с использованием значения массы тела 30 × 1,7² = 86,7 кг.

Пропущенные дозы

Доза считается пропущенной, если она не была введена в течение 3 дней от запланированной даты. Если доза лекарственного средства Ксенпозим пропущена, необходимо как можно скорее ввести следующую дозу, как описано ниже. Затем препарат следует вводить каждые 2 недели с даты последнего введения.

Во время фазы титрования

• Если пропущена 1 инфузия, следует ввести последнюю переносимую дозу, прежде чем возобновить титрование в соответствии со схемой для взрослых (таблица 7) или для детей (таблица 8).
• Если пропущены 2 последовательные инфузии, следует ввести дозу, на один уровень ниже последней переносимой дозы (с использованием минимальной дозы 0,3 мг/кг), прежде чем возобновить титрование в соответствии с таблицей 7 или таблицей 8.
• Если пропущены 3 последовательные инфузии или более, титрование следует возобновить с уровня 0,3 мг/кг в соответствии с таблицей 7 или таблицей 8.

Во время следующей запланированной инфузии после пропущенной дозы, если вводимая доза составляет 0,3 или 0,6 мг/кг, эту дозу следует вводить дважды в соответствии с таблицей 7 и таблицей 8.

Во время поддерживающей дозы

• Если пропущена 1 поддерживающая инфузия, следует ввести поддерживающую дозу и соответствующим образом скорректировать график лечения.
• Если пропущены 2 последовательные поддерживающие инфузии, следует ввести 1 дозу, ниже поддерживающей (то есть 2 мг/кг). Затем при проведении последующих инфузий следует вводить поддерживающую дозу (3 мг/кг) каждые 2 недели.
• Если пропущены 3 последовательные поддерживающие инфузии или более, титрование следует возобновить с уровня 0,3 мг/кг в соответствии с таблицей 7 или таблицей 8.

Мониторинг уровня трансаминаз

Уровни трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)) следует определять до начала лечения и контролировать на каждом этапе титрования (см. раздел «Особенности применения»). Если уровни трансаминаз перед инфузией превышают исходный уровень, а также более чем в 2 раза превышают верхнюю границу нормы (ВГН), можно скорректировать дозу лекарственного средства Ксенпозим (повторить предыдущую дозу или уменьшить) или временно приостановить лечение в зависимости от степени повышения уровня трансаминаз. Если пациенту требуется коррекция дозы или приостановка лечения, повторное начало лечения должно осуществляться в соответствии со схемой титрования, описанной в таблице 7 и таблице 8 для взрослых и детей соответственно, а также в соответствии с рекомендациями по пропущенным дозам (см. раздел с информацией о пропущенных дозах).

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте старше 65 лет коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушения функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Лекарственное средство Ксенпозим предназначено только для внутривенного введения. Флаконы предназначены только для однократного использования. Инфузии следует вводить поэтапно, желательно с помощью инфузионного насоса.

Инструкции по восстановлению и разведению лекарственного средства перед введением

Приготовление дозированного раствора

Порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий необходимо восстановить стерильной водой для инъекций, развести раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций и затем ввести путем внутривенной инфузии.

Этапы восстановления и разведения должны выполняться в асептических условиях. Ни на одном этапе приготовления инфузионного раствора нельзя использовать фильтрующие устройства. Следует избегать образования пены на этапах восстановления и разведения.

1. Определить количество флаконов, подлежащих восстановлению, с учетом массы тела конкретного пациента и назначенной дозы.

Масса тела пациента (кг) × доза (мг/кг) = доза для пациента (в мг). Доза для пациента (в мг), разделенная на 20 мг/флакон = количество флаконов для восстановления. Если количество флаконов включает дробную часть, следует округлить до следующего целого числа.

