Xenpozyme

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU XENPOZYME (XENPOZYME®)

Skład:

substancja czynna: olipudaza alfa (olipudase alfa);

1 fiolka zawiera 20 mg olipudazy alfa;

po odtworzeniu 1 ml zawiera 4 mg olipudazy alfa;

substancje pomocnicze: sodu diwodorofosforan, monohydrat; sodu wodorofosforan, heptahydrat; sacharoza; L-metionina.

Postać farmaceutyczna. Proszek do sporządzenia koncentratu do roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek liofilizowany od białego do prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ pokarmowy i metabolizm. Enzymy. Kod ATX A16AB25.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Olipudaza alfa jest rekombinowaną kwasową sfingomielinazą ludzką, która zmniejsza akumulację sfingomieliny (SM) w narządach pacjentów z niedoborem kwasowej sfingomielinazy (NKS).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Skuteczność leku Xenpozyme oceniano w trzech badaniach klinicznych (badanie ASCEND z udziałem dorosłych pacjentów, badanie ASCEND-Peds z udziałem dzieci oraz rozszerzone badanie z udziałem dorosłych pacjentów i dzieci) obejmujących łącznie 61 pacjentów z NKS.

Badanie kliniczne u dorosłych pacjentów

Badanie ASCEND to wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy II/III z powtarzanym dozowaniem u dorosłych pacjentów z NKS typu A/B i B. Łącznie 36 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do otrzymywania leku Xenpozyme lub placebo. Leczenie w obu grupach prowadzono w formie dożylnej infuzji raz na 2 tygodnie. U pacjentów otrzymujących Xenpozyme dawkę mielowano od 0,1 mg/kg do docelowej dawki 3 mg/kg. Badanie podzielono na dwa kolejne okresy: randomizowany, kontrolowany placebo, podwójnie ślepy okres pierwotnej analizy (PPA), trwający do 52. tygodnia, a następnie okres kontynuacji leczenia (PKL) trwający do 4 lat.

Pacjenci losowani do grupy placebo w PPA przeszli na aktywne leczenie w PKL z osiągnięciem docelowej dawki 3 mg/kg, podczas gdy pacjenci pierwotnie przydzieleni do grupy leku Xenpozyme kontynuowali leczenie.

Pacjenci włączeni do badania mieli zdolność dyfuzyjną płuc do tlenku węgla (DLco) ≤ 70 % wartości przewidywanej normalnej, objętość śledziony ≥ 6 razy większą od normy, zmierzoną za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI), oraz ≥ 5 punktów w skali splenomegalii. Ogólnie charakterystyki demograficzne i choroby na linii wyjściowej były podobne w obu grupach leczenia. Mediana wieku pacjentów wynosiła 30 lat (zakres 18–66 lat). Średni wiek (odchylenie standardowe (SD)) postawienia diagnozy NKS wynosił 18 (18,4) roku. Na linii wyjściowej zaburzenia neurologiczne stwierdzono u 9 z 36 dorosłych pacjentów (25 %), co odpowiadało klinicznemu rozpoznaniu NKS typu A/B. U pozostałych 27 pacjentów kliniczne rozpoznanie odpowiadało NKS typu B.

Badanie to miało dwie oddzielne pierwotne punkty końcowe skuteczności: procentową zmianę od wartości wyjściowej do 52. tygodnia wskaźnika DLco (w % wartości przewidywanej) oraz objętości śledziony (wielokrotność normy), zmierzonej za pomocą MRI.

Punkty wtórne oceny skuteczności obejmowały procentową zmianę objętości wątroby (wielokrotność normy) oraz liczby płytek krwi od wartości wyjściowej do 52. tygodnia. Oceniano również parametry farmakodynamiczne (poziomy ceramidu i lizosfingomieliny (formy dezacylowanej SM)).

Poprawa średniej procentowej zmiany (w %) przewidywanego DLco (p = 0,0004) i objętości śledziony (p < 0,0001), a także średniej objętości wątroby (p < 0,0001) i liczby płytek krwi (p = 0,0185) była obserwowana w grupie leku Xenpozyme w porównaniu z grupą placebo w ciągu 52-tygodniowego okresu pierwotnej analizy. Istotna poprawa średniej procentowej zmiany (w %) przewidywanego DLco, objętości śledziony, objętości wątroby oraz liczby płytek krwi była obserwowana już w 26. tygodniu leczenia przy pierwszej ocenie punktu końcowego po podaniu dawki.

Wyniki PPA w 52. tygodniu przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Średnie wartości (SD) punktów końcowych skuteczności na linii wyjściowej oraz średnia procentowa zmiana (SP) metodą najmniejszych kwadratów (MNK) od wartości wyjściowej do 52. tygodnia

* Istotność statystyczna po skorygowaniu wielokrotności.

N/D – nie dotyczy.

Dodatkowo, lizosfingomielina, której poziom istotnie wzrasta w osoczu krwi pacjentów z LSD, uległa znacznemu zmniejszeniu, co odzwierciedla obniżenie zawartości sfingomieliny w tkankach. Średnia procentowa zmiana według MNK od poziomu wyjściowego do 52. tygodnia (SD) stężenia lizosfingomieliny w osoczu krwi przed infuzją wyniosła 77,7% (3,9) w grupie leczonych lekiem Xenpozyme w porównaniu do 5,0% (4,2) w grupie placebo. Zawartość sfingomieliny w wątrobie, oceniona histopatologicznie, zmniejszyła się o 92,0% (SD 8,1) od poziomu wyjściowego do 52. tygodnia w grupie leczonej lekiem Xenpozyme (w porównaniu do +10,3% (SD 7,8) w grupie placebo).

17 z 18 pacjentów wcześniej otrzymujących placebo oraz 18 z 18 pacjentów wcześniej leczonych lekiem Xenpozyme przez 52 tygodnie (PPA) rozpoczęło lub kontynuowało leczenie lekiem Xenpozyme w okresie do 4 lat. Długotrwały wpływ leku Xenpozyme na punkty końcowe skuteczności do 104. tygodnia przedstawiono na rysunkach 1 i 2 oraz w tabeli 2.

Rys. 1. Wykres średnich wartości według MNK (95% CI) procentowej zmiany DLco (% przewidywanego) od poziomu wyjściowego do 104. tygodnia, populacja mITT (modified intent-to-treat, zmodyfikowana populacja pacjentów, którym zaplanowano leczenie: pacjenci randomizowani, którzy otrzymali co najmniej 1 infuzję, częściowo lub w pełni)

Pionowe słupki reprezentują 95% CI dla średnich wartości według MNK.

Średnie wartości według MNK oraz 95% CI oparte są na modelu mieszanym dla podejścia do pomiarów powtarzalnych, z wykorzystaniem danych do 104. tygodnia.

Pacjenci w grupie placebo/Xenpozyme otrzymywali placebo do 52. tygodnia, a następnie przeszli na Xenpozyme.

Rys. 2. Wykres średnich wartości według MNK (95% CI) procentowej zmiany objętości śledziony (wielokrotność normy) od poziomu wyjściowego do 104. tygodnia, populacja mITT (modified intent-to-treat, zmodyfikowana populacja pacjentów, którym zaplanowano leczenie: pacjenci randomizowani, którzy otrzymali co najmniej 1 infuzję, częściowo lub w pełni)

Pionowe słupki reprezentują 95% CI dla średnich wartości według MNK.

Średnie wartości według MNK oraz 95% CI oparte są na modelu mieszanym dla podejścia do pomiarów powtarzalnych, z wykorzystaniem danych do 104. tygodnia.

Pacjenci w grupie placebo/Xenpozyme otrzymywali placebo do 52. tygodnia, a następnie przeszli na Xenpozyme.

Tabela 2

Średnia procentowa zmiana według MNK (SD) od poziomu wyjściowego do 104. tygodnia objętości wątroby (wielokrotność normy) oraz liczby płytek krwi (10⁹/l) u pacjentów leczonych lekiem Xenpozyme przez 104 tygodnie

N – liczba pacjentów

Badanie rozszerzone z udziałem dorosłych pacjentów

Pięciu dorosłych pacjentów z LSD typu A (ASMD), którzy uczestniczyli w otwartym badaniu z zwiększaniem dawki, kontynuowało leczenie w ramach otwartego badania rozszerzonego i otrzymywało Xenpozyme przez okres do > 7 lat.

W trakcie badania u dorosłych pacjentów obserwowano trwałe poprawy w % przewidywanego DLco, objętości śledziony i wątroby oraz liczbie płytek krwi w porównaniu z poziomem wyjściowym (patrz tabela 3).

Tabela 3

Średnia procentowa zmiana (SPZ) parametrów skuteczności od poziomu wyjściowego do miesiąca 78

N – liczba pacjentów

Dzieci

Badanie ASCEND-Peds (badanie kliniczne fazy 1/2) to wieloośrodkowe otwarte badanie z powtarzanym dawkowaniem, oceniające bezpieczeństwo i skuteczność leku Xenpozyme u dzieci (w wieku < 18 lat) z MPS typu A/B i B przez 64 tygodnie. Dodatkowo w 52. tygodniu oceniono punkty końcowe skuteczności związane z organomegalią, funkcją płuc i wątroby oraz wzrostem liniowym.

Razem 20 pacjentom (4 dzieciom w wieku od 12 do < 18 lat, 9 dzieciom w wieku od 6 do < 12 lat i 7 dzieciom w wieku < 6 lat) podawano Xenpozyme w schemacie eskalacji dawki od 0,03 mg/kg do docelowej dawki 3 mg/kg. Leczenie prowadzono w formie dożylnej infuzji raz na 2 tygodnie przez okres do 64 tygodni. Pacjenci włączeni do badania mieli objętość śledziony ≥ 5 razy większą niż norma, zmierzoną za pomocą MRI. Pacjenci byli rozłożeni na grupy wiekowe od 1,5 do 17,5 roku życia, przy czym obie płcie były reprezentowane w równym stopniu. Średni wiek (ŚW) przy rozpoznaniu MPS wynosił 2,5 (2,5) roku. Na poziomie wyjściowym objawy neurologiczne obserwowano u 8 z 20 pacjentów w wieku dziecięcym (40%), co odpowiadało klinicznemu rozpoznaniu MPS typu A/B. U pozostałych 12 pacjentów kliniczne rozpoznanie odpowiadało MPS typu B.

Leczenie lekiem Xenpozyme doprowadziło do poprawy średniej procentowej zmiany w % przewidywanego DLco, objętości śledziony i wątroby, liczby płytek krwi oraz postępu wzrostu liniowego (mierzonego za pomocą oceny Z wzrostu) w 52. tygodniu w porównaniu z poziomem wyjściowym (patrz tabela 4).

Tabela 4

Średnia procentowa zmiana według MNK (SP) lub zmiana (ŚW) od poziomu wyjściowego do 52. tygodnia (wszystkie grupy wiekowe) parametrów skuteczności

* DLco oceniano u 9 dzieci w wieku ≥ 5 lat, które były w stanie wykonać test; zmianę wartości oceny Z wzrostu oceniano u 19 dzieci.

Ponadto, średnie według MNK stężenia ceramidu i lizosfingomieliny w osoczu przed infuzją obniżyły się odpowiednio o 57% (SE: 5,1) i 87,2% (SE: 1,3) w porównaniu z poziomem wyjściowym po 52 tygodniach leczenia.

Oddziaływanie leku XENPOZYME na objętość śledziony i wątroby, liczbę płytek krwi oraz ocenę Z wzrostu obserwowano we wszystkich grupach wiekowych dzieci włączonych do badania.

Badanie rozszerzone z udziałem pacjentów w wieku dziecięcym

Dwadzieścia pacjentów w wieku dziecięcym, które uczestniczyły w badaniu ASCEND-Peds, kontynuowało leczenie w ramach otwartego badania rozszerzonego i otrzymywało XENPOZYME przez okres do > 5 lat.

U dzieci obserwowano trwałe poprawy parametrów skuteczności (% przewidywanego DLco, objętość śledziony i wątroby, liczba płytek krwi, ocena Z wzrostu i wiek kostny) przez cały okres badania do 48. miesiąca (patrz tabela 5).

Tabela 5

Średnia procentowa zmiana lub zmiana (SD) od poziomu wyjściowego do 48. miesiąca (wszystkie grupy wiekowe) parametrów skuteczności

N – liczba pacjentów.