1. Достать необходимое количество флаконов из холодильника и оставить примерно на 20–30 минут, чтобы они достигли комнатной температуры.
2. Восстановить каждый флакон путем добавления 5,1 мл стерильной воды для инъекций во флакон, используя технику медленного добавления по каплям по внутренней стенке флакона.
3. Аккуратно наклонить и покрутить флакон. Каждый флакон будет содержать 4 мг/мл прозрачного бесцветного раствора.
4. Визуально осмотреть восстановленный раствор во флаконах на наличие твердых частиц и окраски. Раствор Ксенпозим должен быть прозрачным и бесцветным. Не следует использовать флаконы с непрозрачными частицами или с изменением цвета.
5. Набрать объем восстановленного раствора, соответствующий назначенной дозе, из соответствующего количества флаконов и развести раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций в шприце или инфузионном пакете в зависимости от объема инфузии (см. таблицу 9 по рекомендованному общему объему инфузии на основании возраста и/или массы тела пациента).

Таблица 9

Рекомендуемые объемы инфузии

Доза (мг/кг)	Масса тела от ≥ 3 кг до < 10 кг	Масса тела от ≥ 10 кг до < 20 кг	Масса тела ≥ 20 кг (дети в возрасте < 18 лет)	Взрослые пациенты (≥ 18 лет)
	Общий объем инфузии (мл)
0,03	Переменный объем, варьируется в зависимости от массы тела пациента	Переменный объем, варьируется в зависимости от массы тела пациента	5	Н/З
0,1	Переменный объем, варьируется в зависимости от массы тела пациента	5	10	20
0,3	5	10	20	100
0,6	10	20	50	100
1	20	50	100	100
2	50	75	200	100
3	50	100	250	100

• Для переменных конечных объемов инфузии в зависимости от массы тела у детей (см. таблицу 9):
  • Приготовить раствор для инфузии 0,1 мг/мл, набрав 0,25 мл (1 мг) восстановленного раствора, приготовленного на этапе 3, и 9,75 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций в пустой шприц объемом 10 мл.
  • Рассчитать объем (мл), необходимый для получения дозы для пациента (мг).

Пример: 0,3 мг ÷ 0,1 мг/мл = 3 мл

• Инструкция по разведению для общего объема от ≥ 5 мл до ≤ 20 мл с использованием шприца.
  • Медленно ввести необходимый объем восстановленного раствора по внутренней стенке пустого шприца.
  • Медленно добавить достаточное количество раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций, чтобы получить необходимый общий объем инфузии (избегать образования пены внутри шприца).
• Инструкции по разведению для общего объема ≥ 50 мл с использованием инфузионного пакета.
  • Пустой инфузионный пакет:
    • Медленно ввести необходимый объем восстановленного раствора, приготовленного на этапе 3, в стерильный инфузионный пакет соответствующего размера.
    • Медленно добавить достаточное количество раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций, чтобы получить необходимый общий объем инфузии (избегать образования пены внутри пакета).
  • Предварительно заполненный инфузионный пакет:
    • Удалить из инфузионного пакета, предварительно заполненного раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций, такой объем физиологического раствора, чтобы получить конечный объем, указанный в таблице 9.
    • Медленно добавить необходимый объем восстановленного раствора, приготовленного на этапе 3, в инфузионный пакет (избегать образования пены внутри пакета).
      1. Аккуратно перевернуть шприц или пакет для инфузии, чтобы перемешать. Не взбалтывать. Поскольку это белковый раствор, после разведения иногда может наблюдаться незначительная флокуляция (описывается как тонкие полупрозрачные волокна).
      2. Во время введения разведенный раствор необходимо фильтровать через встроенный в линию фильтр с низкой степенью связывания белков 0,2 мкм.
      3. После завершения инфузии инфузионную линию следует промыть раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций, используя ту же скорость инфузии, что и для последней части инфузии.

Утилизация

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

После восстановления и разведения раствор вводят в виде внутривенной инфузии. Скорость инфузии необходимо постепенно увеличивать во время инфузии только при отсутствии инфузионных реакций (рекомендации при развитии инфузионных реакций приведены в разделе «Особенности применения»). Скорость и продолжительность инфузии (+/- 5 мин) для каждого этапа инфузии подробно описаны в таблице 10 и таблице 11.