Europejski Urząd ds. Leków odroczył obowiązek przedłożenia wyników badań dotyczących stosowania leku Xenpozyme w jednej lub kilku podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu niedoboru kwasowej sfingomielinazy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę (FK) olipudazy alfa oceniano u 49 dorosłych pacjentów z DKSM uczestniczących we wszystkich badaniach klinicznych z podawaniem jednorazowym lub wielokrotnym. Przy dawce 3 mg/kg podawanej raz na 2 tygodnie, średnie wartości (procentowy współczynnik zmienności, CV%) maksymalnego stężenia (Cmax) oraz pola pod krzywą stężenia w funkcji czasu w okresie między dawkowaniem (AUC0-τ) w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 30,2 μg/ml (17 %) i 607 μg·h/ml (20 %).

Wchłanianie

Wchłanianie nie występuje, ponieważ Xenpozyme podaje się dożylnie.

Rozkład

Szacowana średnia (CV%) objętość rozkładu olipudazy alfa wynosi 13,1 l (18 %).

Metabolizm

Olipudaza alfa jest rekombinowanym enzymem ludzkim i, jak się oczekuje, eliminowana jest poprzez proteolityczną degradację do małych peptydów i aminokwasów.

Wydalanie

Średni (CV%) klirens olipudazy alfa wynosi 0,331 l/h (22 %). Średni okres półtrwania eliminacji (t1/2) waha się od 31,9 do 37,6 godziny.

Liniowość/nieliniowość

Olipudaza alfa wykazywała liniową farmakokinetykę w zakresie dawek od 0,03 do 3 mg/kg. Po zastosowaniu schematu zwiększenia dawki od 0,1 do dawki utrzymania 3 mg/kg raz na 2 tygodnie zaobserwowano minimalne akumulowanie się olipudazy alfa we krwi.

Osoby z grup szczególnych

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce olipudazy alfa w zależności od płci.

Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że ekspozycja u osób rasy mongoloidalnej (n = 2) oraz pacjentów innych ras (n = 2) mieściła się w zakresach ekspozycji obserwowanych u pacjentów rasy europejskiej.

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat)

Populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała różnic w ekspozycji u pacjentów w wieku podeszłym (do badań klinicznych leku Xenpozyme zakwalifikowano tylko 2 pacjentów w wieku od 65 do 75 lat).

Dzieci

FK olipudazy alfa oceniano u 20 pacjentów pediatrycznych, w tym u 4 dzieci w wieku od 12 do < 18 lat, 9 dzieci w wieku od 6 do < 12 lat oraz 7 dzieci w wieku < 6 lat (tabela 6). Ekspozycja na olipudazę alfa była niższa w populacji pediatrycznej w porównaniu z dorosłymi pacjentami. Jednak różnic tych nie uznano za klinicznie istotne.

Tabela 6

Średnie wartości (CV%) parametrów FK olipudazy alfa po podaniu dawki 3 mg/kg co 2 tygodnie u dzieci w wieku od 12 do < 18 lat, dzieci w wieku od 6 do < 12 lat oraz dzieci w wieku < 6 lat z DKSM

Opisowa statystyka jest oceną a posteriori ekspozycji w stanie stacjonarnym, wykorzystującą analizę farmakokinetyczną populacyjną.

AUC0-τ – pole pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu w okresie między dawkowaniem; Cmax – maksymalne stężenie w osoczu; n – całkowita liczba pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby

Olipudaza alfa jest białkiem rekombinowanym i jak się oczekuje, jest wydalana drogą proteolitycznej degradacji. Dlatego oczekuje się, że zaburzenia funkcji wątroby nie będą miały wpływu na farmakokinetykę olipudazy alfa.

Zaburzenia funkcji nerek

Czterech pacjentów (11,1%) z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min i < 90 ml/min) włączono do badania ASCEND. Nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce olipudazy alfa u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek. Wpływ umiarkowanego lub ciężkiego zaburzenia funkcji nerek na farmakokinetykę olipudazy alfa jest nieznany. Oczekuje się, że olipudaza alfa nie jest wydalana przez nerki. Dlatego oczekuje się, że zaburzenia funkcji nerek nie będą miały wpływu na farmakokinetykę olipudazy alfa.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne nie wykazały szczególnego ryzyka dla człowieka na podstawie badań farmakologicznej bezpieczeństwa, toksyczności pojedynczej dawki oraz toksyczności wielokrotnych dawek przeprowadzonych na zwierzętach typu dzikiego (myszach, szczurach, królikach, psach i małpach) w dawkach przekraczających maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka (MRDL) 10-krotnie. Nie przeprowadzono badań mutagennego i kancerogennego potencjału olipudazy alfa.

U myszy z nokaudem kwasowej sfingomielinazy (ASMKO) (model choroby dla DKS) zaobserwowano zgon po dożylnej bolusowej iniekcji pojedynczych dawek olipudazy alfa przekraczających MRDL co najmniej 3,3-krotnie. Badania z powtarzanym dawkowaniem wykazały jednak, że podawanie olipudazy alfa według schematu zwiększania dawki nie prowadziło do zgonów związanych z lekiem i zmniejszało ciężkość innych objawów toksyczności aż do najwyższej dawki testowanej, która przekraczała MRDL 10-krotnie.

Zwiększoną częstość ekzencefalii zaobserwowano u ciężarnych samic myszy po codziennym podawaniu olipudazy alfa, przy ekspozycji niższej niż u człowieka przy zalecanej dawce i częstotliwości podawania terapii podtrzymującej. Częstość ta była nieco wyższa niż dane historyczne grup kontrolnych. Znaczenie tego obserwowania dla człowieka jest nieznane. Codzienna dożylana iniekcja olipudazy alfa ciężarnym samicom królików nie prowadziła do wad rozwojowych ani odchyleń u płodu przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję u człowieka przy zalecanej dawce i częstotliwości podawania terapii podtrzymującej.

U myszy, którym podano 3 mg/kg olipudazy alfa w 7. dniu po porodzie, wykryto obecność olipudazy alfa w mleku 2 dni po podaniu.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Lek Xenpozyme stosuje się jako terapię zastępczą enzymatyczną u dzieci i dorosłych w leczeniu objawów niedoboru kwasowej sfingomielinazy (NKS) typu A/B lub B, nieobjawiających się zaburzeniami ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

Przeciwwskazania.