Таблица 10

Скорость и продолжительность инфузии для взрослых пациентов

Доза (мг/кг)	Скорость инфузии Продолжительность инфузии				Ориентировочная продолжительность инфузии
	Шаг 1	Шаг 2	Шаг 3	Шаг 4
0,1	20 мл/ч в течение 20 минут	60 мл/ч в течение 15 минут	Н/З	Н/З	35 минут
от 0,3 до 3	3,33 мл/ч в течение 20 минут	10 мл/ч в течение 20 минут	20 мл/ч в течение 20 минут	33,33 мл/ч в течение 160 минут	220 минут

Н/З – не применяется.

Таблица 11

Скорость инфузии и продолжительность инфузии для пациентов детского возраста

Доза (мг/кг)	Скорость инфузии Продолжительность инфузии				Ориентировочная продолжительность инфузии
	Шаг 1	Шаг 2	Шаг 3	Шаг 4
0,03	0,1 мг/кг/ч в течение всего времени инфузии	Н/Д	Н/Д	Н/Д	18 минут
0,1	0,1 мг/кг/ч в течение 20 минут	0,3 мг/кг/ч далее	Н/Д	Н/Д	35 минут
0,3	0,1 мг/кг/ч в течение 20 минут	0,3 мг/кг/ч в течение 20 минут	0,6 мг/кг/ч далее	Н/Д	60 минут
0,6	0,1 мг/кг/ч в течение 20 минут	0,3 мг/кг/ч в течение 20 минут	0,6 мг/кг/ч в течение 20 минут	1 мг/кг/ч далее	80 минут
1					100 минут
2					160 минут
3					220 минут

Н/З – не применяется.

Во время инфузии следует контролировать признаки и симптомы инфузионных реакций (ИР), такие как головная боль, крапивница, лихорадка, тошнота и рвота, а также другие признаки или симптомы гиперчувствительности. В зависимости от тяжести симптомов инфузию можно замедлить, приостановить или прекратить, а также при необходимости начать соответствующее медицинское лечение.

В случае тяжелой гиперчувствительности и/или анафилактической реакции лечение препаратом Ксенпозим следует немедленно прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

В конце инфузии (как только шприц или инфузионный пакет опустеют) инфузионную линию следует промыть раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций, используя ту же скорость инфузии, что и для последней части инфузии.

Инфузия в домашних условиях на этапе поддерживающей дозы

Возможность проведения инфузий в домашних условиях под наблюдением медицинского работника можно рассмотреть для пациентов, получающих поддерживающую дозу и хорошо переносящих инфузии. Решение о переводе пациентов на инфузии в домашних условиях следует принимать после оценки состояния пациента врачом, назначившим лечение, с учетом его рекомендаций.

Во время введения лекарственного средства Ксенпозим необходимо иметь в наличии соответствующие медицинские средства и устройства жизнеобеспечения; персонал должен быть обучен оказанию неотложной медицинской помощи. При развитии анафилактических или других острых реакций необходимо немедленно прекратить инфузию лекарственного средства Ксенпозим, начать соответствующее медицинское лечение и обратиться за помощью к врачу. При возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности последующие инфузии следует проводить только в условиях доступности реанимационных средств. Доза и скорость инфузии должны оставаться постоянными при применении в домашних условиях и не должны изменяться без вмешательства врача, назначившего лечение. В случае пропущенных доз или отложенной инфузии следует обратиться к врачу, назначившему лечение.

Дети.

Применять детям в соответствии с информацией, приведённой в разделе «Способ применения и дозы».

Передозировка.

При передозировке лекарственного средства Ксенпозим специфический антидот неизвестен. Информацию о ведении пациентов с побочными реакциями, связанными с применением лекарственного средства Ксенпозим, см. в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции».

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось у пациентов, получавших лекарственный препарат Ксенпозим, были экстрасистолия на фоне кардиомиопатии в анамнезе у 1 (2,5 %) взрослого пациента, а также анафилактическая реакция, крапивница, сыпь, гиперчувствительность и повышение уровня аланинаминотрансферазы у 1 (5 %) ребенка. Частота серьезных нежелательных реакций, связанных с гиперчувствительностью, была выше у детей по сравнению со взрослыми пациентами.

Наиболее часто регистрируемыми побочными реакциями на лекарственный препарат были головная боль (31,7 %), пириксия (25 %), крапивница (21,7 %), тошнота (20 %), рвота (16,7 %), боль в животе (15 %), миалгия (11,7 %), зуд (10 %) и повышение уровня С-реактивного белка (10 %).