Życiowo niebezpieczna nadwrażliwość (rozwój reakcji anafilaktycznej) na olipudazę alfa lub dowolny składnik pomocniczy leku (patrz rozdział „Skład”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono badań interakcji lekowych. Ponieważ olipudaza alfa jest rekombinowanym białkiem ludzkim, nie oczekuje się interakcji lekowych pośrednich przez cytochrom P450.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Śledzenie

W celu ułatwienia śledzenia leków biologicznych należy wprowadzać do dokumentacji pacjenta pełne informacje dotyczące nazwy handlowej i numeru serii stosowanego leku.

Brak przenikania przez barierę krew–mózg

Oczekuje się, że Xenpozyme nie będzie przenikać przez barierę krew–mózg ani nie będzie modyfikować objawów choroby w OUN.

Reakcje infuzyjne (IR)

W badaniach klinicznych reakcje infuzyjne (IR) obserwowano u około 58% pacjentów otrzymujących Xenpozyme. Do reakcji IR należały reakcje nadwrażliwościowe oraz reakcje faz ostrej (patrz sekcja „Niepożądane działania”). Najczęstsze IR to ból głowy, pokrzywka, gorączka, nudności i wymioty (patrz sekcja „Niepożądane działania”). IR występowały zazwyczaj w okresie od rozpoczęcia do 24 godzin po zakończeniu infuzji.

Nadwrażliwość/anaflaksja

U pacjentów otrzymujących Xenpozyme obserwowano reakcje nadwrażliwościowe, w tym anaflaksję (patrz sekcja „Niepożądane działania”). W badaniach klinicznych reakcje nadwrażliwościowe wystąpiły u 7 (17,5%) dorosłych pacjentów i u 9 (45%) dzieci, w tym u jednej dziecko, u której wystąpiła anaflaksja.

Opieka nad pacjentem

Pacjenci wymagają starannego monitorowania podczas infuzji i przez odpowiedni okres czasu po jej zakończeniu, w zależności od oceny klinicznej. Pacjentów należy poinformować o potencjalnych objawach nadwrażliwości/anaflaksji i zalecić natychmiastowe zgłaszanie się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia takich objawów. Postępowanie w przypadku IR powinno opierać się na ciężkości objawów i może obejmować tymczasowe wstrzymanie infuzji leku Xenpozyme, zmniejszenie szybkości infuzji i/lub odpowiednie leczenie medyczne.

W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwościowej lub anaflaksji należy natychmiast przerwać stosowanie leku Xenpozyme i rozpocząć odpowiednie leczenie farmakologiczne. Pacjentowi, u którego w trakcie badania klinicznego wystąpiła anaflaksja, zastosowano indywidualny schemat dezynfekcji, który umożliwił pacjentowi wznowienie długotrwałego leczenia lekiem Xenpozyme w zalecanej dawce utrzymaniu. Lekarz przepisujący lek powinien ocenić ryzyko i korzyści ponownego rozpoczęcia stosowania leku Xenpozyme po anaflaksji lub ciężkiej reakcji nadwrażliwościowej. Jeśli rozważa się możliwość ponownego rozpoczęcia stosowania leku Xenpozyme po anaflaksji, lekarz przepisujący lek powinien skontaktować się z lokalnym przedstawicielem firmy Sanofi w celu uzyskania konsultacji dotyczącej ponownego rozpoczęcia terapii. W przypadku ponownego rozpoczęcia stosowania leku Xenpozyme należy zachować najwyższą ostrożność i zapewnić dostępność odpowiednich środków reanimacyjnych.

W przypadku wystąpienia łagodnych lub umiarkowanych IR można zwolnić tempo infuzji lub tymczasowo ją wstrzymać, wydłużyć czas trwania poszczególnych etapów infuzji i/lub zmniejszyć dawkę leku Xenpozyme. Jeśli pacjent wymaga zmniejszenia dawki, ponowne zwiększenie dawki powinno odbywać się zgodnie ze schematem zwiększania dawki opisanym w tabeli 7 i tabeli 8 odpowiednio dla dorosłych pacjentów i dzieci (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjentom można podać leki przeciwhistaminowe, leki przeciwgorączkowe i/lub glikokortykosteroidy przed rozpoczęciem infuzji w celu zapobiegania lub łagodzenia reakcji alergicznych.

Immunogenność

W trakcie badań klinicznych u dorosłych pacjentów i dzieci zgłaszano wykrycie przeciwciał przeciw lekowi (PLZ), które powstawały w trakcie leczenia (patrz sekcja „Niepożądane działania”). IR oraz reakcje nadwrażliwościowe mogą występować niezależnie od wystąpienia PLZ. Większość IR i reakcji nadwrażliwościowych była łagodna lub umiarkowana i poddawała się leczeniu standardowymi metodami klinicznymi.

Można rozważyć celowość wykonania testu na IgE PLZ u pacjentów z ciężką reakcją nadwrażliwościową na olipudazę alfa.

Chociaż w badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków utraty skuteczności, można rozważyć celowość wykonania testu na IgE PLZ w przypadku utraty odpowiedzi na leczenie.

Przejściowe podwyższenie poziomu transaminaz

W fazie zwiększania dawki leku Xenpozyme w badaniach klinicznych obserwowano przejściowe podwyższenie poziomu transaminaz (alaninotransaminazy (ALT) lub asparaginianotransaminazy (AST)) w ciągu 24–48 godzin po infuzjach (patrz sekcja „Niepożądane działania”). Przed kolejną zaplanowaną infuzją leku Xenpozyme poziomy te zazwyczaj wracały do wartości obserwowanych przed infuzją.

Poziomy transaminaz (ALT i AST) należy oznaczyć w ciągu miesiąca przed rozpoczęciem leczenia lekiem Xenpozyme (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W trakcie zwiększania dawki lub wznowienia leczenia po pominięciu dawek, poziomy transaminaz należy oznaczyć w ciągu 72 godzin przed kolejną zaplanowaną infuzją leku Xenpozyme. Jeśli wyjściowy poziom transaminaz lub poziom przed infuzją przekracza wartości normy o więcej niż 2-krotnie w trakcie zwiększania dawki, należy dodatkowo oznaczyć poziomy transaminaz w ciągu 72 godzin po zakończeniu infuzji. Jeśli poziomy transaminaz przed infuzją przekraczają wyjściowy poziom oraz więcej niż 2-krotnie przekraczają wartości normy, można dostosować dawkę leku Xenpozyme (powtórzyć poprzednią dawkę lub zmniejszyć) lub tymczasowo wstrzymać leczenie, w zależności od stopnia podwyższenia poziomu transaminaz (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Po osiągnięciu zalecanej dawki utrzymania, oznaczanie poziomu transaminaz może być przeprowadzane w ramach rutynowej opieki klinicznej nad pacjentami z LSD.

Zawartość sodu

Ten lek zawiera 3,02 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 0,15% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu wynoszącego 2 g dla dorosłych oraz ≤ 0,38% maksymalnej dopuszczalnej dziennej dawki sodu dla dzieci do 16. roku życia.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 14 dni po ostatniej dawce, jeśli leczenie lekiem Xenpozyme zostało przerwane.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania olipudazy alfa u ciężarnych kobiet. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność rozrodczą (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Lek Xenpozyme nie jest zalecany w czasie ciąży ani kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji, chyba że potencjalna korzyść dla ciężarnej przeważa potencjalne ryzyko, w tym dla płodu.

Karmienie piersią

Brak informacji na temat wydzielania olipudazy alfa w mleko matki człowieka. Olipudazę alfa wykryto w mleku myszy w okresie laktacji (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/maluszka. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu leczenia lekiem Xenpozyme, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu olipudazy alfa na płodność mężczyzn i kobiet. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni negatywny wpływ na płodność (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Sposób wpływania na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Ponieważ w badaniach klinicznych zgłaszano o hipotensję tętniczą, Xenpozyme może mieć nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń (patrz sekcja „Niepożądane działania”).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Xenpozyme powinno być prowadzone pod nadzorem pracownika medycznego posiadającego doświadczenie w leczeniu choroby Wolmana lub innych wrodzonych zaburzeń metabolizmu. Infuzję leku Xenpozyme może przeprowadzać wyłącznie pracownik medyczny, który ma dostęp do odpowiednich środków medycznych i urządzeń wspomagania życia umożliwiających leczenie potencjalnych ciężkich reakcji, takich jak ciężkie reakcje systemowe nadwrażliwości.

Dozowanie

Szybki metabolizm glikosfingolipidów (GL-1) przez olipudazę alfa prowadzi do powstawania prozapalnych produktów degradacji, które mogą wywoływać reakcje podczas infuzji oraz/lub przejściowy wzrost poziomu enzymów wątrobowych. Stosowanie schematu zwiększania dawki może zminimalizować większość tych niepożądanych zjawisk (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Dawka leku Xenpozyme oparta jest na rzeczywistej masie ciała u pacjentów z indeksem masy ciała (BMI) ≤ 30 lub na optymalnej masie ciała u pacjentów z BMI > 30 (patrz poniżej „Pacjenci z BMI > 30”).

Dorośli pacjenci

Faza zwiększania dawki

Zalecana początkowa dawka leku Xenpozyme wynosi 0,1 mg/kg* dla dorosłych pacjentów (dodatkowe instrukcje podano w podsekcji dotyczącej pominiętych dawek), a następnie dawkę należy zwiększać zgodnie ze schematem przedstawionym w tabeli 7.

Tabela 7

Schemat zwiększania dawki dla dorosłych pacjentów

* Do dawkowania stosuje się rzeczywistą masę ciała u pacjentów z BMI ≤ 30. U pacjentów z BMI > 30 stosuje się optymalną masę ciała, jak opisano poniżej.

Faza podtrzymująca

Zalecana dawka podtrzymująca leku Xenpozyme wynosi 3 mg/kg* co 2 tygodnie.

* Do dawkowania stosuje się rzeczywistą masę ciała u pacjentów z BMI ≤ 30. U pacjentów z BMI > 30 stosuje się optymalną masę ciała, jak opisano poniżej.

Dzieci

Faza eskalacji dawki

Zalecana początkowa dawka leku Xenpozyme wynosi 0,03 mg/kg* u dzieci, a następnie dawkę należy zwiększać zgodnie ze schematem przedstawionym w tabeli 8.

Tabela 8

Schemat eskalacji dawki u dzieci

* Do stosowania rzeczywista masa ciała jest stosowana u pacjentów z BMI ≤ 30. U pacjentów z BMI > 30 stosuje się masę ciała optymalną, jak opisano poniżej.

Faza utrzymania

Zalecana dawka utrzymująca leku XENPOZYME to 3 mg/kg* co 2 tygodnie.

* Do stosowania rzeczywista masa ciała jest stosowana u pacjentów z BMI ≤ 30. U pacjentów z BMI > 30 stosuje się masę ciała optymalną, jak opisano poniżej.

Pacjenci z BMI > 30

Wartość masy ciała stosowana do obliczania dawki leku XENPOZYME u dorosłych pacjentów i dzieci z indeksem masy ciała (BMI) > 30 określa się za pomocą metody opisanej poniżej (w odniesieniu do fazy zwiększania dawki i dawki utrzymującej).

Masa ciała (kg) stosowana do obliczania dawki = 30 × (rzeczywisty wzrost w metrach)².

Przykład:

Dla pacjenta z:

BMI 38

masa ciała 110 kg

wzrost 1,7 m.

Dawkę do podania oblicza się, stosując wartość masy ciała 30 × 1,7² = 86,7 kg.

Pominięte dawki

Dawkę uważa się za pominiętą, jeśli nie została podana w ciągu 3 dni od zaplanowanej daty. Jeśli dawka leku XENPOZYME została pominięta, należy jak najszybciej podać następną dawkę, jak opisano poniżej. Następnie lek należy podawać co 2 tygodnie, licząc od daty ostatniego podania.

Podczas fazy zwiększania dawki

• Jeśli pominięto 1 infuzję, należy podać ostatnią tolerowaną dawkę, zanim wznowi się zwiększanie dawki zgodnie z harmonogramem dla dorosłych (tabela 7) lub dla dzieci (tabela 8).
• Jeśli pominięto 2 kolejne infuzje, należy podać dawkę o jeden poziom niższą niż ostatnia tolerowana dawka (przy zastosowaniu minimalnej dawki 0,3 mg/kg), zanim wznowi się zwiększanie dawki zgodnie z tabelą 7 lub tabelą 8.
• Jeśli pominięto 3 kolejne infuzje lub więcej, zwiększenie dawki należy wznowić od poziomu 0,3 mg/kg zgodnie z tabelą 7 lub tabelą 8.