Табличный перечень побочных реакций

Комбинированный анализ безопасности по результатам 4 клинических исследований (исследование переносимости с участием взрослых пациентов, ASCEND, ASCEND-Peds и расширенное исследование с участием взрослых пациентов и детей) охватывал в общей сложности 60 пациентов (40 взрослых пациентов и 20 детей), которые получали Ксенпозим в дозах до 3 мг/кг каждые 2 недели.

Побочные реакции, о которых сообщалось в объединенном анализе безопасности по результатам клинических исследований, перечислены в таблице 12 для каждого класса систем органов и представлены по категориям частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Таблица 12

Побочные реакции на лекарственный препарат у пациентов, получавших препарат Ксенпозим, согласно объединенному анализу результатов клинических исследований

Система органов	Частота
	Очень часто	Часто
Расстройства со стороны иммунной системы		Анафилаксия и повышенная чувствительность
Расстройства со стороны нервной системы	Головная боль
Расстройства со стороны органов зрения		Гиперемия глаз, дискомфорт в глазах, зуд в глазах
Расстройства со стороны сердца		Пальпитация, тахикардия
Расстройства со стороны сосудов		Артериальная гипотензия, приливы, гиперемия
Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Отек глотки, отекание глотки, сжатие в горле, свистящее дыхание, раздражение гортани, одышка, раздражение горла
Расстройства со стороны пищеварительной системы	Тошнота, боль в животе, рвота	Диарея, боль в верхней части живота, дискомфорт в животе, боль в желудочно-кишечном тракте
Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей		Боль в печени
Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки	Крапивница, зуд	Ангионевротический отек, фиксированный сыпь, сыпь, папулезная сыпь, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, зудящая сыпь, кореподобная сыпь, папула, макула, эритема
Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Миалгия	Боль в костях, артралгия, боль в спине
Общие расстройства и осложнения в месте введения	Пирексия	Боль, озноб, боль в месте введения катетера, реакция, связанная с местом введения катетера, зуд в месте введения катетера, отек в месте введения катетера, повышенная утомляемость, астения
Отклонения от нормы, выявленные при лабораторных исследованиях	Повышение уровня С-реактивного белка	Повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня сывороточного ферритина, уровень С-реактивного белка вне пределов нормы, повышение температуры тела

Описание отдельных побочных реакций

Инфузионные реакции (ИР), включая реакции гиперчувствительности/анафилактические реакции

ИР были зарегистрированы у 55 % взрослых пациентов и у 65 % детей. Наиболее частыми симптомами ИР у взрослых пациентов были головная боль (22,5 %), тошнота (15 %), крапивница (12,5 %), артралгия (10 %), миалгия (10 %), пириксия (10 %), зуд (7,5 %), рвота (7,5 %) и боль в животе (7,5 %). Наиболее частыми симптомами ИР у детей были пириксия (40 %), крапивница (35 %), рвота (30 %), головная боль (20 %), тошнота (20 %) и сыпь (15 %). ИР обычно возникали в промежутке от начала введения инфузии до 24 часов после завершения инфузии.

В клинических исследованиях ИР, связанные с гиперчувствительностью, включая анафилаксию, наблюдались у 26,7 % пациентов, у 17,5 % взрослых пациентов и у 45 % детей. Наиболее частыми симптомами ИР, связанными с гиперчувствительностью, были крапивница (20 %), зуд (6,7 %), эритема (6,7 %) и сыпь (5 %).

У одного ребенка, участвовавшего в клинических исследованиях, развилась тяжелая анафилактическая реакция. Кроме того, независимо от программы клинического исследования, у 16-месячного ребенка с БЦСМ типа А, получавшего Ксенпозим, наблюдались 2 анафилактические реакции. У обоих пациентов были выявлены антитела IgE к олипудазе альфа.

У 2 взрослых пациентов и 3 детей симптомы ИР были связаны с изменениями лабораторных показателей (в частности, С-реактивного белка, ферритина), что указывает на фазовую острую реакцию.