Podczas następnej zaplanowanej infuzji po pominiętej dawce, jeśli dawka do podania wynosi 0,3 lub 0,6 mg/kg, tę dawkę należy podać dwukrotnie zgodnie z tabelą 7 i tabelą 8.

Podczas dawki utrzymującej

• Jeśli pominięto 1 dawkę utrzymującą, należy podać dawkę utrzymującą i odpowiednio skorygować harmonogram leczenia.
• Jeśli pominięto 2 kolejne dawki utrzymujące, należy podać 1 dawkę niższą niż dawka utrzymująca (czyli 2 mg/kg). Następnie przy kolejnych infuzjach należy podawać dawkę utrzymującą (3 mg/kg) co 2 tygodnie.
• Jeśli pominięto 3 kolejne dawki utrzymujące lub więcej, zwiększenie dawki należy wznowić od poziomu 0,3 mg/kg zgodnie z tabelą 7 lub tabelą 8.

Monitorowanie poziomu transaminaz

Poziomy transaminaz (alaninotransaminazy (ALT) i asparaginianotransaminazy (AST)) należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i kontrolować na każdym etapie zwiększania dawki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Jeśli poziomy transaminaz przed infuzją przekraczają wartość wyjściową oraz są ponad dwukrotnie wyższe niż górna granica normy (GGN), można skorygować dawkę leku XENPOZYME (powtórzyć poprzednią dawkę lub ją zmniejszyć) lub tymczasowo wstrzymać leczenie, w zależności od stopnia podwyższenia poziomu transaminaz. Jeśli pacjent wymaga korekty dawki lub wstrzymania leczenia, ponowne rozpoczęcie leczenia powinno odbywać się zgodnie z harmonogramem zwiększania dawki opisanym w tabeli 7 i tabeli 8 odpowiednio dla dorosłych i dzieci, a także zgodnie z zaleceniami dotyczącymi pominiętych dawek (patrz sekcja informacji o pominiętych dawkach).

Osobliwe kategorie pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów powyżej 65 roku życia nie zaleca się korekty dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie zaleca się korekty dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie zaleca się korekty dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Lek XENPOZYME przeznaczony jest wyłącznie do wstrzykiwania dożylnego. Fiolki przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku. Infuzje należy podawać etapowo, najlepiej za pomocą pompy infuzyjnej.

Instrukcje dotyczące odtworzenia i rozcieńczenia leku przed podaniem

Przygotowanie roztworu do dawkowania

Proszek do sporządzenia koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji dożylnych należy odtworzyć sterylną wodą do wstrzykiwań, rozcieńczyć roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań i następnie podać w formie infuzji dożylnej.

Etapy odtworzenia i rozcieńczenia należy wykonywać w warunkach aseptycznych. W żadnym momencie przygotowywania roztworu do infuzji nie wolno stosować urządzeń filtrujących. Należy unikać powstawania piany na etapach odtworzenia i rozcieńczania.

1. Określić liczbę fiolkek do odtworzenia, biorąc pod uwagę masę ciała konkretnego pacjenta i przepisaną dawkę.

Masa ciała pacjenta (kg) × dawka (mg/kg) = dawka dla pacjenta (w mg). Dawka dla pacjenta (w mg) podzielona przez 20 mg/fiolka = liczba fiolkek do odtworzenia. Jeśli liczba fiolkek zawiera ułamek, należy zaokrąglić do następnej liczby całkowitej.

1. Wyjąć wymaganą liczbę fiolkek z lodówki i pozostawić na około 20–30 minut, aby osiągnęły temperaturę pokojową.
2. Odtworzyć każdą fiolkę poprzez dodanie 5,1 ml sterylnej wody do wstrzykiwań do fiolki, stosując technikę powolnego dodawania kroplowego po wewnętrznej ścianie fiolki.
3. Delikatnie przechylić i obrócić fiolkę. Każda fiolka będzie zawierać 4 mg/ml przezroczystego, bezbarwnego roztworu.
4. Wizualnie ocenić odtworzony roztwór w fiolkach pod kątem obecności cząstek stałych i zabarwienia. Roztwór XENPOZYME powinien być przezroczysty i bezbarwny. Nie należy stosować fiolki zawierających nieprzezroczyste cząstki lub zmianę koloru.
5. Odmierzyć objętość odtworzonego roztworu odpowiadającą przepisanej dawce z odpowiedniej liczby fiol i rozcieńczyć roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań w strzykawce lub worku infuzyjnym w zależności od objętości infuzji (patrz tabela 9 w odniesieniu do zalecanego całkowitego objętości infuzji na podstawie wieku i/lub masy ciała pacjenta).

Tabela 9

Zalecane objętości infuzji

• Dla zmiennych końcowych objętości infuzji zależnych od masy ciała u dzieci (patrz tabela 9):
  • Przygotować roztwór do infuzji o stężeniu 0,1 mg/ml, pobierając 0,25 ml (1 mg) odtworzonego roztworu sporządzonego w etapie 3 oraz 9,75 ml roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do pustego strzykawki o pojemności 10 ml.
  • Obliczyć objętość (ml) niezbędną do uzyskania dawki dla pacjenta (mg).

Przykład: 0,3 mg ÷ 0,1 mg/ml = 3 ml

• Instrukcja rozcieńczania dla całkowitej objętości od ≥ 5 ml do ≤ 20 ml z użyciem strzykawki.
  • Powoli wprowadzić niezbędną objętość odtworzonego roztworu po wewnętrznej ścianie pustej strzykawki.
  • Powoli dodać wystarczającą ilość roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %), aby uzyskać wymaganą całkowitą objętość infuzji (unikając powstawania piany wewnątrz strzykawki).
• Instrukcja rozcieńczania dla całkowitej objętości ≥ 50 ml z użyciem worka do infuzji.
  • Pusty worek do infuzji:
    • Powoli wprowadzić niezbędną objętość odtworzonego roztworu sporządzonego w etapie 3 do sterylnego worka do infuzji o odpowiednim rozmiarze.
    • Powoli dodać wystarczającą ilość roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %), aby uzyskać wymaganą całkowitą objętość infuzji (unikając powstawania piany wewnątrz worka).
  • Worek do infuzji wstępnie wypełniony:
    • Usunąć z worka do infuzji wstępnie wypełnionego roztworem do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) taką objętość roztworu fizjologicznego, aby uzyskać końcową objętość podaną w tabeli 9.
    • Powoli dodać niezbędną objętość odtworzonego roztworu sporządzonego w etapie 3 do worka do infuzji (unikając powstawania piany wewnątrz worka).
      1. Delikatnie odwracać strzykawkę lub worek do infuzji, aby wymieszać. Nie wstrząsać. Ponieważ jest to roztwór białkowy, po rozcieńczeniu może czasem wystąpić niewielka floculacja (opisywana jako cienkie półprzezroczyste włókna).
      2. Podczas podawania rozcieńczony roztwór należy filtrować przez wbudowany w linię filtr o niskim powinowactwie do białek o wielkości porów 0,2 μm.
      3. Po zakończeniu infuzji linię infuzyjną należy przepłukać roztworem do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %), stosując tę samą prędkość infuzji, co w ostatnim etapie infuzji.

Utylizacja

Każdy niewykorzystany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Po odtworzeniu i rozcieńczeniu roztwór podaje się w formie dożylnej infuzji. Szybkość infuzji należy stopniowo zwiększać podczas podawania, ale tylko w przypadku braku reakcji infuzyjnych (zalecenia dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia reakcji infuzyjnych podano w sekcji „Szczególne środki ostrożności stosowania”). Szybkość i czas trwania infuzji (+/- 5 minut) dla każdego etapu infuzji szczegółowo opisano w tabeli 10 i tabeli 11.

Tabela 10

Szybkość infuzji i czas trwania infuzji dla dorosłych pacjentów

N/Z – nie stosuje się.

Tabela 11

Szybkość infuzji i czas trwania infuzji u dzieci

N/Z – nie dotyczy.

Podczas infuzji należy monitorować objawy i objawy reakcji infuzyjnych (RI), takie jak ból głowy, pokrzywka, gorączka, nudności i wymioty, a także inne objawy lub objawy nadwrażliwości. W zależności od ciężkości objawów infuzję można spowolnić, wstrzymać lub przerwać, a w razie potrzeby należy rozpocząć odpowiednie leczenie medyczne.

W przypadku ciężkiej nadwrażliwości i/lub reakcji anafilaktycznej leczenie lekiem Xenpozyme należy natychmiast przerwać (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania»).

Na zakończenie infuzji (gdy strzykawka lub worki infuzyjne zostaną opróżnione) linię infuzyjną należy przemyć roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwania, stosując tę samą szybkość infuzji co w ostatnim etapie infuzji.

Infuzja w warunkach domowych w fazie dawki w celu utrzymania efektu terapeutycznego

Możliwość przeprowadzania infuzji w warunkach domowych pod nadzorem personelu medycznego można rozważyć u pacjentów otrzymujących dawkę utrzymaną i dobrze tolerujących infuzje. Decyzję o przełożeniu pacjentów na infuzje w warunkach domowych należy podjąć po ocenie stanu pacjenta przez lekarza przepisującego leczenie, z uwzględnieniem jego rekomendacji.

Podczas podawania leku Xenpozyme należy mieć dostęp do odpowiednich środków medycznych i urządzeń wspomagających życie; personel musi być przeszkolony w udzielaniu pomocy medycznej w nagłych wypadkach. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych lub innych ostrych reakcji należy natychmiast przerwać infuzję leku Xenpozyme, rozpocząć odpowiednie leczenie medyczne i skontaktować się z lekarzem. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości kolejne infuzje należy przeprowadzać wyłącznie w warunkach zapewnienia dostępu do środków reanimacyjnych. Dawkę i szybkość infuzji należy zachować bez zmian podczas stosowania w warunkach domowych i nie należy ich zmieniać bez interwencji lekarza przepisującego leczenie. W przypadku opuszczonych dawek lub odroczonej infuzji należy skontaktować się z lekarzem przepisującym leczenie.

Dzieci.

Stosować u dzieci zgodnie z informacjami podanymi w punkcie «Sposób podania i dawki».

Przedawkowanie.

Nie istnieje znany specyficzny antydotalny lek w przypadku przedawkowania lekiem Xenpozyme. Informacje dotyczące postępowania z pacjentami z dolegliwościami związanymi z zastosowaniem leku Xenpozyme znajdują się w punktach «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania» oraz «Efekty uboczne».

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Poważnymi efektami ubocznymi zgłaszanymi u pacjentów otrzymujących lek Xenpozyme były ekstrasystolia na tle kardiomiopatii w wywiadzie u 1 (2,5 %) dorosłego pacjenta oraz reakcja anafilaktyczna, pokrzywka, wysypka, nadwrażliwość i podwyższenie poziomu alaninotransaminazy u 1 (5 %) dziecka. Częstość poważnych reakcji infusionnych (IR) związanych z nadwrażliwością była wyższa u dzieci w porównaniu z dorosłymi pacjentami.

Najczęstszymi zarejestrowanymi efektami ubocznymi leku były ból głowy (31,7 %), gorączka (25 %), pokrzywka (21,7 %), nudności (20 %), wymioty (16,7 %), ból brzucha (15 %), mialgia (11,7 %), świąd (10 %) oraz podwyższenie stężenia białka C-reaktywnego (10 %).

Tabelaryczna lista efektów ubocznych

Analiza łączonego profilu bezpieczeństwa na podstawie wyników czterech badań klinicznych (badanie dotyczącego tolerancji u dorosłych pacjentów, ASCEND, ASCEND-Peds oraz rozszerzone badanie u dorosłych pacjentów i dzieci) obejmowała łącznie 60 pacjentów (40 dorosłych pacjentów i 20 dzieci), którzy otrzymywali Xenpozyme w dawkach do 3 mg/kg co 2 tygodnie.