Повышение уровня трансаминаз

Транзиторное повышение уровня трансаминаз (АЛТ или АСТ) в течение 24–48 часов после инфузии наблюдалось у некоторых пациентов, получавших Ксенпозим во время фазы увеличения дозы в клинических исследованиях. Повышенные уровни трансаминаз, как правило, возвращались к показателям, наблюдавшимся до инфузии, до следующей запланированной инфузии.

В целом после 52 недель лечения препаратом Ксенпозим средний уровень АЛТ снизился на 45,9 %, а средний уровень АСТ снизился на 40,2 % по сравнению с исходным уровнем. Что касается взрослых пациентов, у всех 16 пациентов с повышенным исходным уровнем АЛТ уровень АЛТ был в пределах нормы, а у 10 из 12 пациентов с повышенным исходным уровнем АСТ уровень АСТ был в пределах нормы.

Иммуногенность

В целом у 16 из 40 (40 %) взрослых и у 13 из 20 (65 %) детей, получавших Ксенпозим, во время лечения развивались антитела к препарату (АПЗ). Медиана времени от первой инфузии препарата Ксенпозим до сероконверсии составляла приблизительно 33 недели у взрослых и 10 недель у детей. Большинство пациентов с положительным АПЗ (11 из 16 взрослых и 8 из 13 детей) имели низкий ответ АПЗ (≤ 400) или вернулись к АПЗ-негативному статусу. У четырех из 16 АПЗ-позитивных взрослых пациентов и у 5 из 13 АПЗ-позитивных детей были выявлены нейтрализующие антитела (НАт), которые ингибировали активность олипудазы альфа. У шести пациентов НАт наблюдались в единственный момент времени, а у 3 пациентов была прерывистая реакция. У одного ребенка лечение усилило АПЗ-реакцию. У одного ребенка развилась анафилактическая реакция и наблюдались IgE АПЗ и IgG АПЗ с пиковым титром 1600.

Не наблюдалось никакого влияния АПЗ на фармакокинетику и эффективность препарата Ксенпозим у взрослых пациентов и детей. Был отмечен более высокий процент пациентов с ИР, возникающими во время лечения (включая реакции гиперчувствительности), среди пациентов, у которых наблюдались АПЗ, возникающие во время лечения, по сравнению с теми, у кого этого не наблюдалось (75,9 % против 41,9 %).

Дети

За исключением более высокой частоты ИР, связанных с гиперчувствительностью, у детей по сравнению со взрослыми, профиль безопасности препарата Ксенпозим у детей и взрослых пациентов был схожим.

Долгосрочное применение

В целом характер нежелательных явлений у взрослых пациентов и детей при долгосрочном применении соответствовал таковому, наблюдавшемуся в течение первого года лечения.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации препарата имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного препарата. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности препарата через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности.

Неоткрытые флаконы

60 месяцев.

Восстановленный лекарственный препарат

После восстановления стерильной водой для инъекций была продемонстрирована химическая, физическая и микробиологическая стабильность при использовании в течение периода до 24 часов при температуре 2–8 °C или 6 часов при комнатной температуре (до 25 °C).

С микробиологической точки зрения восстановленный лекарственный препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется для разведения сразу, ответственность за время и условия хранения до разведения несет пользователь, и обычно это не должно превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C.

Разведенный лекарственный препарат

После разведения раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций была продемонстрирована химическая, физическая и микробиологическая стабильность при использовании для растворов от 0,1 мг/мл до 3,5 мг/мл в течение 24 часов при температуре 2–8 °C и до 12 часов (включая время инфузии) при хранении при комнатной температуре (до 25 °C).

С микробиологической точки зрения разведенный лекарственный препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется сразу после разведения, ответственность за время и условия хранения при использовании несет пользователь, и обычно это не должно превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, а затем 12 часов (включая время инфузии) при комнатной температуре (до 25 °C).

Условия хранения.

Хранить в холодильнике (при температуре 2–8 °C). Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Поскольку исследования совместимости отсутствуют, данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

№1: по 20 мг порошка для приготовления концентрата для раствора для инфузий во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Джензайм Ирланд Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.

Заявитель.

Санофи Б.В.

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Netherlands.