Efekty uboczne zgłaszane w połączonym analizie bezpieczeństwa na podstawie badań klinicznych wymieniono w tabeli 12 według poszczególnych klas narządów i układów oraz podzielono według kategorii częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1 000 do < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznane (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 12

Efekty uboczne leku u pacjentów otrzymujących Xenpozyme, zgodnie z połączoną analizą wyników badań klinicznych

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Reakcje infuzyjne (RI), w tym reakcje nadwrażliwości/reakcje anafilaktyczne

RI odnotowano u 55 % dorosłych pacjentów i u 65 % dzieci. Najczęstsze objawy RI u dorosłych pacjentów to ból głowy (22,5 %), nudności (15 %), pokrzywka (12,5 %), artreogia (10 %), mięsoból (10 %), gorączka (10 %), świąd (7,5 %), wymioty (7,5 %) i ból brzucha (7,5 %). Najczęstsze objawy RI u dzieci to gorączka (40 %), pokrzywka (35 %), wymioty (30 %), ból głowy (20 %), nudności (20 %) i wysypka (15 %). RI występowały zazwyczaj w okresie od rozpoczęcia podania infuzji do 24 godzin po jej zakończeniu.

W badaniach klinicznych zaobserwowano RI związane z nadwrażliwością, w tym anafilaksję, u 26,7 % pacjentów, u 17,5 % dorosłych pacjentów i u 45 % dzieci. Najczęstsze objawy RI związane z nadwrażliwością to pokrzywka (20 %), świąd (6,7 %), zaczerwienienie (6,7 %) i wysypka (5 %).

U jednej z dzieci uczestniczącej w badaniach klinicznych rozwinęła się ciężka reakcja anafilaktyczna. Ponadto, niezależnie od programu badania klinicznego, u 16-miesięcznego dziecka z ASM typu A, leczonego Xenpozyme, zaobserwowano dwie reakcje anafilaktyczne. U obu pacjentów wykryto przeciwciała IgE przeciwko olipudazie alfa.

U 2 dorosłych pacjentów i 3 dzieci objawy RI były związane ze zmianami wyników badań laboratoryjnych (w szczególności białka C-reaktywnego, ferrytyny), co wskazuje na reakcję faz ostrej.

Zwiększenie poziomu transaminaz

Przejściowe zwiększenie poziomu transaminaz (ALT lub AST) w ciągu 24–48 godzin po infuzji obserwowano u niektórych pacjentów otrzymujących Xenpozyme w fazie nasycania dawką w badaniach klinicznych. Podwyższone poziomy transaminaz wracały zazwyczaj do wartości przedinfuzyjnych przed następną zaplanowaną infuzją.

Ogólnie po 52 tygodniach leczenia lekiem Xenpozyme średni poziom ALT zmniejszył się o 45,9 %, a średni poziom AST zmniejszył się o 40,2 % w porównaniu z wartością wyjściową. W odniesieniu do dorosłych pacjentów, u wszystkich 16 pacjentów z podwyższonym wyjściowym poziomem ALT poziom ALT był w normie, a u 10 z 12 pacjentów z podwyższonym wyjściowym poziomem AST poziom AST był w normie.

Immunogenność

Ogólnie u 16 z 40 (40 %) dorosłych i u 13 z 20 (65 %) dzieci otrzymujących Xenpozyme rozwinęły się przeciwciała przeciwko lekowi (APL) podczas leczenia. Mediana czasu od pierwszej infuzji leku Xenpozyme do serokonwersji wynosiła około 33 tygodnie u dorosłych i 10 tygodni u dzieci. Większość pacjentów APL-dodatnich (11 z 16 dorosłych i 8 z 13 dzieci) miała niską odpowiedź APL (≤ 400) lub powróciła do statusu APL-ujemnego. U czterech z 16 dorosłych pacjentów APL-dodatnich i u 5 z 13 dzieci APL-dodatnich wykryto przeciwciała neutralizujące (PN), które hamowały aktywność olipudazy alfa. U sześciu pacjentów PN występowały jednorazowo, a u 3 pacjentów obserwowano reakcję przerywaną. U jednego dziecka leczenie nasiliło reakcję APL. U jednego dziecka rozwinęła się reakcja anafilaktyczna i stwierdzono obecność IgE APL oraz IgG APL z maksymalnym mianem 1600.

Nie zaobserwowano wpływu APL na farmakokinetykę i skuteczność leku Xenpozyme u dorosłych pacjentów i dzieci. Zaobserwowano większy odsetek pacjentów z RI występującymi podczas leczenia (w tym reakcjami nadwrażliwości) wśród pacjentów z APL występującymi podczas leczenia w porównaniu z tymi, u których nie stwierdzono APL (75,9 % vs 41,9 %).

Dzieci

Z wyjątkiem większej częstości RI związanych z nadwrażliwością u dzieci w porównaniu z dorosłymi, profil bezpieczeństwa leku Xenpozyme u dzieci i dorosłych pacjentów był podobny.

Długotrwałe stosowanie

Ogólnie charakter działań niepożądanych u dorosłych pacjentów i dzieci podczas długotrwałego stosowania odpowiadał temu, który obserwowano w ciągu pierwszego roku leczenia.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Termin ważności.

Nieotwarte fiolki

60 miesięcy.

Przygotowany lek

Po odtworzeniu wodą jałową do wstrzykiwania wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną w okresie do 24 godzin w temperaturze 2–8 °C lub 6 godzin w temperaturze pokojowej (do 25 °C).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany lek powinien być natychmiast użyty. Jeżeli lek nie jest natychmiast używany do rozcieńczenia, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed rozcieńczeniem ponosi użytkownik, a zazwyczaj nie powinno to przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C.

Rozcieńczony lek

Po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwania wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną w okresie do 24 godzin w temperaturze 2–8 °C i do 12 godzin (wliczając czas infuzji) w temperaturze pokojowej (do 25 °C) dla roztworów o stężeniu od 0,1 mg/ml do 3,5 mg/ml.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony lek powinien być natychmiast użyty. Jeżeli lek nie jest natychmiast używany po rozcieńczeniu, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik, a zazwyczaj nie powinno to przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, a następnie 12 godzin (wliczając czas infuzji) w temperaturze pokojowej (do 25 °C).

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce (w temperaturze 2–8 °C). Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Ponieważ brakuje badań dotyczących zgodności, tego leku nie wolno mieszać z innymi lekami.

Opakowanie.

Nr 1: po 20 mg proszku do sporządzenia stężonego roztworu do infuzji w fiolce; po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Genzyme Ireland Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlandia.

Wnioskodawca.

Sanofi B.V.

Adres wnioskodawcy i/lub przedstawiciela wnioskodawcy.

Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Holandia.